CN101838243A - 一种替米沙坦的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦的精制方法，其工艺路线为：Ⅰ.替米沙坦粗品与碱在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中反应得到替米沙坦盐的粗品；Ⅱ.将替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，得到精制替米沙坦盐；Ⅲ.得到的精制替米沙坦盐水解，结晶，即得到无色至白色的精制替米沙坦结晶。为了减少精制后替米沙坦中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可以在上述精制方法的步骤Ⅰ-Ⅲ中增加活性炭脱色的操作。本发明方法工艺路线简单，每一步都不需要使用高沸点溶剂，成品中没有溶剂残留的问题，产品质量好，纯度可达99.8％以上。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体地说涉及一种替米沙坦的精制方法。
背景技术
替米沙坦，化学名为4′-〔2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基〕联苯基-2-甲酸(CAS登录号为144701-48-4)，分子式为C33H30N4O2，分子量514.63，分子结构式如1所示；纯品为无色至白色的结晶，熔点261-263℃。替米沙坦作为一种血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，是一种新型的降血压药物。该化合物为德国Boehringer Ingethiem公司研制开发，于1999年3月在美国首先上市，同年在德国上市。
在工业制剂中，通常以替米沙坦晶体为原料来制备临床制剂。合成的替米沙坦粗品含有较多的“欧洲药典”6.3中所描述的杂质和多个未明杂质，因此需要对替米沙坦进行精制。现有技术中有多篇专利文献报道了替米沙坦精制的方法，如：WO2009006860，CN101100458，WO2006136916，US20060211866，WO2006041648，US2006276525，CN200910301291等。常用的方法是，米沙坦甲酯、替米沙坦乙酯、替米沙坦叔丁酯精制，再碱性水解，然后酸化得替米沙坦成品。或者替米沙坦酯的成盐精制后，再碱性水解，然后酸化得替米沙坦成品。但上述专利文献中记载的方法，在精制时都采用易残留的高沸点溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)等，从而造成精制后的替米沙坦杂质多，含量低，一般低于99.5％，而且产品为黄色，外观色泽差。专利文献WO2006044754公开了利用替米坦酯先成盐，后水解得到替米沙坦，再精制的方法。但该方法工艺路线长，过程繁琐。
因此，有必要开发出工艺简单，无溶剂残留，收率高，产品纯度更好的替米沙坦精制方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术不足，提供一种新的替米沙坦精制方法；本发明方法操作简单，产品纯度高，颜色佳，收率高，易于工业生产。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
一种结构式1的替米沙坦的精制方法，包括如下操作：
Ⅰ.替米沙坦粗品与碱按摩尔比1∶0.5-10在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中反应0.5-2小时，结晶，过滤，干燥得到替米沙坦盐的粗品；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅱ.将步骤I得到的所述替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，过滤，干燥得到精制替米沙坦盐；所述替米沙坦盐的粗品与所述有机溶剂或混合溶剂B的重量/体积比为1∶1-50，所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦盐在由选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种和水组成的的混合溶剂C中溶解，用酸调PH＝4-6，结晶，过滤，干燥得到结构式1的无色至白色的精制替米沙坦结晶；所述精制替米沙坦盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶1-15。
为了减少精制后替米沙坦中的有色杂质，同时提高产品的纯度，可以在上述精制方法的步骤Ⅰ-Ⅲ中增加活性炭脱色，具体操作过程是：
Ⅰ.替米沙坦粗品与碱按摩尔比1∶0.5-10在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中进行反应，加入所述替米沙坦粗品质量1-15％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，冷却结晶，过滤，干燥得到替米沙坦盐粗品；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅱ.将步骤Ⅰ得到的所述替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，加入所述替米沙坦盐粗品质量1-10％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，冷却结晶，过滤，干燥得到精制替米沙坦盐；所述替米沙坦盐的粗品与所述有机溶剂或混合溶剂B的重量/体积比为1∶1-50，所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦盐在由选自C1-C4一元脂肪醇中的一种和水组成的混合溶剂C中溶解，加入所述精制替米沙坦盐质量1-10％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，滤液用酸调PH＝4-6，冷却结晶，过滤，干燥得到结构式1的无色至白色的精制替米沙坦结晶；所述精制替米沙坦盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶1-15。
