CN1189490A - 1－联苯甲基咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下所示的式(Ⅰ)化合物及其盐和酯的制备方法式中:R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义以及式(Ⅰ)化合物及其盐和酯的制备方法如说明书中所述,本发明的方法制备的式(1)化合物及其盐或酯具有降血压活性并可用作治疗和预防高血压的药剂。

Description

1-联苯甲基咪唑衍生物的制备方法
本发明提供了一系列新的具有有价值的降血压活性的1-(联苯甲基)咪唑衍生物，并由此可用于治疗和预防高血压，包括心脏和循环系统的疾病。也提供了使用这些化合物的方法和组合物，以及他们制备方法。
已经知道，血管紧张肽原酶-血管紧张系统提供了一个对于维持活体动物体内血压体内平衡的重要机理。当血压降低或血液中钠离子浓度降低时，该系统被激活。其结果是血管紧张肽原酶和血管紧张肽转化酶(按照惯例，以下简称为“ACE”)被激活并作用于血管紧张肽原，血管紧张肽原首先被血管紧张肽原酶分解，产生血管紧张肽I(以下简称作“AI”)。AI然后被ACE转化成血管紧张肽II(以下简称作“AII”)。由于AII引起血管的强列收缩并加快醛甾酮的分泌，体系的激活导至血压的上升。血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的抑制剂或抑制物，如血管紧张肽原酶抑制剂，ACE抑制剂和AII拮抗物，膨涨血管，引起低血压并改善循环功能，这就是这些试剂用于治疗心脏疾病的根据。
目前，仅有ACE抑制剂被临床使用，血管紧张肽原酶抑制剂和AII拮抗物的这种应用仍在探索中。其中，一些肽类AII拮抗物，如肌丙抗增压素，已经被发现多年，但一些非肽类拮抗物最近才被发现(例如，欧洲专利公开说明书NO.28833，28834，245637，253310，323841，324377，380959，399732，399731和400835以及日本专利申请说明书，昭57-98270)。其中，最接近的先有技术为欧洲专利公开说明书NO.253310和324377。
欧洲专利公开说明书253310号公开了一系列1-苯基，1-苯乙基或1-苄基咪唑衍生物，据说具有抑制AII活性的能力。这些先有技术中的化合物中包括大量的1-联苯甲基咪唑衍生物，但它们在咪唑4-或5-位上的取代基性质不同于本发明化合物。
欧洲专利公开说明书324377号也公开了一系列这类化合物，但所有这些先有技术化合物，包括欧洲专利公开书NO.253310和324377中的化合物的活性并不令人满意，需要寻求更有效的AII拮抗物，得到更好的临床结果。
我们已发现有限种类的1-(联苯基甲基)-咪唑-5-羧酸衍生物具有优良的AII接受体拮抗活性，由此可用作抗高血压药物并用于治疗和预防心脏疾病。
为此，本发明目的之一是提供了一系列新的1-(联苯基甲基)-咪唑-5-羧酸衍生物。
本发明又一目的是提供了具有AII抑制活性的这类化合物。
本发明的其它目的和优点将随着描述过程展现出来。
如此，本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中R1代表含1至6个碳原子的烷基或含3至6个碳原子的链烯基；R2和R3各自独立地选自下列基团：
氢原子；
含1至6个碳原子的烷基；
含3至6个碳原子的链烯基；
含有处于一个或多个饱和碳环，总数为3至10个碳原子的环烷基；
芳烷基，其中烷基部分含1至6个碳原子，芳基部分的定义如下；
定义如下的芳基；以及稠环体系，其中定义如下的芳基与含有3至10个碳原子的环烷基稠合；R4代表：
氢原子；
含1至6个碳原子的烷基；
含1至6个碳原子的烷酰基；
含有2至6个碳原子并被至少一个选自卤原子和含1至6个碳原子的烷氧基取代基所取代的被取代的烷酰基；
含有3至6个碳原子的链烯酰基；
芳羰基，其中芳基部分定义如下；
烷氧羰基，其中烷基部分含1至6个碳原子；
四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基；
被至少一个选自卤原子和含1至6个碳原子的烷氧基取代基所取代被的取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基；
式-SiRaRbRc基团，其中由Ra，Rb和Rc所表示的基团中的1个，2个或3个独立地选自含有1至6个碳原子的烷基，以及由Ra，Rb和Rc所表示的基团中的2个，1个或0个独立表示选自定义如下的芳基；
烷氧基甲基，其中烷氧基部分含1至6个碳原子；
(烷氧基烷氧基)甲基，其中每个烷氧基部分含1至6个碳原子；
卤代烷氧基甲基，其中烷氧基部分含1至6个碳原子；
芳烷基，其中含1至6个碳原子的烷基部分被至少一个定义如下的芳基取代；或
烷酰氧基甲氧羰基，其中烷酰基部分含1至6个碳原子；R5代表羧基或式-CONR8R9，其中R8R9独立地选自：
氢原子；
含1至6个碳原子的未被取代的烷基，以及
被至少一个选自定义如下的取代基(a)的取代基所取代的含有1至6个碳原子的被取代的烷基，或者R8和R9一同代表含有2至6个碳原子的未被取代的亚烷基或被至少一个选自羧基和烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代基所取代的含有2至6个碳原子的取代亚烷基；R6代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基或卤原子，R7代表羧基或四唑-5-基；所述的取代基(a)选自：
定义如下的芳基；
含有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫原子的杂原子的杂环基；
卤原子；
羟基；
含1至6个碳原子的烷氧基；
羧基；
烷基部分含1至6个碳原子的烷氧羰基；
氨基；以及
酰氨基，其中酰基部分为含有1至6个碳原子的烷酰基或芳羰基，其中芳基部分定义如下；
所述的芳基为含6至14个环原子的芳香碳环基，并可以是未被取代的或被至少一个选自定义如下的取代基(b)取代；以及
所述的取代基(b)选自硝基，氰基，卤原子，含有6至14个环原子的未被取代的碳环芳基，含1至6个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，羧基，烷氧羰基，其中烷氧基部分含1至6个碳原子，以及含1至3个碳原子的亚烷基二氧基(alkylenedioxy)和亚烷基二氧基(alkylidenedioxy)。
本发明也提供了用于治疗或预防高血压的药物组合物，包括将有效量抗高血压剂与药学上可接受的载体或稀释剂混合，其中抗高血压剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还进一步提供了治疗或预防哺乳动物，例如人体的高血压的方法，包括对上述哺乳动物以有效量抗高血压剂给药，其中抗高血压剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还进一步提供了制备(I)化合物及其药学上可接受盐和酯的方法，其详细内容以后描述。
本发明化合物中，当R1，R2，R3，R4，R6，R8，R9或取代基(b)代表烷基时，其为含有1至6个碳原子的烷基，并可以是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，1，2-二-甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。R1优选代表含有2至5个碳原子的直链或支链烷基，较优选代表直链基团，即，最优选为乙基，丙基或丁基。每个R2和R3，相同或不同，优先代表含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，较优选为甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基，当R5代表羧基时，最优选为甲基或乙基，当R5代表式-CONR8R9基团时，最优选为异丙基或叔丁基。R4或R6优先代表含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，较优选为甲基或乙基。当R8和R9代表烷基时，它们可以相同或不同，且各自优选为含有1至4个碳原子的烷基，较优选为甲基，乙基，丙基或丁基，且最优选为甲基和乙基。取代基(b)，当其代表烷基时，优选为含1至4个碳原子的烷基，较优选为甲基和乙基。
当R1，R2和R3代表链烯基时，可以是含有3至6个碳原子的直链或支链烯基。这些基团有例子包括：1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-乙基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基以及5-己烯基。R1优选为含有3或4碳原子的直链或支链烯基，较优选为1-丙烯基或1-丁烯基。每个R2和R3，可以相同或不同，优选为含有3或4个碳原子的直链或支链烯基，较优选为2-丙烯基或2-丁烯基。
当R2或R3代表环烷基时，含有总数为3至10个碳原子，并可为一个或多个饱和碳环，且每个环优选含有3至6个碳原子。当环烷基具有多环体系时，可以是桥环或稠环体系。这些基团例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片烷基和金刚烷基。其中，优选为含有3至6个碳原子的单环环烷基，最优选为环戊基和环己基。
或者，R2或R3代表芳烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子(优选为1至4个碳原子，较优选为1或2个碳原子，且最优选为1个碳原子)以及芳基部分为含有6至14个(优选为6至10个，较优选为6或10个)环原子的芳香碳环基团，且可以是未被取代的或被至少一个选自定义如上，举例如下的取代基(b)所取代。形成烷基部分的烷基的特定实例见上面所给出的由R2代表的烷基的实例，且芳基部分和特定实例见下面给出的由R2代表的芳基实例。这类芳烷基的实例包括苄基，1-和2-萘甲基，茚甲基，菲甲基，蒽甲基，二苯甲基，三苯甲基，1-苯乙基，苯乙基，1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，4-苯丁基，1-萘丁基，2-萘丁基，3-萘基丁基，4-萘基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-萘基戊基，2-萘基戊基，3-萘基戊基，4-萘基戊基，5-萘基戊基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-萘基己基，2-萘基己基，3-萘基己基，4-萘基己基，5-萘芳己基和6-萘基己基。其中当芳烷基含有萘基时，可能有1-或2-萘基。这些芳烷基中，优选的为烷基部分含有1至4个碳原子的芳基烷基，最优选为苄基。这些芳烷基可以是未被取代的或被一个或多个定义如上，详例如下的取代基(b)所取代。被取代的芳烷基实例包括上述的那些未被取代芳烷基，但其中芳基部分被下面所给出的取代芳基之一替换。然而，优选的是那些未取代的基团。
当R2或R3代表芳基时，为含有6至14个(优选为6至10个，较优选为6或10个)环原子的芳香碳环基团，并可以是未被取代的或被至少一个选自定义如上，详例如下的取代基(b)的取代基所取代。这些基团可以是未被取代的或它们被至少一个，优选为1至3取代基(b)所取代，例如：
硝基；
氰基；
卤原子，如氟，氯，溴或碘原子，其中优选的为氟、氯和溴原子；
未被取代的碳环芳基，例如，见下面有关R2和R3的具体例子；
烷基，具体例如上，最优选的是甲基；含有1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3，3-二甲基丁氧基，2，2-二甲基丁氧基，1，1-二甲基丁氧基，1，2-二甲基丁氧基，1，3-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，己氧基和异己氧基，最优选为甲氧基或乙氧基；
烷氧羰基，其中烷氧基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中最优选为甲氧基羰基和乙氧基羰基；
羧基；
含有1至3个碳原子的亚烷基二氧基(alkylenedioxy)和亚烷基二氧基(alkylidenedioxy)，例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基(ethylenedioxy)，1，2-亚丙基二氧基，1，3-亚丙基二氧基，亚乙基二氧基(ethylidenedioxy)，异亚丙基二氧基，其中最优选为亚甲二氧基。
其中，当R2或R3代表被取代的芳基时，优选的取代基为烷基和烷氧基。
当芳基被取代时，取代基的数量并不重要，仅受取代位置的数量限制，也可能受空间约束限制。但实际上，我们通常优选1个，2个或3个取代基。
被取代和未被取代芳基实例包括苯基，萘基，菲基，蒽基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-丙基苯基，4-乙基苯基，2-丁基苯基，3-戊基苯基，4-戊基苯基，3，5-二甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2，6-二甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3，5-二丁基苯基，2，5-二戊基苯基，2，6-二丙基-4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-丙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-丁氧基苯基，3-戊氧基苯基和4-戊氧基苯基，其中最优选的为苯基，2-甲氧基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
当R2或R3代表稠环体系时，其中芳基与含有3至10个碳原子的环烷基稠合，芳基和环烷基部分可如以上所举的例子，且优选的芳基部分为苯基或萘基，环烷基部分含5或6个碳原子。这种稠环体系实例包括2，3-二氢化茚基，四氢化萘基和四氢化蒽基，其中优选的为2，3-二氢化茚基，和四氢化萘基。
R4可以代表烷酰基，这类基团可以是含有1至6个碳原子的直链或支链基团。这类基团的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基和异戊酰基，其中优选的为甲酰基和乙酰基。
或者，R4可以是被取代的烷酰基，其中取代基选自卤原子和烷氧基。这类被取代的烷酰基例子包括氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基和甲氧基乙酰基，其中优选的为氯乙酰基和三氟乙酰基。
当R4代表链烯酰基时，可以含有3至6个，优选为3至5个碳原子，且这些基团例子包括丙烯酰，异丁烯酰，丁烯酰，3-甲基-2-丁烯酰基和2-甲基-2-丁烯酰基，尤其是(E)-2-甲基-2-丁烯酰基。
当R4代表芳基羰基时，芳基部分可以是任何一个上述的R2代表的芳基。但是，在这种情况下，如果基团是被取代的，则取代基最好选自卤原子，烷基，烷氧基，硝基，烷氧羰基和未被取代的芳基，较优选的为甲基，甲氧基，氟和氯取代基。芳羰基的例子包括苯甲酰基，α-萘甲酰基，β-萘甲酰基，3-氟苯甲酰基，2-溴苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基，4-甲苯酰基，4-甲氧基苯甲酰，4-硝基苯甲酰基，2-硝基苯甲酰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基以及4-苯基苯甲酰基，其中优选为苯甲酰基，4-甲苯酰基和4-甲氧苯甲酰基。
当R4代表烷氧羰基时，烷氧基部分含1至6个碳原子，即烷氧羰基总的来讲含有2至7个碳原子，这些基团的例子有甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧基羰基，丁氧羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中优选为甲氧羰基和乙氧羰基。
当R4代表四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基时，它们可以是被取代的或未被取代的。如果是被取代的，取代基选自卤原子和含有1至6个碳原子的烷氧基，可以是任何一个上述的R4代表烷氧基和卤原子，优选为氯，溴和甲氧基取代基。这些被取代和未被取代基团包括四氢吡喃-2-基，3-氯四氢吡喃-2-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氢吡喃-2-基，四氢噻喃-2-基，4-甲氧基四氢噻喃-2基，四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基，其中优选为四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氯吡喃-2-基，四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-2-基。
当R4代表式-SiRaRbRc甲硅烷基时，其中由Ra，Rb和Rc代表的基团中的1个，2个或3个是独立选自含有1至6个碳原子的烷基，以及由Ra，Rb和Rc代表的基团中的2个，1个或0个独立选自其定义如上的芳基，烷基和芳基部分可以是任何一个以上举出的R1和R2所代表的基团，优选为甲基，乙基，叔丁基和苯基。这类甲硅烷基的例子包括三甲硅烷基，三乙硅烷基，异丙基二甲硅烷基，叔丁基二甲硅烷基，甲基二异丙基硅烷基，甲基二叔丁基硅烷基，三异丙基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，二苯基丁基硅烷基，二苯基异丙基硅烷基和苯基二异丙基硅烷基，其中优选为三甲基硅烷基，叔丁基二甲基硅烷基和二苯基甲基硅烷基。
当R4代表烷氧甲基时，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子，烷氧基部分可以是任何一个上述取代基(b)所代表的烷氧基。这类烷氧甲基例子包括甲氧基甲基，1，1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，其中优选为甲氧甲基和乙氧甲基。
当R4代表(烷氧基烷氧基)甲基时，各个烷氧基部分含有1至6个碳原子并可以是任何一个上述取代基(b)所代表的烷氧基。这类(烷氧基烷氧基)甲基的例子包括甲氧基甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-甲氧基丙氧基甲基和2-甲氧基丁氧基甲基，其中优选为2-甲氧基乙氧基甲基。
当R4代表卤代烷氧基甲基时，烷氧基部分含有1至6个碳原子且卤原子和烷氧基可以是任何一个上述取代基(b)所代表的卤原子和烷氧基。这类卤代烷氧甲基的例子包括2，2，2-三氯乙氧基甲基，2，2，2-三溴乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基和双(2-溴乙氧基)甲基，其中优选为2，2，2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基。
当R4代表芳烷基时，其中含有1至6个，优选为1至4个碳原子的烷基被至少一个芳基取代，烷基和芳基部分可以是任何上述的R1和R2所代表的烷基和芳基。这类芳烷基例子包括苄基，α-萘甲基，β-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，9-蒽甲基，4-甲基苄基，4-苯基己基，2，4，6-三甲基苄基，3，5，4-三甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基和4-氰基苄基，其中优选为苄基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基和4-溴苄基。
当R4代表烷酰基氧基甲氧基羰基时，烷酰基部分含1至6个碳原子并可以是上述R4所代表的任何烷酰基。这类烷酰氧基甲氧羰基例子包括甲酰氧基甲氧羰基，乙酰氧基甲氧羰基，丙酰氧基甲氧羰基，丁酰氧基甲氧羰基和新戊酰氧基甲氧羰基，其中优选为新戊酰氧基甲氧羰基。
R5代表羧基或式-CONR8R9基团，当它代表式-CONR8R9基团，且R8R9代表烷基时，它可以是未被取代的含有1至6个碳原子的烷基，如上述的这些基团的具体例子，或为被取代的烷基，其含有1至6个碳原子并至少一个选自定义如上的下述具体例子的取代基(a)的取代基所取代。
当R8和R9一同代表亚烷基时，它可含有2至6个碳原子并可以为被取代的或未被取代的，也可以为直链或支链基团，未被取代基团例子有亚乙基，1，3-亚丙基，1，2-亚丙基，乙基亚乙基，1，4-亚丁基1，5-亚戊基和1，6-亚己基，其中优选为那些含有4或5个碳原子的亚烷基。在这种情况下，式-NR8R9基团变成了具有3至7个环原子(其中一个为氮原子)的含氮杂环基，例如，当亚烷基含有4或5个碳原子时，式-NR8R9基团就相应地分别成为1-吡咯烷基或哌啶子基。当亚烷基被取代时，可以有一个或多个选自羧基和其中烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代基。这些取代基的例子包括羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中优选为羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
当R5代表羧基时，化合物为羧酸，也可形成其相应的酯，其中R5代表的羧基被式-COOR5基团取代，其中R5代表一个酯残基(在羧酸情况下，R5代表氢原子)。也可以形成盐，其实例见下述的R7所代表的基团。所形成的酯的性质对本发明并不重要，但当酯用于药学目的时除外，当与形成酯的酸相比不应当具有增强的，或不可接受的增强或降低毒性，或不可接受的降低活性，然而，当酯用于其它目的，如作为制备其它，或许具有更大活性的化合物的中间体，这种限制并不适用，任何本专利常用的酯残基都可以应用并可以依据其功能和商业效益来选择任何酯残基。并且，本专业人员知道一些酯残基将优点给予与他们结合的化合物，例如在体内可更容易或更好吸收，以及，如果需要，这种酯残基可用于本发明中。
这类酯残基实例包括：
含有1至6个碳原子的烷基，如那些上述R1所代表的烷基；
含有1至6个，优选为1至4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三氟乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-碘乙基，4-氟丁基，3-氯丙基和6-碘己基，其中优选为2，2，2-三氯乙基和2-氯乙基；
含有1至6个，优选为1至4个碳原子的羟烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基，3-羟基丙基，3，4-羟基丁基和4-羟基丁基，其中优选为2-羟基乙基；
烷氧基烷基和烷氧基烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分每个都含1至6个，优选为1至4个碳原子，且相应各为上述取代基(b)和R1所代表的烷氧基和烷基，如甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和2-甲氧基乙氧基甲基，其中优选为甲氧基甲基；
苯甲酰甲基和被一个或多个取代基(b)所取代的苯甲酰甲基，其中优选为未被取代的苯甲酰甲基；烷氧羰基烷基，如甲氧基羰基甲基；
含有1至6个碳原子优选含有1至4个碳原子，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如2-氰基乙基和氰甲基；
烷硫基烷基，其中各个烷基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以为上述R1所代表的烷基，例如甲硫基甲基和乙硫基甲基；
芳硫基烷基，其中烷基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分是上述R2的所代表的芳基，例如苯硫基甲基；
烷磺酰基烷基，其中烷基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及可以是未被取代的或被一个或多个卤原子所取代的烷基，例如2-(甲磺酰基)乙基或2-(三氟甲基磺酰)乙基；
芳基磺酰基烷基，其中烷基部分含有1至6个，优选为1个至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分见上面关于R2定义和说明，例如2-(苯磺酰基)乙基和2-(对-甲苯磺酰基)乙基；
芳基，如上面关于R2说明中的芳基；
芳烷基，如那些上述R2所代表的芳烷基，尤其是苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，和4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基，其中优选为苄基；
式-SiRdReRf基团(其中Rd，Re和Rf与面关于Ra，RbRc的定义相同)，如那些上面关于R4所述的基团；
烷酰氧基烷基，其中每个烷酰基和烷基部分含1至6个碳原子，并相应各为上述R1和R4所代表的烷酰基和烷基，优选的烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，较优选的烷酰基部分含2至5个碳原子，烷基部分含1至2个碳原子；这类烷酰氧基烷基包括甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，异戊酰氧基甲基，己酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)-乙基，1-(丁酰氧基)乙基，1-(新戊酰氧基)乙基，1-(戊酰氧基)乙基，1-(异戊酰氧基)乙基，1-(己酰氧基)乙基，2-(甲酰氧基)乙基，2-(乙酰氧基)乙基，2-(丙酰氧基)乙基，2-(丁酰氧基)乙基，2-(新戊酰氧基)乙基，2-(戊酰氧基)乙基，2-(异戊酰氧基)-乙基，2-(己酰氧基)乙基，1-(甲酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丙基，1-(丙酰氧基)丙基，1-(丁酰氧基)-丙基，1-(新戊酰氧基)丙基，1-(戊酰氧基)丙基，1-(异戊酰氧基)丙基，1-(己酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丁基，1-(丙酰氧基)丁基，1-(丁酰氧基)丁基，1-(新戊酰氧基)丁基，1-(乙酰氧基)戊基，1-(丙酰氧基)戊基，1-(丁酰氧基)戊基，1-(新戊酰氧基)戊基和1-(新戊酰氧基)己基，优选为甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)-乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，更优选为乙酰氧甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，以及最优选为新戊酰氧基甲基和1-(新戊酰氧基)乙基；
环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至6个碳原子，且各自见上面关于R2的说明；优选的烷基部分含1至4个碳原子，较优选为1或2个碳原子；这类环烷酰氧基烷基实例包括环戊酰氧基甲基、环己酰氧基甲基，1-(环戊酰氧基)乙基，1-(环己酰氧基)乙基，1-(环戊酰氧基)丙基，1-(环己酰氧基)丙基，1-(环戊酰氧基)丁基和1-(环己酰氧基)丁基，优选为环戊酰氧基甲基，环己酰氧基甲基，1-(环戊酰氧基)乙基和1-(环己酰氧基)乙基；
烷氧羰基氧烷基，其中每个烷氧基和烷基部分含1至6个碳原子，且各自见上面关于取代基(b)和R1的说明；优选的每个烷氧基和烷基部分含1至4个碳原子，较优选的烷氧基部分含1或4个碳原子而烷基部分含1至2个碳原子，这类烷氧羰基氧烷基的例子有甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基、丙氧基羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(异丁氧羰基氧基)乙基，1-(戊氧羰基氧基)乙基，1-(己氧羰基氧基)乙基，2-(甲氧羰基氧基)乙基，2-(乙氧羰基氧基)乙基，2-(丙氧羰基氧基)乙基，2-(异丙氧基羰基氧基)乙基，2(丁氧羰基氧基)乙基，2-(异丁氧基羰基氧基)乙基，-2-(戊氧羰基氧基)乙基，2-(己氧羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(异丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)丙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丙基，1-(戊氧羰基氧基)丙基，1-(己氧羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(异丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)-丁基，1-(异丁氧羰基氧基)丁基，1-(甲氧羰基氧基)戊基，1-(乙氧羰基氧基)戊基，1-(甲氧羰基氧基)己基和1-(乙氧羰基氧基)己基，优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(异丁氧基羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(异丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)丙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(异丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)丁基，1-(异丁氧基羰基氧基)丁基，较优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基和1-(异丁氧基羰基氧基)乙基，以及最优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基和1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，环烷氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至6个碳原子，各基团见上面关于R2的说明；
优选的烷基部分含1至4个碳原子，较优选为1或2个碳原子；这类环烷氧基羰基氧基烷基的例子包括环戊氧基羰基氧甲基、环己氧基羰基氧甲基，1-(环戊氧基羰基氧基)乙基，1-(环己氧基羰基氧基)乙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丙基，1-(环己氧基羰基氧基)丙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丁基和1-(环己氧基羰基氧基)丁基，优选为环戊氧基羰基氧甲基，环己氧基羰基氧甲基，1-(环戊氧基羰基氧基)乙基和1-(环己氧基羰基氧基)乙基；
[5-(芳基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至6个碳原子并可以是上述R1和R2所代表的烷基，以及芳基部分见上面关于R2的定义说明(且优选的为被取代或未被取代苯基)；优选的烷基部分含1至4个碳原子，且较优选的为含1或2碳原子；这类[5-(芳基-或烷基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基例子包括(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯4-基)-甲基，优选为(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，更优选为(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；
以及2-苯并[c]呋喃酮基。
优选的酯残基为，例如：
C1-C4烷基；
苯基，萘基以及具有一个或多个，优选为1至3个，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的被取代的苯基，其中，在具有2个或3个取代基时，它们可以相同或不同；
苄基，二苯甲基和α-和β-萘甲基，以及具有1个或多个，优选为1至3个，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的被取代的苄基，其中，在具有2个或3个取代基时，它们可以相同或不同；
式SiRdReRf基团，其中Rd，Re和Rf代表的基团中的1个，2个或3个独立选自含有1至4个碳原子的烷基，以及其中的2个，1个或0个代表苯基；烷酰氧基烷基，其中烷酰基含1至5个碳原子，烷基含有1至4个碳原子；
环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子；
烷氧羰基氧烷基，其中每个烷氧基部分和烷基部分含1至4个碳原子；
环烷基氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子；
[5(苯基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至4个碳原子；以及
2-苯并[c]呋喃酮基。
较优选的酯残基为，例如：
C1-C4烷基；
苄基；
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；
环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；
烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；
环烷氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；
[5-(苯基或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1或2个碳原子；以及
2-苯并[c]呋喃酮基。
最优选的酯残基有，例如，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和2-苯并[c]呋喃酮基。
构成取代基(a)的基团和原子的例子包括：
芳基，如那些上述R2所代表的芳基；
具有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫原子的杂原子的杂环基，并由下说明，卤原子，烷氧基和烷氧羰基，如那些上面关于取代基(b)的说明；羟基，羧基和氨基；以及酰氨基，其中酰基部分为含有1至6个碳原子的烷酰基或其中芳基部分定义如上的芳基羰基，其中酰基部分见上面关于R4的说明，即苯甲酰氨基，优选为含有1至4个碳原子的烷酰氨基，较优选的为乙酰氨基或甲酰氨基。
当取代基(a)为杂环基时，可以含有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫杂原子的杂原子。当含有4个杂原子时，我们希望全部4个杂原子为氮原子。当含有3个杂原子时我们希望至少一个(最好2个)应该为氮原子以及一个或两个应该为氮，氧或硫原子(并且，当有两个杂原子时，它们可以相同或不同)。当含有两个杂原子时，它们可以相同或不同，并且它们选自氮，氧和硫原子；然而，较优选的是一个为氮原子或氧原子以及另一个为氮，氧或硫原子。这类杂环基例子有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基和吡啶基(优选为呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基或噻唑基)，最好为呋喃基或噻吩基。
优选的为载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的3-或4-位，较优选为处于4-位上，即优选的化合物具有式(Ia)：
R6代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基(如上面所述的那些基团)或含有1至6个碳原子的烷氧基或卤原子，烷氧基和卤原子如上面关于取代基(b)所代表的相同烷氧基和卤原子的说明。R6优选位于苯环的6-位上。
R7可以代表羟基或四唑-5-基。当它代表羧基，或当取代基(a)代表羧基时，所得到的化合物可以成盐或酯。对这些盐或酯的性质并没有特别限制，只是当它们用于治疗应用时，应为药学上可接受的。当它们用于非治疗应用时，例如，作为制备其它，也许具有更强活性的化合物的中间体时，这种限制并不适用。这类盐的例子有：碱金属盐，如钠，钾或锂盐，碱土金属盐，如钡或钙盐，其它金属盐，如镁和铝盐；有机碱盐，与如胍，三乙胺，二环己基胺成的盐；以及与碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸成的盐。酯基例子见上面关于R5a的说明。
优选的R7代表羧基或四唑-5-基，以及当R7代表羧基时，这些化合物和盐也较为优选。R7优选位于苯基的2-或3-位，较优选在2-位。
本发明化合物必定含有至少一个咪唑环中的碱性氮原子，并由此可形成酸加成盐。这类酸加成盐例子有：与无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸或磷酸所形成的加成盐；和与有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸或柠檬形成的加成盐。
优选的本发明化合物类为这些式(I)化合物和其盐和酯，其中：R1代表含有2至5个碳原子的烷基或含3至5个碳原子的链烯基；
R2和R3独立地选自：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含3至5个碳原子的链烯基，
含5或6个碳原子的环烷基，
苄基，萘基和苯基，以及
被至少一个选自定义如下的取代基(b′)的取代基所取代的取代的苄基和苯基。
取代基(b′)选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基以及氟和氯原子；
R4代表
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含1至5个碳原子的烷酰基，
被至少一个选自氟和氯原子以及甲氧基和乙氧基取代基所取代的含有2至3个碳原子的被取代的烷酰基；
含有3至5个碳原子的链烯酰基，萘甲酰基，苯甲酰基；
被至少一个选自定义如下的取代基(b′)，含有2至5个碳原子的烷氧羰基取代基所取代的被取代的苯甲酰基，
四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基，
被至少一个选自氯和溴原子以及甲氧基的取代基所取代的被取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基，
式-SiRaRbRc基团，其中Ra，Rb和Rc所代表的基团中的1个，2个或3个独立地选自含有1至4个碳原子的烷基，以及Ra，Rb和Rc所代表的基团中的2个，1个或0个是苯基。
甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基，苄基，二苯甲基或萘甲基或被至少一个选自定义如下的取代基(b′)的取代基所取代的被取代的苄基，或新戊酰氧基甲氧羰基；
R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
含有1至4个碳原子的烷基，
苯基，萘基，苄基，二苯甲基或萘甲基，被至少一个选自定义如下的取代基(b′)的取代基所取代的被取代的苯基或苄基，
式-SiRaRbRc基团，其中Ra，Rb和Rc的定义同上，
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
环烷基酰氧基烷基，其中环烷酰基部分含6或7个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1或4个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
环烷氧基羰基氧基烷基，其中环烷氧基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
[5-(苯基-或烷基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1或4个碳原子，或者
2-苯并[c]呋喃酮基；
R8和R9独立选自：
氢原子，
含有1至4个碳原子的烷基，和被至少一个选自定义如下的取代基(a′)的取代基所取代有含有1至4个碳原子的被取代的烷基；
或者R8和R9一同代表含有4或5个碳原子的未被取代的亚烷基或含有4或5个碳原子并被至少一个选自羧基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代的取代亚烷基；
取代基(a′)选自苯基，呋喃基，噻吩基，氟原子，氯原子，羟基，甲氧基，乙氧基，羧基以及含有2至5个碳原子的烷氧羰基；
R6代表氢原子，含有1至4个碳原子的烷基，含有1至4个碳原子的烷氧基，氟原子，氯原子或溴原子；
R7代表羧基或四唑-5-基；以及
载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的3-或4-位。
较优选的本发明化合物类是这些式(I)化合物及其盐和酯，其中：
R1代表含有2至5个碳原子的烷基或含3至5个碳原子的链烯基；
R2和R3独立选自：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含3至5个碳原子的链烯基，
含5至6个碳原子的环烷基，以及
苄基和苯基；
R4代表：
氢原子，
甲基或乙基，
含1至5个碳原子的烷酰基，
含3至5个碳原子的链烯酰基，
苯甲酰基，或
含有2至5个碳原子的烷氧羰基；
R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
含有1至4个碳原子的烷基，
苄基，
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分为甲基或乙基，
环烷酰氧基烷基，其中环烷酰基部分含6或7个碳原子，烷基部分为甲基或乙基，
烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1或4个碳原子，烷基部分为甲基或乙基，
环烷氧基羰氧基烷基，其中环烷氧基部分含5或6个碳原子，烷基部分为甲基或乙基，
[5-(苯基-，甲基-或乙基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R8和R9独立选自：
氢原子，
甲基，
乙基，以及
被至少一个选自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的被取代的甲基和乙基；
或者R8和R9一同代表含有4或5个碳原子的未被取代的亚烷基或含有4或5个碳原子并被至少一个选自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的被取代的亚烷基；
R6代表氢原子，或代表处于苯环6-位上的甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；
R7代表于苯环2-或3-位上的羧基或四唑-5-基；以及
载有R6和R7所代表基团的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
进一步优选的本发明化合物类是这些式(I)化合物及其盐和酯，其中：
R1代表含有2至5个碳原子的烷基；
R2和R3独立选自氢原子和含有1至4个碳原子的烷基；
R4代表氢原子，甲基，乙基或含有1至5个碳原子的烷酰基，
R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
甲基，乙基或苄基，
烷酰氧基甲基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子；
1-(烷酰氧基)乙基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子；
烷氧羰基氧甲基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子；
1-(烷氧基羰基氧基)乙基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子；
[5-(苯基-或甲基-)-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R8和R9独立选自氢原子，甲基，乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基以及羧甲基；或者R8和R9一同代表1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1-羧基-1，4-亚丁基或1-羧基-1，5-亚戊基；
R6代表氢原子，或代表处于苯环6-位上的甲基，甲氧基，氟原子或氯原子；
R7代表位于苯环2-位的羧基或四唑-5-基；以及
载有R6和R7所代表取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位。
更优选的本发明化合物类是这些式(I)化合物及其盐和酯，其中：
或者
R1代表乙基，丙基或丁基；
R2和R3独立选自氢原子和甲基；
R4代表氢原子或甲基；
R5代表式-COOR5a基团，其中R5代表氢原子，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧羰基氧基甲基，1-(异丙氧基羰氧基)乙基，[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；
R6代表氢原子，
R7代表位于苯环2-位的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的基团的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
载有R6和R7所代表取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位。
或者
R1代表乙基，丙基或丁基；
R2代表异丙基或叔丁基；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或甲基；
R5代表式-CONR8R9基团，其中R8和R9独立选自氢原子，甲基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，和羧甲基；
R6代表氢原子；
R7代表位于苯环2-位上羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7的所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
最优选的本发明化合物类为这些式(I)化合物及其盐和酯，其中：
R1代表乙基，丙基或丁基；
R2和R3二者各代表甲基；
R4代表氢原子或甲基；
R5代表式-COOR5a基团，其中R5a代表氢原子，新戊酰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；
R6代表氢原子，
R7代表位于苯环2-位的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
本发明化合物分子结构中可以含有1个或多个不对称碳原子，因此可形成光学异构体。尽管这些化合物在这里都用一个分子结构式表示，但本发明不但包括单个离析的异构体也包括混合体，包括它们的外消旋体。使用立体有择合成方法或使用光学活性化合物为原料，可直接制备单个异构体；另一方面，如果所制备的为异构体混合体，则可通过常规拆分方法制得单个异构体。
本发明的各个化合物的具体例子见下述结构式(I-1)，(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)和(I-6)：
Figure A9712345200381
这些结构式中，各种取代基的含义由下述表1至6给出，其中表1相应于式(I-1)，表2相应于式(I-2)，表3相应于式(I-3)，等等。表中使用了下列缩写：
Ac     乙酰基
Boz    苯甲酰基
Bu     丁基
iBu    异丁基
tBu    叔丁基
Buc    丁氧羰基
iBuc   异丁氧羰基
Bz     苄基
Et     基
Etc    乙氧羰基
Fo     甲酰基
Fu     2-呋喃基
cHx    环己基
Im     4-咪唑基
Me     甲基
Mec    甲氧羰基
Mod    [5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基
Ph     苯基
Phth   2-苯并[c]呋喃酮基
Piv    新戊酰基
Pn     戊基
cPn    环戊基
iPn    异戊基
Pr     丙基
iPr    异丙基
iPrc   异丙氧基羰基
Prn    丙酰基
Tz     四唑-5-基
Th     2-噻吩基
