CN112300019A - 一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法 - Google Patents

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曹玉婷
金嵇煜
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Abstract

本发明公开了一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法，该方法通过式A反应路线制备而得；其中R1代表C1‑6烷基，R2代表F或Cl原子，X代表Br或I原子。按本发明制备方法，喜树碱工业制备的中间体能以简便方式高产率制得。

Description

一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备，尤其涉及在制备喜树碱类衍生物Exatecan中用作中间体的邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法。
背景技术
下式VI所示的化合物为Exatecan(DX-8951，一种抗肿瘤剂，参见日本专利申请公开87746/1994号)，是拓扑异构酶I抑制剂喜树碱的合成类似物，该药物相比原有的喜树碱类化合物，增加了其水溶性和抗肿瘤活性，降低了毒性。在临床上用于治疗晚期软组织肉瘤，胰腺癌，食道癌，胃癌，肝癌等。其中式VII化合物是Exatecan全合成的重要中间体。
Figure BDA0002150890070000011
专利US005658920A中公开了以2-氟-甲苯为原料，经过傅克酰基化，羰基还原，硝化，成环，硝基还原保护，羰基还原，氧化，氨基化，脱保护共九步得到化合物VII。此路线存在许多问题，例如，工艺过程安全隐患大(需要低温硼烷还原，多聚磷酸高温反应)、收率低(多聚磷酸成环一步收率只有25％)、分离困难(硝化一步有异构体副产物)等缺点。
Figure BDA0002150890070000012
WO96/26181中公开了一种新的合成路线，以2-氟-甲苯为原料，经13步合成了化合物VII。该路线因涉及的反应类型简单，后处理方便，原料成本低等，是化合物VII的主要制备方法，但合成线路较长，总收率只有17％。在中间体2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基-苯丁酸的方法中存在一些下述缺陷，首先，反应步骤较长，产率低；其次，反应过程中有多次傅克酰基化反应；最后，羰基的还原必需经多步步骤，这包括形成醇，脱水以及还原双键等。因此，需要研制开发工业上优越的制备方法。
Figure BDA0002150890070000021
最近，WO2019/044946公开了日本第一三共公司研发的新合成路线，该路线以2-氟-4-硝基-甲苯为原料，经卤代，还原，氨基保护，Heck偶联，还原，成环，氨化，脱保护共8步反应得到化合物VII，该路线引入侧链选择了Heck偶联反应来完成，该路线在苯环进行卤代一步时收率较低。
Figure BDA0002150890070000031
发明内容
本发明的目的是提供一种能高产率地制备邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的简便方法，其中所述化合物可用作工业制备喜树碱类衍生物(Exatecan)的合成中间体。
一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法，该类化合物具有式V结构：
Figure BDA0002150890070000032
其中R1代表C1-6烷基；R2代表F或Cl原子；X代表Br或I原子；其特征在于，制备过程包括以下具体步骤：
a)式I化合物在苯环上进行硝化反应制备式II化合物；
b)使用Nigishi偶联反应从式II化合物制备式III化合物；
c)化合物III发生酯基水解反应制备式IV化合物；
d)化合物IV经硝基还原再乙酰化生成化合物V。
具体制备过程如下式所示：
Figure BDA0002150890070000033
其中：
所述步骤a具体为：化合物I与钾硝酸或硝酸在溶剂质量分数为70-98％的硫酸中，-10～0℃下发生反应，8～12小时后得到化合物II，化合物I与钾硝酸或硝酸的摩尔比为1:1～1.1；
Figure BDA0002150890070000041
所述步骤b具体为：化合物II与有机锌试剂进行Nigishi偶联反应，所采用溶剂为无水THF或无水DMF，催化剂为三苯基膦钯或醋酸钯，配体为S-PHOS或X-PHOS，0～40℃下发生反应，12～18小时后得到化合物III，化合物II与锌试剂的摩尔比为1:1.2～1.5，催化剂和配体的用量为化合物II的2％mol～10％mol；
Figure BDA0002150890070000042
所述步骤c具体为：化合物III溶于甲醇或乙醇中，-5～0℃条件下加入氢氧化钠溶液作碱，20～30℃下发生酯基水解反应，1～3小时后得到化合物IV，化合物III与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2～1.6；
Figure BDA0002150890070000043
所述步骤d具体为：化合物IV加氢还原，所采用的溶剂为甲醇或冰醋酸，催化剂为钯碳，于室温下反应8～10h，再向反应液中添加乙酸酐，吡啶作碱，室温再反应1.5～3h后得到化合物V，化合物IV与乙酸酐的摩尔比为1:1～1.1，碱的用量为1.2～1.5当量。
Figure BDA0002150890070000044
本发明在制备邻乙酰氨基苯丁酸类化合物时，4个碳的侧链的引入通过Nigishi偶联反应来实现，与原有的方法相比避免了傅克酰基化等多步反应，大大缩短了反应步骤，同时也提高了产率。
通过本发明可以制备喜树碱类衍生物(Exatecan)的合成中间体(2-乙酰氨基-4-氟-5-甲基-苯丁酸)，该方法原料易得，反应路线短，产率高。
Figure BDA0002150890070000051
具体实施方式
本发明的邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法在如下实施例中更详细的叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
1.1化合物(2)的合成
Figure BDA0002150890070000052
在一个体积为1L的圆底烧瓶中加入470mL质量分数为98％的硫酸和90g化合物1
(0.47mol)，-5℃条件下，混合搅拌10min后，分批加入48g硝酸钾(0.47mol)，加完后缓慢升至室温反应10h，TLC监测底物反应完全，将反应体系溶液缓慢倒入2500mL冰水混合液中，搅拌30min后，用二氯甲烷萃取(200mLⅹ3)，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物(2)为黄色透明油状液体109g，收率97％，HPLC分析表明纯度98％，无需进一步分离纯化直接用于下一步反应。
实施例2
1.2化合物(3)的合成
Figure BDA0002150890070000053
(i)有机锌试剂的制备：在一个250mL圆底烧瓶中加入666mL无水DMF和锌粉(1.33mol)，置换氮气，在室温下加入I2(0.033mol)，溶液由无色变为红色再变回无色(3min)，然后再加入化合物4-溴-丁酸乙酯(0.66mol)，升温至80℃反应3h，TLC监测底物反应完全，冷却至室温，制成1M的有机锌试剂备用。
(ii)Nigishi偶联反应：在一个250mL三口烧瓶中加入110g化合物2(0.47mol)和600mL无水DMF，室温下加入醋酸钯(2％mol)和X-PHOS(4％mol)，置换氮气，在0℃搅拌缓慢搅拌下加入上述制备的1M的有机锌试剂(0.59mol)，加完后缓慢升至室温反应15h，TLC监测底物反应完全，加入少量氯化铵溶液淬灭反应。将反应液用硅藻土过滤，滤液中加入3L水，用乙酸乙酯萃取(400mLⅹ3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得130g黑色油状液体。HPLC分析表明纯度为78％，无需进一步分离纯化直接用于下一步反应。
实施例3
1.3化合物(4)的合成
Figure BDA0002150890070000061
在一个1L的圆底烧瓶中加入上述实施例2中得到的油状液体，溶于280mL甲醇中，在0℃下加入140mL氢氧化钠溶液(4M，0.56mol)，加完后升至室温反应2h，TLC监测底物反应完全。向反应液中加入100mL水，减压蒸去甲醇，水相用二氯甲烷洗去杂质后，浓盐酸调至酸性，室温下搅拌1h后，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品90g。再用混合溶液(PE:EA＝25:1)打浆，得化合物(4)为淡黄色固体65g，两步总收率为70％。m.p.78.4℃；ESI-MS m/z:242.25,[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),2.83–2.75(m,2H),2.31(s,3H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.87–1.73(m,2H)。
实施例4
1.4化合物(5)的合成
Figure BDA0002150890070000062
在一个250mL圆底烧瓶中加入5g化合物4(0.02mol)，溶于100mL冰醋酸中，氢气氛围中室温反8h后，TLC监测底物反应完全，将反应液用硅藻土过滤，减压蒸去溶剂，加入50mL无水二氯甲烷和吡啶(0.03mol)，搅拌15min后，在0℃下缓慢滴加乙酸酐(0.02mol)，加完后缓慢升至室温反应1.5h，TLC监测底物反应完全，向反应液中加入50mL水，分层后分去水相，有机相依次用盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗产品5.1g，再用乙醚打浆，得4.7g化合物(5)，收率91％。
m.p.458.6℃；ESI-MS m/z:254.19,[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),8.53(s,1H),8.09(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,1H),6.93(dd,J＝8Hz,J＝12Hz 1H),2.41–2.62(m,4H),2.29(s,3H),2.10(s,3H),1.87–1.73(m,2H)。

