CN101550107A

CN101550107A - 一种替米沙坦的制备方法

Info

Publication number: CN101550107A
Application number: CNA2009103012917A
Authority: CN
Inventors: 韩斌; 楼科侠; 王崇; 张达
Original assignee: Ningbo Economic and Technology Development Zone Jiusheng Chuangxin Pharmaceutical
Current assignee: Ningbo Economic and Technology Development Zone Jiusheng Chuangxin Pharmaceutical
Priority date: 2009-04-02
Filing date: 2009-04-02
Publication date: 2009-10-07
Anticipated expiration: 2029-04-02
Also published as: CN101550107B

Abstract

本发明涉及一种替米沙坦的制备方法。它需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的制备方法，该方法简单、替米沙坦纯度高，收率高，易于工业化生产。步骤为1)化合物II与化合物III的用量按摩尔比1∶1，在水－有机溶剂体系中，有机碱或无机碱存在下，进行反应，得到化合物IV粗品；2)将化合物IV粗品于低沸点有机溶剂中重结晶，得到化合物IV；3)将化合物IV加入碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂中充分溶解，加有机碱或无机碱催化，加水水解，回流反应完全，冷却后用非氧化性酸调节pH值至5～6，过滤，干燥得到替米沙坦。

Description

一种替米沙坦的制备方法

技术领域

本发明属有机化学领域，具体是一种经制备高纯度替米沙坦甲酯，制备高纯度替米沙坦的制备方法。

背景技术

替米沙坦，一种新型的降血压药物，是一种血管紧张素(AT)II受体拮抗剂。替米沙坦学名4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，结构式为

为德国Boehringer Ingetheim公司研制开发，于1999年3月首先在美国上市，随后又于同月在德国获准上市。

对于替米沙坦的合成以及精制，很多专利及文献都有报道，早期常见的合成方法是经替米沙坦叔丁酯水解，该工艺杂质多，收率低，不适于工业生产；后期比较常见的是经替米沙坦甲酯、乙酯或其盐酸盐水解，比如：WO2009006860，CN101100458，WO2006136916，US20060211866，WO2006044648，OPRD(2007)11(1)，81-85等。

这一类专利中，主要方法是，首先合成制备替米沙坦甲酯或乙酯粗品，不经纯化直接合成替米沙坦，得到产品后精制处理。该方法中，精制处理使用的溶剂多为高沸点溶剂，易残留。

WO2006044754，OPRD(2007)11(1)，81-85等文献或专利中，采用了先精制替米沙坦甲酯，后水解的方法，其缺点是：有些用成盐法，工艺流程长；有些精制过程繁琐，收率较低。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种替米沙坦的新的制备方法，该方法简单、替米沙坦纯度高，收率高，易于工业化生产。

本发明的替米沙坦的制备方法，是经由高纯度替米沙坦甲酯来制备的。

反应式为：

1)化合物II(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，即苯并咪唑)与化合物III(4’-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯)的用量按摩尔比1∶1，在水有机溶剂体系中，有机碱或无机碱存在下，进行反应，得到化合物IV(替米沙坦甲酯)粗品。

2)将化合物IV粗品于低沸点有机溶剂中重结晶，得到化合物IV(高纯度替米沙坦甲酯)；

3)将化合物IV加入碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂中充分溶解，加水水解，加有机碱或无机碱，回流反应完全，冷却后用非氧化性酸调节pH值至5～6，过滤，干燥得到化合物I——替米沙坦。

在具体操作中，

所述的步骤1)中，水有机溶剂体系中水和有机溶剂的摩尔比为1∶10～10∶1，有机碱或无机碱的用量为化合物II质量的1～5倍；反应温度为5～150℃，薄层色谱法监测反应结束；过滤后还有水洗，干燥程序；所述的步骤2)中，有机溶剂的用量为化合物IV粗品质量的1～20倍；所述的步骤3)中，碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂的用量为化合物IV质量的1～10倍；无机碱的用量与化合物IV的摩尔比为1～5∶1。

