CN101024631A

CN101024631A - 替米沙坦的中间体及其制备与应用

Info

Publication number: CN101024631A
Application number: CN 200710067428
Authority: CN
Inventors: 唐朝军; 陈为人
Original assignee: Hangzhou Shengmei Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Menovo Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2007-03-08
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2007-08-29
Anticipated expiration: 2027-03-08
Also published as: CN100460396C

Abstract

本发明提供了一种制备替米沙坦的结构式如(IV)所示的中间体：4’－((4－甲基－6－(2－甲氨基)苯氨甲酰基)－2－正丙基－1H－苯并咪唑－1－基)甲基)联苯基－2－羧酸及其制备与应用；本发明所述的替米沙坦的新的制备方法及其中间体的有益效果主要体现在：运用该中间体制备替米沙坦收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。

Description

替米沙坦的中间体及其制备与应用

(一)技术领域

本发明涉及一种用于制备替米沙坦的新的中间体：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，及其制备方法与其在制备替米沙坦中的应用。

(二)背景技术

替米沙坦(telmisartan)是一种新型非肽类血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，对高血压疾病具有高效、剂量小、作用时间长、低毒等特点。于1999年由德国勃林格殷格翰公司在美国首次上市，商品名Micardis。

替米沙坦的化学名称为：4’-(4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，结构式如下：

文献J.Med.Chem.1993，36，4040-4051报道的合成路线(Scheme1)是将化合物7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯进行水解得到相应的酸，然后与N-甲基邻苯二胺缩合反应得化合物2，再与4’-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯缩合，粗品经柱色谱纯化后得到3，最后经三氟乙酸水解24小时得到替米沙坦。

该合成工艺有如下不足：1)在制备化合物2时需经柱色谱纯化，增加成本；2)水解反应用到价贵的三氟乙酸，且时间长，3)化合物2与4，-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应中，尤其在偏酸性条件下不稳定，叔丁基易脱去，使反应不易控制，杂质较多，且收率降低，不利于大规模工业生产。

中国专利CN1182122C，专利号ZL01126367.9，是在上述路线的基础上将化合物2与4’-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯反应，改为化合物2与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯或7与4’-溴甲基联苯-2-甲酸乙酯来反应制得，但其反应时间也要10小时，脱保护基的时间也为5～10小时。

(三)发明内容

为解决现有技术中替米沙坦的制备收率低、反应时间长、对环境污染严重等不足，本发明提供了一种用于制备替米沙坦的新的中间体及其制备，以及一种收率高、反应时间短、对环境污染小的替米沙坦的制备方法。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种替米沙坦的中间体：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸(IV)，结构式如下所示：

制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：脱去化合物(III)中R的保护基。

其中，R为C₁～C₆的烷基、C₆～C₁₈的芳基。C₁～C₆的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C₆～C₁₈的芳基是指苄基。更具体地说，当R为C₁～C₆的烷基时是在碱性条件下和有机溶剂的存在下进行水解反应，最后调pH值为1～5，即有白色固体化合物(IV)析出。反应的碱为无机碱，所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应溶剂为C₁～C₈的醇类物质、C₂～C₈的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，该方法属于本领域惯用技术手段。当R为C₆～C₁₈的芳基，特别是苄基时用目前主要的技术手段：以贵金属钯作催化剂用氢解的方法进行脱苄。

制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：先将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸转化为7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，然后再与N-甲基邻苯二胺盐酸盐酰化反应得到酰化物(I)，该酰化物再与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H～苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)，最后通过脱保护基得到目的产物(IV)。路线如Scheme 2所示。

其中，式(II)和式(III)中R为C₁～C₆的烷基，或C₆～C₁₈的芳基，C₁～C₆的烷基是指甲基，乙基，叔丁基等；C₆～C₁₈的芳基是指苄基。

本方法包括下列步骤：

(1)将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸转化为7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯。该方法是本领域惯用技术手段，更具体地说，是与氯化亚砜反应，反应溶剂可选用N，N-二甲基乙酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、吡咯烷酮类、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷等。

(2)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯与N-甲基邻苯二胺盐酸盐酰化反应得到7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺(I)。更具体地说，是将N-甲基邻苯二胺盐酸盐溶于有机溶剂中，在-10℃～10℃环境中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，再滴加碱，滴加完毕后继续反应，最后调pH值为8～14，即有白色固体析出。反应溶剂为C₁～C₈的醇类物质、C₂～C₈的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等；反应的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺或二乙胺；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

