CN102060778A - 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法：以原丁酸三甲酯和二氨基马来腈为原料，在醇类溶剂存在下回流反应制备亚胺酸酯中间体；加入活性炭，继续回流1小时，趁热过滤；将滤液冷却至0～15℃，通入氨气，制备2-丙基咪唑-4，5-二腈；将2-丙基咪唑-4，5-二腈加入盐酸和乙醇的混合溶液中，回流状态下进行酯化制备2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯；2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯与格式试剂反应制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯。本发明方法合成的总收率为81％，显著优于现有文献的总收率55％，工艺简洁，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法。
背景技术
2位取代的4，5-二腈咪唑类系列化合物是一种重要的中间体，不仅是应用于奥美沙坦的重要中间体，其还广泛应用于农药、医药、及其它类化学品，因此，非常有必要进一步深化其合成工艺研究。其结构如下：
近年来，尽管一些研究者不断合成了一系列2位取代的该类化合物，基本都采用二氨基马来腈为原料，方法不断改进。奥美沙坦酯合成文献中以二氨基马来腈和原丁酸三甲酯为起始原料在乙腈中回流生成亚胺酸酯，接着采用蒸除乙腈后以甲醇为溶剂代替过去使用的二甲苯和苯甲醚进行环合，总收率为55％左右。但此方法在实际合成过程中发现在第一步反应后旋出乙腈所得产物很难析出固体，环合反应容易产生较多极性大的黑色粘稠物质，环合后加活性炭脱色效果很差，极大地影响了产率和晶体的析出及晶体的颜色。也有资料用正丁酸与邻苯二胺为原料，在微波照射下缩合成2-丙基苯并咪唑，再氧化开环制得2-丙基咪唑二羧酸，再经酯化、Gringard反应制得2-丙基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，总收率32.2％，收率很低，不利于工业化生产。现主要对以二氨基马来腈和原丁酸三甲酯为起始原料的合成方法进行的改进，以进一步满足工业化需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种适用于产业化的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，它包括如下步骤：
一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，它包括如下步骤：
(1)以原丁酸三甲酯和二氨基马来腈为起始原料，在醇类溶剂存在下回流反应制备亚胺酸酯中间体(II)，向所得的反应液中加入活性炭，继续回流1小时，趁热过滤；
(2)将步骤(1)所得滤液冷却至0～15℃，维持此温度，通入氨气，反应制备2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)；
(3)将步骤(2)所得固体产物加入氯化氢的乙醇溶液中，回流状态下进行酯化制备2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)；
(4)将步骤(3)所得化合物(IV)与格式试剂反应制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)；
步骤(1)中，所述的醇类溶剂为低沸点醇类溶剂，优选甲醇或乙醇。
步骤(1)中原丁酸三甲酯和二氨基马来腈的摩尔比为1～1.1∶1。
步骤(1)的反应温度为醇类溶剂的回流温度，反应时间为8～10小时，具体时间以检测结果为准。
步骤(2)中氨气的通气总质量与二氨基马来腈质量比为1∶1。
步骤(2)的反应时间为6～10小时，具体时间以检测结果为准。
步骤(2)反应结束后减压回收2/3体积量的醇类溶剂，剩余液冷却析晶，过滤，风干后得白色晶状产物。
步骤(3)中所述的氯化氢的乙醇溶液，氯化氢质量含量为20～40％。
步骤(3)中固体产物在氯化氢的乙醇溶液中的质量百分含量为10％～15％。
步骤(3)的反应温度为乙醇回流温度，反应时间与氯化氢的乙醇溶液中氯化氢的含量有关，含量越高反应时间越短，一般为2～7天，所得产物为白色固体。
步骤(4)按常规与格氏试剂反应的方法合成，在氮气保护下以THF或乙醚为溶剂，甲基溴化镁为格式试剂，格式试剂与原料的摩尔比为5∶1，反应毕，加饱和氯化铵水解，乙酸乙酯提取反应物，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩液加入少量乙醚，冰浴搅拌，得白色固体产物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率91％，纯度99.2％。
有益效果：本发明方法相对于现有技术具有如下优势：
1)步骤1和2使用了相同的溶剂避免了第一步的后处理操作及更换溶剂的时试剂的浪费；
2)将现有工艺步骤2活性碳脱色提前步骤至步骤1，得到了比原工艺更好的脱色效果；
3)将现有工艺氰基的水解、酯化2步合并为一步反应，即直接将腈进行醇解制备酯；
4)本发明方法合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的总收率为81％，显著优于现有文献的总收率(55％)，工艺简洁，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)的合成。
在1500ml三口烧瓶中加入二氨基马来腈200.0g(1.85mol)和原丁酸三甲酯300.0g(2.02mol)溶于500ml无水甲醇中，搅拌回流8小时，TLC检测反应结束，向此体系加入活性炭(5g)，继续反应1小时，趁热过滤，滤饼以20ml甲醇洗涤，所得滤液冰浴下分3批缓慢通入氨气(共200g)，维持体系温度0～15℃，反应8小时左右，TLC检测反应完全，减压回收2/3的甲醇，剩余物静置得到块状晶体，滤出晶体，用冷的甲醇(50ml)洗涤，风干得白色固体产物收率99％，含量99.8％，mp：141～142.5℃，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.85～0.92(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.68～1.73(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.14～2.35(2H，m，CH3CH2 CH 2 )。