                     表1化合物编号    R1     R2  R3 R4  R5a        R6  R7a1-1           Pr      H    H    H    H           H    H1-2           Bu      H    H    H    H           H    H1-3       -CH＝CH-Et  H    H    H    H           H    H1-4           Pn      H    H    H    H           H    H1-5           Bu      H    H    H    Me          H    H1-6           Bu      H    H    H    Et          H    H1-7           Bu      H    H    H    Bu          H    H1-8           Bu      H    H    H    Bz          H    H1-9           Bu      H    H    Me   H           H    H1-10          Bu      H    H    Et   H           H    H1-11          Bu      H    H    Fo   H           H    H1-12          Bu      H    H    Ac   H           H    H1-13          Bu      H    H    Boz  H           H    H1-14          Bu      H    H    Me   Et          H    H1-15          Bu      H    H    Me   PivOCH2-   H    H1-16          Bu      H    H    H    H           Cl   H1-17          Bu      H    H    H    Et          Cl   H1-18          Bu      H    H    H    H           OMe  H1-19          Bu      H    H    H    Et          OMe  H1-20          Bu      H    H    H    H           OEt  H1-21          Bu      H    H    H    Et          OEt  H1-22          Bu      H    H    H    Mod         H    H1-23          Bu      H    H    H    EtcOCH2-   H    H1-24          Bu      H    H    H    1-(EtcO)Et  H    H1-25          Bu      Me   H    H    H           H    H1-26          Bu      Me   H    H    Et          H    H1-27          Bu      Me   H    H    PivOCH2-   H    H1-28          Bu      Me   H    H    Mod         H    H1-29          Bu      Me   H    Ac   H           H    H
                 表1(续)化合物编号    R1   R2 R3  R4  R5a        R6  R7a1-30          Bu    Me  H     Ac   Et          H    H1-31          Bu    Me  Me    H    H           H    H1-32          Bu    Me  Me    H    Et          H    H1-33          Bu    Me  Me    H    Bu          H    H1-34          Bu    Me  Me    H    Me          H    H1-35          Bu    Me  Me    H    PivOCH2-   H    H1-36          Bu    Me  Me    H    Mod         H    H1-37          Bu    Me  Me    Me   H           H    H1-38          Bu    Me  Me    Me   Et          H    H1-39          Bu    Me  Me    Fo   H           H    H1-40          Bu    Me  Me    Fo   Et          H    H1-41          Bu    Me  Me    Ac   H           H    H1-42          Bu    Me  Me    Ac   Et          H    H1-43          Bu    Me  Me    Boz  H           H    H1-44          Bu    Me  Me    Boz  Et          H    H1-45          Bu    Me  Me    H    H           Cl   H1-46          Bu    Me  Me    H    Et          Cl   H1-47          Bu    Me  Me    H    H           OMe  H1-48          Bu    Me  Me    H    Et          OMe  H1-49          Pr    Me  Me    H    H           H    H1-50          Pr    Me  Me    H    Et          H    H1-51          Pr    Me  Me    Ac   Et          H    H1-52          Pr    Me  Me    H    H           OMe  H1-53          Pr    Me  Me    H    Et          OMe  H1-54          Pn    Me  Me    H    H           H    H1-55          Pn    Me  Me    H    Et          H    H1-56          Et    Me  Me    H    H           H    H1-57          Et    Me  Me    H    Et          H    H1-58          Et    Me  Me    H    PivOCH2-   H    H
                     表1(续)化合物编号    R1   R2   R3 R4   R5a          R6  R7a1-59          Et    Me    H    Ac    Mod           H    H1-60          Et    Me    H    H     EtcOCH2-     H    H1-61          Et    Me    H    H     1-(EtcO)Et    H    H1-62          Bu    Et    H    H     H             H    H1-63          Bu    Et    H    H     Et            H    H1-64          Bu    Et    H    H     H             Cl   H1-65          Bu    Et    H    H     Et            Cl   H1-66          Bu    Et    H    H     H             OMe  H1-67          Bu    Et    H    H     Et            OMe  H1-68          Bu    iPr   H    H     H             H    H1-69          Bu    iPr   H    H     Et            H    H1-70          Bu    iPr   H    H     H             Cl   H1-71          Bu    iPr   H    H     Et            Cl   H1-72          Bu    iPr   H    H     H             OMe  H1-73          Bu    iPr   H    H     Et            OMe  H1-74          Bu    tBu   H    H     H             H    H1-75          Bu    tBu   H    H     Et            H    H1-76          Bu    tBu   H    H     H             Cl   H1-77          Bu    tBu   H    H     Et            Cl   H1-78          Bu    tBu   H    H     H             OMe  H1-79          Bu    tBu   H    H     Et            OMe  H1-80          Bu    Ph    H    H     H             H    H1-81          Bu    Ph    H    H     Et            H    H1-82          Bu    Et    Me   H     H             H    H1-83          Bu    Et    Me   H     Et            H    H1-84          Bu    Et    Et   H     H             H    H1-85          Bu    Et    Et   H     Et            H    H1-86          Bu    Et    Et   H     H             Cl   H1-87          Bu    Et    Et    H    Et            Cl   H
                  表1(续)化合物编号    R1   R2 R3 R4  R5a        R6  R7a1-88          Bu    Et  Et   H    H           OMe  H1-89          Bu    Et  Et   H    Et          OMe  H1-90          Bu    Pr  H    H    H           H    H1-91          Bu    Pr  H    H    Et          H    H1-92          Pr    Pr  H    H    H           H    H1-93          Pr    Pr  H    H    Et          H    H1-94          Bu    H   H    H    Me          H    tBu1-95          Bu    H   H    H    Et          H    tBu1-96          Bu    H   H    H    H           H    tBu1-97          Bu    H   H    H    PivOCH2-   H    tBu1-98          Bu    H   H    H    PivOCH2-   H    H1-99          Bu    H   H    Me   Me          H    tBu1-100         Pr    H   H    H    Et          H    H1-101         Pr    H   H    H    Bu          H    H1-102         Pr    H   H    H    PivOCH2-   H    H1-103         Pr    H   H    H    Mod         H    H1-104         Pr    H   H    H    H           Cl   H1-105         Pr    H   H    H    Et          Cl   H1-106         Pr    H   H    H    H           OMe  H1-107         Pr    H   H    H    Et          OMe  H1-108         Pr    Me  Me   H    H           Cl   H1-109         Pr    Me  Me   H    Et          Cl   H1-110         Pr    Me  Me   H    H           H    Et1-111         Pr    Me  Me   H    H           H    Bu1-112         Pr    Me  Me   H    H           H    PivOCH2-1-113         Bu    Me  Me   H    H           H    Et1-114         Bu    Me  Me   H    H           H    Bu1-115         Bu    Me  Me   H    H           H    PivOCH2-1-116         Bu    Me  Me   Mec  H           H    H
                 表1(续)化合物编号    R1   R2 R3  R4   R5a          R6  R7a1-117         Bu    Me  Me    Etc   H             H    H1-118         Bu    Me  Me    H     Et            H    tBu1-119         Pr    Me  Me    H     Et            H    tBu1-120         Bu    Me  Me    H     H             F    H1-121         Bu    H    H    Me    Me            H    H1-122         Bu    Me  Me    H     H             Cl   tBu1-123         Bu    Me  Me    H     Et            Cl   tBu1-124         Bu    Me  Me    H     H             OMe  tBu1-125         Bu    Me  Me    H     Et            OMe  tBu1-126         Pr    Me  Me    H     H             Cl   tBu1-127         Pr    Me  Me    H     Et            Cl   tBu1-128         Pr    Me  Me    H     H             OMe  tBu1-129         Pr    Me  Me    H     Et            OMe  tBu1-130         Et    Me  Me    H     Et            H    tBu1-131         Et    Me  Me    H     Et            H    H1-132         Et    Me  Me    H     H             H    H1-133         Pr    Me   H    H     PivOCH2-     H    H1-134         Pr    Me   H    H     Mod           H    H1-135         Pr    Me   H    H     EtcOCH2-     H    H1-136         Pr    Me   H    H     1-(Etco)Et    H    H1-137         Pr    Me   H    H     Phth          H    H1-138         Et    H    H    H     H             H    H1-139         Et    H    H    H     PivOCH2-     H    H1-140         Et    H    H    H     Mod           H    H1-141         Et    H    H    H     EtcOCH2-     H    H1-142         Et    H    H    H     1-(Etco)Et    H    H1-143         Et    H    H    H     Phth          H    H
                 表2化合物编号    R1   R2   R3  R4   R5a           R6  R72-1           Pr    Me    Me    H     H              H    2-Tz2-2           Bu    Me    Me    H     H              H    2-Tz2-3           Pn    Me    Me    H     H              H    2-Tz2-4     -CH＝CH-Et  Me    Me    H     H              H    2-Tz2-5           Pr    Me    Me    Me    H              H    2-Tz2-6           Bu    Me    Me    Me    H              H    2-Tz2-7           Pr    Me    Me    H     Et             H    2-Tz2-8           Bu    Me    Me    H     Et             H    2-Tz2-9           Pr    Me    Me    H     Me             H    2-Tz2-10          Bu    Me    Me    H     Me             H    2-Tz2-11          Pr    Me    Me    Me    Me             H    2-Tz2-12          Bu    Me    Me    Me    Me             H    2-Tz2-13          Pr    Me    Me    Me    Et             H    2-Tz2-14          Bu    Me    Me    Me    Et             H    2-Tz2-15          Pr    Me    Me    H     PivOCH2-      H    2-Tz2-16          Bu    Me    Me    H     PivOCH2-      H    2-Tz2-17          Pr    Me    Me    H     Mod            H    2-Tz2-18          Bu    Me    Me    H     Mod            H    2-Tz2-19          Pr    Me    Me    H     EtcOCH2-      H    2-Tz2-20          Bu    Me    Me    H     EtcOCH2-      H    2-Tz2-21          Pr    Me    Me    H     iPrcOCH2-     H    2-Tz2-22          Bu    Me    Me    H     iPrcOCH2-     H    2-Tz2-23          Pr    Me    Me    H     1-(EtcO)Et     H    2-Tz2-24          Bu    Me    Me    H     1-(EtcO)Et     H    2-Tz2-25          Pr    Me    Me    H     1-(iPrcO)Et    H    2-Tz2-26          Bu    Me    Me    H     1-(iPrcO)Et    H    2-Tz2-27          Pr    Me    Me    Me    EtcOCH2-      H    2-Tz2-28          Bu    Me    Me    Me    EtcOCH2-      H    2-Tz2-29          Pr    Me    Me    Me    iPrcOCH2-     H    2-Tz
                       表2(续)化合物编号    R1   R2   R3  R4  R5a       R6      R7a2-30          Bu    Me    Me    Me   iPrcOCH2- H        2-Tz2-31          Pr    Me    Me    Me   PivOCH2-  H        2-Tz2-32          Bu    Me    Me    Me   PivOCH2-  H        2-Tz2-33          Pr    Me    Me    H    H          6-Cl     2-Tz2-34          Bu    Me    Me    H    H          6-Cl     2-Tz2-35          Pr    Me    Me    H    H          6-OMe    2-Tz2-36          Bu    Me    Me    H    H          6-OMe    2-Tz2-37          Pr    Me    Et    H    H          H        2-Tz2-38          Bu    Me    Et    H    H          H        2-Tz2-39          Pr    Et    Et    H    H          H        2-Tz2-40          Bu    Et    Et    H    H          H        2-Tz2-41          Pr    Me    Me    H    Bz         H        2-Tz2-42          Pr    Me    Me    H    Bu         H        2-Tz2-43          Bu    Me    Me    H    Bz         H        2-Tz2-44          Bu    Me    Me    H    Bu         H        2-Tz2-45          Pr    Et    Et    H    Et         H        2-Tz2-46          Pr    Me    Me    H    H          H        3-Tz2-47          Pr    Me    Me    H    H          H        4-Tz2-48          Pr    Me    Me    H    (4-OAc)    H        2-Tz
                                 -(3-OMe)Bz2-49          Pr    Me    Me    H    Fo         H        2-Tz2-50          Pr    Me    Me    H    Ac         H        2-Tz2-51          Pr    Me    Me    H    H          6-Cl     3-Tz2-52          Bu    Me    Me    H    H          6-Cl     3-Tz2-53          Pr    Me    Me    H    H          6-OMe    3-Tz2-54          Bu    Me    Me    H    H          6-OMe    3-Tz2-55          Pr    Me    Et    H    H          H        3-Tz2-56          Bu    Me    Ft    H    H          H        3-Tz2-57          Pr    Et    Et    H    H          H        3-Tz
            表2(续)化合物编号    R1   R2 R3  R4   R5a        R6  R7a2-58          Bu    Et  Et    H     H           H    3-Tz2-59          Pr    Me  Me    Me    Et          H    3-Tz2-60          Pr    Me  Me    Me    H           H    3-Tz2-61          Bu    Me  Me    Me    Et          H    3-Tz2-62          Bu    Me  Me    Me    H           H    3-Tz2-63          Pr    Et  Et    H     Et          H    3-Tz2-64          Pr    Me  Et    Me    H           H    2-Tz2-65          Pr    Me  Me    H     Phth        H    2-Tz2-66          Pr    Me  Me    Me    Mod         H    2-Tz2-67          Bu    Me  Me    Me    Mod         H    2-Tz2-68          Et    Me  Me    H     H           H    2-Tz2-69          Et    Me  Me    H     PivOCH2-   H    2-Tz2-70          Et    Me  Me    H     EtcOCH2-   H    2-Tz2-71          Et    Me  Me    H     iPrcOCH2-  H    2-Tz2-72          Et    Me  Me    H     Et          H    2-Tz2-73          Et    Me  Me    H     Mod         H    2-Tz2-74          Et    Me  Me    H     Phth        H    2-Tz2-75          Et    Me  Me    Me    H           H    2-Tz2-76          Et    Me  Me    Me    PivOCH2-   H    2-Tz2-77          Et    Me  Me    Me    Mod         H    2-Tz
        表3化合物编号    R1   R2 R3  R4  R5a3-1           Pr    Me  Me    H    PivOCH2-3-2           Pr    Me  Me    H    AcOCH2-3-3           Pr    Me  Me    H    1-(PivO)Et3-4           Pr    Me  Me    H    1-(AcO)Et3-5           Pr    Me  Me    H    cPnCO.OCH2-3-6           Pr    Me  Me    H    cHxCO.OCH2-3-7           Pr    Me  Me    H    MecOCH2-3-8           Pr    Me  Me    H    1-(MecO)Et3-9           Pr    Me  Me    H    EtcOCH2-3-10          Pr    Me  Me    H    1-(EtcO)Et3-11          Pr    Me  Me    H    1-(EtcO)-2-MePr3-12          Pr    Me  Me    H    1-(EtcO)Pr3-13          Pr    Me  Me    H    iPrcOCH2-3-14          Pr    Me  Me    H    1-(iPrcO)Et3-15          Pr    Me  Me    H    1-(iPrcO)-2-MePr3-16          Pr    Me  Me    H    1-(iPrcO)Pr3-17          Pr    Me  Me    H    cPnO.CO.OCH2-3-18          Pr    Me  Me    H    cHxO.CO.OCH2-3-19          Pr    Me  Me    H    BucOCH2-3-20          Pr    Me  Me    H    1-(BucO)Et3-21          Pr    Me  Me    H    iBucOCH2-3-22          Pr    Me  Me    H    1-(iBucO)Et3-23          Pr    Me  Me    H    1-(cPnO.CO.O)Et3-24          Pr    Me  Me    H    1-(cHxO.CO.O)Et3-25          Pr    Me  Me    H    Mod3-26          Pr    Me  Me    H    Phth3-27          Bu    Et  Et    H    PivOCH2-3-28          Bu    Me  Me    H    AcOCH2-
         表3(续)化合物编号    R1   R2 R3  R4    R5a3-29          Bu    Me  Me    H    1-(PivO)Et3-30          Bu    Me  Me    H    1-(AcO)Et3-31          Bu    Me  Me    H    cPnCO.OCH2-3-32          Bu    Me  Me    H    cHxCO.OCH2-3-33          Bu    Me  Me    H    MecOCH2-3-34          Bu    Me  Me    H    1-(MecO)Et3-35          Bu    Me  Me    H    EtcOCH2-3-36          Bu    Me  Me    H    1-(EtcO)Et3-37          Bu    Me  Me    H    1-(EtcO)-2-MePr3-38          Bu    Me  Me    H    1-(EtcO)Pr3-39          Bu    Me  Me    H    iPrcOCH2-3-40          Bu    Me  Me    H    1-(iPrcO)Et3-41          Bu    Me  Me    H    1-(iPrcO)-2-MePr3-42          Bu    Me  Me    H    1-(iPrcO)Pr3-43          Bu    Me  Me    H    cPnO.CO.OCH2-3-44          Bu    Me  Me    H    cHxO.CO.OCH2-3-45          Bu    Me  Me    H    BucOCH2-3-46          Bu    Me  Me    H    1-(BucO)Et3-47          Bu    Me  Me    H    iBucOCH2-3-48          Bu    Me  Me    H    1-(iBucO)Et3-49          Bu    Me  Me    H    1-(cPnO.CO.O)Et3-50          Bu    Me  Me    H    1-(cHxO.CO.O)Et3-51          Bu    Et  Et    H    Mod3-52          Bu    Me  Me    H    Phth3-53          Pr    Me  Me    Me   PivOCH2-3-54          Pr    Me  Me    Me   AcOCH2-3-55          Pr    Me  Et    Me   1-(PivO)Et3-56          Pr    Me  Me    Me   1-(AcO)Et
      表3(续)化合物编号    R1   R2 R3R4   R5a3-57          Pr    Me  Me  Me    cPnCO.OCH2-3-58          Pr    Me  Me  Me    cHxCO.OCH2-3-59          Pr    Me  Me  Me    MecOCH2-3-60          Pr    Me  Me  Me    1-(MecO)Et3-61          Pr    Me  Me  Me    EtcOCH2-3-62          Pr    Me  Me  Me    1-(EtcO)Et3-63          Pr    Me  Me  Me    1-(EtcO)-2-MePr3-64          Pr    Me  Me  Me    1-(EtcO)Pr3-65          Pr    Me  Me  Me    iPrcOCH2-3-66          Pr    Me  Me  Me    1-(iPrcO)Et3-67          Pr    Me  Me  Me    1-(iPrcO)-2-MePr3-68          Pr    Me  Me  Me    1-(iPrcO)Pr3-69          Pr    Me  Me  Me    cPnO.CO.OCH2-3-70          Pr    Me  Me  Me    cHxO.CO.OCH2-3-71          Pr    Me  Me  Me    BucOCH2-3-72          Pr    Me  Me  Me    1-(BucO)Et3-73          Pr    Me  Me  Me    iBucOCH2-3-74          Pr    Me  Me  Me    1-(iBucO)Et3-75          Pr    Me  Me  Me    1-(cPnO.CO.O)Et3-76          Pr    Me  Me  Me    1-(cHxO.CO.O)Et3-77          Pr    Me  Me  Me    Mod3-78          Pr    Me  Me  Me    Phth3-79          Bu    Me  Me  Me    PivOCH2-3-80          Bu    Me  Me  Me    AcOCH2-3-81          Bu    Me  Me  Me    1-(PivO)Et3-82          Bu    Me  Me  Me    1-(AcO)Et3-83          Bu    Me  Me  Me    cPnCO.OCH2-3-84          Bu    Me  Me  Me    cHxCO.OCH2-
       表3(续)化合物编号    R1   R2 R3R4  R5a3-85          Bu    Me  Me  Me   MecOCH2-3-86          Bu    Me  Me  Me   1-(MecO)Et3-87          Bu    Me  Me  Me   EtcOCH2-3-88          Bu    Me  Me  Me   1-(EtcO)Et3-89          Bu    Me  Me  Me   1-(EtcO)-2-MePr3-90          Bu    Me  Me  Me   1-(EtcO)Pr3-91          Bu    Me  Me  Me   iPrcOCH2-3-92          Bu    Me  Me  Me   1-(iPrcO)Et3-93          Bu    Me  Me  Me   1-(iPrcO)-2-MePr3-94          Bu    Me  Me  Me   1-(iPrcO)Pr3-95          Bu    Me  Me  Me   cPnO.CO.OCH2-3-96          Bu    Me  Me  Me   cHxO.CO.OCH2-3-97          Bu    Me  Me  Me   BucOCH2-3-98          Bu    Me  Me  Me   1-(BucO)Et3-99          Bu    Me  Me  Me   iBucOCH2-3-100         Bu    Me  Me  Me   1-(iBucO)Et3-101         Bu    Me  Me  Me   1-(cPnO.CO.O)Et3-102         Bu    Me  Me  Me   1-(cHxO.CO.O)Et3-103         Bu    Me  Me  Me   Mod3-104         Bu    Me  Me  Me   Phth3-105         Et    Me  Me  H    PivOCH2-3-106         Et    Me  Me  H    AcOCH2-3-107         Et    Me  Me  H    EtcOCH2-3-108         Et    Me  Me  H    1-(EtcO)Et3-109         Et    Me  Me  H    iPrcOCH2-3-110         Et    Me  Me  H    1-(iPrcO)Et3-111         Et    Me  Me  H    Mod3-112         Et    Me  Me  H    Phth
         表3(续)化合物编号    R1   R2 R3  R4  R5a3-113         Pn    Me  Me    H    PivOCH2-3-114         Pn    Me  Me    H    AcOCH2-3-115         Pn    Me  Me    H    EtcOCH2-3-116         Pn    Me  Me    H    1-(EtcO)Et3-117         Pn    Me  Me    H    iPrcOCH2-3-118         Pn    Me  Me    H    1-(iPrcO)Et3-119         Pn    Me  Me    H    Mod3-120         Pn    Me  Me    H    Phth3-121         Pr    Me  Et    H    PivOCH2-3-122         Pr    Me  Et    H    AcOCH2-3-123         Pr    Me  Et    H    EtcOCH2-3-124         Pr    Me  Et    H    1-(EtcO)Et3-125         Pr    Me  Et    H    iPrcOCH2-3-126         Pr    Me  Et    H    1-(iPrcO)Et3-127         Pr    Me  Et    H    Mod3-128         Pr    Me  Et    H    Phth3-129         Pr    Et  Et    H    PivOCH2-3-130         Pr    Et  Et    H    AcOCH2-3-131         Pr    Et  Et    H    EtcOCH2-3-132         Pr    Et  Et    H    1-(EtcO)Et3-133         Pr    Et  Et    H    iPrcOCH2-3-134         Pr    Et  Et    H    1-(iPrcO)Et3-135         Pr    Et  Et    H    Mod3-136         Pr    Et  Et    H    Phth
        表4化合物编号     R1   R2  R4  R5a4-1            Pr    H    H     H4-2            Pr    H    H     Me4-3            Pr    H    H     Et4-4            Pr    H    H     PivOCH2-4-5            Pr    H    H     Mod4-6            Pr    H    H     EtcOCH2-4-7            Pr    H    H     iPrcOCH2-4-8            Pr    H    H     1-(EtcO)Et4-9            Pr    H    H     1-(iPrcO)Pr4-10           Pr    H    H     Phth4-11           Pr    H    Me    H4-12           Pr    H    Me    Me4-13           Pr    H    Me    Et4-14           Pr    H    Me    PivOCH2-4-15           Pr    H    Me    Mod4-16           Pr    H    Me    EtcOCH2-4-17           Pr    H    Me    iPrcOCH2-4-18           Pr    H    Me    1-(EtcO)Et4-19           Pr    H    Me    1-(iPrcO)Pr4-20           Pr    H    Me    Phth4-21           Pr    H    Fo    H4-22           Pr    H    Fo    PivOCH2-4-23           Pr    H    Fo    Mod4-24           Pr    H    Fo    Phth4-25           Pr    H    Ac    H4-26           Pr    H    Ac    PivOCH2-4-27           Pr    H    Ac    Mod4-28           Pr    H    Ac    Phth
      表4(续)化合物编号    R1   R2  R4 R5a4-29          Pr    Me   H    H4-30          Pr    Me   H    Et4-31          Pr    Me   H    PivOCH2-4-32          Pr    Me   H    Mod4-33          Pr    Me   H    EtcOCH2-4-34          Pr    Me   H    iPrcOCH2-4-35          Pr    Me   H    Phth4-36          Pr    Me   Me   H4-37          Pr    Me   Me   Et4-38          Pr    Me   Me   PivOCH2-4-39          Pr    Me   Me   Mod4-40          Pr    Me   Me   Phth4-41          Pr    Et   H    H4-42          Pr    Et   H    Et4-43          Pr    Et   H    PivOCH2-4-44          Pr    Et   H    Mod4-45          Pr    Et   H    Phth4-46          Bu    H    H    H4-47          Bu    H    H    Me4-48          Bu    H    H    Et4-49          Bu    H    H    PivOCH2-4-50          Bu    H    H    Mod4-51          Bu    H    H    EtcOCH2-4-52          Bu    H    H    iPrcOCH2-4-53          Bu    H    H    1-(EtcO)Et4-54          Bu    H    H    1-(iPrcO)Pr4-55          Bu    H    H    Phth4-56          Bu    H    Me   H
       表4(续)化合物编号    R1   R2  R4   R5a4-57          Bu    H     Me    Me4-58          Bu    H     Me    Et4-59          Bu    H     Me    PivOCH2-4-60          Bu    H     Me    Mod4-61          Bu    H     Me    EtcOCH2-4-62          Bu    H     Me    iPrcOCH2]-4-63          Bu    H     Me    1-(EtcO)Et4-64          Bu    H     Me    1-(iPrcO)Pr4-65          Bu    H     Me    Phth4-66          Bu    H     Fo    H4-67          Bu    H     Fo    PivOCH2-4-68          Bu    H     Fo    Mod4-69          Bu    H     Fo    Phth4-70          Bu    H     Ac    H4-71          Bu    H     Ac    PivOCH2-4-72          Bu    H     Ac    Mod4-73          Bu    H     Ac    Phth4-74          Bu    Me    H     H4-75          Bu    Me    H     Et4-76          Bu    Me    H     PivOCH2-4-77          Bu    Me    H     Mod4-78          Bu    Me    H     EtcOCH2-4-79          Bu    Me    H     iPrcOCH2-4-80          Bu    Me    H     Phth4-81          Bu    Me    Me    H4-82          Bu    Me    Me    Me4-83          Bu    Me    Me    PivOCH2-4-84          Bu    Me    Me    Mod
