CN103755641A - 一种替米沙坦中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替米沙坦中间体7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸的全新的合成方法。本发明克服了文献报道的7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸合成工艺反应步骤长、总体收率低的缺陷，从3-甲基-4-氨基苯甲酸，即化合物10出发，3步反应即可制得该中间体，步骤的缩短使产品质量和收率显著提高，既降低了生产成本，简化了工艺操作，又显著降低了对环境的不良影响。
Description
技术领域：
本发明涉及一种替米沙坦中间体7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法，属于医药化工领域。
发明背景：
替米沙坦的化学名称为4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并眯唑]-1’-基)-甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸，其结构式如式1所示，它是血管紧张素II受体亚型1的非肽类拮抗剂(AT1-拮抗剂)，用于治疗高血压。它可以单独使用，也可以和其他药学活性化合物连用。
7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸是替米沙坦合成的重要中间体，其结构式如下式2所示：
Journal of Heterocyclic Chemistry：Vol.40；(2003)；p.1107-1112详细阐述了其合成方法：
反应过程中浓硫酸、强酸(硝酸)的使用，对设备要求较高；两次用到可燃有害物质raney镍进行氢化还原，增加了操作的危险性。总体来说，此合成方法操作繁琐，产品质量难以控制。
WO2012／28925对上述合成路线进行了优化，工艺优化部分如下：
改进后的方法将硝基还原反应与环合反应并作一步，避免了危险的催化氢化反应，但仍然存在反应步骤长，操作繁琐的缺陷。
针对上述合成方法的缺陷，本发明对其进行了合成路线的重新设计，并成功开发出了全新的合成方法，克服了上述工艺的缺陷。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种步骤简短、收率高的替米沙坦中间体7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法。
本发明的技术方案是一种7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法，其特征在于，
第一步，化合物10在弱酸性条件下与NaNO2进行亚硝化反应，得到化合物11。反应所用弱酸性试剂为甲酸、乙酸、丙酸或酒石酸中的一种；反应溶剂为水或甲醇、乙醇、四氢呋喃任一与水的混合溶液；将NaNO2固体配成15％的水溶液，滴加到反应体系中，NaNO2溶液滴加完毕后，升高反应体系温度，控制内温不超过35℃。
第二步，将第一步反应所得亚硝化产物化合物11在中性条件下与Na2S2O4进行还原反应，得到化合物12。反应溶剂为水或甲醇、乙醇、四氢呋喃任一与水的混合溶液；反应温度为50-100℃。
第三步，将第二步反应所得化合物12在酸作用下与原丁酸三乙酯进行环合反应，得到7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸，即化合物2。反应所用的酸为甲磺酸，对甲基苯磺酸；反应温度为70-80℃。
本发明的有益效果是成功开发出的7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸全新的合成方法，克服了以往工艺反应步骤长、总体收率低的缺陷，使产品质量和收率显著提高，既降低了生产成本，简化了工艺操作，又显著降低了对环境的不良影响。
具体实施方式：
化合物11的制备
实施例1：
将15g化合物10加入到200mL水与30mL乙酸的混合液中，搅拌下通过滴液漏斗滴加30mL15％NaNO2水溶液，滴加过程反应液颜色由白色浑浊逐渐变为浅黄色浑浊，滴加完毕，缓慢升温至35℃，继续搅拌反应2h。HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。反应液置于冰水浴中搅拌降温析晶1h，减压抽滤，滤饼另用少量水淋洗。湿品经50℃减压干燥得到16.9g浅黄色固体化合物11，收率为94.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.17(s，3H，CH3)，6.71(s，2H，NH2)，8.01(m，1H)，8.13(m，1H)，10.93(s，1H)
ESI-MS：181.2(M+H)+
实施例2：
将15g化合物10加入到100mL水与100ml乙醇的混合液中，加入50g酒石酸酸，搅拌下通过滴液漏斗滴加30mL15％NaNO2水溶液，滴加过程反应液颜色由白色浑浊逐渐变为浅黄色浑浊，滴加完毕，缓慢升温至35℃，继续搅拌反应2h。HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。反应液置于冰水浴中搅拌降温析晶1h，减压抽滤，滤饼另用少量水淋洗。湿品经50℃减压干燥得到17.2g浅黄色固体化合物11，收率为95.7％。
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化合物12的制备
实例3：
将10g化合物11加入到100mL水中，搅拌下加入8.2g Na2S2O4，将反应液缓慢升温至95～100℃，反应2h，HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。反应液置于冰水浴中搅拌降温，通过滴液漏斗滴加浓氨水调pH为8.0。搅拌析晶1h，减压抽滤，湿品经50℃减压干燥，得到7.3g浅红色固体化合物12，收率为79.2％。
实例4：
将10g化合物11加入到70mL水与30ml四氢呋喃的混合液中，搅拌下加入8.2g Na2S2O4，将反应液缓慢升温至50～55℃，反应1h，HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。反应液置于冰水浴中搅拌降温，通过滴液漏斗滴加浓氨水调pH为8.0。搅拌析晶1h，减压抽滤，湿品经50℃减压干燥，得到7.1g浅红色固体化合物12，收率为77.0％。
实例5：
将20g化合物11加入到140mL水与80ml甲醇的混合液中，搅拌下加入16.4g Na2S2O4，将反应液缓慢升温至75～80℃，反应2h，HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。反应液置于冰水浴中搅拌降温，通过滴液漏斗滴加浓氨水调pH为8.0。搅拌析晶1h，减压抽滤，湿品经50℃减压干燥，得到15.6g浅红色固体化合物12，收率为84.6％
化合物2的制备
实例6：
将5g化合物12加入到30mL DMF中，加入4.1g原丁酸三乙酯，0.5g甲磺酸，搅拌升温至70℃，反应9h。HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。冰水浴降温析晶2h，减压抽滤。湿品于80℃干燥，得到6.2g类白色固体化合物2，收率为94.4％。
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实例7：
将5g化合物12加入到30mL DMF中，加入4.1g原丁酸三乙酯，0.5g对甲基苯磺酸，搅拌升温至80℃，反应9h。HPLC检测反应，控制原料剩余量为起始量的0.5％以下。冰水浴降温析晶2h，减压抽滤。湿品于80℃干燥，得到6.1g类白色固体化合物2，收率为92.8％，HPLC纯度≥99.80％。
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Claims (4)
1.一种替米沙坦中间体7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸的合成方法，其特征在于，
(1)化合物10在弱酸性条件下与NaNO2的水溶液进行亚硝化反应，得到化合物11；
(2)步骤(1)反应所得亚硝化产物化合物11在中性条件下与Na2S2O4进行还原反应，得到化合物12；
(3)步骤(2)反应所得化合物12在酸作用下与原丁酸三乙酯进行环合反应，得到7-甲基-2-丙基-(1H)-苯并咪唑-5-羧酸，即化合物2。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，为了保证步骤(1)所述的弱酸性条件，所用的弱酸性试剂为甲酸、乙酸、丙酸或酒石酸中的一种；所述亚硝化反应的溶剂为水或甲醇、乙醇、四氢呋喃任一与水的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所用溶剂为水或甲醇、乙醇、四氢呋喃任一与水的混合溶液；反应温度为50-100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所用的酸为甲磺酸或对甲基苯磺酸；反应温度为70-80℃。
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