(3)7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑～5-甲酰胺(I)与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到目的物4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)。更具体地说，是酰化物(I)溶于有机溶剂中，在-10℃～50℃环境中加入氢化钠和4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)，保温反应即可。反应溶剂为乙腈、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯等。

(4)脱去化合物(III)中R的保护基得化合物(IV)。更具体地说，当R为C₁～C₆的烷基时是在碱性条件下和有机溶剂的存在下进行水解反应，最后调pH值为1～5，即有白色固体化合物(IV)析出。反应的碱为无机碱，所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应溶剂为C₁～C₈的醇类物质、C₂～C₈的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，该方法属于本领域惯用技术手段。当R为C₆～C₁₈的芳基，特别是苄基时用目前主要的技术手段：以贵金属钯作催化剂用氢解的方法进行脱苄。

本发明还提供了另外一种制备所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到3-((2′-(羧酸酯)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)，水解化合物(VI)得到3-((2′-(羧酸酯)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)，化合物(VII)再与二氯亚砜，N-甲基邻苯二胺反应得到4′-((4～甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)，最后通过脱苄基得到目的产物(IV)。路线如Scheme3所示。

Scheme3

本方法包括下列步骤：

(1)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯缩合得到3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)。更具体地说，7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯溶于有机溶剂中，在-10℃～50℃环境中加入氢化钠和4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯，保温反应即可。反应溶剂为乙腈、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯等。

(2)水解化合物(VI)得到3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)，酯的水解反应是常规技术，本领域的技术人员是所熟知的。

(3)化合物(VII)与二氯亚砜，N-甲基邻苯二胺反应得到4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯。更具体的，是3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)与二氯亚砜反应转化为酰氯，这是常规技术，本领域的技术人员是所熟知的，所得的酰氯与N-甲基邻苯二胺反应。N-甲基邻苯二胺溶于有机溶剂中，在-10℃～10℃环境中加入所得酰氯，再滴加碱，滴加完毕后继续反应，最后调pH值为8～14，即有白色固体析出。反应溶剂为C₁～C₈的醇类物质、C₂～C₈的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等；反应的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺或二乙胺；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物；所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

(4)脱去4′-((4-甲基-6-(2～甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯中的苄基得化合物(IV)。以贵金属钯作催化剂用氢解的方法进行脱苄，是目前主要的技术手段，是本领域技术人员所熟知的方法。

所述替米沙坦的中间体可用于制备替米沙坦。所述的替米沙坦的制备方法：(路线如Scheme4所示)。

酸性条件下，环化化合物(IV)得到式(V)，即替米沙坦。更具体地说，是将化合物(IV)与冰醋酸加热回流，即可得到替米沙坦(V)。

Scheme4

本发明的有益效果主要体现在：提供了一种新的用于制备替米沙坦的中间体，运用该中间体制备替米沙坦收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯的制备

在250ml的三口瓶中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸11g，氯化亚砜100ml和1mlDMF，搅拌下加热回流半小时，减压回收过量的氯化亚砜，加入100ml甲苯搅拌并抽滤至干得7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，直接用于下一步。

实施例2：7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺的制备

在500ml的三口瓶加入N-甲基邻苯二胺盐酸盐9.5g，二氯甲烷300ml，搅拌并冷却到0～5℃之间，加入上步所得苯并咪唑酰氯。保温滴加三乙胺，滴加完毕后继续搅拌半小时，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，将残余物溶于300ml5％的稀盐酸中，搅拌下用5％的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调到11，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗到中性，红外灯下干燥至恒重得7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺，收率83％。

实施例3：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸甲酯的制备

在有氮气保护的500ml的三口瓶中加入7-甲基-N-(2-(甲氨基)苯基)-2-正丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺10g，300ml乙腈，搅拌并冷却到0～5℃之间，加入4g氢化钠并搅拌10分钟，保温下分批加入9g4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯，加完后继续搅拌半小时，反应液倾倒入500ml的水中，用二氯甲烷提取水相，合并二氯甲烷层，浓缩至干得4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸甲酯。收率62％。

实施例4：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯的制备

按实施例3的操作方法将4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯用4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯代替。收率60％左右。

实施例5：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸的制备

在250ml的三口瓶加5g氢氧化钠和25ml水搅拌溶解，加入100ml甲醇，溶解清亮后加入8g 4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸甲酯，加热回流至反应完全。将反应液倾倒入200ml的水中用5％的稀盐酸溶液将反应液的pH值调到3。有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗到中性，红外灯下干燥至恒重得的4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，收率86％。