      表4(续)化合物编号     R1   R2  R4  R5a4-85           Bu    Me    Me   Phth4-86           Bu    Et    H    H4-87           Bu    Et    H    Me4-88           Bu    Et    H    PivOCH2-4-89           Bu    Et    H    Mod4-90           Bu    Et    H    Phth4-91           Et    H     H    H4-92           Et    H     Et   H4-93           Et    H     Et   PivOCH2-4-94           Et    H     Et   Mod4-95           Et    H     Et   Phth4-96           Pn    H     H    H4-97           Pn    H     H    Et4-98           Pn    H     H    PivOCH2-4-99           Pn    H     H    Mod4-100          Pn    H     H    Phth4-101          Pr    iPr   H    H4-102          Pr    iPr   H    PivOCH2-4-103          Pr    iPr   H    Mod4-104          Pr    tBu   H    H4-105          Pr    tBu   H    PivOCH2-4-106          Pr    tBu   H    Mod4-107          Et    Me    H    H4-108          Et    Me    H    Et4-109          Et    Me    H    PivOCH2-4-110          Et    Me    H    Mod4-111          Et    Me    H    Phth
         表4(续)化合物编号    R1   R2  R4  R5a4-112         Et    H     H    PivOCH2-4-113         Et    H     H    Mod4-114         Et    Me    H    PivOCH2-4-115         Et    Me    H    Mod
             表5化合物编号    R1   R2  R3 R4  R7    R8  R95-1          Pr    H    H    H    COOH    H    H5-2          Pr    Me   H    H    COOH    H    H5-3          Pr    Et   H    H    COOH    H    H5-4          Pr    Pr   H    H    COOH    H    H5-5          Pr    iPr  H    H    COOH    H    H5-6          Pr    tBu  H    H    COOH    H    H5-7          Pr    Me   Me   H    COOH    H    H5-8          Pr    Me   Et   H    COOH    H    H5-9          Pr    H    H    Me   COOH    H    H5-10          Pr    H    H    Et   COOH    H    H5-11          Pr    Me   H    Me   COOH    H    H5-12          Pr    Et   H    Me   COOH    H    H5-13          Pr    iPr  H    Me   COOH    H    H5-14          Pr    tBu  H    Me   COOH    H    H5-15          Pr    H    H    Fo   COOH    H    H5-16          Pr    Me   H    Fo   COOH    H    H5-17          Pr    Et   H    Fo   COOH    H    H5-18          Pr    iPr  H    Fo   COOH    H    H5-19          Pr    tBu  H    Fo   COOH    H    H5-20          Pr    H    H    Ac   COOH    H    H5-21          Pr    Me   H    Ac   COOH    H    H5-22          Pr    Et   H    Ac   COOH    H    H5-23          Pr    iPr  H    Ac   COOH    H    H5-24          Pr    tBu  H    Ac   COOH    H    H5-25          Pr    H    H    H    COOH    H    Me5-26          Pr    H    H    H    COOH    H    Et5-27          Pr    H    H    H    COOH    H    Pr5-28          Pr    H    H    H    COOH    H    iPr
              表5(续)化合物编号    R1   R2  R3 R4   R7  R8   R95-29          Pr    H    H    H     COOH  H    tBu5-30          Pr    H    H    H     COOH  H    iPn5-31          Pr    H    H    H     COOH  Me   Me5-32          Pr    H    H    H     Tz    H    H5-33          Pr    Me   H    H     Tz    H    H5-34          Pr    Et   H    H     Tz    H    H5-35          Pr    Pr   H    H     Tz    H    H5-36          Pr    iPr  H    H     Tz    H    H5-37          Pr    tBu  H    H     Tz    H    H5-38          Pr    Me   Me   H     Tz    H    H5-39          Pr    Me   Et   H     Tz    H    H5-40          Pr    H    H    Me    Tz    H    H5-41          Pr    H    H    Et    Tz    H    H5-42          Pr    Me   H    Me    Tz    H    H5-43          Pr    Et   H    Me    Tz    H    H5-44          Pr    ipr  H    Me    Tz    H    H5-45          Pr    tBu  H    Me    Tz    H    H5-46          Pr    H    H    Fo    Tz    H    H5-47          Pr    Me   H    Fo    Tz    H    H5-48          Pr    Et   H    Fo    Tz    H    H5-49          Pr    iPr  H    Fo    Tz    H    H5-50          Pr    tBu  H    Fo    Tz    H    H5-51          Pr    H    H    Ac    Tz    H    H5-52          Pr    Me   H    Ac    Tz    H    H5-53          Pr    Et   H    Ac    Tz    H    H5-54          Pr    iPr  H    Ac    Tz    H    H5-55          Pr    tBu  H    Ac    Tz    H    H5-56          Pr    H    H    H     Tz    H    Me
                 表5(续)化合物编号    R1   R2   R3 R4  R7     R8  R95-57          Pr    H     H    H    Tz      H    Et5-58          Pr    H     H    H    Tz      H    Pr5-59          Pr    H     H    H    Tz      H    iPr5-60          Pr    H     H    H    Tz      H    iBu5-61          Pr    H     H    H    Tz      H    iPn5-62          Pr    H     H    H    Tz      Me   Me5-63          Bu    H     H    H    COOH    H    H5-64          Bu    Me    H    H    COOH    H    H5-65          Bu    Et    H    H    COOH    H    H5-66          Bu    Pr    H    H    COOH    H    H5-67          Bu    iPr   H    H    COOH    H    H5-68          Bu    tBu   H    H    COOH    H    H5-69          Bu    Me    Me   H    COOH    H    H5-70          Bu    Me    Et   H    COOH    H    H5-71          Bu    H     H    Me   COOH    H    H5-72          Bu    H     H    Et   COOH    H    H5-73          Bu    Me    H    Me   COOH    H    H5-74          Bu    Et    H    Me   COOH    H    H5-75          Bu    iPr   H    Me   COOH    H    H5-76          Bu    tBu   H    Me   COOH    H    H5-77          Bu    H     H    Fo   COOH    H    H5-78          Bu    Me    H    Fo   COOH    H    H5-79          Bu    Et    H    Fo   COOH    H    H5-80          Bu    iPr   H    Fo   COOH    H    H5-81          Bu    tBu   H    Fo   COOH    H    H5-82          Bu    H     H    Ac   COOH    H    H5-83          Bu    Me    H    Ac   COOH    H    H5-84          Bu    Et    H    Ac   COOH    H    H
           表5(续)化合物编号    R1   R2  R3 R4  R7  R8  R95-85          Bu    iPr  H    Ac   COOH  H    H5-86          Bu    iBu  H    Ac   COOH  H    H5-87          Bu    H    H    H    COOH  H    Me5-88          Bu    H    H    H    COOH  H    Et5-89          Bu    H    H    H    COOH  H    Pr5-90          Bu    H    H    H    COOH  H    iPr5-91          Bu    H    H    H    COOH  H    iBu5-92          Bu    H    H    H    COOH  H    iPn5-93          Bu    H    H    H    COOH  Me   Me5-94          Bu    H    H    H    Tz    H    H5-95          Bu    Me   H    H    Tz    H    H5-96          Bu    Et   H    H    Tz    H    H5-97          Bu    Pr   H    H    Tz    H    H5-98          Bu    iPr  H    H    Tz    H    H5-99          Bu    tBu  H    H    Tz    H    H5-100         Bu    Me   Me   H    Tz    H    H5-101         Bu    Me   Et   H    Tz    H    H5-102         Bu    H    H    Me   Tz    H    H5-103         Bu    H    H    Et   Tz    H    H5-104         Bu    Me   H    Me   Tz    H    H5-105         Bu    Et   H    Me   Tz    H    H5-106         Bu    iPr  H    Me   Tz    H    H5-107         Bu    tBu  H    Me   Tz    H    H5-108         Bu    H    H    Fo   Tz    H    H5-109         Bu    Me   H    Fo   Tz    H    H5-110         Bu    Et   H    Fo   Tz    H    H5-111         Bu    iPr  H    Fo   Tz    H    H5-112         Bu    tBu  H    Fo   Tz    H    H
             表5(续)化合物编号    R1   R2  R3 R4  R7  R8   R95-113         Bu    H    H    Ac   Tz    H     H5-114         Bu    Me   H    Ac   Tz    H     H5-115         Bu    Et   H    Ac   Tz    H     H5-116         Bu    iPr  H    Ac   Tz    H     H5-117         Bu    tBu  H    Ac   Tz    H     H5-118         Bu    H    H    H    Tz    H     Me5-119         Bu    H    H    H    Tz    H     Et5-120         Bu    H    H    H    Tz    H     Pr5-121         Bu    H    H    H    Tz    H     iPr5-122         Bu    H    H    H    Tz    H     iBu5-123         Bu    H    H    H    Tz    H     iPn5-124         Bu    H    H    H    Tz    Me    Me5-125         Bu    H    H    H    COOH  H     CH2COOH5-126         Bu    H    H    H    COOH  H     CH2COOEt5-127         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)Et5-128         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(Etc)Et5-129         Bu    H    H    H    COOH  H     2-(HOOC)Et5-130         Bu    H    H    H    COOH  H     2-(Etc)Et5-131         Bu    H    H    H    COOH  H     α-(HOOC)Bz5-132         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-133         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-134         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(Th)Et5-135         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(Im)Et5-136         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(Ho)Et5-137         Bu    H    H    H    COOH  H     1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-138         Bu    Me   H    H    COOH  H     CH2COOH5-139         Bu    Me   H    H    COOH  H     CH2COOEt5-140         Bu    Me   H    H    COOH  H     1-(HOOC)Et
                表5(续)化合物编号    R1   R2    R3 R4  R7  R8  R95-141         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-142         Bu    Me     H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-143         Bu    Me     H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-144         Bu    Me     H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-145         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-146         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-147         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-148         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-149         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-150         Bu    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-151         Bu    iPr    H    H    COOH  H    CH2COOH5-152         Bu    iPr    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-153         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-154         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-155         Bu    iPr    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-156         Bu    ipr    H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-157         Bu    iPr    H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-158         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-159         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-160         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-161         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-162         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-163         Bu    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-164         Bu    tBu    H    H    COOH  H    CH2COOH5-165         Bu    tBu    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-166         Bu    tBu    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-167         Bu    tBu    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-168         Bu    tBu    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et
           表5(续)化合物编号    R1   R2  R3 R4  R7  R8  R95-169         Bu    tBu  H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-170         Bu    tBu  H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-171         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-172         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-173         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-174         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-175         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-176         Bu    tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-177         Bu    H    H    H    Tz    H    CH2COOH5-178         Bu    H    H    H    Tz    H    CH2COOEt5-179         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-180         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-181         Bu    H    H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-182         Bu    H    H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-183         Bu    H    H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz5-184         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-185         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-186         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-187         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-188         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-189         Bu    H    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-190         Bu    Me   H    H    Tz    H    CH2COOH5-191         Bu    Me   H    H    Tz    H    CH2COOEt5-192         Bu    Me   H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-193         Bu    Me   H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-194         Bu    Me   H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-195         Bu    Me   H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-196         Bu    Me   H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz
                 表5(续)化合物编号     R1   R2   R3 R4  R7  R8   R95-197         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-198         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-199         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-200         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-201         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-202         Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-203         Bu    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOH5-204         Bu    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOEt5-205         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-206         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-207         Bu    iPr   H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-208         Bu    iPr   H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-209         Bu    iPr   H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz5-210         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-211         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-212         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-213         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-214         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-215         Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-216         Bu    tBu   H    H    Tz    H    CH2COOH5-217         Bu    tBu   H    H    Tz    H    CH2COOEt5-218         Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-219         Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-220         Bu    tBu   H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-221         Bu    tBu   H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-223         Bu    tBu   H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz5-223         Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-224         Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et
                   表5(续)化合物编号    R1   R2  R3 R4  R7  R8  R95-225         Bu    tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-226         Bu    tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-227         Bu    tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-228         Bu    tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-229         Pr    H    H    H    COOH  H    CH2COOH5-230         Pr    H    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-231         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-232         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-233         Pr    H    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-234         Pr    H    H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-235         Pr    H    H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-236         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-237         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-238         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-239         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-240         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-241         Pr    H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-242         Pr    Me   H    H    COOH  H    CH2COOH5-243         Pr    Me   H    H    COOH  H    CH2COOEt5-244         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-245         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-246         Pr    Me   H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-247         Pr    Me   H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-248         Pr    Me   H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-249         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-250         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-251         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-252         Pr    Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et
                表5(续)化合物编号    R1   R2    R3 R4  R7  R8  R95-253         Pr    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-254         Pr    Me     H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-255         Pr    iPr    H    H    COOH  H    CH2COOH5-256         Pr    iPr    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-257         pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-258         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-259         Pr    iPr    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-260         Pr    iPr    H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-261         Pr    iPr    H    H    COOH  H    CH2(Ph)COOH5-262         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-263         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-264         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-265         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-266         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-267         Pr    iPr    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-268         Pr    tBu    H    H    COOH  H    CH2COOH5-269         Pr    tBu    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-270         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-271         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-272         Pr    tBu    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-273         Pr    tBu    H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-274         Pr    tBu    H    H    COOH  H    α-(HOOC)Bz5-275         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-276         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-277         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-278         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-279         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-280         Pr    tBu    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et
                  表5(续)化合物编号    R1   R2   R3 R4  R7  R8  R95-281         Pr    H     H    H    Tz    H    CH2COOH5-282         Pr    H     H    H    Tz    H    CH2COOEt5-283         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-284         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-285         Pr    H     H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-286         Pr    H     H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-287         Pr    H     H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz5-288         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-289         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-290         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-291         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-292         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-293         Pr    H     H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-294         Pr    Me    H    H    Tz    H    CH2COOH5-295         Pr    Me    H    H    Tz    H    CH2COOEt5-296         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-297         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-298         Pr    Me    H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-299         Pr    Me    H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-300         Pr    Me    H    H    Tz    H    α-(HOOC)Bz5-301         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-302         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-303         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-304         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-305         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-306         Pr    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-307         Pr    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOH5-308         Pr    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOEt
             表5(续)化合物编号    R1   R2    R3 R4  R7  R8      R95-309         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)Et5-310         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(Etc)Et5-311         Pr    iPr    H    H    Tz    H        2-(HOOC)Et5-312         Pr    iPr    H    H    Tz    H        2-(Etc)Et5-313         Pr    iPr    H    H    Tz    H        α-(HOOC)Bz5-314         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-315         pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-316         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Th)Et5-317         pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Im)Et5-318         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(HO)Et5-319         Pr    iPr    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-320         Pr    tBu    H    H    Tz    H        CH2COOH5-321         Pr    tBu    H    H    Tz    H        CH2COOEt5-322         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)Et5-323         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(Etc)Et5-324         Pr    tBu    H    H    Tz    H        2-(HOOC)Et5-325         Pr    tBu    H    H    Tz    H        2-(Etc)Et5-326         Pr    tBu    H    H    Tz    H        α-(HOOC)Bz5-327         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-328         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-329         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Th)Et5-330         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(Im)Et5-331         Pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(HO)Et5-332         pr    tBu    H    H    Tz    H        1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-333         Bu    iPr    iPr  H    COOH  H        H5-334         Bu    H      H    H    COOH -(CH2)3CH(COOH)-5-335         Bu    H      H    H    COOH -(CH2)3CH(COOMe)-5-336         Pr    H      H    H  -COOCH2-