MS(FAB，m/z)：161(M++1)。
实施例2：2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)的合成。
在1500ml三口烧瓶中加入二氨基马来腈200.0g(1.85mol)和原丁酸三甲酯280.0g(1.90mol)溶于500ml无水乙醇中，搅拌回流8小时，TLC检测反应结束，向此体系加入活性炭(5g)，继续反应1小时，趁热过滤，滤饼以20ml乙醇洗涤，所得滤液冰浴下分3批缓慢通入氨气(共200g)，维持体系温度0～15℃，反应8小时左右，TLC检测反应完全，减压回收2/3的甲醇，剩余物静置得到块状晶体，滤出晶体，用冷的甲醇(50ml)洗涤，风干得白色固体产物收率100％。
实施例3：2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)的合成。
将2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)50.0g(0.3mol)，加入1500ml三口烧瓶中，缓慢滴加20％(w/w)的氯化氢的乙醇溶液500g，回流反应6天，TLC显示反应结束，减压蒸干，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)常温搅拌5分钟，分层，水层以乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得白色固体产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)，收率90％，含量99.7％。mp：82～83.5℃，检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.83～0.91(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.36～1.42(6H，t，CH 3 CH2O)，1.64～1.70(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.10～2.23(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，4.15～4.27(4H，m，CH3 CH 2 O)。
MS(FAB，m/z)：255(M++1)。
实施例4：2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)的合成。
将2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)50.0g(0.3mol)，加入1500ml三口烧瓶中，缓慢滴加20％(w/w)的氯化氢的乙醇溶液400g，回流反应7天，TLC显示反应结束，减压蒸干，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)常温搅拌5分钟，分层，水层以乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得白色固体产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)，收率90.5％。
实施例5：2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)的合成。
将2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)50.0g(0.3mol)，加入1500ml三口烧瓶中，缓慢滴加30％(w/w)的氯化氢的乙醇溶液500g，回流反应4天，TLC显示反应结束，减压蒸干，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)常温搅拌5分钟，分层，水层以乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得白色固体产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)，收率91％。
实施例6：2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)的合成。
将2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)50.0g(0.3mol)，加入1500ml三口烧瓶中，缓慢滴加40％(w/w)的氯化氢的乙醇溶液500g，回流反应2天，TLC显示反应结束，减压蒸干，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(300ml)和乙酸乙酯(100ml)常温搅拌5分钟，分层，水层以乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收乙酸乙酯，得白色固体产物2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)，收率91.5％。
实施例7：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)的合成。
在N2保护下，将20g(78.7mmol)2一丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯溶于120ml无水四氢呋喃中，冰浴冷却下向此体系滴加3M，130ml甲基溴化镁的四氢呋喃溶液，在0-5℃下搅拌1.5小时，随后与乙酸乙酯(300ml)和氯化氨水溶液(300ml)混合。将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。得油状产物。加入少量乙醚(30ml)，冰浴搅拌，得白色固体产物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率91％，含量99.2％。mp：101-102℃。检测参数如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3+D2O)δppm：0.85～0.91(3H，t，CH 3 CH2CH2)，1.36～1.41(3H，t，CH 3 CH2O)，1.62(6H，s，2个甲基)，1.65～1.72(2H，m，CH3 CH 2 CH2)，2.20～2.29(2H，m，CH3CH2 CH 2 )，4.21～4.28(4H，m，CH3 CH 2 O)。