本发明方法所述步骤I中，所述替米沙坦粗品与所述碱的摩尔比优选为1∶1-2。由于替米沙坦分子中共轭体系的存在，其酸性很强，因此可与多种碱，包括无机碱和有机碱反应，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或几种，更加优选的是氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种，最优选的是氢氧化钾。
本发明方法所述步骤Ⅰ中，优选的是，替米沙坦粗品与碱按照摩尔比在有机溶剂中反应；替米沙坦粗品与所述有机溶剂的重量/体积比为1∶4-20；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种，更优选的是异丙醇。
本发明方法所述步骤Ⅱ中，优选的是，所述有机溶剂由选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种和乙酸乙酯组成，两种溶剂的体积比为1∶0.1-3；更优选的有机溶剂由体积比为1∶1-2的异丙醇和乙酸乙酯组成。
本发明方法所述混合溶剂C中，选自C1-C4的脂肪醇中的一种和水的体积比优选1-5∶1。
本发明所述步骤Ⅲ中，可以用无机酸，如盐酸、硫酸等，或有机酸，如甲酸、乙酸，调节PH＝4-6；但要避免使用氧化性强的酸，如硝酸等。
在本发明的说明书中，除非另有说明，所述“C1-C4的一元脂肪醇”指的是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。所述的固体与液体重量/体积比的数量单位为“克/升”，在实际生产中，可以相应地扩大为“公斤/升”。
本发明方法所述步骤Ⅰ-Ⅲ，在0℃至所用的有机溶剂或混合溶剂的沸点范围内都可以进行。当然，本领域技术人员应当理解温度对本发明方法的影响，即：在上述温度范围内，温度越高，反应越快，固体物质，如替米沙坦粗品、替米沙坦盐的粗品和精制的替米沙坦盐的溶解越快。
作为本发明的一种优选实施方案，其具体操作步骤为
Ⅰ.替米沙坦粗品与氢氧化钾按摩尔比1∶1-1.2投入异丙醇中，所述替米沙坦粗品与异丙醇的重量/体积比为1∶7-9，升温至75-80℃，搅拌至溶液清澈，加入所述替米沙坦粗品质量10-12％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得到结构式2的替米沙坦钾盐粗品；本步所得替米沙坦钾收率≥90％，纯度≥99％。
Ⅱ.将步骤Ⅰ得到的所述替米沙坦钾盐粗品投入体积比为1∶0.5的异丙醇和乙酸乙酯的组成的有机溶剂中，所述替米沙坦钾盐粗品与所述有机溶剂的重量/体积比为1∶5-6，升温至75-80℃，搅拌至溶液清澈，加入所述替米沙坦钾盐粗品质量8-9％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得到精制替米沙坦钾盐；本步所得精制替米沙坦钾盐的收率≥95％，纯度≥99.8％。
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦钾盐投入体积比为3∶1的甲醇和水组成的混合溶剂C中，所述精制替米沙坦钾盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶8.5-9，升温至65-70℃溶解，加入所述精制替米沙坦钾盐质量5-6％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温至65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6，搅拌0.5小时，复测，调PH＝4-6，冷却至5-10℃，过滤，滤饼用纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色至无色的精制替米沙坦结晶。本步所得精制替米沙坦结晶的收率≥95％，纯度≥99.8％。
本发明方法工艺路线简单，每一步都不需要使用高沸点溶剂，成品中没有溶剂残留的问题。采用本发明方法精制的替米沙坦，产品质量好，纯度可达99.8％以上，总杂质小于0.20％，产品颜色好，都是无色至白色的结晶。
说明书附图
图1为实施例1制备的精制替米沙坦的HPLC图。
图2为实施例1的替米沙坦粗品的HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而非限定本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商提供或建议的条件。除另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明方法中，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
实施例1
1)制备替米沙坦钾盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入异丙醇500ml、替米沙坦65g(0.126mol、含量98％)、氢氧化钾8.0g(0.143mol)搅拌，升温75-80℃溶清，加入6.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得62g替米沙坦钾盐粗品。
2)替米沙坦钾盐精制
500ml四口瓶内投入异丙醇240ml，乙酸乙酯120替米沙坦钾盐粗品62g，升温75-80℃溶清，加入活性炭5g脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得58g精制替米沙坦钾盐。