ESI-MS m/z531[M-H⁺]

红外光谱(IR)：br3432.96cm^-1，1703.36cm^-1，1632.38cm^-1，1384.39cm^-1。

实施例6：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸的制备

常温常压条件下，4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯，乙酸乙酯作溶剂，5％的钯碳，通入氢气进行氢化反应。

实施例7：替米沙坦的制备

在250ml的三口瓶加入10g4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸和200ml冰醋酸，加热回流2小时。减压回收冰醋酸。得替米沙坦粗品7.2g。

实施例8：3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯的制备

在有氮气保护的500ml的三口瓶中加入7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯15g，400ml四氢呋喃，搅拌并冷却到0～5℃之间，加入6g氢化钠并搅拌10分钟，保温下分批加入23g 4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯，加完后继续搅拌半小时，反应液倾倒入500ml的水中，用二氯甲烷提取水相，合并二氯甲烷层，浓缩至干得4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯。收率58％。

实施例9：4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯

在250ml的三口瓶中加入3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸26g，氯化亚砜150ml和2ml DMF，搅拌下加热回流半小时，减压回收过量的氯化亚砜，加入150ml甲苯搅拌并抽滤至干得3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯，备用。N-甲基邻苯二胺9.5g，二氯甲烷300ml，搅拌并冷却到0～5℃之间，加入上步所得苯并咪唑酰氯。保温滴加三乙胺，滴加完毕后继续搅拌半小时，将反应液抽滤，滤液浓缩至干，将残余物溶于300ml5％的稀盐酸中，搅拌下用5％的氢氧化钠溶液将溶液的pH值调到11，有白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗到中性，红外灯下干燥至恒重得4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯，收率75％。

Claims

1.一种替米沙坦00的中间体：4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸，结构式如式(IV)所示：

2.制备如权利要求1所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：脱去化合物(III)中R的保护基。

其中，R为C₁～C₆的烷基、C₆～C₁₈的芳基，所述的R为C₁～C₆的烷基是指甲基、乙基、叔丁基；所述的R为C₆～C₁₈的芳基是指苄基。

3.如权利要求2所述的制备替米沙坦的中间体的方法，其特征在于当R为C₁～C₆的烷基时，在碱和有机溶剂的存在下进行水解反应。

4.如权利要求2所述的制备替米沙坦的中间体的方法，其特征在于当R为C₆～C₁₈的芳基是，用贵金属钯作催化剂进行氢解反应。

5.如权利要求3所述的替米沙坦的中间体的方法，其特征在于所述的碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物。

6如权利要求3所述的替米沙坦的中间体的方法，其特征在于所述的有机溶剂为C₁～C₈的醇类物质、C₂～C₈的醚类物质、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等。

7.制备如权利要求1所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：

(1)将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸转化为7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯；

(2)7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酰氯与N-甲基邻苯二胺盐酸盐酰化反应得到化合物(I)；

(3)在氢化钠的存在下，化合物(I)与4’-溴甲基联苯-2-甲酸酯(II)缩合得到4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸酯(III)。

(4)脱去化合物(IH)中R的保护基得目标产物(IV)，其中，式(II)和式(III)中R为C₁～C₆的烷基、C₆～C₁₈的芳基，当R为C₁～C₆的烷基时，在碱和有机溶剂的存在下进行水解反应；当R为C₆～C₁₈的芳基时，用贵金属钯作催化剂进行氢解反应。

8.制备如权利要求1所述的替米沙坦的中间体的方法，所述的方法包括：

(1)氢化钠的存在下，7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯与4’-溴甲基联苯-2-甲酸苄酯缩合得到3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(VI)

(2)水解化合物(VI)得到3-((2′-(苄氧基羰基)联苯基-4-基)甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(VII)

(3)化合物(VII)与二氯亚砜，N-甲基邻苯二胺反应得到4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯。

(4)脱去4′-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸苄酯中的苄基得化合物(IV)

9.4’-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸在制备替米沙坦中的应用。

10如权利要求9所述的在制备替米沙坦中的应用，其特征在于所述替米沙坦由如下方法制备得到：酸性条件下，环化化合物4，-((4-甲基-6-(2-甲氨基)苯氨甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基)联苯基-2-羧酸。