                                -OPiv  H        H
                  表5(续)化合物编号    R1   R2    R3 R4   R7          R8  R95-337         Pr    Me     H    H    -COOCH2OPiv   H    H5-338         Pr    Me     Me   H    -COOCH2OPiv   H    H5-339         Pr    H      H    H    -COOMod        H    H5-340         Pr    Me     H    H    -COOMod        H    H5-341         Pr    Me     Me   H    -COOMod        H    H5-342         Bu    H      H    H    -COOCH2OPiv   H    H5-343         Bu    Me     H    H    -COOCH2OPiv   H    H5-344         Bu    Me     Me   H    -COOCH2OPiv   H    H5-345         Bu    H      H    H    -COOMod        H    H5-346         Bu    Me     H    H    -COOMod        H    H5-347         Bu    Me     Me   H    -COOMod        H    H5-348         Et    iPr    H    H    Tz             H    H5-349         Et    iPr    H    H    COOH           H    H5-350         Et    tBu    H    H    Tz             H    H5-351         Et    tBu    H    H    COOH           H    H
                       表6化合物编号    R1   R2 R3  R4  R5a       R6   R76-1          Pr    Me  Me    H    H           H    2-Tz6-2          Pr    Me  Me    H    H         6-Cl   2-Tz6-3          Bu    Me  Me    H    H         6-Cl   2-Tz6-4          Pr    Me  Me    H    H         6-OMe  2-Tz6-5          Bu    Me  Me    H    H         6-OMe  2-Tz6-6          Pr    Me  Et    H    H           H    2-Tz6-7          Bu    Me  Et    H    H           H    2-Tz6-8          Pr    Et  Et    H    H           H    2-Tz6-9          Bu    Et  Et    H    H           H    2-Tz6-10          Pr    Me  Me    Me   Et          H    2-Tz6-11          Pr    Me  Me    Me   H           H    2-Tz6-12          Bu    Me  Me    Me   Et          H    2-Tz6-13          Bu    Me  Me    Me   H           H    2-Tz6-14          Pr    Et  Et    H    Et          H    2-Tz6-15          Et    Me  Me    H    H           H    2-Tz6-16          Et    Me  Me    H    Et          H    2-Tz6-17          Et    Me  Me    H    iPrcOCH2-  H    2-Tz6-18          Et    Me  Me    H    PivOCH2-   H    2-Tz6-19          Et    Me  Me    H    Mod         H    2-Tz6-20          Et    Me  Me    H    Phth        H    2-Tz
上面所列化合物中，优选为具有下述化合物编号的化合物：1-1，1-2，1-3，1-9，1-11，1-12，1-15，1-22，1-23，1-24，1-25，1-27，1-28，1-31，1-35，1-36，1-37，1-39，1-41，1-49，1-54，1-56，1-58，1-59，1-60，1-61，1-62，1-82，1-84，1-98，1-102，1-103，1-132，1-133，1-134，1-138，1-139 1-140，2-1，2-2，2-3，2-4，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-3 1，2-32，2-37，2-38，2-39，2-40，2-49，2-50，2-64，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-7 1，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-27，3-35，3-36，3-39，3-40，3-51，3-52，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，3-79，3-87，3-91，3-103，3-104，3-105，3-107，3-109，3-111，3-112，3-121，3-127，3-128，3-129，3-135，3-136，4-1，4-4，4-5，4-6，4-7，4-8，4-9，4-10，4-11，4-14，4-15，4-16，4-17，4-18，4-19，4-20，4-21，4-22，4-23，4-25，4-26，4-27，4-29，4-31，4-32，4-33，4-34，4-35，4-36，4-38，4-39，4-41，4-43，4-44，4-46，4-49，4-50，4-51，4-52，4-53，4-54，4-55，4-56，4-59，4-60，4-61，4-62，4-63，4-64，4-65，4-66，4-67，4-68，4-70，4-71，4-72，4-74，4-76，4-77，4-78，4-79，4-80，4-81，4-83，4-84，4-85，4-91，4-96，4-98，4-99，4-107，4-109，4-110，4-112，4-113，4-114，4-115，5-1，5-2，5-3，5-5，5-6，5-13，5-14，5-18，5-19，5-23，5-24，5-32，5-33，5-34，5-34，5-36，5-37，5-44，5-45，5-49，5-50，5-54，5-55，5-63，5-64，5-65，5-67，5-68，5-75，5-76，5-80，5-81，5-85，5-86，5-94，5-95，5-96，5-98，5-99，5-106，5-107，5-111，5-112，5-116，5-117，5-125，5-138，5-151，5-164，5-177，5-190，5-203，5-216，5-229，5-242，5-255，5-268，5-281，5-294，5-307，5-320，5-348，5-349，5-350和5-351。其中化合物编号1-22，1-25，1-27，1-28，1-31，1-35，1-36，1-37，1-49，1-54，1-56，1-58，1-59，1-132，1-133，1-134，2-1，2-2，2-3，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-35，3-39，3-40，3-52，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，3-79，3-87，3-91，3-103，3-104，3-105，3-107，3-109，3-111，3-112，4-4，4-5，4-6，4-7，4-11，4-14，4-15，4-16，4-17，4-20，4-29，4-31，4-32，4-33，4-34，4-35，4-36，4-38，4-39，4-41，4-43，4-44，4-46，4-49，4-50，4-51，4-52，4-55，4-56，4-59，4-60，4-61，4-62，4-65，4-74，4-76，4-77，4-78，4-79，4-80，4-81，4-83，4-84，4-91，4-96，4-107，4-109，4-110，4-114，4-115，5-5，5-6，5-13，5-14，5-32，5-36，5-37，5-44，5-45，5-63，5-67，5-68，5-75，5-76，5-80，5-81，5-94，5-98，5-99，5-1 06，5-107，5-348，5-349，5-350和5-351的化合物较优选，以及化合物编号为1-28，1-31，1-35，1-36，1-49，1-56，1-58，1-59，1-132，1-33，1-134，2-1，2-2，2-3，2-5，2-6，2-15，2-16，2-17，2-18，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，2-25，2-26，2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-32，2-65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-73，2-74，2-75，2-76，2-77，3-1，3-9，3-10，3-13，3-14，3-25，3-26，3-53，3-61，3-65，3-77，3-78，4-29，4-31，4-32，5-36和5-37的化合物为进一步优选。最优选化合物的化合物编号为：
1-31：2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；
1-35：2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
1-36：2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二-氧杂环戊烯-4-基)-甲酯；
1-49：1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)2-丙基咪唑-5-羧酸；
1-132：1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；
2-1：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
2-2：2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
2-15：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-16：2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-17：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
2-18：2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯；
2-19：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰基氧甲酯；
2-21：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧甲酯；
2-23：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(乙氧羰基氧基)乙酯；
2-25：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯；
2-69：2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-73：2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3--z-氧杂环戊烯-4-基)-甲酯；
3-1：1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
3-25：1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯；
3-26：1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-2-苯并[C]呋喃酮基酯；
4-29：4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-31：4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；以及
4-32：4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯；及它们的药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过本专业熟知的制备这类化合物的多种方法制得。
例如，通常本发明化合物可通过使式(II)化合物：其中：
R1定义同上，Rd代表式
Figure A9712345200762
其中R2，R3和R4的定义同上，
或者Rd代表式-COORf基团，其中Rf代表羧基保护基，Rd代表式-COR2基团，其中R2的定义同上，或Rd代表氰基；以及
Re代表氰基，羧基或式-COORf基团，其中Rf的定义同上，与式(III)化合物反应：
Figure A9712345200763
其中：R6的定义同上，R7a代表被保护的羧基，氰基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；以及X代表卤原子；得到式(IV)化合物：
Figure A9712345200771
其中Rd，Re，R1，R6，R7a的定义同上；并可以以任何次序移去保护基团，
并且，如果需要，转化上述基团Rd成为下式基团：式中R2，R3和R4的定义同上，
以及，如果需要，转化Re基团成为R5基团，转化所述基团R7a成为基团R7，或烷基化或酰化R4中的羟基，得到式(I)化合物；以及任意选择地将产物成盐或酯化。
优选地当R7a代表被保护羧基，氰基，被保护的四唑基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基时，Re代表被保护羧基，以及当R7a代表被保护羧基或被保护的四唑基时，Re代表氰基。
更详细地，本发明化合物可通过下列反应图式A至F所述方法制备。
反应图式A：
本反应图式中，式(I)化合物通过使式(V)的咪唑-5-羧酸或其酯与式(III)的联苯甲基卤化物反应制备，然后，如果需要，移去保护基团，将式-COOR5a基团转化成R5所代表的任何其它基团，将R7a所代表的任何其它基团和/或将R4中羟基烷基化或酰化，如下所示：反应图A：
Figure A9712345200781
上述反应图式中，R1，R2，R3，R4，R5，R5a，R6，R7，R7a和X的定义同上，且R5a优先代表不是氢原子的基团。
当R7a代表被保护羧基时，保护基可以是任何上面关于R5a所述的酯残基。或者，R7a可以是氨基甲酰基或式-CONHR的被取代的氨基甲酰基，其中R代表氢原子含有1至6个碳原子的烷基，例如是上面所述的R1的那些烷基。这类可以由R7a所代表的氨基甲酰基例子有氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，叔戊基氨基甲酰基和己基氨基甲酰基，其中优选为氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基和叔戊基氨基甲酰基。当R7a代表被保护的四唑的基时，保护基可以是通常用于保护这类普通化合物中四唑基的任何保护基。合适的保护基例子有上面在R2中所定义和说明的芳烷基，但优选为苄基，二苯甲基或三苯甲基，最优选为三苯甲基。
X代表卤原子，优选为氯，溴或碘原子。
该反应图式的步骤AI中，式(Ia)化合物通过使式(V)的咪唑-5-羧酸化合物与式(III)的联苯甲基化合物反应制备。反应通常优选在惰性溶剂中并最好在碱存在下进行。
反应通常优选在有溶剂存在下进行。但对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或对所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解所用试剂。适宜的溶剂例子有：烃类，优选为芳香烃，如苯或甲苯，醚类，如四氢呋喃或二噁烷，醇类，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺类，如N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；腈类，如乙腈；以及亚砜类，如二甲亚砜。其中优选为酰胺类，酮类，腈类和亚砜类。
反应中所用的碱的性质不重要，任何能与酸H-X反应的碱都可用于该反应中。所用碱的优选例子有：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾或甲醇锂；以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。其中，优选的为碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐。
反应可以在一宽范围的温度下进行。并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常，我们发现在-10℃至100℃，优选为0℃80℃温度下反应容易进行。反应所需时间变化也较大，它依赖于多种因素，主要依赖于反应温度和所用试剂和溶剂性质。但是，如果反应是在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时，较优选为1至16小时的反应时间就足够。
反应完成之后，所要的式(Ia)化合物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，一个适宜的回收方法包括：减压蒸馏除去溶剂；残余物与水混合；利用水不溶性溶剂如乙酸乙酯提取残余物，干燥提取液，例如，用无水硫酸钠干燥；通过蒸馏除去溶剂，得到产物。如果需要，通过常规方法纯化所得到的产物，这类常规方法如重结晶，或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。
步骤A2可以包括任何一个或(如果合适)多个下列反应：
(i)有选择或无选择地从式_COOR5a基团和/或基团R7a中除去羧基保护基，转化它或它们成为R5和R7所代表的游离羧基；
(ii)酯化这种游离羧基，生成酯基团，如上面R5所述的酯基；
(iii)转化这种R5所代表的自由羧基成式-CONR8R9基团；
(iv)除去四唑保护基；
(v)转化R7a所代表的氰基为四唑基；
(iv)将R7a所代表的单烷基氨基甲酰基或氨基甲酰基首先转化成氰基，然后转化成四唑基；
(vii)当R4代表被三取代的甲硅烷基，芳烷基，脂酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧基甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基，四氢呋喃基或含有卤素或烷氧基取代基的取代四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基时，所有这些基团都可作为羟基保护基，移去这些保护基可产生其中R4代表氢原子的化合物；以及
(viii)当R4代表羟基时，烷基化或酰化该基团。
(i)除去羧基保护基：
用于除去羧基保护基的反应性质当然依赖于除去基团的性质，这在有机合成领域中是众所周知的。
例如，当羧基保护基为芳烷基，如苄基或对-硝基苄基时，保护基可通过在氢气存在下，于低于大气压或高于大气压，如高至5个大气压下催化还原除去。反应通常和优选在惰性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇，或羧酸，如乙酸)以及催化剂存在下进行。通常用于催化氢化或还原的任何催化剂都可在这里同样使用，优选为披钯碳或氧化铂。
羧基保护基为叔丁基或二苯甲基时，可通过使被保护化合物与酸(优选为无机酸，如氢氯酸或硫酸，或有机酸，如三氟乙酸，甲磺酸对-甲苯磺酸)在惰性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃或二噁烷；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)反应来除去。
羧基保护基为甲硅烷基时，可以为式-SiRaRbRc基团，其中Ra，Rb和Rc的定义同上。在这种情况下，可通过使被保护化合物与酸(优选为无机酸，如氢氯酸，或有机酸，如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸)或与氟盐，如四丁基氟化铵反应来除去保护基。反应通常和优选在惰性溶剂中进行(优选为醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇或乙醇；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)。
羧基保护基为酯残基时，可通过利用碱(优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾)在惰性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃或二噁烷；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)水解来除去保护基。R4代表酰基时，在该反应过程中可同时被除去。
反应可以在一个宽的温度范围下进行，并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在0℃至100℃，较优选为室温至60℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，它受许多因素影响，主要受反应温度和所用试剂和溶剂的性质影响。但是，如果反应是在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时，较优选为1至6小时的反应时间就足够。
反应完成之后，所要化合物可通过常规方法回收，所用方法的性质依赖于反应性质。例如，采用催化还原脱保护基时，所需化合物可通过过滤去催化剂并蒸馏溶剂的方法回收得到。采用酸进行去保护时，所需产物可通过过滤收集反应体系中沉淀或浓缩反应混合物来回收。采用碱水解方法去保护时，可通过蒸去溶剂，然后用水溶性酸中和残余物，随后过滤收集含水溶剂中的沉淀来回收所需产物；或者，也可通过中和经用水不溶性有机溶剂(如乙酸乙酯或乙醚)提取反应混合物所得到的水溶层，用水不溶性有机溶剂(如乙酸乙酯)提取中和后溶液，然后蒸馏溶剂回收所要产物。如果需要，反应产物可通过常规方法进一步纯化，这类方法如重结晶或各种色谱技术，特别是制备型薄层色谱或柱色谱。
R5a和R7a所代表的各种保护基可通过选择适当保护基团和用于除去它们的具体反应条件有选择地被除去。
(ii)酯化
当所生成的化合物中含有一个或多个游离羧基时，可采用有机化学中已知方法，将该基团或这些基团酯化。例如，这些反应可通过使相应羧酸与式R5b-Y化合物反应来进行[其中R5b代表任何一个上述R5a所定义的基团，但不代表氢，以及Y代表卤原子，如氯，溴或碘原子，式-OSO3R5b基团(其中R5b定义同上)或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基]。反应在碱存在下进行，例如这些碱为：有机胺，如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；或碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应通常和优选在惰性溶剂中进行(优选的溶剂有酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃，优选为卤代脂肪烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃或二噁烷)。当所要的酯基为烷基时，反应通过使羧酸与相应的二烷基硫酸酯反应来进行。
反应可在一宽的温度范围下进行，确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在0℃至120℃，较优选为20℃至80℃范围下容易进行。反应所需时间变化也较大，它受许多因素影响，特别受反应温度和所用试剂和溶剂的性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需30分钟至24小时，较优选为1至16个小时。
羧基保护基为C1-C6烷基时，酯化反应上在催化剂存在下，如氢氯酸或硫酸，于惰性溶剂中(例如：一种如上面所述用作原料的C1-C6醇，卤代烃，如二氯甲烷；或醚，如四氢呋喃或二噁烷)以及0℃至100℃温度下使相应的羧酸与C1-C6醇，如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，反应1至24小时来进行的，或使相应的羧酸与卤化剂(如五氯化磷，亚硫酰氯或草酰氯)在惰性溶剂中(例如：卤化烃，如二氯甲烷；醚，如四氢呋喃或二噁烷；芳香烃，如苯或甲苯〕于室温下反应30分钟至5个小时，生成相应的酰卤，然后该酰卤与相应的醇在惰性溶剂中(例如苯或二氯甲烷)和碱存在下(如三乙胺；当为叔丁基酯时，优选使用叔丁醇钾作为碱)，于室温下反应30分钟至10小时。所需化合物通过常规方法回收，例如，采用类似于步骤AI所述的方法。
(iii)氨基甲酰基的形成
采用已知方法将R5所示的羧基转化式-CONR8R9基团，其中R8和R9定义同上，例如使其中R7基团被保护的羧酸化合物与式(VI)化合物反应：
R8R9NH  (VI)
其中R8和R9的定义同上。
该反应包括肽键的形成，并且是一般有机合成化学中已知的，反应可以在惰性溶剂中(优选为卤代烃，较优选为卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃或二噁烷；或酰胺，如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基酰胺)并在缩合剂存在下进行。
本反应中所用的缩合剂例子有：碳化二亚胺，如N，N-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物；磷酰基化合物，如二苯磷酰基叠氮化物或二乙基磷酰基氰化物；碳酰二咪唑(carbonyl diimdazole)；以及三苯膦-偶氮羧酸二乙酯。其中，优选为碳化二亚胺和二苯磷酰基叠氮化物。采用磷酰基化合物时，反应最好在叔胺，如三乙胺，N-甲基吗啉存在下进行。
或者，该步骤中的反应通过使羧酸与氯甲酸低级烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯，在叔胺存在下反应，如在三乙胺或N-甲基吗啉存在下，得到混合酸酐，或通过使羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑或对-硝基苯酚或其类似物在碳化二亚胺，如N，N-二环己基碳化二亚胺存下反应生成相应的活性酯，随后使混合酸酐或活性酯与式(VI)的胺化合物反应来完成。
再一种可选择方法，该步骤中的反应通过使羧酸与卤化剂，如五氯化磷，草酰氯或亚硫酰氯在惰性溶剂中反应(例如溶剂为：卤化烃，如二氯甲烷，醚，如四氢呋喃或二噁烷；或芳香烃，如苯或甲苯)得到相应的酰卤，然后使酰卤与式(VI)的胺化合物反应来完成。
所有这些反应都可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不重要。通常反应在-20℃至100℃，较优选为-5℃至50℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要30分钟至24小时，较优选为1至16小时。
反应完成后，可采用常规方法从反应混合物中回收反应产物。例如，滤去反应体系中不溶性物质；向滤液中加入水不溶性有机溶剂，如乙酸乙酯，和水，分离有机溶剂层并用干燥剂干燥，干燥剂如无水硫酸镁；然后蒸去溶剂，留下所要产物。如果需要，反应产物可采用通用的方法进一步纯化，例如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。
(iv)除去四唑保护基
该步骤可通过使被保护化合物与酸反应来完成。反应通常和优选在惰性溶剂中进行。
反应通常和优选在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有严格限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有：水；有机酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。
反应中所用的酸的性质并没有特别限制，只要具有如质子酸的普通功能即可。这类酸优选的例子包括：有机酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸或三氟乙酸；以及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。其中，优选为乙酸，甲酸，三氟乙酸或盐酸。
反应可在一个宽的温度范围内进行并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在-10℃至120℃，较优选为0℃至100℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大。这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂的性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需0.5至24小时，较优选为1至16个小时。
反应完成之后，本反应所需的产物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，蒸除溶剂之后，将残余物溶于水和水不溶的有机溶剂中。分离含有所要产物的有机层并用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后，可得到所要产物。如果需要，反应产物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，特别是制备型薄层色谱或柱色谱。
(v)转化氰基成四唑基
该步骤中，通过使氰基化合物与碱金属叠氮化物反应将氰基转化成四唑基。
反应通常和优选要在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有：酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；以及亚砜，如二甲亚砜。
适宜的碱金属叠氮化物例子有：叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。所用的碱金属叠化物的量并没有特别限，但一般来说每当量氰基化合物优选使用1至5当量，较优选为1至3当量碱金属叠氮化物。
反应最好在卤化胺存在下进行，其中卤化铵例如为氟化铵，氯化铵或溴化铵，其中优选为氯化铵。对所述卤化铵的量并没有特殊限制，但一般来说每当量氰化合物最好使用0.5至2当量，较优选为1至1.2当量卤化铵。
反应可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不是关键。通常反应在75-150℃，较优选为80-120℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要10小时至7天，较优选的为1到5天。
或者，通过使氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应通常和优选在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有特特殊限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解反应试剂。适宜的溶剂例子有：烃，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的性质没有特别限制，并且任何通常用于该类反应的这种化合物都可在这里被同样使用，但我们一般优选使用：其中各个烷基(可以相同或不同，不过优选的为相同)含有1至4个碳原子的叠化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，叠氮化三乙基锡或叠氮化三丁锡；或其中各个芳基(可以相同或不同，不过优选的为相同)定义同上面R2所代表的芳基，优选为苯基或被取代的苯基的叠氮化三芳基锡，例如叠氮化三苯基锡或叠氮化三甲苯基锡。所用叠氮化三烷基锡或叠化三芳基锡的量并不关键，不过优选为每当量氰化物需1至3当量锡化物，较优选为1-2当量。
氰基化合物与叠氮化三烷基锡或氮化三芳基锡的反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度60至150℃，更优选地在80至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应的温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，8小时至7天，更优选地1至5天的反应时间通常是足够的。
将这一反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化为所需要的四唑基化合物。通常用于这类反应的任何酸，碱或碱金属氟化物都可使用，合适化合物的例子包括：酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；碱，尤其是无机碱，如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐(例如碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)；及碱金属氟化物，如氟化锂，氟化钠或氟化钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或使用的试剂没有不良影响，并能，至少一定程度溶解试剂。合适溶剂的例子包括上面列出的用于氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应的那些溶剂和其它溶剂，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在0℃至100℃，优选地在约室温下进行较为有利。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则30分钟至3天，更优选地1小时至24小时的反应时间通常是足够的。
将氰基转化成四唑基的另一方法是使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸、碱或碱金属氟化物处理。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特特殊限制，只要它对反应或所使用的试剂没有不利影响。且能够溶解、至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或氯仿；醚类，如二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的性质没有特殊限制，通常用于这类反应的任何这类化合物都可等同地在此使用，但我们一般优先选用：其中每个烷基(可以相同或不同，不过优选地是相同)具有1至4个碳原子的卤化三烷基锡，例如氯化三甲基锡，溴化三甲基锡，氯化三乙基锡或氯化三丁基锡；或其中每个芳基(可以相同或不同，不过优选地为相同)为如前与用R2表示的芳基相关定义的，优选地为苯基或被取代的苯基的卤化三芳基锡，例如氯化三苯基锡或氯化三甲苯基锡。所用卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的量不是关键，不过优选为每当量氰基化合物使用1至3当量锡化物，且1至2当量更优选。
对该反应中使用的碱金属叠氮化物并没有特殊限制。这些叠氮化合物例子有叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。碱金属叠氮化物的使用量并不关键，不过，优选为每当量氰基化合物使用1至3当量碱金属叠氮化物，较优选为1至2当量。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般地，物们发现反应在60℃至150℃，更优选地在80℃至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素。主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则8小时至7天，更优选1对5天的反应时间将足够的。
由反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化成所需的四唑基化合物。此反应基本上与含锡化合物(由氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应产生)与酸，碱或碱金属氟化物的反应相同，并可用相同的溶剂和反应条件进行。
(vi)烷基氨基甲酰基或氨甲酰基转化为氰基
为了将烷基氨基甲酰基转化成氰基，将烷基氨基甲酰化合物与可作为卤化剂，优选地为氯化剂，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的卤素化合物反应。所用卤素化合物的量没有特殊限制，不过我们一般发现：每当量氨基甲酰化合物使用1至3当量卤化物，更优选地1至2当量有利。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂和性质没有特别的限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在温度-10℃至100℃，更优选地在0至50℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在前述优选的条件下进行，则10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
为使氨基甲酰基转化成氰基，将氨基甲酰化合物与脱水试剂，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有机胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉的存在下反应。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，且能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在温度-10℃至100℃，更优选地在0至50℃进行是有利的。反应需要的时间变化也较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
这些反应的所需要的产品可用普通手段从反应混合物中回收，例如通过用弱碱如碳酸氢钠中和混合物，然后以与反应图解A中步骤A1所述类似的方法处理产品。
然后用上述任一反应将这样得到的氰基化合物转化成相应的四唑基化合物。
(vii)除去羟基保护基
其中R4表示被三取代的甲硅烷基，芳烷基，酰基，烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基，四氢呋喃基或被取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氯噻吩基或四氢呋喃基，所有这些都可作为羟基保护基，将保护基除去，产生其中R4表示氢原子的化合物。当然，如本专业所公知的，用于除去保护基的反应的性质将取决于保护基的性质，这类众多的用于脱去保护化合物的已知反应中的任意一个都可等同地在此使用。
当羟基保护基为甲硅烷基时，通常可通过用形成氟阴离子的化合物，如氟化四丁基铵处理被保护的化合物而除去。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括醚类，如四氢呋喃或二噁烷。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在约室温下进行有利。反应需要时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10至18小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为芳烷基时，去保护通常通过在0℃至80℃的温度，更优选地为10℃至60℃，在溶剂中及氢气和催化剂存在下催化还原而完成。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应和所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少部分溶解。合适溶剂的例子包括：醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；芳香烃，如甲苯，苯或二甲苯；脂肪烃，如己烷或环己烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酯丙酯，脂肪酸，如乙酸；或与水与上述有机溶剂的任意一种或多种的混合物。
对所用催化剂的性质没有特殊限制，任何通常用于催化还原的催化剂也可在此应用。这类催化剂优选的例子包括披钯炭，Raney镍，氧化铂，铂黑，载于三氧化二铝上的铑，三苯膦和氯化铑的配合物以及载于硫酸钡上的钯。
所用氢气的压力对于反应并不关键，并可在宽的范围变化，不过反应通常在1至3倍大气压的压力下进行。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在0℃至100℃，更优选地在10至50℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂，催化剂和所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常5分钟至24小时，更优选地30分钟至16小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为脂肪酰基，芳香酰基或烷氧羰基时，它们可通过用碱处理被保护化合物而除去。
所用碱的性质没有特特殊限制，只要其不影响化合物的其它部分。这类碱优选的例子包括：金属醇盐，尤其是碱金属醇盐，如甲醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；以及氨，其优选的形式为氨水或氨于甲醇的浓溶液。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不良影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水；有机溶剂，如醇(例如甲醇，乙醇或丙醇)或醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)；或水与这些有机溶剂的一种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在温度0℃至150℃，更优选地在0℃至60℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常1至20小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为烷氧基甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，或具有至少一个卤原子或烷氧取代基的被取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基或四氢噻吩基；它通常可通过用酸处理被保护的化合物而除去。
所用酸的性质没有特殊限制，任何质子酸均可用于此反应。这类酸优选的例子包括：无机酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；及有机酸，包括羧酸和磺酸，例如乙酸或对甲苯磺酸。强酸性阳离子交换树脂，如Dowex 50W(商标名)亦可应用。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；有机酸，如甲酸或乙酸，以及水和这些溶剂的一种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般来说，我们发现反应在温度0℃至50℃，反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10分钟至18小时反应时间将是足够的。
当上述任一反应完成后，本发明所需的化合物可从反应混合物根据反应和反应介质的性质应用常规手段回收。一个这种技术的例子包括：适当中和反应混合物；例如用过滤除去存在混合物中的不溶物；加入不与水混溶的有机溶剂；水洗；最后蒸去溶剂。如果需要，产生的产物可用常规方法纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
用于除去羟基保护基的条件下，偶然也会同时发生被保护羧基的去保护作用。
(viii)羟基的烷基化和酰化
羟基的烷基化通过羟基化合物与其烷基具有1至6个碳原子的烷基卤，优选地为碘代甲烷，碘代乙烷，溴代乙烷，碘代丙烷，溴代丙烷或碘代丁烷，或硫酸二烷基酯(其中每个烷基具有1至6个碳原子，并可相同不同，不过优选地为相同)，如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反应而进行。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。反应所用的溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或亚砜类，如二甲基亚砜。
反应在碱存在下进行，碱的性质并不重要，只要其不损害试剂或产物。所用碱优选的例子包括碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化锂。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般来说，我们发现反应在0℃至120℃，更优选地为20℃至80℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地为1至16小时的反应时间将是足够的。
羟基的酰化也可按有机合成化学中常用的公知方法进行。例如，可通羟基化合物与下述化合物的反应而进行：含有2至6个碳原子的烷酰基卤，如乙酰氯，丙酰氯，丁酰溴，戊酰氯或己酰氯；羧酸酐，其中该基团可由含有1至6个，优选为2至6个碳原子的各个羧酸衍生得到，如甲酸和乙酸的混合酐，乙酸酐，丙酸酐，戊酸酐或己酸酐；烷氧羰基卤化物，其中烷氧基含有1至6个碳原子，如甲氧羰基氯，甲氧羰基溴，乙氧羰基氯，丙氧羰基氯，丁氧羰基氯或己氧羰基氯；芳基羰基卤化物，如苯甲酰氯，苯甲酰溴或萘甲酰氯；含有2至6个碳原子和卤代或烷氧基烷酰基卤，如氯代乙酰氯，二氯代乙酰氯，三氯代乙酰氯或甲氧基乙酰氯；或含3至6个碳原子的链烯基酰氯，如丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯，巴豆酰氯，3-甲基-2-丁烯酰氯或2-甲基-2-丁烯酰氯。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用的溶剂的性质没有特殊的限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃类，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；酯类，如乙酸乙酯；以及醚类，如四氢呋喃或二噁烷。反应在碱，优选地为有机叔胺，如三乙胺，吡啶，二乙基异丙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不重要。我们发现反应通常在-10℃至120℃，更优选地为0℃至80℃进行有利。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时反应时间将是足够的。
当上述任一反应完成后，所需的产物可通过常规手段从反应混合物中回收。例如，按在回收步骤A1的产物中已经叙述的一种回收方法进行回收。
反应图B：
其中R4代表氢原子的式(Ia)化合物，即可按下列反应图B所示来制备(Ib)化合物：
反应图B：
在上式中，R1，R2，R3，R5a，R6，R7a和X定义如前，且R5a优选代表一非氢原子基团。