3)替米沙坦钾盐水解得到精制替米沙坦
1000ml四口瓶内投入甲醇390ml，水130ml，精制替米沙坦钾盐58g升温65-70℃溶清，加入活性炭3g，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，PH＝4-6.冷却5-10℃，过滤，滤饼500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦55g.含量99.8％。
实施例2
1)制备替米沙坦钾盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入异丙醇500ml、替米沙坦65g(0.126mol、含量98％)、氢氧化钾8.0g(0.143mol)搅拌，升温75-80℃溶清，加入6.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得66g替米沙坦钾盐粗品。
2)替米沙坦钾盐精制
500ml四口瓶内投入异丙醇350ml，替米沙坦钾盐粗品66g，升温75-80℃溶清，加入活性炭5g脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得62g精制替米沙坦钾盐
3)替米沙坦钾盐水解得到精制替米沙坦
1000ml四口瓶内投入甲醇390ml，水130ml，精制替米沙坦钾盐62g升温65-70℃溶清，加入活性炭3g，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，PH＝4-6.冷却5-10℃，过滤，滤饼500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦58g.含量99.8％
实施例3
1)制备替米沙坦钾盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入异丙醇500ml、替米沙坦65g(0.126mol、含量98％)、60ml 23.7％碳酸钾水的溶液(0.143mol)搅拌，升温75-80℃溶清，加入6.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得56g替米沙坦钾盐粗品。
2)替米沙坦钾盐精制
500ml四口瓶内投入异丙醇350ml，替米沙坦钾盐粗品56g，升温75-80℃溶清，加入活性炭5g脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得52.3g替米沙坦钾盐
3)替米沙坦钾盐水解得到精制替米沙坦
1000ml四口瓶内投入甲醇390ml，水130ml，精制替米沙坦钾盐52.3g升温65-70℃溶清，加入活性炭3g，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，PH＝4-6.冷却5-10℃，过滤，滤饼500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦50g.含量99.9％
实施例4
1)制备替米沙坦钠盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入甲醇650ml、替米沙坦65g(0.126mol、含量98％)、乙醇钠17.2g(0.253mol)搅拌2小时，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得58g替米沙钠钾盐粗品。
2)替米沙坦钠盐精制
500ml四口瓶内投入二氯甲烷300ml，替米沙坦钠盐粗品58g，搅拌至替米沙坦钠盐粗品完全溶解，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得53g替米沙坦钾盐
3)替米沙坦钠盐水解得到精制替米沙坦
1000ml四口瓶内投入水饱和的正丁醇450ml，精制替米沙坦钠盐53g，升温至65-70℃溶清，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，调PH＝4-6.冷却至5-10℃，过滤，滤饼用500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦50.4g.含量99.8％。
实施例5
1)制备替米沙坦钠盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入水700ml、替米沙坦65g(0.126mol、含量98％)、氢氧化钠5.7g(0.143mol)搅拌，升温75-80℃溶清，加入6.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得61.2g替米沙坦钠盐粗品。
2)替米沙坦钠盐精制
500ml四口瓶内投入四氢呋喃300ml，替米沙坦钠盐粗品61.2g，搅拌至替米沙坦钠盐粗品完全溶解，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得58g精制替米沙坦钠盐
3)替米沙坦钠盐水解得到精制替米沙坦
1000ml四口瓶内投入乙醇300ml，水150ml，精制替米沙坦钠盐58g，升温至65-70℃溶清，10％的盐酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，调PH＝4-6.冷却至5-10℃，过滤，滤饼用500ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦55.2g.含量99.8％。
实施例6
2)制备替米沙坦钙盐粗品
1000ml四口瓶内依次投入替米沙坦13g(0.0252mol、含量98％)、饱和石灰水570ml(浓度为0.17％，相当于0.013molCa(OH)2)搅拌，升温50℃溶清，加入1.5g活性炭，并在此温度下脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得11.8g替米沙坦钙盐。