实施例8：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)的合成。
在N2保护下，将20g(78.7mmol)2一丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯溶于120ml无水乙醚中，冰浴冷却下向此体系滴加3M，130ml甲基溴化镁的乙醚溶液，在0-5℃下搅拌1.5小时，随后与乙酸乙酯(300ml)和氯化氨水溶液(300ml)混合。将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。得油状产物。加入少量乙醚(30ml)，冰浴搅拌，得白色固体产物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，收率93％。mp：101-102℃。
Claims (10)
1.一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)以原丁酸三甲酯和二氨基马来腈为起始原料，在醇类溶剂存在下回流反应制备亚胺酸酯中间体(II)，向所得的反应液中加入活性炭，继续回流1小时，趁热过滤；
(2)将步骤(1)所得滤液冷却至0～15℃，维持此温度，通入氨气，反应制备2-丙基咪唑-4，5-二腈(III)；
(3)将步骤(2)所得固体产物加入氯化氢的乙醇溶液中，回流状态下进行酯化制备2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(IV)；
(4)将步骤(3)所得化合物(IV)与格式试剂反应制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)；
2.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的醇类溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)中原丁酸三甲酯和二氨基马来腈的摩尔比为1～1.1∶1。
4.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(1)的反应温度为醇类溶剂的回流温度，反应时间为8～10小时。
5.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(2)中氨气的通气总质量与二氨基马来腈质量比为1∶1。
6.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(2)的反应时间为6～10小时。
7.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(2)反应结束后减压回收2/3体积量的醇类溶剂，剩余液冷却析晶，过滤，风干后得白色晶状产物。
8.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的氯化氢的乙醇溶液，氯化氢质量含量为20～40％。
9.根据权利要求1或8所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(3)中固体产物在氯化氢的乙醇溶液中的质量百分含量为10％～15％。
10.根据权利要求1所述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为乙醇回流温度，反应时间为2～7天。
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Effective date of registration: 20160615 Address after: Rugao City, Jiangsu province 226532 Nantong town mayor Yuejiang Road No. 38 Patentee after: Nantong Kaiyuan Pharmaceutical Chemical Co. Ltd. Address before: 214500 No. 10-2 South Xingang Road, Taizhou, Jiangsu, Taixing Patentee before: Jasun Pharmchem Co., Ltd. |
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Address after: Rugao City, Jiangsu province 226532 Nantong town mayor Yuejiang Road No. 38 Patentee after: Jiangsu Xinrui Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: Rugao City, Jiangsu province 226532 Nantong town mayor Yuejiang Road No. 38 Patentee before: Nantong Kaiyuan Pharmaceutical Chemical Co. Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 226532 No. 7, Yue Jiang Road, Changjiang Town, Rugao, Nantong, Jiangsu Patentee after: Jiangsu new Rui Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 226532 No. 38, Yue Jiang Road, Changjiang Town, Rugao, Nantong, Jiangsu Patentee before: Jiangsu new Rui Pharmaceutical Co., Ltd. |