在步骤B1中，式(VII)的咪唑-5-羧酸酯与式(III)的联苯甲基化合物反应，给出式(VIII)化合物。此反应基本上与反应图解A中的步骤A1相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在步骤B2中，式(Ib)化合物通过式(VIII)化合物与还原剂或式R3a-Mg-X(其中R3a代表上述R3定义中非氢原子的任何基团，而X如前定义)的Grignard试剂反应而制备。
可以应用的还原剂的例子包括：氢化烷基铝，如氢化二异丁基铝；及金属(尤其是碱金属)硼氢化物，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。其中，我们优选氢化二异丁基铝和硼氢化钠。
式(VIII)化合物与还原剂的反应通常且优选地在惰性溶剂中进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，尤其是芳香烃，如甲苯或己烷；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇或乙醇；水；以及水和上述有机溶剂的一种或多种的混合物。优选的溶剂随所用还原剂的性质而变化。例如，当还原剂为氢化烷基铝时，烃类或醚类是优选的；而当其为碱金属硼氢化物时，醇类，水或水与醇的混合物是优选的。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现通常当还原剂为氢化烷基铝时，反应在-30℃至80℃，更优选地在-20℃至20℃进行是有利的。或当还原剂为碱金属硼氢化物时，反应在-30℃至80℃，更优选地0℃至50℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1分钟至16小时的反应时间将是足够的。
式(VIII)化合物与Grignard试剂的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不良影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以为脂肪烃或芳香烃，如己烷或甲苯；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；以及醚类，如四氢呋喃或二乙醚，其中醚和卤代烃是优选的。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在-50℃至100℃，更优选地在-10℃至50℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1分钟至16小时的反应时间将是足够的。
上述任一反应完成后，每一反应所需的化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，反应混合物与水或氯化铵水溶液混合，并在室温下搅拌，然后用不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
反应图C：
其中R2，R3和R4皆为氢原子的式(Ia)化合物，即式(Ic)化合物，和式(VIII)化合物(反应图B中的中间体)可如反应图C所示制备：
反应图C：
Figure A9712345200973
在上式中，R1，R2，R5a，R6，R7a和X的定义如前，且R5a优选代表非氢原子基团。
在此反应的步骤C1中，式(IX)的咪唑-5-羧酸酯与式(III)的联苯甲基化合物反应，给出式(X)化合物。此反应基本上与反应图A中的步骤A1所述的反应相同，并可用相同的试剂或反应条件进行。
在此反应图的步骤C2中，按步骤C1所示得到的式(X)的二羧酸酯化合物与约1当量的式R2aMgX(其中X定义如前，而R2a代表前面R2定义中非氢原子的任何基团)的Grignard试剂和/或与约1当量还原剂反应给出式(VIII)化合物。这些反应基本上与反应图B中步骤B2所述的那些相同，并可用相同的试和反应条件进行。
在此反应图的步骤C3中，式(X)化合物与2或多摩尔当量还原剂反应给出式(Ic)化合物。此反应基本上与反应图B中步骤B2所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件进行。
在步骤C4中，式(Ic)的羟甲基化合物被氧化使羟甲基转化成甲酰基并制备式(VIIIa)化合物。
氧化反应通过羟甲基化合物与氧化剂，如氧化镁或氧化银反应而进行。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，特别是卤代脂肪族烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在0℃至100℃，更优选地在10℃至60℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
另外，步骤C4的反应通过式(Ic)的羟甲基化合物与二甲亚砜和脱水剂在有机胺存在下反应而进行。合适的脱水剂包括，例如，三氧化硫-二噁烷配合物，草酰氯和三氯乙酸酐。合适有机胺包括，例如，三乙胺和吡啶。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿；醚类，如二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及亚砜类，如二甲亚砜。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在-60℃至60℃，更优选地-50℃至30℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常10分钟至8小时，更优选地30分钟至5小时的反应时间将是足够的。
上述任一反应完成后，反应所需产品可用常规手段从反应混合物中回收。例如，反应混合物与水或不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯混合。将有机层分出，水洗并用干燥剂如无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂，通常在减压条件下进行。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
如果需要，产生的式(VIII)化合物可与式R3aMgX(其中R3a和X定义如前)的Grignard试剂根据反应图B的步骤B2所述的方法反应，给出在反应图解中没有示出的、在咪唑环的4-位具有式-CR2(R3a)-OH(其中R2和R3a定义如前)基团的相应化合物。
反应图D：
在此反应图中，首先制备式(XII)氰基化合物，然后将其转化成式(I)化合物：
上式中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和X的定义如前，而R7b代表被保护的羧基或被保护的四唑基，两者都可为如前面R7a中所述的基团。
在此反应图解的步骤D1中，式(XI)的咪唑-5-腈化合物与式(IIIa)的联苯甲基化合物反应，给出式(XII)化合物。此反应基本上与前面反应图A步骤A1所述的反应相同，并用相同的试剂和反应条件进行。
在步骤D2中，将产生的式(XII)化合物的下述反应的任意一种或(在适当的情况下)多种反应：
(ix)将咪唑环5-位和氰基转化成羧基；
(x)将咪唑环5-位的氰基转化成氨基甲酰基；
(xi)除去任何羧基保护基；
(xii)酯化咪唑环的5-位或联苯基上的羧基；
(xiii)将咪唑环5-位上羧基转化成式-CONR8R9的基团。
(xi)除去四唑基保护基；
(xv)当R4代表三取代的甲硅烷基，芳烷基，芳烷氧羰基，脂肪酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或具有至少一个卤原子或烷氧基取代基取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基岬氢噻吩基或四氢呋喃基时，它们都可被看作羟基保护基，除去保护基以产生其中R4代表氢原子的化合物；及
(xvi)当R4代表羟基时，将此基团烷基化或酰化。
(xi)氰基向羧基的转化
转化通过水解式(XII)化合物中的氰基再经过氨基甲酰基而实现。此反应在化学合成中是公知的，并可用用于这一目的任何试剂进行。例如，碱金属氢氧化物，如氢氯化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水；醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；或这些溶剂的任意两种或多种的混合物；含水溶剂是优选的。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在0℃至120℃，更优选地20℃至100℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
反应完成后，所需产物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一种合适的回收方法包括：加入无机酸如盐酸使反应混合物中和；如果所需的式(I)产品沉淀，则可过滤收集；或者中和反应混合物后，蒸除溶剂，将产生的残余物用柱色谱纯化给出所需的产品；或者将剩余物与水或不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯混合，产生的混合物用有机溶剂萃取，然后将萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥，并除去溶剂给出所需产品。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
在此反应中，当原料为其中R4代表酰基和/或R7b代表伯醇或仲醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)的酯基化合物时，R4的酰基和R7b的酯残基被同时除去。
(x)氰基向氨基甲酰基的转化
在此反应中，式(XII)化合物中的氰基被转化成氨基甲酰基。
此反应的产品是前一反应(xi)的中间体。因而此反应在比那些用于反应(ix)更温和的条件下进行。
反应通过将式(XII)化合物用碱处理而进行，例如：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；或碱金属碳酸盐。如碳酸钠或碳酸钾。反应通常且优选地在溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水；水与醇，如甲醇或乙醇的混合物；或水与醚，如与四氢呋喃或二噁烷的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至100℃，更优选地10℃至80℃进行有利。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常0.5小时至24小时，更优选地1至8小时的时间将是足够的。反应可通过加入催化量的过氧化氢而加速。
反应完成后，反应产品可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一种合适的回收方法包括：用无机酸如盐酸中和反应混合物；减压蒸去溶剂；往剩余物中加水；用不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯萃取混合物；用干燥剂如无水硫酸镁干燥有机萃取液；并蒸去溶剂。如果需要，产品可用常规方法进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
(xi)除去羧基保护基
这是与包括在反应图A的步骤A2的反应(i)相同的反应并可用同样的试剂和反应条件实施。
(xii)酯化
这是与包括在步骤A2的反应(ii)相同反应并可用相同的试剂和反应条件实施。
(xiii)羧基向式-CONR8R9的基团转化
这是与包括在步骤A2的反应(iii)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。
(xiv)除去四唑基保护基
这是与包括在步骤A2的反应(iv)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。
(xv)除去羟基保护基
这是与包括在步骤A2的反应(vii)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。
(xvi)羟基的烷基化和酰基化
这是与包括在步骤A2的反应(viii)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。
反应图E：
在此反应图中，其中R4为氢的式(XII)化合物，即式(XV)的化合物，以在咪唑环的4-位具有酮[-C(O)R2]基的相应的式(XIII)化合物来制备。
反应图E：
Figure A9712345201031
Figure A9712345201041
上式中，R1，R2，R3，R6，R7b和定义如前。
在此反应图解的步骤E1中，式(XIII)的咪唑-5-羧酸酯化合物与式(IIIa)的联苯甲基化合物反应，给出式(XIV)化合物。此反应基本上与前面反应图A步骤A1所述的反应相同，并用相同的试剂或反应条件实施。
产生的式(XIV)化合物然后在步骤E2中与还原剂或与式R3a-Mg-X(其中R3a和X定义如前)的Grignard试剂反应。此反应基本上与反应图B的步骤B2所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。如步骤B2中所述，产生的产物可以回收，如果需要，可进一步纯化。
反应图F：
某些在前面的反应图解中用作中间体的5-氰基咪唑衍生物可如下面反应图F所述方法制备。
反应图F：
上式中，R1，R2，R6，R7b和X的定义如前。
在此反应图解的步骤F1中，式(XVI)的咪唑-5-羧酸酯化合物与式(IIIa)的联苯甲基化合物反应，给出式(XVII)化合物。此反应基本上与前面反应图A的步骤A1所述的反应相同，并可用相同的试剂或反应条件实施。
步骤F2，F3和F4基本上分别与反应图C的步骤C2，C3和C4相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。然后，如果需要，将产生的产物如反应图C中所述方法回收和进一步纯化。
某些用在前面反应图解中的原料的制备显示在反应G和H中：
反应图G：
Figure A9712345201061
反应图H反应图H(续)
在上式中，R1，R2，R3和R5a的定义如前。R10代表含1至6个碳原子的烷基，该烷基如前面对R1举例说明的那些基团，且优选为具有1至4个碳原子的烷基，更优选为甲基或乙基。R11代表氢原子或咪唑基保护基，例如芳烷基，如三苯甲基，二苯甲基或苄基，或C1-C4烷氧甲基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基或丁氧甲基，优选为三苯甲基，苄基，甲氧甲基或乙氧甲基，更优选为三苯甲基。
反应图G：
在此反应图G中，其中R4代表氢原子的式(V)化合物，即式(Va)，(IX)和(XVI)的化合物(分别为反应图A，C或F的原料)被制备。如果需要，然后将式(Va)的化合物保护起来例如通过烷基化，酰化，形成四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基，被取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基或形成式-SiRaRbRc的基团，其中Ra，Rb和Rc如前定义。除了形成任意选择地被取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基之外这些反应可按反应图A的步骤A2的反应(viii)所述来实施，以给出其中R4代表除了R4不为氢原子的其他任何基团的相应化合物。
四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基或被取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基的形成可通过使其中R4代表氢原子的式(V)化合物与二氢吡喃，二氢噻喃，二氢噻吩或二氢呋喃或至少具有一个卤原子或C1-C6烷氧基取代基的被取代的二氢吡喃，二氢噻喃，二氢噻吩或二氢呋喃在酸(如对-甲苯磺酸)的存在下，在约室温右左，于惰性溶剂(例如卤代烃，象二氯甲烷)中进行反应1至24小时而实施。
在步骤G1中，式(XVI)化合物通过式(XIX)的原酸酯与式(XX)二氨基顺丁烯二腈反应制备。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1，2-二氯乙烷或四氯化碳；酯类，如四氢呋喃二噁烷；及腈类，如乙腈。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在50℃至180℃，更优选地80℃至150℃进行有利。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂和所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常1小时至24小时，更优选地2至10小时的时间将是足够的。
式(XVI)的反应产物可通过收集的反应体系中沉淀的晶体或蒸去溶剂而回收。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
步骤G2包括通过水解步骤G1中制备的式(XVI)化合物而制备式(XXI)的咪唑-4，5-二羧酸。此反应通过将式(XVI)化合物与含水无机酸，如含水的盐酸，硫酸或硝酸一起加热回流1至24小时(优选为3至16小时)来进行。式(XXI)的产物可通过过滤收集反应混合经冷却沉淀下的晶体，或蒸去溶剂而回收。
步骤G3，一个选择的步骤，包括通过保护在步骤G2中制备的式(XXI)的咪唑-4，5-二羧酸化合物的羧基而制备式(IX)的二酯化合物。此反应可通过化合物(XXI)与其中R5b和Y如前定义的式R5b-Y化合物反应而实施。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，尤其是芳香烃，如苯或甲苯；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺类，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；腈如乙腈；及亚砜如二甲亚砜。其中，我们优选腈类，卤代烃类或酰胺类。
反应是在碱的存在下进行，碱的性质并不重要，只要其不影响试剂的其它部分。可以应用的碱的优选例子包括：有机胺类、如三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。虽然优选的温度随原料，溶剂或碱的性质而变化。一般地，我们发现反应通常在-10℃至100℃，更优选地0℃至80℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂和所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选条件下进行，通常0.5至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，蒸去溶剂后，残余物与水混合；混合物用不与水混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取；萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥；并蒸去溶剂。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
另外，可酯化式(XXI)的二羧酸化合物而给出式(IX)的二酯。如本专业所公知的，为此所用的反应将取决于酯残基R5b的性质。
例如，当R5b代表的基团为C1-C6烷基或芳烷基如苄基时，式(IX)的化合物可通过相应的二羧酸与C1-C6醇、如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，或芳烷基醇，如苄醇，在酸催化剂，如氢氯酸或硫酸的存在下，在惰性溶剂(例如：一种上述用作原料的C1-C6醇；卤代烃，如二氯甲烷；或醚，如四氢呋喃二噁烷)中，于0℃至100℃，优选为20℃至80℃，反应1小时至3天，优选地16至24小时，而制备；或通过将相应的二羧酸用卤化剂(例如五氯化磷，硫酰氯或草酰氯)在惰性溶剂中(例如：卤代烃，如二氯甲烷；醚，如四氢呋喃或二噁烷；或芳香烃，如苯或甲苯)，于室温左右处理30分钟至5小时，优选为1至3小时，给出相应的酰卤，然后将此酰卤与相应的醇(当制备叔丁基酯时，最好用叔丁醇钾代替醇)在惰性溶剂中(如苯或二氯甲烷)在碱(如三乙胺)存在下于室温左右反应30分钟至10小时而制备。
所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，蒸去溶剂后，剩余物溶于水和不与水混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯，产生的溶液用碳酸氢钠中和，然后分出有机层，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥；然后蒸去溶剂留下所需的产品。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
在步骤G4中，式(Va)化合物通过式(IX)的二酯化合物与式R2aMgX和/或R3aMgX(其中R2a，R3a和X的定义如前)的格氏试剂反应而制备。
此反应基本上与反应图B的步骤B2中所述的相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
反应图H：
这些反应制备其中各个R11为氢原子的式(XIIIa)，(XIa)和(VIIa)的化合物，即式(XIII)，(XI)和(VII)化合物，和式(Va)的化合物，它们分别在反应图E，D，A和B中用作原料。
步骤H1中(一个可选择的步骤)，式(XVIa)的化合物通过式(XVI)二腈化合物与式R11a-X(其中X定义如前，而R11a代表前面R11定义中非氢原子的任意基团)化合物在碱存在下反应而制备。
合适碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化锂或氢化钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；及碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；及酮类，如丙酮或甲基乙基酮。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。一般地，我们发现反应通常在0℃至120℃，更优选地20℃至80℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常1小时至24小时，更优选地3至8小时反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一个合适的回收方法包括：加水到反应混合物中，用不与水溶混的有机溶剂，如乙酸乙酯萃取；萃取液用水洗，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥；最后蒸去溶剂。如果需要，产物可用常规手段进一步纯化，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
在步骤H2中，式(XIIIa)化合物通过式(XVIa)的二腈化合物与式R2aMgX(其中R2a和X的定义如前)的Grignard试剂或与还原剂反应而制备。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2中所述的反应相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
式(XIIIa)化合物的咪唑保护基，根据保护基的性质，可通过以普通方法处理式(XIIIa)化合物而任意选择地除去，给出式(XIII)化合物。
例如：当保护基为三苯甲基或烷氧甲基时，可通过被保护化合物与酸反应而除去。
合适酸的例子包括：无机酸，如盐酸或硫酸；有机酸，如乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂性质没有特殊限制，只要其对反应或所涉及的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇或乙醇；酸类如乙酸；水或上面溶剂的任意两种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在0℃至120℃，更优选地10℃至100℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时反应时间将是件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一个合适的回收方法包括：蒸去溶剂并通过重结晶或色谱来纯化产品；或用弱碱(如碳酸氢钠)中的反应混合物，用不与水混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，并蒸去溶剂。如果需要，产物可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶或各种色谱技术，主要是制备型薄层色谱或柱色谱。
当咪唑基保护基团为芳烷基，如苄基或二苯甲基时，可通过催化氢化除去。反应基本上与前面反应图A的步骤A2的反应(i)所述的相同，其中羧基保护基为芳烷基，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H3中。产生的式(XIIIa)的羰基化合物再与其中R3a和X如前定义的式R3aMgX的Grignard试剂，或与还原剂反应。给出式(XIa)化合物。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2所述的反应相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
如果需要，式(XIa)化合物的咪唑基保护基团可通过基本上与前面反应H的步骤H2相同的任意选择的反应除去，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H4中，式(XXII)的羧酸化合物通过水解在咪唑环的5-位保留的氰基而制备。反应可用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂在惰性溶剂(优选为水；醇，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或上面溶剂的两种或多种混合物)存在下进行。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明并不重要。我们发现反应通常在0℃至120℃，更优选地在20℃至100℃进行是有利的。反应需要的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常0.5至24小时，更优选地1至16小时反应时间将是足够的。反应完成后，反应产物可用常规方法回收。例如，加入无机酸如盐酸现，则可过滤收集。或者，可用以下方法回收所需的化合物，在中和反应混合物后，将溶剂蒸去，将剩余物进行柱层析；或者将剩余物与水和与水混溶的有机溶剂混合，并用有机溶剂萃取，然后将萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂留下所需产物。如果需要，产物可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶或各种色谱技术，主要是用制备型薄层色谱或柱色谱。
在步骤H5(一个可选择的步骤)，式(Va)化合物通过酯化式(XXII)羧酸化合物，随后任意选择地将咪唑基的去保护而制备。此酯化反应基本上与前面反应图A的步骤A2反应(ii)中所述的相同，而任意选择的去保护基本上与反应图H的步骤H2的相同，并各自用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H6中，式(XXIII)化合物通过水解式(XIIIa)化合物来制备。此反应基本上与前面反应图H的步骤H4所述的相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
在步骤H7中，式(VIIa)化合物通过式(XXIII)化合物的酯化而制备。此反应基本上与前面反应图H的步骤H5所述的相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
如果需要，式(VIIa)化合物的咪唑基团保护基本可用基上与前面反应图H的步骤H2所述的任意选择的反应来除去，并可用同样的试剂和反应条件来实施。
在步骤H8中，式(Va)化合物通过式(VIIa)化合物与Grignard试剂和/或还原剂反应，然后任意选择地脱去咪唑基的保护而制备。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2所述的相同，而任意选择的去保护基基本上与反应图H的步骤H2所述的相同，且各自可用相同的试剂和反应条件来实施。
本发明化合物可形成盐。这些盐的性质没有特殊限制，只要当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作制备其它可能更具活性的化合物的中间体时，甚至连这一限制也没有。本发明化合物可与碱形成盐。这些盐类的例子包括：与碱金属，如钠，钾或锂所成的盐；与碱土金属如钡或钙所成的盐；与其它金属，如镁或铝所成的盐；有机碱盐，如与二环己基胺，胍或三乙胺所成的盐；及与碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸所成的盐。同样地，本发明化合物分子中含有碱性基团，因而可形成酸加成盐。这类酸加成盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸所成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸所成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸所成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸所成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬酸所成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸或碱处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明化合物对于由血管紧张肽II引起的血压升高显示优越的抑制效果，因而用于预防或治疗循环系统疾病，作为降血压药或心脏疾病的治疗药非常有用。
它们的生物活性由下面实验测定
通过对血管紧张肽II增压应答的抑制评价AII受体阻断活性
通过对老鼠测定抑制静脉内血管紧张肽II的增压应答的百分之五十(ID50)所需的剂量而评定每个化合物的生物活性。每只重300至400g的雄性Wister-Imamichi鼠通过腹膜内注射100mg/kg的，仲丁硫巴比妥钠[Inactin(商品名)]麻醉，并插入两个套管：一个插到股动脉以测量血压，而另一个插到股静脉用于注射药物。在约10分钟的间隔静脉给药50ng/kg的血管紧张肽II，观察血压的升高(正常为约50mmHg)。得到对血管紧张肽II稳定的增压应答后，将试验化合物静脉内给药。两分钟后，再注射血管紧张肽II，并估算试验化合物的抑制效果。试验化合物的渐进增加对血管紧张肽II增压应答的抑制百分数被用于计算ID50的值。在此试验中所用的血管紧张肽II是溶解在0.5牛血清蛋白中(BSA)，试验化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)中。表7列举了这样测定的ID50值。
除本发明化合物(此后用用于说明其制备的下列实施例的实施号来表示)之外。我们也用现有化合物(在表中标为“化合物A”)进行同样的实验，该化合物即2-[4-(2-丁基-5-氯-4-氯甲基咪唑-1-基甲基)甲基]苯甲酸，它在欧洲专利公开号253310的实施例118中已公开。
              表7
试验化合物(化合物实施例号)  ID50(mg/kg，i.v.)
5                           0.22
10                          0.066
11                          0.25
17                          0.056
19                          0.008
22                          0.017
23                          0.043
24                          0.014
36                          0.0062
39                          0.010
41                          0.0063
44                          0.0082
45                          0.19
46                          0.18
48                          0.064
50                          0.22
55                          0.23
59                          0.066
60                          0.134
69                          0.019
74                          0.036
75             0.11
76             0.022
A              3.3
本发明化合物可例如以片剂，胶囊剂，粒剂，粉剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过用一般本专业熟知的辅助剂，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，矫味药等等以普通方法生产，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选地5至300mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至30mg的剂量。
本发明通过下面实施例进一步说明，这些实施例显示了本发明各种化合物的制备。在这些实施例中应用的某些原料的制备在后面的制备中说明。
                  实施例1
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
               (第1-94号化合物)
1(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯
将以0.69g钠和40ml甲醇制得的甲醇钠溶液加到7.2g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯(其制备描述于制备例4中)的40ml甲醇溶液中，将所得的混合物减压下蒸发浓缩。将所得的残留物与苯混合并将该混合物在减压下蒸馏浓缩。在重复此操作三次之后，所得的固体溶于72ml的N，N-二甲基乙酰胺中。向此溶液中滴加10.41g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯的100ml N，N-二甲基乙酰溶液。反应混合物然后于室温下搅拌1小时，于50-55℃下搅拌2小时。在结束后接着用乙酸乙酯和水与其混合，将乙酸乙酯层分出，用无水硫酸镁干燥；减压蒸馏除去溶剂。该残留物通过硅胶色谱纯化，以体积比为1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，得到15.1g的树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.26(9H，三重峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.81(3H，单峰)；3.90(9H，单峰)；5.47(2H，单峰)；6.75-7.85(8H，多重峰)。
1(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
在-20℃到-15℃之间，将42毫升的二异丁基氢化铝(1.5M的甲苯溶液)溶液滴加到16.0g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸甲酯[制备如上述步骤(a)描述]的200ml四氢呋喃溶液中，所得的混合物在0-5℃下保持16小时。此后，此反应混合物与氯化铵水溶液和乙酸乙酯混合，然后搅拌1小时。接着滤去沉淀。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。残留物然后以硅胶色谱柱纯化，以乙酸乙酯作洗脱剂，得12.0g标题化合物，为晶体，熔点99℃。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.55(3H，宽单峰)；3.78(3H，单峰)；4.84(2H，双重峰，J＝7Hz)；5.60(2H，单峰)；6.95-7.9(8H，多重峰)。
                     实施例2
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸乙酯
2(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
以例1(a)描述的类似方法，但使用8.0g的-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制备如制备例3所述)和10.41g的4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.0(4H，多重峰)，1.24(9H，单峰)；1.26(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.39(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.28(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.40(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.50(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
2(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以例1(b)描述的类似方法，但使用15.0g的1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制备如上述步骤(a)中所述)和3.9ml的二异丁基氢化铝(1.5M的甲苯溶液)。得到1.1g的树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，单峰)；1.30(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.60(1H，宽单峰，)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.84(2H，单峰，)；5.57(2H，单峰)；6.9-7.85(8H，多重峰)；
                 实施例3
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
              (第1-5号化合物)
含0.36g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-3基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于实施例1中)于4ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中在室温保持4小时。其后，将反应混合物减压蒸发浓缩，残留物以乙酸乙酯研制得晶体，过滤收集到0.35g标题化合物盐酸盐，熔点192-195℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.22-1.35(2H，多重峰)；1.43-1.56(2H，多重峰)，3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.82(3H，单峰)；4.81(2H，单峰)；5.77(2H，单峰)；7.18-7.75(8H，多重峰)。
                     实施例4
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸
                    (第1-96号化合物)
将2.01g单水合氢氧化锂于97ml水中的溶液加到4.78g 1-[(2′-叔
将2.01g单水合氢氧化锂于97ml水中的溶液加到4.78g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于实施例1)的48ml二噁烷溶液中，所得的混合物在室温搅拌18小时。其后，减压蒸馏，从反应混合物中除去二噁烷，向余下的含水残留物中加入47.6ml 1N盐酸，通过过滤收集沉淀的晶体，然后依次用水和乙醚洗涤，得到4.26g标题化合物，熔点187℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，单峰)；1.1-1.9(4H，多重峰)；2.80(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.05(2H，单峰)；5.93(2H，单峰)；7.0-7.85(8H，多重峰)。
                    实施例5
2-丁基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-羧酸
                 (第1-2号化合物)
0.12g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸(其制备如实施例4所述)于2ml 4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液室温保持5小时。然后减压蒸馏去掉溶剂，将余下残物用乙酸乙酯研制，得0.11g标题化合物的盐酸盐，熔点130-140℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.33(2H，多重峰)；1.4-1.53(2H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.84(2H，单峰)；5.81(2H，单峰)；7.17-7.74(8H，多重峰)。
                      实施例6
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                   (化合物1-97)
将以350mg碳酸钾加到含552mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸(制备见实施例4)和220mg新戊酰基氧基甲基氯的7ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，将所得的混合物在室温搅拌5小时。其后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥；减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得浆状0.62g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.18(9H，单峰)；1.21(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)，2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.35(1H，宽峰)；4.85(2H，双重峰，J＝2Hz)；5.61(2H，单峰)；5.90(2H，单峰)；6.95-7.9(8H，多重峰)。
                    实施例7
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]4-羟基甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                    (化合物1-98)
将含0.62g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯(其制备描述于实施例6)于10ml 4N氯化氢的二噁烷溶液在室温保持4小时，其后减压蒸发浓缩。将浆状残留物于二乙醚中搅拌，然后倾析去掉溶剂，将残留物真空干燥，得到0.46g粉末状标题化合物的盐酸盐。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(9H，单峰)；1.25-1.45(2H，多重峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.99(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.01(2H，单峰)；5.70(2H，单峰)；5.89(2H，单峰)；7.05-7.97(8H，多重峰)。
                 实施例8
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯
               (化合物1-99)
将0.057g氢化钠(以55％重量比分散于矿物油中)加到含0.478g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于实施例1)的5ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，在室温下将所得到的混合物搅拌30分钟。其后，加入0.125ml碘甲烷，在50℃将反应混合物搅拌3小时。然后将反应混合物与乙酸乙酯和水混合，分离出乙酸乙酯层，以无水硫酸镁干燥；减压蒸馏去掉溶剂。得到的残留物经硅胶柱色谱纯化，以1∶1体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂作洗脱剂，得到0.30g树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.46(3H，单峰)；3.80(3H，单峰)；4.68(2H，单峰)；5.60(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
                  实施例9
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯
              (化合物1-121)
3ml 4N氯化氢二噁烷溶液含0.30g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于实施例8)的溶液于室温保持5小时，其后，减压蒸馏去掉溶剂。将浆状残存物以乙酸研制，通过过滤收集到0.26g标题化合物盐酸盐，熔点106-110℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.35(2H，多重峰)；1.45-1.6(2H，多重峰)；2.97(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.39(3H，单峰)；3.82(3H，单峰)；4.72(2H，单峰)；5.75(2H，单峰)；7.16-7，74(8H，多重峰)。
               实施例10
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸
            (化合物1-31)
10(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑
在室温，氮气保护下边搅拌边将48mg氢化钠(以重量比55％分散于矿物油中)加到含207mg 2-丁基-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]唑咪(其制备描述于制备例7)的10ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，将所得的混合物搅拌30分钟；接着加入347mg 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯。然后于室温搅拌反应混合物2小时，完毕后将其倾入冰和氯化钠的混合物中，以乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，减压下蒸发浓缩得到油状粗产物。用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化粗产品得462mg标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)；1.21(9H，单峰)；1.61(6H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.40(1H，单峰)；5.22(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
