CN1204124C - 替米沙坦的一种制备路线 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗高血压药物的活性成分——替米沙坦的制备方法。其特征在于中间体I与4′-溴甲基联苯-2-腈经亲核取代反应制得替米沙坦的氰基衍生物(IV)后，IV的氰基再水解为羧基得最终产物替米沙坦(III)。本发明阐述的工艺中采用4′-溴甲基联苯-2-腈代替4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯与I反应，由于4′-溴甲基联苯-2-腈己有市场供应，且较稳定，与I的反应速度快，所得产物IV杂质少，从而保证了终产物III的纯度。该路线总的反应步骤少于已有的文献报道路线，且反应条件易控制，操作简便，原料价廉易得，适合于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的抗高血压药物替米沙坦(Telmisartan)的制备方法。
背景技术
替米沙坦为一种新型非肽类血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂。其结构如下：
已有替米沙坦的合成路线(Scheme 1)主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)，I与4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得到化合物II，II再水解为最终产物替米沙坦(III)(Ries U，Mihm G，Narr B等，J Med Chem，1993，36：4040-4051)。经过改进，也可采用4′-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯或4′-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯与I反应后再水解为替米沙坦(沈敬山，李剑峰，严铁马等，替米沙坦的合成新路线.Appl.No.：CN 01126367.9，2001)。在已有制备方法中，都是先用酯基保护4′-溴甲基联苯-2-羧酸的羧基，再与I反应，但4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯需另行制备，从而使总的合成步骤较多，生产成本也较高。
Scheme 1
发明内容
本发明目的是寻找替米沙坦的更为简便的工业制备方法。
本发明通过如下反应实施。
本发明采用4′-溴甲基联苯-2-腈代替4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯与I进行亲核取代反应生成IV，再将IV的氰基水解为羧基得目的物III。路线如Scheme 2所示。
Scheme 2
本发明包括下列步骤：
(1)2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(I)与4′-溴甲基联苯-2-腈经亲核取代反应生成4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-腈(IV)。更具体地说，是采用有机碱(例如甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺)或无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)为去酸剂，在20～80℃的温度范围内反应4～6小时，生成中间体IV。反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、二氯乙烷等。
(2)IV的氰基水解为酸得4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)，即替米沙坦。IV可在酸性条件(例如H2SO4、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸等)下水解，反应温度可控制在室温至回流状态的范围内。IV也可在碱性条件下，更具体地说，是在无机碱(例如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3)或有机碱(例如醇钠)存在下，以C1～C5低级醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、乙二醇、丙二醇)与水(醇∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂或其它溶剂(例如DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类)与水(其它溶剂∶水＝1～9∶9～1，V∶V)的混合溶剂为溶剂，在30～160℃的温度范围内反应10～20小时，水解为目的物III。
本发明具有如下优点：
1.4′-溴甲基联苯-2-腈比4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯尤其是4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯更稳定，且已有市场原料供应，价格低廉，不需另行制备，从而使总的反应步骤少于已有的文献报道路线，也降低了成本。
2.4′-溴甲基联苯-2-腈与I的反应速度快，反应条件温和，所得中间体IV稳定性好，纯度高，使最终产品III的质量和收率得到了保证。
3.反应条件易控制，操作简便，适于大规模生产。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-腈(IV)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、K2CO3细粉(或如前所述其它无机碱)(41.4g，0.3mol)与DMF(或如前所述其它溶剂)(300ml)混合，40℃反应约5小时。TLC检测无原料后将反应液倒入到冰水(600g)中，以乙酸乙酯提取(300ml×3)，合并有机相，水洗(300ml×2)，饱和食盐水洗(300ml)。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积，搅拌下滴加石油醚至固体析出。得IV粗品(45.5g，91.9％)。可不经纯化直接用于下步反应。分析样品以乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体。