Claims (1)

1.一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法，该类化合物具有式V结构：
Figure FDA0002150890060000011
其中R1代表C1-6烷基；R2代表F或Cl原子；X代表Br或I原子；其特征在于，制备过程包括以下具体步骤：
a)式I化合物在苯环上进行硝化反应制备式II化合物；
b)使用Nigishi偶联反应从式II化合物制备式III化合物；
c)化合物III发生酯基水解反应制备式IV化合物；
d)化合物IV经硝基还原再乙酰化生成化合物V；
具体制备过程如下式所示：
Figure FDA0002150890060000012
其中：
所述步骤a具体为：化合物I与钾硝酸或硝酸在溶剂质量分数为70-98％的硫酸中，-10～0℃下发生反应，8～12小时后得到化合物II，化合物I与钾硝酸或硝酸的摩尔比为1:1～1.1；
所述步骤b具体为：化合物II与有机锌试剂进行Nigishi偶联反应，所采用溶剂为无水THF或无水DMF，催化剂为三苯基膦钯或醋酸钯，配体为S-PHOS或X-PHOS，0～40℃下发生反应，12～18小时后得到化合物III，化合物II与锌试剂的摩尔比为1:1.2～1.5，催化剂和配体的用量为化合物II的2％mol～10％mol；
所述步骤c具体为：化合物III溶于甲醇或乙醇中，-5～0℃条件下加入氢氧化钠溶液作碱，20～30℃下发生酯基水解反应，1～3小时后得到化合物IV，化合物III与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2～1.6；
所述步骤d具体为：化合物IV加氢还原，所采用的溶剂为甲醇或冰醋酸，催化剂为钯碳或铂碳，于室温下反应8～10h，再向反应液中添加乙酸酐，吡啶作碱，室温再反应1.5～3h后得到化合物V，化合物IV与乙酸酐的摩尔比为1:1～1.1，碱的用量为1.2～1.5当量。
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