10(b)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑10ml 4N氯化氢二噁烷溶液中含462mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑[其制备描述于上述步骤(a)中]的溶液于室温放置过夜。其后，将反应混合物减压蒸发浓缩，将浓缩物溶于二氯甲烷中。过滤收集淀积的沉淀，干燥得到457mg无色粉末状标题化合物盐酸盐。熔点209-210℃。MR(DMSO-d6)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-1.8(4H，多重峰)；1.58(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.51(1H，单峰)；7.1-8.0(8H，多重峰)。
10(c)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸
314mg 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑盐酸盐(制备描述于上述步骤(b)中)于5ml水和460mg氢氧化钠组成的水溶液中的溶液在保持100℃的油浴中搅拌5小时。其后，冷却反应混合物，以1N的盐酸调节其pH值至3至4。通过过滤收集积沉下来的无色沉淀，水洗，用无水硫酸镁干燥得244mg标题化合物，熔点139-141℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-1.9(4H，多峰)；1.60(6H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.70(1H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
                 实施例11
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-羧酸
              (化合物1-25)
11(a)4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑
将0.87g碳酸钾和2.4g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯加到1.2g4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制备描述于制备例5)的12ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物在室温搅拌3小时。其后，反应混合物以10ml的乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤。再一次用50ml乙酸乙酯萃取含水层，用饱和的氯化钠水溶液洗涤合并的萃取层。减压蒸馏脱去溶剂，以3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化所得的残留物，得1.31g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.58(3H，单峰)；2.75(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.32(3H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
11(b)4-乙酰基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基咪唑
1.3g 4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制备如上述步骤(a)]于30ml 4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液于室温下保持过夜，其后，减压蒸发浓缩。以10∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，将浓缩物经硅胶柱色谱纯化得一无色无定形固体。此固体于己烷中研制，过滤干燥，收集到1.1g标题化合物，熔点大于55℃(软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.54(3H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.17(2H，单峰)；6.8-7.0(8H，多重峰)。
11(c)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(1-羟乙基)咪唑
将68mg硼氢钠加到718mg 4-乙酰基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基咪唑[其制备描述于上述步骤(b)中]于20ml异丙醇和10ml乙醇混合物中的溶液中，所得到混合物在室温搅拌3小时。其后，通过加入1N的盐酸调节反应混合物的pH值至3，而后减压蒸馏去掉溶剂，将得到的残存物与二氯甲烷和水混合，分离出二氯甲烷层。水层以二氯甲烷提取三次，将合并的提取液干燥减压下蒸发浓缩，将得到的残留物溶于10ml乙酸乙酯，让其于室温下放置，沉积的固体通过过滤收集和干燥，得398mg标题化合物无色粉末，熔点200-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.54(3H，双重峰，J＝7Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.91(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.21(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
11(d)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟乙基)咪唑-5-羧酸
300mg 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(1-羟乙基)咪唑[其制备如上述步骤(c)]和3ml 1N氢氧化钠水溶液的混合物在80℃的油浴中搅拌3小时。其后，冷却反应混合物，然后用盐酸酸化至弱酸性；二氯甲烷提取四次每次用30ml。将合并的提取液干燥，减压蒸发浓缩至干得一非晶形固体，此固体经硅胶柱色谱，以体积比为10∶1至3∶1范围内的二氯甲烷和甲醇混合溶剂作洗脱纯化。从洗脱液中得到的固体在乙醚中研制。所得的粉末经过滤收集，干燥后得72.3mg的标题化合物无色粉末，熔点168-170℃(140以上软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.52(3H，双重峰，J＝7Hz)；2.3-2.8(2H，与二甲亚砜峰重叠)；4.93(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.60(2H，宽单峰)；6.8-7.8(8H，多重峰)。
                 实施例12
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(2-羟基苄基)咪唑-5-羧酸
              (化合物1-80)
12(a) 4-苯甲酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑
用1.27g 4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制备如制备例6所述)，1.74g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，0.69g的碳酸钾和20ml的N，N-二甲基乙酰胺，以例11(a)描述的类似方法，然后经硅胶柱色谱纯化，使用的洗脱剂为体积比为2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物，得到2.1g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.79(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.38(2H，单峰)；7.1-8.0(11H，多重峰)；8.3-8.7(2H，多重峰)。
12(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑
将50.5mg的硼氢化钠加到691mg 4-苯甲酰基-1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制备如上述步骤(a)]于10ml乙醇的溶液中，所得的混合物于室温下搅拌1小时，然后反应混合物以盐酸中和，其后，将其与乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液混合。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。残物用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得589mg的标题化合物无色非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.18(2H，单峰)；5.89(1H，单峰)；7.0-8.0(13H，多重峰)。
12(c) 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑
589mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑[其制备如上述步骤(b)]于20ml 4N氯化氢二噁烷溶液的溶液在室温下保持过夜，然后减压蒸发浓缩。将残留物于己烷中研制，过滤收集到439mg标题化合物盐酸盐，为无色粉末，熔点95-97℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.47(2H，单峰)；6.09(1H，单峰)；7.0-8.0(13H，多重峰)。
12(d) 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(α-羟基苄基)咪唑盐酸盐[其制备如上述步骤(c)]和20ml 1N氢氧化钠水溶液的混合物在100℃的油浴中搅拌7小时。其后，冷却反应混合物，加入盐酸调节其pH值至3-4。过滤收集所得的无色沉淀，水洗，干燥得到331mg标题化合物，为无色粉末，熔点192-194℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.69(2H，单峰)；6.32(1H，单峰)；6.9-7.9(13H，多重峰)。
                   实施例13
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
                (化合物1-118)
除用0.92g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例8)和1.28g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯外，以实施例1(a)中描述的类似方法得到1.23g标题化合物晶体，熔点92-93℃。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.26(9H，单峰)；1.2-2.05(4H，多重峰)；1.65(6H，单峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.52(2H，单峰)；5.73(1H，单峰)；6.88-7.9(8H，多重峰)。
                  实施例14
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
                 (化合物1-32)
除用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如实施例13中所述)和4N氯化氢的二噁烷溶液外，用类似于实施例7描述的方法制得到0.45g标题化合物盐酸盐，为一非晶形粉末，熔点大于80℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-1.35(2H，多重峰)；1.41-1.55(2H，多重峰)；1.60(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.21(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，单峰)；7.14(8H，多重峰)。
                   实施例15
1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
                (化合物1-119)
除用0.845g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例9)和1.22g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，以类似于实施例1(a)描述的方法制得到1.31g树脂状标题化合物。此化合物在室温放置过夜，产生结晶，然后用异丙醚和己烷的混合物重结晶得纯的标题化合物，熔点90-91℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.60(6H，单峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.51(2H，单峰)；5.72(1H，单峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
                 实施例16
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
               (化合物1-50)
除用0.80g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如实施例15中所述)和4N氯化氢的二噁烷溶液外，以类似于实施例7的方法制得0.67g标题化合物盐酸盐，为非晶形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，单峰)；7.13-7.75(8H，多重峰)。
                     实施例17
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
                   (化合物1-49)
在84mg一水合氢氧化锂溶于5ml水的溶液中含0.20g 1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(其制备描述于实施例16)的溶液在室温搅拌6小时。其后，滴加2ml 1N的盐酸溶液于反应混合物中，过滤收集所得到的沉淀，得0.17g标题化合物，熔点176-179℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.56(6H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.69(2H，单峰)；7.03-7.72(8H，多重峰)。
               实施例18
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
(化合物2-7)
18(a) 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将48mg氢化钠(55％重量比分散于矿物油中)加至0.26g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备见制备例9)于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，所得的混合物于室温搅拌30分钟。然后向其中加入0.72g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴于5ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液，将反应混合物于室温搅拌2小时，然后于60℃下搅拌4小时，其后，将其溶于乙酸乙酯，溶液用水洗三次。然后用无水硫酸钠将此溶液干燥，干燥后通过蒸馏除去溶液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比是1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物。得到0.62g标题化合物非晶形固体。将其用异丙醚重结晶得标题化合物晶体，熔点167-168℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.08(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.8(2H，多重峰)；1.64(6H，单峰)；2.52(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.38(2H，单峰)；5.78(1H，单峰)；6.7-7.6(2H，多重峰)；7.8-8.1(1H，多重峰)。
18(b) 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(甲唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将在5ml 4N氯化氢二噁烷溶液中含0.50g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备述于实施例18(a)]的溶液于室温保持过夜，其后，减压蒸发反应混合物。所得的残存物于异丙醚中研制再用异丙醚洗涤，从而制得0.34g标题化合物盐酸盐，熔点100-103℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.70(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.30(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.70(2H，单峰)；6.9-7.8(8H，多重峰)。
                   实施例19
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                 (化合物2-1)
将3.65ml 1N的氢氧化钠水溶液加到0.31g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如例实施18(b)所述]于6ml甲醇的溶液中，所得的混合物于室温保持过夜。其后。减压蒸发浓缩反应混合物以除去甲醇。浓缩物以水稀释，加入稀盐酸调节其pH值至3，然后用乙酸乙酯提取。有机提取液以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩。所得的残留物以异丙醚研制，得0.15g标题化合物，熔点166-169℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.54(6H，单峰)；1.4-1.6(2H，多重峰)；2.58(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.64(2H，单峰)；6.94(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.75-7.7(2H，多重峰)。
                  实施例20
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                (化合物2-15)
20(a) 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
向0.76g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于实施例18(a)]于30ml甲醇的溶液中先后加入5.30ml 1N的氢氧化钠水溶液和5ml四氢呋喃。所得的混合物于室温下搅拌8小时。反应混合物然后进行减压蒸发浓缩除去甲醇和四氢呋喃。向浓缩物中加入水，冰冷下加入稀盐酸调节混合物的pH值为4。混合物然后用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，并蒸发浓缩至干。残留物溶于10ml的二甲乙酰胺，向所得的溶液中加入0.23g碳酸钾和0.13ml新戊酰基氧基甲基氯。然后于50℃下搅拌此混合物4小时，其后，加入0.06ml新戊酰基氧基甲基氯，再搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗三次。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩。用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物为洗脱剂，将浓缩物经硅胶柱色谱纯化得0.23g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.12(9H，单峰)；1.62(6H，单峰)；1.4-1.9(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.37(1H，宽单峰)；5.40(2H，单峰)；5.72(2H，单峰)；6.6-8.1(2H，多重峰)。
20(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
将5ml 4N的氯化氢二噁溶液加到0.20g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备如实施例20(a)]中，所得的混合物于室温保持过夜。其后，减压蒸发反应混合物以浓缩至干。所得的残留物于异丙醚中研制产生结晶，得0.13g标题化合物盐酸盐晶体，熔点104-107℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.09(9H，单峰)；1.35-1.50(2H，多重峰)；1.56(6H，单峰)；2.88(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.58(2H，单峰)；5.85(2H，单峰)；7.05(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.10(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多重峰)。
                   实施例21
2-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                  (化合物2-40)
20(a)2-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
除使用0.75g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如制备例13]，0.12g的氢化钠(以重量为55％分散于矿物油中)和1.51g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴外，用实施例18(a)类似的方法制得1.05g非晶形固体标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.83(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.85(3H，三重峰，J＝6Hz)；1.11(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23-1.32(2H，多重峰)；1.56-1.65(2H，多重峰)；1.80-1.89(2H，多重峰)；2.03-2.14(2H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.37(2H，单峰)；5.64(1H，宽单峰)；6.70(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；6.9-7.0(6H，多重峰)；7.10(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.4(10H，多重峰)；7.4-7.5(2H，多重峰)；7.85-7.90(1H，多重峰)。
20(b)2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
将1.71ml 1N的盐酸加到0.65g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[制备如上述步骤(a)]的10ml甲醇溶液中，所得的混合物于室温保持过夜。其后，减压蒸馏去掉溶剂，浓缩物再溶于10ml甲醇。所得的溶液与4.28ml 1N的氢氧化钠水溶液混合，然后将其于室温放置过夜。反应混合物然后减压蒸发浓缩以除去甲醇。加入稀盐酸调节浓缩物的pH值至3，过滤收集沉淀的结晶，将所得的结晶悬浮于异丙醚中，然后再过滤收集并干燥而得到0.35g标题化合物，熔点181-183℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.74(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.3(2H，多重峰)；1.40-1.55(2H，多重峰)；1.67-1.80(2H，多重峰)；1.90-2.05(2H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.67(2H，单峰)；6.88(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.05(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多重峰)。
                  实施例22
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                  (化合物2-2)
22(a)2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例18(a)的方法，用0.26g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(制备如制备例8所述)，45.5mg的氢化钠(重量比为55％分散于矿物油中)和0.63g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，得到0.28g的油状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.09(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.3-1.8(4H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.14(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.38(1H，单峰)；5.78(1H，单峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.7-8.1(1H，多重峰)。
22(b)2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
以例21(b)描述的类似方法，用0.42ml 1N的盐酸水溶液处理0.28g2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如上述步骤(a)]，然后用1.70ml 1N的氢氧化钠水溶液处理产物，得到78mg的标题化合物，熔点138℃-141℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15-1.35(2H，多重峰)；1.4-1.6(2H，多重峰)；1.53(6H，单峰)；2.58(2H，三重峰，J＝8.5Hz)；5.64(2H，单峰)；6.94(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.15-7.70(4H，多重峰)。
                   实施例23
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                 (化合物2-38)
23(a)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
用465mg 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)咪唑[制备描述于制备例19]，92mg氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)，和1.11g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，以类似于实施例18(a)描述的方法得到树胶状标题化合物1.00g。NMR(CDCl3)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.21-1.34(2H，多重峰)；1.54-1.66(2H，多重峰)；1.60(3H，单峰)；1.82-1.97(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.22(1H，单峰)；5.04(2H，单峰)；6.87-7.52(22H，多重峰)；7.93-7.96(1H，多重峰)。
23(b)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
1.00g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备描述于上述步骤(a)]和25ml体积比为20％的乙酸水溶液的混合物于60℃搅拌2小时，然后减压蒸馏去掉溶剂。残存的水和乙酸作为甲苯的共沸物经减压蒸馏除去，所得残留物用1∶9到1∶4体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化得到0.65g似玻璃体的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.83(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23-1.37(2H，多重峰)；1.57(3H，单峰)；1.55-1.70(2H，多重峰)；1.82-1.89(2H，多重峰)；2.64(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.12(2H，单峰)；6.9-7.1(4H，多重峰)；7.29-7.60(3H，多重峰)。7.87(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
23(c)2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
360g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备描述于上述步骤(b)]，266mg一水合氢氧化锂和3.6ml水的混合物于保持115℃的油浴中搅拌16小时。其后，冷却反应混合物，冰冷下向其中加入1N的盐酸水溶液6.4ml。过滤收集析出的晶体，得302mg标题化合物，熔点152-154℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.79(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.34(2H，多重峰)；1.44-1.55(2H，多重峰)；1.55(3H，单峰)；1.71-1.95(2H，多重峰)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.68(2H，AB-四重峰Δδ＝0.10ppm，J＝17Hz)；6.86-7.10(4H，双重峰)；7.53-7.72(4H，双重峰)。
                  实施例24
4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
               (化合物2-37)
24(a)5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
使用380mg 5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑(其制备如制备如实施例20所述)，88mg氢化钠(重量比为55％分散在矿物油中)和1.07g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，以实施例18(a)描述的类似方法得到0.97g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝8Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.60(3H，单峰)；1.60-175(2H，多重峰)；1.80-2.00(2H，多重峰)；2.48(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.04(2H，单峰)；6.88(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；6.9-7.0(4H，多重峰)；7.14(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.4(14H，多重峰)；7.45-755(1H，多重峰)；
24(b)5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
用体积比为75％的乙酸水溶液处理0.51g的5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备如上述步骤(a)]，类似于例23(b)描述的方法制得0.32g的标题化合物晶体，熔点141-145℃。NMR(CD3OD)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝8Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝8.5Hz)；1.52(3H，单峰)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.75-1.90(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.27(2H，单峰)；7.03(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.14(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.45-7.63(4H，多重峰)；
24(c)4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
用类似于实施例23(c)描述的方法，0.15g一水合氢氧化锂处理O.19g 5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑(其制备如上述步骤(b)]，得到0.14g标题化合物粉末，熔点174-177℃。NMR(CD3OD)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.63(3H，单峰)；1.85-2.05(2H，多重峰)；2.76(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.80(2H，AB-四重峰Δδ＝0.14ppm，J＝16.5Hz)；7.01(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.11(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.48-7.75(4H，多重峰)；
                实施例25
1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
              (化合物3-1)
25(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
冰冷却下，将3.00g叔丁醇钾加入6g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(制备如制备例9描述)于40ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物搅拌10分钟，其后，向其中加入9.00g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯于40ml的N，N-二甲基乙酰胺溶液。反应混合物依次于室温搅拌1小时、50℃搅拌2小时后，将其与水混合，乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂，此后，将残留物用体积比1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化得11.6g标题化合物固体，大于85℃时软化。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.60(6H，单峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.51(2H，单峰)；5.72(1H，单峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
25(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
将含4.8g一水合氢氧化锂的100ml水溶液加到11.6g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[制备如上述步骤(a)]于60ml的二噁烷，将所得到的混合物在室温搅拌16小时。在减压下蒸除二噁烷，再将浓缩物与冰水和乙酸乙酯混合，然后加入114ml 1N盐酸水溶液。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂。晶状残余物在异丙醚中研制并过滤收集，给出9.09g标题化合物，熔点155-157℃。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.53-1.65(2H，多重峰)；1.65(6H，单峰)；2.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.90(2H，单峰)；7.09(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.21-7.48(5H，多重峰)；7.75(1H，双重峰，J＝9Hz)；
25(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯将2.13ml新戊酸氯甲酯和3.99g碳酸钾加到6g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如上面步骤(b)所述制备]于70ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，产生混合物于室温搅拌1小时，然后于50℃搅拌2小时。之后，将其与乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。所得残余物通过硅胶色谱柱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出6.80g标题化合物晶体，熔点106-107℃。NMR(CDCl3)δppm：1.07(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.32(9H，单峰)；1.71(6H，单峰)；1.79-1.90(2H，多重峰)；2.75(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.50(1H，单峰)；5.59(2H，单峰)；5.92(2H，单峰)；7.05(1H，双重峰，J＝8Hz)；7.34-7.56(5H，多重峰)；7.85(1H，双重峰，J＝7Hz)。
25(d)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
将6.6g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备如上步骤(c)]和57ml4N氯化氢于二噁烷的溶液的混合物于室温搅拌4小时。其后，减压蒸发浓缩反应混合物，残留物于乙酸乙酯中研制而结晶，得6.32g标题化合物盐酸盐，熔点170-173℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.10(9H，单峰)；1.45-160(2H，多重峰)；1.58(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；5.87(2H，单峰)；7.17(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.33(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.43-7.60(3H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J＝8Hz)；
                     施例26
1-[2′-羧酸联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧基甲酯
                (化合物3-13)26(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧基甲酯
以与实施例25(c)所述相似的方法，通过在室温将包含0.5g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如实施例25(b)所述制备]，0.19g异丙氧羰基氧甲基氯和0.33g碳酸钾于6ml N，N-二甲基乙酰胺中的混合物搅拌3小时，得0.58g标题化合物晶体，熔点85-87℃。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.29(6H，双重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.70-1.85(2H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.89(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.38(1H，单峰)；5.51(2H，单峰)；5.82(2H，单峰)；6.97(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.26-7.48(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J＝8Hz)。26(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧基甲酯
以类似于实施例25(d)描述的方法，用4N氯化氢于二噁烷中的溶液处理0.46g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧基甲酯[其制备如上述步骤(a)]，得0.36g标题化合物盐酸盐，为非晶形粉末，熔点153-155℃。NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.29(6H，双重峰，J＝6Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.76(6H，单峰)；3.13(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.90(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.55(2H，单峰)；5.82(2H，单峰)；7.02(2H，双重峰，J＝6.5Hz)；7.21-7.57(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J＝8Hz)。
                     实施例27
1-[2′-羧酸联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯
                   (化合物3-9)27(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯
用0.55g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如实施例25(b)所述]，0.30g乙氧基羰基氧基甲基氯和0.50g的碳酸钾，以类似于实施例25(c)的方法，得到0.69g的标题化合物油状物。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.74-1.85(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.21(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.39(1H，单峰)；5.52(2H，单峰)；5.83(2H，单峰)；6.97(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.26-7.51(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J＝6.5Hz)。
27(b)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯
用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.69g的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙氧基羰基氧基甲酯[其制备如上述步骤(a)]，以类似于实施例25(d)描述的方法得到0.48g标题化合物盐酸盐，为非晶体粉末，70℃以上软化。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.15(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.64(2H，单峰)；5.84(2H，单峰)；7.18(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.32-7.61(5H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J＝7Hz)。
                         实施例28
1-[2′-羧酸联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
                       (化合物3-14)
28(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
以类似于实施例25(c)的方法，在60℃，将0.5g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如实施例25(b)]，0.21g 1-(异丙氧基羰基氧基)乙基氯与0.40g碳酸钾于60ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液搅拌16小时，得到0.60树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.26(2H，单峰)；1.5-1.27(6H，双重峰，J＝4.5和6Hz)；1.42(3H，双重峰J＝5.5Hz)；1.64(6H，双重峰，J＝3Hz)；1.75-1.80(2H，多重峰)；2.65(2H，双重峰，J＝7.5Hz))；4.86(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.50(2H，单峰)；6.90(1H，四重峰，J＝5.5Hz)；6.97(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.78(1H，双重峰，J＝8Hz)。