2)替米沙坦钙盐精制
200ml四口瓶内投入异丙醇50ml，乙酸乙酯25ml，替米沙坦钙盐粗品11.8g，升温75-80℃溶清，加入活性炭1.2g脱色1小时，过滤，滤液冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得11g替米沙坦钙盐。
3)替米沙坦钙盐水解得到精制替米沙坦
200ml四口瓶内投入甲醇75ml，水25ml，精制替米沙坦钙盐11g升温65-70℃溶清，加入活性炭0.6g，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6搅拌0.5小时，复测，PH＝4-6.冷却5-10℃，过滤，滤饼100ml纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色结晶替米沙坦10.5g.含量99.8％。
实施例7实施例1精制前后替米沙坦含量的测定
以《欧洲药典6.3》第4325页记载的“高效液相法”测定替米沙坦的含量。
色谱条件：
固定相：十八烷基键合硅胶色谱柱，柱长0.125m，直径0.44mm；柱温40℃；
流动相：
-流动相A：将2.0g磷酸二氢钾和3.8g水合正戊烷磺酸钠溶于水，用稀磷酸溶液调节pH＝3.0，用水稀释至1000ml；
-流动相B：体积比＝20∶80的甲醇-乙腈
使用时，按照表1将流动相A和B混合。
表1
流速：1ml/min
检测：紫外检测器，230nm。
供试品溶液的制备：
1、精密称取实施例1制备的精制替米沙坦25mg，加入5ml甲醇和100μl NaOH(40g/L)，超声使溶解，甲醇稀释至50ml，即得。
2、精密称取实施例1所用的替米沙坦粗品25mg，同法配制成0.5mg/ml的溶液，即得。
测定法：精密吸取供试品溶液1和2各10μl，注入色谱仪。
供试品1和2的HPLC图谱分别见图1和2。
从图1和图2的对比可知，精制后替米沙坦中的杂质明显减少。
Claims (11)
1.一种结构式1的替米沙坦的精制方法，包括如下操作：
Ⅰ.替米沙坦粗品与碱按摩尔比1∶0.5-10在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中反应0.5-2小时，结晶，过滤，干燥得到替米沙坦盐的粗品；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅱ.将步骤Ⅰ得到的所述替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，过滤，干燥得到精制替米沙坦盐；所述替米沙坦盐的粗品与所述有机溶剂或混合溶剂B的重量/体积比为1∶1-50，所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦盐在由选自C1-C4一元脂肪醇中的一种和水组成的混合溶剂C中溶解，用酸调PH＝4-6，结晶，过滤，干燥得到结构式1的无色至白色的精制替米沙坦结晶；所述精制替米沙坦盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶1-15。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ-Ⅲ中还包括活性炭脱色，
Ⅰ.替米沙坦粗品与碱按摩尔比1∶0.5-10在水、有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂A中反应0.5-2小时，加入所述替米沙坦粗品质量1-15％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，冷却结晶，过滤，干燥得到替米沙坦盐粗品；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅱ.将步骤Ⅰ得到的所述替米沙坦盐的粗品在有机溶剂或有机溶剂和水组成的混合溶剂B中重结晶，加入所述替米沙坦盐粗品质量1-10％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，冷却结晶，过滤，干燥得到精制替米沙坦盐；所述替米沙坦盐的粗品与所述有机溶剂或混合溶剂B的重量/体积比为1∶1-50，所述有机溶剂B选自C1-C4的一元脂肪醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷的一种或几种；
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦盐在由选自C1-C4一元脂肪醇中的一种和水组成的混合溶剂C中溶解，加入所述精制替米沙坦盐质量1-10％的活性炭，60-100℃回流脱色0.5-2小时，过滤，滤液用酸调PH＝4-6，冷却结晶，过滤，干燥得到结构式1的无色至白色的精制替米沙坦结晶；所述精制替米沙坦盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶1-15。
3.根据权利要求1或2任一所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ中替米沙坦粗品与碱的摩尔比为1∶1-2；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠、乙酸钾中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ中的碱为氢氧化钾。
6.根据权利要求1或2任一所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ中替米沙坦粗品与碱按照摩尔比在有机溶剂中反应；所述有机溶剂选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种，替米沙坦粗品与所述有机溶剂的重量/体积比为1∶4-20。