上述步骤1)或2)中的有机溶剂选自芳香族类溶剂(如苯、甲苯、二甲苯)、酮类溶剂(如丙酮、甲基异丁基甲酮)、酯类溶剂(如甲酸乙酯、乙酸乙酯)、醚类溶剂(如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃)、醇类溶剂(如甲醇、乙醇、正丁醇)的一种或几种。

步骤2)的有机溶剂还可以是与水互溶的有机溶剂，加有任意比例的水。

上述步骤1)或3)中的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或几种。

步骤1)中有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或三丙基胺。

步骤3)中碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇；非氧化性酸选自盐酸、硫酸、醋酸。

优选的步骤2)的有机溶剂为甲醇，其用量为化合物IV粗品质量的3～10倍，加入化合物IV粗品质量的1％～5％的活性炭脱色，回流反应时间为0.5～2h，析晶时加水调节溶液极性，水量为化合物IV粗品质量的1～2倍。本步骤替米沙坦甲酯的收率≥90％，得到的替米沙坦甲酯纯度≥99.5％，单一杂质含量≤0.1％。

优选的步骤3)中，水解用水与无机碱的用量成正比。

本发明通过精制替米沙坦甲酯制备替米沙坦，其有益效果：

(1)工艺简单，整个工艺路线只有一次对合成替米沙坦的中间体的精制过程，对比其它工艺，简化操作步骤；

(2)溶剂简单，精制过程可以只使用一种溶剂，且为低沸点溶剂，有效减少产品中溶剂残留；

(3)收率高，三步骤反应最高收率均≥90％，较之其它工艺提高近10个百分点。

(4)所得替米沙坦产品质量好，纯度可达到≥99.5％，单一杂质含量≤0.1％。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

1)制备替米沙坦甲酯粗品

在500mL反应瓶中投入50g化合物II、200mL甲基异丁基甲酮(MIBK)，25～30℃搅拌至溶解，滴加50mL含18.4g氢氧化钾水溶液，完毕后加入55.0g化合物III，5.0g四丁基溴化铵，25～30℃左右反应约4~5小时，TLC监测反应完毕，过滤，滤饼用少量MIBK洗，再水洗，烘干得78.2g粗品。收率90％，纯度约98％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

2)制备高纯度替米沙坦甲酯

1000mL反应瓶中，投入上一步得到的替米沙坦甲酯粗品，加500mL甲醇加热溶解后，1.5g×2活性碳脱色，滤液加热至60℃左右，搅拌下滴加100mL水，保温0.5h，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤，滤饼依次用MIBK及水洗，烘干，得到替米沙坦甲酯。收率约91％，HPLC纯度99.5％，单一杂质小于0.1％。

3)制备高纯度替米沙坦

在250mL反应瓶中投入15g高纯度的替米沙坦甲酯，3.2g氢氧化钾，60mL甲醇，水30ml，加热至回流反应2～3小时，TLC监测反应完全，蒸馏除去甲醇，补加水40ml使固体完全溶解，0.5g活性碳脱色，滤液中加入50ml水，升温至80℃，1mol/L稀盐酸调节pH值至5.0～5.5，过滤，滤饼烘干得到13.65g高纯度替米沙坦固体，收率93.5％，HPLC纯度99.7％，单一杂质小于0.1％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

实施例2

1)制备替米沙坦甲酯粗品

在500mL反应瓶中投入50g化合物II、200mL甲基异丁基甲酮(MIBK)，25～30℃搅拌至溶解，滴加150mL含45.0g碳酸钾水溶液，完毕后加入55.0g化合物III，40～50℃左右反应约6.5～8小时，TLC监测反应完毕，过滤，滤饼用少量MIBK洗，再水洗，烘干得73.8g粗品。收率85％，纯度约98％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

2)制备高纯度替米沙坦甲酯

1000mL反应瓶中，投入上一步得到的替米沙坦甲酯粗品，加350mL乙醇加热溶解后，1.5g×2活性碳脱色，滤液加热至75℃左右，搅拌下滴加约85～100mL水，保温0.5～1h，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤，滤饼依次用MIBK及水洗，烘干，收率约84％，HPLC纯度99.5％，单一杂质小于0.1％