28(b)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯
以类似于实施例25(d)描述的方法，用4N氯化氢的二噁溶液处理0.6g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧基羰基氧基)乙酯[其制备如上述步骤(a)]，得041g无晶形粉末的标题化合物盐酸盐，熔点94-96℃。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(6H，双重峰，J＝6.5和11Hz)；1.47(3H，双重峰J＝5.5Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.76(6H，双重峰，J＝8.5Hz)；3.08(2H，宽三重峰，J＝8Hz))；4.86(1H，七重峰，J＝6Hz)；5.56(2H，单峰)；6.87(1H，四重峰，J＝5.5Hz)；7.04(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；7.27-7.65(5H，多重峰)；7.97(1H，双重峰，J＝8Hz)。
                      实施例29
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
                    (化合物3-25)
29(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
以类似于实施例25(c)描述的方法，用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如实施例25(b)所述]，0.27g(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴和0.3g的碳酸钾于6ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液，制得0.65g树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；1.28(9H，单峰)；1.64(6H，单峰)；1.55-1.90(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.90(2H，单峰)；5.47(2H，单峰)；5.51(1H，单峰)；6.91(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.2-7.9(6H，多重峰，J＝8Hz)。
29(b)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
以类似于实施例25(d)的方法，用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.65g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯[其制备如上述步骤(a)]，得0.54g标题化合物盐酸盐非晶形粉末。熔点90-93℃。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.11(3H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.13(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.13(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.75(6H，多重峰)。
                    实施例30
1-[2′-羟基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                  (化合物3-1)
30(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例25(a)的方法，以500mg4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备如制备例22(ii)]和560mg 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯制得0.81g标题化合物。产物的熔点和NMR与实施例25(c)制得的化合物相同。
30(b)1-[2’-羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羧基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例25(d)描述的方法，用0.5g 1-[2’-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备描述于上述步骤(a)中]制得0.45g标题化合物盐酸盐晶体。其熔点和NMR与实施例25(d)制得的化合物同。
                  实施例31
2-丁基-1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                  (化合物3-27)
31(a)1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯
用2.00g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备如制备例21)和3.03g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，类似于实施例25(a)的方法制得3.45g糊浆状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.33-1.46(2H，多重峰)；1.64(6H，单峰)；1.68-1.78(2H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.78(3H，单峰)；5.50(2H，单峰)；5.70(1H，单峰)；6.97(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.33(3H，多重峰)；7.37-7.54(2H，多重峰)；7.76-7.81(1H，多重峰)。
31(b)1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸
用类似于实施例25(b)的方法，以1.37g一水合氢氧化锂将3.31g1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备如上述步骤(a))水解得2.46g标题化合物晶体，于158-159℃熔化。NMR(CDCl3)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.52-1.65(2H，多重峰)；1.68(6H，单峰)；2.83(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；5.81(2H，单峰)；7.07(2H，双重峰，J＝8.0Hz)；7.22-7.28(3H，多重峰)；7.34-7.50(2H，多重峰)；7.74-7.78(1H，多重峰)。
31(c)1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例25(c)的方法，用新戊酸氯甲酯和碳酸钾将0.40g1-[2’-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制备如上述步骤(b)]酯化得到0.48g糊浆状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，单峰)；1.24(9H，单峰)；1.32-1.47(2H，多重峰)；1.63(6H，单峰)；1.66-1.79(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.41(1H，单峰)；5.51(2H，单峰)；5.83(2H单峰)；6.97(2H双重峰，J＝8Hz)；7.25-72.8(3H，多重峰)；7.38-7.51(2H，多重峰)；7.75-7.79(1H，多重峰)。
31(d)2-丁基-1-[2’-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例25(d)的方法，用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.48g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备如上述步骤(c)]制得0.45g标题化合物盐酸盐非晶体固体。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.10(9H，单峰)；1.21-1.35(2H，多重峰)；1.39-1.50(2H，多重峰)；1.58(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.64(2H，单峰)；5.88(2H，单峰)；7.17(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.34(3H，多重峰)；7.43-7.49(1H，多重峰)；7.55-7.61(1H，多重峰)；7.73-7.75(1H，多重峰)。
                  实施例32
2-丁基-1-[2’-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
               (化合物3-39)
32(a)1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
以类似于实施例25(c)描述的方法，从0.40g的1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于实施例31(b)]，0.15g异丙氧基羰基氧基甲基氯和0.31g的碳酸钾制得0.46g标题化合物晶体。熔点91-93℃。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.29(6H，双重峰，J＝6Hz)；1.35-1.45(2H，多重峰)；1.63(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.90(1H，七重峰，J＝6Hz)；5.39(1H，单峰)；5.51(2H单峰)；5.82(2H，单峰)；6.98(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.25-7.30(3H，多重峰)；7.35-7.52(2H，多重峰)；7.75-7.809(1H，多重峰)。
32(b)2-丁基-1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
以相以于实施例25(d)的方法，以4N氯化氢的二噁溶液处理0.40g的1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯[其制备描述于上述步骤(a)中]制得0.39g标题化合物盐酸盐晶体，熔点154-156℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.21(6H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.38-1.52(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.98(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；4.79(1H，七重峰，J＝6.5Hz)；5.65(2H，单峰)；5.85(2H，单峰)；7.18(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.30-7.38(3H，多重峰)；7.42-7.62(2H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例33
2-丁基-1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
                   (化合物3-51)
33(a)1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
以类似于实施例25(c)的方法，用0.40g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于实施例31(b)]，0.22g(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴和0.26g碳酸钾于5ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液，制得0.43g标题化合物晶体，熔点156-175℃。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(9H，单峰)；130-1.45(2H，多重峰)；1.62(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.89(2H，单峰)；5.46(2H，单峰)；5.55(1H，单峰)；6.91(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H双重峰，J＝6.5Hz)。
33(b)2-丁基-1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
以类似于实施例25(d)描述的方法，以4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.32g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯[其制备描述于上述步骤(a)]得0.26g标题化合物盐酸盐，为一粉末。熔点大于70℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.40(2H，多重峰)；1.40-1.60(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.12(3H，单峰；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.14(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.13(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；7.30-7.60(5H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                    实施例34
2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)2-丙基咪唑-5-羧酸酯
                 (化合物3-36)
34(a)2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例25(c)的方法，用0.50g 1-[2′-叔丁氧基羰基联苯基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备描述于实施例25(b)]，0.25g 3-溴-2-苯并[c]呋喃酮和0.3g碳酸钾于6ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液制得0.62g标题化合物晶体，熔点144℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.62(6H，单峰)；1.75(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J＝6.5Hz)；5.38(2H，AB四重峰，Δδ＝0.10ppm，J＝17Hz)；5.42(1H，单峰)；6.69(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；7.15(2H，双重峰J＝7.5Hz)；7.28-7.89(9H，多重峰)。
34(b)2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例25(d)描述的方法，用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.45g 2-苯并[c]呋喃酮基1-[2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)中]，制得0.37g的标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点142-144℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50-1.70(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；7.01(2H，双峰，J＝8Hz)；7.27(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.36-7.89(9H，多重峰)。
                    实施例35
4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                 (化合物4-3)
35(a)2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑4，5-二羧酸二乙酯
将0.441g叔丁醇钾加到1.00g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制备描述于制备例12)于15ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物在室温搅拌30分钟。在室温下，将2.19g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴于15ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液滴加到反应混合物中，此反应混合物于室温搅拌3小时。其后，以水稀释，然后用乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥。然后经蒸馏去掉溶剂。将残留物用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化得2.24 g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；139(3H，三重峰J＝7.5Hz)；1.59(6H，单峰)；1.61-1.72(2H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.39(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.30(2H，单峰)；6.78(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.92-7.52(20H，多重峰)；7.90(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
35(b)4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
于-20℃，氮气氛中，将10ml 1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液滴加到4.27g 2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]的50ml四氢呋喃溶液中。所得的混合物在0℃保持16小时。然后以乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液与其混合，然后于室温搅拌1小时。滤去所产生的沉淀，分离乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。结晶的残留物以异丙醚洗涤，得4.03g标题化合物，熔点135-138℃。NMR(CDCl3)δppm：0.94(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.67-1.77(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.43(1H，宽三重峰，J＝4Hz)；4.25(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.91(2H，双重峰，J＝4Hz)；5.49(2H，单峰)；6.82(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；6.98-7.57(20H，多重峰)；7.94(1H，双重峰，J＝7Hz)。
35(c)4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将0.28g 4-羟甲基-2-丙基-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(b)]于4ml 75％V/V的乙酸水溶液中组成的溶液于60℃搅拌2小时。反应混合物然后减压蒸发浓缩，残存物溶于甲苯。所得的溶液再次减压浓缩尽可能除去水和乙酸。残留物然后经硅胶柱色谱纯化，使用的洗脱剂为9∶1和4∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物，得0.20g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；145-1.65(2H，多重峰)；2.44(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.58(2H，单峰)；5.43(2H，单峰)；6.78(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；6.98(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；7.38-7.60(3H，多重峰)；7.79(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                  实施例36
4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                 (化合物4-1)
0.20g 4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述例35(c)]和0.10g一水合氢氧化锂于3ml水的混合物于室温搅拌3小时，其后，可在同样温度放置16小时。反应混合物然后与2.38ml 1N盐酸水溶液混合，过滤收集所得的沉淀，得150mg标题化合物，熔点233℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.59(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.64(2H，单峰)；5.62(2H，单峰)；6.98(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.08(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.39-7.69(4H，多重峰)。
                    实施例37
4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
37(a)4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
将0.66g一水合氢氧化锂于20ml水中的溶液加到1.22g 4-羟基甲基-2-丙基-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述实施例35(b)]于5ml二噁烷中的溶液中，所得的混合物搅拌5小时。其后，反应混合物减压蒸馏除去二噁烷，残留的水溶液与冰和乙酸乙酯混合；然后加入15.7ml 1N盐酸水溶液。析出标题化合物，过滤收集，水洗。从滤液中分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏脱去溶剂。残留物以乙醚洗涤，制得标题化合物粉末。将两份标题化合物合并，共重0.98g，它们可立刻用于下一步酯化中而不需进一步纯化或鉴定。
37(b)4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
将0.30g碳酸钾和0.24g的新戊酰基氧基甲基氯加到0.98g 4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸[其制备如上述步骤(a)]的10ml，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌6小时。其后，反应混合物与乙酸乙酯和水混合。乙酸乙酯层分出，无水硫酰镁干燥，减压蒸馏除掉溶剂。所得的残余物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为2∶1的乙酸乙酯和己烷为洗脱剂，得0.91g树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.18(9H，单峰，)；1.70(1H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.52(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.35(1H，宽单峰)；4 83(2H，单峰)；5.42(2H，单峰)；5.80(2H，单峰)；6.76(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.92-7.51(20H，多重峰)；7.90(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
37(c)4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
以类似于实施例35(c)描述的方法，用75％V/V的乙酸水溶液将0.91g 4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯[其制备描述于上述步骤(b)]进行去三苯甲基化得0.42g标题化合物粉末，熔点大于60℃(软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.14(9H，单峰，)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.61(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.90(2H，宽单峰)；4.77(2H，单峰)；5.49(2H，单峰)；5.84(2H，单峰)；6.94(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.15(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.26-7.61(3H，多重峰)；8.07(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                      实施例38
2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯
                   (化合物4-47)
38(a)2-丁基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯
以类似于实施例35(a)描述的方法，但使用0.50g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[其制备描述于制备例4]和1.17g 4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，得到0.51g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20-1.80(4H，多重峰，)；2.59(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；3.73(3H，单峰)；3.92(3H，单峰)；5.30(2H，单峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.8-8.0(1H，多重峰)。
38(b)2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯
以实施例35(b)类似的方法，用0.99ml在甲苯中的1.5M二异丁基氢化铝溶液还原0.51g的2-丁基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯[其制备如前述步骤(a)所示]得0.44g油状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.58-1.70(2H，多重峰)；1.80-1.95(1H，多重峰)，2.54(2H，三重峰，J＝8.0Hz)；3.72(3H，单峰)；4.85(2H，双重峰，J＝6.0Hz)；5.43(2H，单峰)；6.77(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；6.92-6.95(4H，多重峰)；7.08(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.22-7.51(14H，多重峰)；7.87-7.90(1H，多重峰)。
38(c)2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯
将0.44g 2-丁基-4-羟基甲基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于上述步骤(b)]于10ml甲醇和0.70ml 1N盐酸水溶液中的溶液保持室温过夜。其后，减压蒸馏浓缩反应混合物至干。残留物以乙醚研制得0.30g标题化合物盐酸盐固体。NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.19-1.32(2H，多重峰，)；1.38-1.51(2H，多重峰)；2.95(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；4.80(2H，单峰)；5.71(2H，单峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
                   实施例39
2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                  (化合物4-46)
以类以于实施例36的方法，用0.30g 2-丁基-4-羟基甲基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于实施例38(c)]和2.50ml 1N氢氧化钠水溶液中，得到95mg标题化合物晶体，熔点215-217℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(2H，多重峰，)；1.52(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.60(2H，单峰)；5.58(2H，单峰)；6.94(2H，双重峰；J＝8.5Hz)；7.06(2H，双重峰；J＝8.5Hz)；7.50-7.70(4H，多重峰)。
                    实施例40
4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                  (化合物4-30)
40(a)4-甲酰基-1-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
6g被活化的二氧化锰加到2g 4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于实施例35(b)]于40ml二氯甲烷的溶液中，所得的混合物于室温搅拌2.5小时。其后，滤去二氧化锰，滤液减压蒸发浓缩。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂，得1.45g标题化合物晶体，熔点177-179℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.74(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.57(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；4.29(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.49(2H，单峰)；6.76(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；6.92-7.88(20H，多重峰)；7.90(1H，双重峰，J＝7.5Hz)；10.42(1H，单峰)。
40(b)4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
于-10℃，将4.0ml 1M的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液滴加到1.2g4-甲酰基-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描术于上述步骤(a)]的5ml四氢呋喃溶液中，所得到的混合物于-10℃到0℃下搅拌3小时。其后，反应混合物与乙酸乙酯和氯化铵水溶液混合，此混合物于室温下搅拌20分钟。然后分离乙酸乙酯层，将无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用体积比为1∶4和1∶2的乙酸乙酯和二氯甲烷作洗脱剂，将残存物经硅胶柱色谱纯化，得1.23g如粘油状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.54(3H，双重峰，J＝7Hz)；1.68(2H，六重峰；J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰；J＝7.5Hz)；3.82(1H，双重峰，J＝8Hz)；4.18(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.23(1H，五重峰，J＝7Hz)；5.42(1H，单峰)；6.76(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.88(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
40(c)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例35(c)的方法，用75％V/V的乙酸水溶液处理1.23g 4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(b)]，得0.82g非晶形固体标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.42(3H，双重峰，J＝6Hz)；1.59(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.22(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.13-5.20(1H，多重峰)；5.44(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.12ppm，J＝16.5Hz)；6.78(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.99(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.38-7.59(3H，多重峰)；7.76(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                   实施例41
4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                      (化合物4-29)
以类似于实施例36的方法，以0.43g一水合氢氧化锂水解0.82g4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于实施例40(c)]，得0.50g标题化合物粉末，熔点198-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.86(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.38(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.55(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰；J＝8Hz)；5.21(2H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.61(2H，单峰)；6.95-7.08(4H，多重峰)；7.51-7.70(4H，多重峰)。
                   实施例42
4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                 (化合物4-30)
42(a)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例35(a)的方法，用113mg 4-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于制备例23(iii)]，280mg 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄溴和60mg的叔丁醇钾，得到255mg似粘油状的标题化合物。其NMR和实施例40(b)制得的化合物一致。
42(b)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例35(c)的方法，以75％V/V的乙酸水溶液处理255mg的4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]而除去三苯甲基，得170mg标题化合物非晶形固体。其NMR与实施例40(c)制得的化合物一致。
                     实施例43
2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                   (化合物4-75)
43(a)2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例35(a)描述的方法，但使用400mg 2-丁基-4-(1-羟乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于制备例24(iii)]，1.00g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和197mg叔丁醇钾，而得到0.94g粘性油状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.55(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.60-1.72(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰；J＝8Hz)；3.84(1H，双重峰；J＝6.5Hz)；4.20(4H，四重峰，J＝7Hz)；5.25(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.44(2H，单峰)；6.78(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.94-7.54(20H，多重峰)；7.90(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
43(b)2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例40(c)描述的方法，以75％V/V的乙酸水溶液处理0.84 g 2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]得0.54g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.78(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15-1.30(2H，多重峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.35(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.44-1.60(2H，多重峰)；2.49(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.17(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.09(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；5.35和5.45(1H，1H，AB-四重峰，J＝16.5Hz)；6.89(2H，双重峰，J＝8Hz)；6.96(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.30-7.50(3H，多重峰)；7.65(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例44
2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                   (化合物4-74)
以类似于实施例36描述的方法，用245mg一水合氢氧化锂将0.54g 2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例43(b)所述制备]水解，得0.43g标题化合物粉末，熔点214-217℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.27(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.37(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.50(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.20(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.61(2H，单峰)；6.96(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.06(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.50-7.66(4H，多重峰)。
                  实施例45
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟乙基)咪唑-5-甲酰胺
                 (化合物5-64)
45(a)4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-5-腈
将0.192克氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)加到0.843g4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈[其制备如制备例24(i)描述]的17ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌20分钟，然后加入1.68g 4’-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯，所得的混合物于55℃搅拌2.5小时。其后，向混合物中加入氯化钠水溶液，以乙酸乙酯进行提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸馏脱去。所得的油状残留物用硅胶柱色谱纯化，用4∶1和2∶1(体积比)的己烷和乙酸乙酯混合物洗脱剂，得1.14g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.3-2.1(4H，多重峰)；2.58(3H，单峰)；2.75(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.32(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
45(b)1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-腈
将0.098g硼氢化钠加到含1.18g 4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-)甲基]-2-丁基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)中]的30ml乙醇溶液中，所得的混合物于室温搅拌1小时。加入丙酮分解掉过量的硼氢化钠，然后反应混合物减压蒸发浓缩。残存物以氯化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯提取。提取液减压蒸发浓缩。油状残物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为3∶2的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，获得1.18g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.3-1.5(2H，多重峰)；1.60(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.6-2.8(2H，多重峰)；5.00(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.22(2H，单峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
45(c)1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将12ml 1N的氢氧化钠水溶液加到含有0.52g 1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-腈[其制备如上述步骤(b)]的3ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流3小时。其后，反应混合物加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，先以体积比为4∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物，然后用乙酸乙酯作洗脱剂，得0.14g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.2-1.5(2H，多重峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；1.66(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.11(1H，四重峰；J＝6.5Hz)；5.59和5.74(1H，1H AB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