1HNMR(CDCl3)：1.05(3H，t，CH2CH3)，1.88(2H，m，CH2CH2CH3)，2.79(3H，s，Ar-CH3)，2.92(2H，t，CH2CH2CH3)，3.86(3H，s，NCH3)，5.44(2H，s，ArCH2)，7.17～7.82(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：495(M+，基峰)，480，467，452，303，274，192，165。
实施例2 4′-[(1，4′-二甲基-2′丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-腈(IV)
将I(30.4g，0.10mol)、4′-溴甲基联苯-2-腈(29.9g，0.11mol)、乙醇钠(或如前所述其它有机碱)(20.4g，0.3mol)与干燥DMF(或如前所述其它溶剂)(300ml)混合，80℃反应3小时。后处理同实施例1。
实施例3 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
取上步所得IV(24.8g，0.05mol)与冰乙酸(150ml)和浓盐酸(300ml)(或如前所述其它酸)混合，100℃反应10小时。减压浓缩去大部分混酸，余物慢慢倒入到水(500g)中，搅拌，即有固体析出，过滤，少量水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(22.2g，86.4％，HPLC＞99.0％)。mp261～263℃。1HNMR(DMSO-d6)：0.98(3H，t，CH2CH3)，1.80(2H，m，CH2CH2CH3)，2.61(3H，s，Ar-CH3)，2.92(2H，t，CH2CH2CH3)，3.81(3H，s，NCH3)，5.62(2H，s，ArCH2)，7.15～7.73(14H，m，ArH)。MS(EI)m/z：515(M+1)，469(基峰)，442，303，274，165，77。
实施例4 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IV(24.8g，0.05mol)加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(200ml)，NaOH(8.0g，0.2mol)(或如前所述其它碱)，水(100ml)，回流反应10小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml，滴加盐酸(1∶1)至pH为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得III粗品，以DMF重结晶得III(20.4g，79.5％)。
实施例5 4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-羧酸(III)
IV(24.8g，0.05mol)加入乙二醇(100ml)和水(150ml)(或如前所述其它混合溶剂)、乙醇钠(或如前所述其它醇钠)(13.6g，0.2mol)，回流反应10小时。TLC检测无原料后冷至室温，滴加盐酸(1∶1)至pH为5～6，有固体析出，过滤，水洗，得III。
Claims (10)
1.一种反应步骤如下的替米沙坦合成方法：
经由起始原料2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4′-溴甲基联苯-2-腈在有机碱或无机碱的存在下，在反应溶剂中、一定温度下，进行数小时的亲核取代反应制得关键中间体4′-[(1，4′-二甲基-2′-丙基[2，6′-二-1H-苯并咪唑]-1′-基)甲基]-[1，1′-联苯]-2-腈，然后水解为替米沙坦。
2.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于亲核取代反应以有机碱为去酸剂，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、三正丁胺、三丙基胺。
3.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于无机碱去酸剂，无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
4.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于亲核取代反应温度为20～80℃，反应时间为4～6小时。
5.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于亲核取代反应溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙二醇二甲醚、CH2Cl2、二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于氰基水解在酸性条件下进行，可用H2SO4、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰醋酸、氢溴酸/冰醋酸水解，水解温度为室温至回流状态之间。
7.根据权利要求1所述替米沙坦合成方法，其特征在于氰基水解在碱性条件下进行，以C1～C5低级醇与水的混合溶剂或其他溶剂与水的混合溶剂为溶剂，在30～160℃反应10～20小时。
8.根据权利要求7所述替米沙坦合成方法，其特征在于无机碱为NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。
9.根据权利要求7所述替米沙坦合成方法，其特征在于有机碱为甲醇钠或乙醇钠。
10.根据权利要求7所述替米沙坦合成方法，其特征在于水解反应的溶剂为C1～C5低级醇与水的混合溶剂，其比例为醇∶水＝1～9∶9～1(V∶V)，或DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮其他溶剂与水的混合溶剂，其比例为其他溶剂∶水＝1～9∶9～1(V∶V)。
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