3)制备高纯度替米沙坦

在250mL反应瓶中投入15g高纯度的替米沙坦甲酯，10.3g碳酸钾，100mL乙醇，水50ml，加热至回流反应3～3.5小时，TLC监测反应完全，蒸馏除去乙醇，补加水40ml使固体完全溶解，0.5g活性碳脱色，滤液中加入50ml水，升温至80℃，1mol/L稀硫酸调节pH值至5.0～5.5，过滤，滤饼烘干得到13.14g固体，收率90％，HPLC纯度99.7％，单一杂质小于0.1％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

实施例3

1)制备替米沙坦甲酯粗品

在500mL反应瓶中投入50g化合物II、200mL甲基异丁基甲酮(MIBK)，25℃-30℃搅拌至溶解，滴加35mL三乙胺，完毕后加入55.0g化合物III，50~60℃左右反应约4-5小时，TLC监测反应完毕，过滤，滤饼用少量MIBK洗，再水洗，烘干得70.3g粗品。收率81％，纯度约98％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

2)制备高纯度替米沙坦甲酯

1000mL反应瓶中，投入上一步得到的替米沙坦甲酯粗品，加500mL异丙醇加热溶解后，2g×2活性碳脱色，滤液加热至90℃左右，搅拌下滴加150mL水，保温0.5～1h，搅拌下缓慢冷却至室温。过滤，滤饼依次用MIBK及水洗，烘干，收率约82％，HPLC纯度99.5％，单一杂质小于0.1％。

3)制备高纯度替米沙坦

在500mL反应瓶中投入15g高纯度的替米沙坦甲酯，3.0g氢氧化钠，200mL异丙醇，水80ml，加热至回流反应5～7小时，TLC监测反应完全，蒸馏除去异丙醇，补加水40ml使固体完全溶解，0.5g活性碳脱色，滤液中加入50ml水，升温至80℃，1mol/L醋酸调节pH值至5.0~5.5，过滤，滤饼烘干得到13.14g固体，收率90％，HPLC纯度99.7％，单一杂质小于0.1％。

(TLC检测条件：乙酸乙酯∶甲醇＝8∶1)

Claims

1.一种替米沙坦的制备方法，反应式为：

按如下步骤进行：

1)化合物II与化合物III的用量按摩尔比1∶1，在水-有机溶剂体系中，有机碱或无机碱存在下，进行反应，得到化合物IV粗品；

2)将化合物IV粗品于低沸点有机溶剂中重结晶，得到化合物IV；

3)将化合物IV加入碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂中充分溶解，加有机碱或无机碱催化，加水水解，回流反应完全，冷却后用非氧化性酸调节pH值至5～6，过滤，干燥得到化合物I——替米沙坦。

2.根据权利要求1所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中，水-有机溶剂体系中水和有机溶剂的摩尔比为1∶10～10∶1，有机碱或无机碱的用量为化合物II质量的1～5倍；反应温度为5～150℃，薄层色谱法监测反应结束；过滤后还有水洗，干燥程序；

所述的步骤2)中，有机溶剂的用量为化合物IV粗品质量的1～20倍；

所述的步骤3)中，碳原子为C1～C5的低级醇类溶剂的用量为化合物IV质量的1～10倍；无机碱的用量与化合物IV的摩尔比为1~5∶1。

3.根据权利要求1或2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤1)或2)中的有机溶剂选自芳香族类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂的一种或几种。

4.根据权利要求1或2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的有机溶剂为与水互溶的有机溶剂，加有任意比例的水。

5.根据权利要求1或2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤1)或3)中的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氨水中的一种或几种。

6.根据权利要求1或2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺或三丙基胺。

7.根据权利要求1或2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中碳原子为C1~C5的低级醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；非氧化性酸选自盐酸、硫酸或醋酸。

8.根据权利要求2所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的有机溶剂为甲醇，其用量为化合物IV粗品质量的3～10倍，加入化合物IV粗品质量的1％～5％的活性炭脱色，回流反应，反应时间为0.5～2h，析晶时加水调节溶液极性，水量为化合物IV粗品质量的1～2倍。

9.根据权利要求1或2或8所述的替米沙坦的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中水解用水与无机碱的用量成正比。