7.根据权利要求6所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅰ中的有机溶剂为异丙醇。
8.根据权利要求1或2任一所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅱ中的有机溶剂由选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种和乙酸乙酯组成，两种溶剂的体积比为1∶0.1-3。
9.根据权利要求8所述的精制方法，其特征在于：所述步骤Ⅱ中的有机溶剂由体积比为1∶1-2的异丙醇和乙酸乙酯组成。
10.根据权利要求1或2任一所述的精制方法，其特征在于：所述混合溶剂C中，选自C1-C4的一元脂肪醇中的一种和水的体积比为1-5∶1。
11.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：具体操作步骤为
Ⅰ.替米沙坦粗品与氢氧化钾按摩尔比1∶1-1.2投入异丙醇中，所述替米沙坦粗品与异丙醇的重量/体积比为1∶7-9，升温至75-80℃，搅拌至溶液清澈，加入所述替米沙坦粗品质量10-12％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得到结构式2的替米沙坦钾盐粗品；
Ⅱ.将步骤Ⅰ得到的所述替米沙坦钾盐粗品投入体积比为1∶0.5的异丙醇和乙酸乙酯组成的有机溶剂中，所述替米沙坦钾盐粗品与所述有机溶剂的重量/体积比为1∶5-6，升温至75-80℃，搅拌至溶液清澈，加入所述替米沙坦钾盐粗品质量8-9％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼60℃减压烘干8小时，得到精制替米沙坦钾盐；
Ⅲ.将步骤Ⅱ得到的所述精制替米沙坦钾盐投入体积比为3∶1的甲醇和水组成的混合溶剂C中，所述精制替米沙坦钾盐与所述混合溶剂C的重量/体积比为1∶8.5-9，升温至65-70℃溶解，加入所述精制替米沙坦钾盐质量5-6％的活性炭，回流脱色1小时，过滤，滤液搅拌升温至65-70℃，用50％的甲酸调PH＝4-6，搅拌0.5小时，复测，调PH＝4-6，冷却至5-10℃，过滤，滤饼用纯化水淋洗，60℃减压烘干12小时得白色至无色的精制替米沙坦结晶。
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Cited By (3)
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| CN102093297A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其新制法 |
| CN102924344A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-02-13 | 北京康正康仁生物科技有限公司 | 丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法 |
| JP2016053009A (ja) * | 2014-09-03 | 2016-04-14 | 株式会社トクヤマ | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006044754A2 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| CN101550107A (zh) * | 2009-04-02 | 2009-10-07 | 宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司 | 一种替米沙坦的制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006044754A2 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing telmisartan |
| CN101550107A (zh) * | 2009-04-02 | 2009-10-07 | 宁波经济技术开发区九胜创新医药工艺开发有限公司 | 一种替米沙坦的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《山东化工》 20081231 韦淑梅 替米沙坦精制工艺路线改革 第32-34，39页 1-11 第37卷, 第10期 2 * |
| 《精细化工》 20090831 程传玲，等 离子液体中替米沙坦的绿色合成 第796-799页 1-11 第26卷, 第8期 2 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102093297A (zh) * | 2011-01-28 | 2011-06-15 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其新制法 |
| CN102093297B (zh) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | 海南美兰史克制药有限公司 | 替米沙坦化合物及其制法 |
| CN102924344A (zh) * | 2012-10-10 | 2013-02-13 | 北京康正康仁生物科技有限公司 | 丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法 |
| JP2016053009A (ja) * | 2014-09-03 | 2016-04-14 | 株式会社トクヤマ | テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法 |
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