45(d)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将0.15g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备如上述步骤(c)]溶于3ml 4N氯化氢二噁烷溶液的溶液保持室温过夜。此溶液然后减压蒸发浓缩。所得的残留物于己烷中研制。过滤收集得到的粉末，得到0.105g标题化合物盐酸盐非晶形固体。熔点212-214℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.3-1.6(2H，多重峰)；1.59(H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.6-2.0(2H，多重峰)；3.0-3.4(2H，多重峰)；5.16(1H，四重峰；J＝6.5z)；541和5.58(1H，1H AB-四重峰，J＝15Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
                    实施例46
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺
                   (化合物5-65)
46(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈
以类似于实施例45(a)描述的方法，用0.923g 2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例25)，1.56g 4′-(溴甲基)联苯-2-羧酸叔丁酯和196mg的氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)于20ml N，N-二甲基乙酰胺中，得到1.84g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.25(9H，单峰)；2.72(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.02(2H，四重峰；J＝7Hz)；5.30(2H单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
46(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-腈
以类似于实施例45(b)描述的方法，但用451mg的1-(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基-2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]和36mg硼氢化钠于10ml乙醇，得到369mg的标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.25(9H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.16(1H，双重峰)，J＝6.5Hz)；4.74(1H，四重峰；J＝7Hz)；5.21(2H单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
46(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺
将20ml 1N的氢氧化钠水溶液加到368mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]溶于20ml乙醇的溶液中，所得的混合物加热回流6小时。其后，反应混合物以实施例45(c)描述的类似方法处理，得到316mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.89(6H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.24(9H，单峰)；2.61(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.76(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.52和5.83(各为1H，AB-四重峰；J＝17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
46(d)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以实施例45(d)类似的方法，而使用316mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备如上述步骤(c)]和10ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，得到148mg标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于120℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-2.0(6H，多重峰)；2.94(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.85(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.68(2H单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
                  实施例47
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-66)
47(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丁酰基咪唑-5-腈
用类似于实施例45(a)描述的方法，但使用0.877g 2-丁基-4-丁酰咪唑-5-腈(其制备描述于制备例26)，1.53g 4’-(溴化甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和0.175g的氢化钠(以55％重量比分散于矿物油中)于18mlN，N-二甲基乙酰胺中，得到0.99g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.01(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.28(9H，单峰)；1.4-2.1(6H，多重峰)；2.74(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.30(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
47(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-腈
以类似于实施例45(b)描述的方法，向使用0.99g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丁酰基咪唑-5-腈(其制备描述于上述步骤(a)]和0.077g硼氢化钠于20ml的乙醇，得到0.88g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.7-1.2(6H，多重峰)；1.2-2.1(8H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.28(1H，双重峰，J＝6Hz)；4.82(1H，四重峰，J＝6Hz)；5.28(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
47(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
将14ml 1N的氢氧化钠水溶液加到含0.86g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的14ml乙醇溶液，所得的混合物加热回流10小时。其后，反应混合物按实施例45(c)描述的方法处理，得到0.58g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.3-2.1(8H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.91(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.56和5.77(各为1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。
47(d)2-丁基-1-[(2’-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(d)描述的方法，但是使用0.58g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]和13m1 4N氯化氢二噁烷溶液，得到0.55g标题化合物盐酸盐非晶体形粉末。熔点大于110℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.9(8H，多重峰)；2.96(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.96(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.68(2H，单峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
                   实施例48
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
                 (化合物5-67)
48(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈
以类似于实施例45(a)描述的方法，用0.85g 2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例27)，1.34g 4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和170mg氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于15ml N，N-二甲基乙酰胺，而制得1.62g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.21(6H，双重峰；J＝7Hz)；1.22(9H，单峰)；2.73(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.66(1H，七重峰，J＝7Hz)；5.30(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
48(b)-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈
以类似于实施例45(b)描述的方法，用500mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]和25mg硼氢化钠于10ml的乙醇，而制得297mg标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.7-1.2(9H，多重峰)；1.0-2.5(5H，多重峰)；1.27(9H，单峰)；2.70(2H，双重峰J＝7Hz)；3.01(1H，双重峰，J＝7Hz)；4.54(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.23(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。
48(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
将20ml 1N的氢氧化钠水溶液加到297mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的20ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流8小时，其后，反应混合物类似于实施例45(c)描述的方法处理，得到151mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.66(3H，双重峰，J＝7Hz)；0.85(3H，多重峰，J＝7Hz)；1.01(3H，双重峰，J＝7Hz)；1.0-2.4(5H，多重峰)；1.22(9H，单峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.40(1H，双重峰，J＝7Hz)；5.53和5.83(各为1H，AB-四重峰，J＝17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
48(d)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(d)描述的方法，使用151mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]和5ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，得到119mg标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于131℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.73(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(3H，双重峰，J＝6.5Hz)；1.1-1.6(4H，多重峰)；1.9-2.1(1H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.65(1H，双重峰，J＝8Hz)；5.69(2H，单峰)；7.1-7.8(8H，多重峰)。
                   实施例49
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-4)
49(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈
以类似于实施例45(a)描述的方法，使用含1.026g 4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例28)，1.91g 4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和0.209g氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于20mlN，N-二甲基乙酰胺中，得到1.70g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：1.00(6H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.7-1.9(4H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.31(2H，单峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
49(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基-2-丙基咪唑-5-腈
以类似于实施例45(b)描述的方法，使用1.13g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈[其制备描述于步骤(a)]和0.091g硼氢化钠于23ml乙醇，得到1.07g标题化合物粘性油。NMR(DMSO-d6)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，单峰)；1.2-1.4(2H，多重峰)1.5-1.7(4H，多重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.58(1H，多重峰)；5.34(2H，单峰)；5.41(1H，双峰，J＝4.5Hz)；7.1-7.7(8H，多重峰)。
49(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
将16ml的1N氢氧化钠水溶液加到1.07g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的16ml乙醇溶液中，所得的混合物以实施例45(c)描述的类似方法处理，得到0.82g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.2-2.1(6H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.89(1H，三重峰J＝7.5Hz)；5.56和5.77(各1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。
49(d)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(d)描述的方法，但用0.82g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]于17ml 4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液，得0.78g标题化合物盐酸盐非晶形粉末，熔点118-121℃(软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.1-1.5(2H，多重峰)；1.7-2.1(4H，多重峰)；2.9-3.1(2H，多重峰)；5.00(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.46和5.56(各为1H，AB-四重峰，J＝15.5Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
                   实施例50
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
                  (化合物5-69)
50(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将10m1 1N的氢氧化钠水溶液加到232mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈[其制备描述于例10(a)]的10ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流3小时。其后，反应混合物以类似于实施例45(c)描述的方法处理，得到185mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.04(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；1.68(6H，单峰)；2.62(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
50(b)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(d)描述的方法，但使用185mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(a)]和10ml 4N氯化氢的二噁溶液，得到88mg标题化合物盐酸盐非晶形固体，熔点130-138℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.78(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.17-1.30(2H，多重峰，)；1.30-1.42(2H，多重峰)；1.61(6H，单峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.55(2H，单峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
                    实施例51
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[1-羟基-2-甲基)-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺
                  (化合物5-333)
51(a)1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(a)描述的方法，使用282mg 2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制备描述于制备例30]，409mg 4’-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和47mg氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于5ml N，N-二甲基乙酰胺，得到513mg标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.21(9H，单峰)；2.15-2.60(2H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.20(1H，单峰)；5.26(2H，单峰)；6.9-8.0(8H，多重峰)。
51(b)1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺
将10ml 1N的氢氧化钠水溶液加到500mg 1-[(2’-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]于10ml乙醇的溶液中。所得的混合物加热回流20小时。其后，反应混合物以实施例45(c)描述的类似方法处理，得220mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.20(9H，单峰)；2.2-2.9(4H，多重峰)；5.59(2H，单峰)；6.8-7.9(8H，多重峰)。
51(c)2-丁基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例45(d)描述的方法，使用220mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(b)]和4.5ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，得到201mg标题化合物盐酸盐非晶形固体，熔点178-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.76(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.8-0.9(12H，多重峰)；1.1-1.4(4H，多重峰)；2.2-2.4(2H，多重峰)；2.8-3.1(3H，多重峰)；5.51(2H，单峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
                      实施例53
2-丁基-1-(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-63)
52(a)琥珀酰亚氨基1-[(2’-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酰酯
将206mg的N，N-二环己基碳化二亚胺加到464mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸(其制备描述于实施例4)和140mlg N-羟基琥珀酰亚胺的10ml四氢呋喃悬浮液中，所得的混合物于室温搅拌16小时。其后，滤去产生的沉淀，滤液减压蒸发浓缩。浓缩物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为1∶15的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，得到0.52g标题化合物晶体，溶点107-109℃。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.69(4H，单峰)；4.10(1H，宽单峰)；4.96(2H，单峰)；5.56(2H，单峰)；7.00-7.90(8H，多重峰)。
52(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
将0.5ml浓氨水加到0.60g琥珀亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯(其制备描述于上述步骤(a)]的6ml四氢呋喃溶液中，立即分离标题化合物。减压蒸馏除去溶剂，所得的残留物用乙醚和水洗，得到0.38g标题化合物粉末，熔点222-224℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(9H，单峰)；1.0-1.9(4H，多重峰)；2.57(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.52(2H，双重峰，J＝4.5Hz)；5.63(2H，单峰)；5.83(1H，三重峰，J＝4.5Hz)；6.95-7.8(8H，多重峰)。
52(c)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
室温下，将0.28g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(b)]于3ml 4N氯化氢二噁烷溶液中的溶搅拌5小时，然后，减压蒸发浓缩。浓缩物于乙酸乙酯和乙醚的混合物中研制，过滤收集固体的产品，得到0.26g标题化合物盐酸盐，150℃以上软化，完全分解于235℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20-1.31(2H，多重峰)；1.43-1.54(2H，多重峰)；2.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.68(2H，单峰)；5.71(2H，单峰)；7.21-7.75(8H，多重峰)。
                     实施例53
N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-71)
53(a)N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
室温下，将0.4ml体积比为40％的甲胺水溶液加到0.278g琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于实施例52(a)]于3ml二氯甲烷和2ml甲醇混合物的溶液中，所得的混合物于室温保持16小时。其后，将溶液减压蒸发浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯。所得的溶液依次用硫酸氢钾和碳酸氢钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去溶剂。以乙酸乙酯作洗脱剂，将残物经硅胶柱色谱纯化，得176mg标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.54(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.91(3H，双重峰，J＝5Hz)；4.70(2H，单峰)；5.62(2H，单峰)；6.9-7.85(8H，多重峰)；8.38(1H，四重峰，J＝5Hz)。
53(b)N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(a)]2ml 4N氯化氢二噁溶液中的溶液保持室温16小时，然后减压蒸发浓缩。所得的晶体残留物以乙酸乙酯和乙醚的混合物洗涤，得到0.15g标题化合物盐酸盐，熔点205-208℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.49(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.75(3H，双重峰，J＝4.5Hz)；2.96(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.64(2H，单峰)；7.21-7.75(8H，多重峰)；8.91(1H，四重峰，J＝4.5Hz)。
                     实施例54
N-乙氧基羰基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-126)
以类似于实施例53描述的方法，用0.307g琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于实施例52(a)]，89mg甘氨酸乙酯盐酸盐和0.089ml三乙胺，得0.202g一标题化合物盐酸盐非晶形粉末，熔点大于80℃(软化)。NMR(MDSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.33(2H，多重峰)；1.47(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.94(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.05(2H，双重峰，J＝6Hz)；4.12(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.72(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.24-7.75(8H，多重峰)；9.37(1H，三重峰，J＝6Hz)。
                     实施例55
N-羧基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-125)
以类似于实施例53描述的方法，但使用0.32g的琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)]，0.11g甘氨酸乙酯盐酸盐和0.80mg 4-二甲氨基吡啶，得到0.21g标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于110℃(软化)。NMR(MDSO-d6)δppm：0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.48(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.95(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.98(2H，双重峰，J＝6Hz)；4.71(2H，单峰)；5.64(2H，单峰)；7.26-7.75(8H，多重峰)；9.22(1H，三重峰，J＝6Hz)。
                     实施例56
N-[(S)-1-乙氧基羰基乙基]-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-128)
以类似于实施例53的方法，但使用0.39g的琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)]，0.13g丙氨酸乙酯盐酸盐和0.21ml三乙胺，得到0.27g标题化合物盐酸盐非晶固体。NMR(MDSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.35(2H，多重峰)；1.34(3H，双重峰，J＝7Hz)；1.43-1.58(2H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.10(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.44(2H，五重峰，J＝7Hz)；4.70(2H，单峰)；5.63(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.10ppm，J＝16Hz)；7.24-7.76(8H，多重峰)；9.39(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例57
N-[2-乙氧基羰基乙基]-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-130)
以类似于实施例53描述的方法，用305mg琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于实施例52(a)]，96mgβ-丙氨酸乙酯盐酸盐和0.088ml三乙胺，得到0.20g标题化合物盐酸盐非晶固体。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.20-1.38(2H，多重峰)；1.42-1.58(2H，多重峰)；2.97(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.3-3.6(4H，多重峰)；4.04(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.60(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.21-7.76(8H，多重峰)；9.01(1H，宽三重峰)。
                     实施例58
(S)-N-{2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-羰基}脯氨酸甲酯
                     (化合物5-335)
以类似于实施例53描述的方法，用529mg的琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于实施例52(a)]，180mg(S)-脯氨酸甲酯盐酸盐和0.2ml三乙胺，得到0.39g标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于120℃(软化)。NMR(MDSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.34(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.4-2.25(6H，多重峰)；2.9-3.7(2H，多重峰)；3.64(3H，单峰)；4.34(1H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.55(2H，单峰)；5.25和5.56(各为1H，AB-四重峰，J-15.5Hz)；7.26-7.77(8H，多重峰)。
                     实施例59
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-68)
59(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-甲酰基咪唑-5-羧酸甲酯
于10°-15℃下，依次将5.07ml三乙胺和6.0g的三氧化硫/吡啶复合物加到3.0g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-4-羧酸甲酯[制备描述于实施例(b)]于18ml二甲亚砜的溶液中，所得的混合物于相同温度下搅拌45分钟。其后，反应混合物与水混合，用乙酸乙酯提取。提取液依次用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后以无水硫酸镁干燥，经减压蒸馏脱去溶剂。所得的残留物于硅胶柱色谱上纯化。以体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。得2.88g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.1-2.1(4H，多重峰)；2.77(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.91(3H，单峰)；5.65(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)；10.48(1H，单峰)。
59(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯
于-55℃，氮气氛中，将2.77ml 2M叔丁基溴化镁的四氢呋喃溶液加到1.32g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-甲酰基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于上述步骤(a)]的26ml四氢呋喃溶液中，所得的混合物于-55至-50℃下搅拌30分钟。其后，反应混合物以50ml的乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，用2∶1(体积比)的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到0.87g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(9H，单峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.19(9H，单峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.41(1H，双重峰，J＝10Hz)；3.74(3H，单峰)；4.92(1H，双重峰，J＝10H)；5.59(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。
59(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸
以类似于实施例4描述的方法，用342mg一水合氢氧化锂将0.87g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯[其制备如上述步骤(b)]水解，得0.73g标题化合物晶体，熔点：199-201℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.84(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(9H，单峰)；1.16(9H，单峰)；1.22-1.4(2H，多重峰)；1.58(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.64(2H，三重峰)；4.78(1H，单峰)；5.68(2H，AB-四重峰，Δδ＝0.14ppm，J＝17Hz)；7.02(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.22-7.58(5H，多重峰)；7.65(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
59(d)琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例52(a)描述的方法，但使用600mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于上述步骤(c)]，172mg的N-羟基琥珀酰亚胺和250mg的N，N-二环己基碳化二亚胺，得663mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.01(9H，单峰)；1.21(9H，单峰)；1.38(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.73(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.71(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.84(4H，单峰)；4.99(1H，双重峰，J＝7.5Hz)；5.53(2H，单峰)；7.03(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J＝8Hz)。
59(e)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例52(b)描述的方法，使用0.66g的琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(d)中]，得到0.33g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.96(9H，单峰)；1.22(9H，单峰)；1.34(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.64(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.67(1H，双重峰，J＝5.5Hz)；5.48和5.82(各为1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.02(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.23-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H，双重峰，J＝6.5Hz)。
59(f)2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例52(c)描述的方法，用326mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(e)]，得228mg标题化合物盐酸盐粉末状固体，熔点：150-154℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.80(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.91(9H，单峰)；1.24(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.45(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.78(1H，单峰)；5.69(2H，单峰)；7.21(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.33-7.61(5H，多重峰)；7.75(1H，双重峰，J＝8Hz)。
                     实施例60
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)2-丙基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-6)
60(a)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
以类似于实施例1(a)描述的方法，但用9.0g的2-丙基-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(其制备描述于制备例12)，12.3g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯和4.1g作为碱的叔丁醇钾，得到16.47g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.5-2.0(2H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；1.25(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.26(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.38(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.48(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
60(b)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例1(b)描述的方法，但用44.4ml的1.5M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液还原16.47g的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]，得到10.83g标题化合物晶体。熔点108-110℃。NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.31(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.97(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.27(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.87(2H，单峰)；5.59(2H单峰)；7.00(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.24-7.75(5H，多重峰)；7.78(1H，双重峰，J＝7Hz)。
60(c)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-甲酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于实施例59(a)描述的方法，用4.6ml三乙胺和在17ml二甲基亚砜中的5.5g三氧化硫/吡啶复合物氧化2.71g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基1-丙基咪唑-5-羧酸甲酯[制备描述于上述步骤(b)]，得到2.57g标题化合物晶体，溶点117-119℃。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.26(9H，单峰)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.84(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.73(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.40(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.67(2H，单峰)；7.02(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.29-7.54(5H，多重峰)；7.80(1H，双重峰，J＝8Hz)；10.48(1H，单峰)。
60(d)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸甲酯
以类似于实施例59(b)描述的方法，将1.14g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-甲酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(c)]与2.4ml 2M叔丁基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，得0.78g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.00(9H，单峰)；1.25(9H，单峰)；1.35(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.77(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.46(1H，双重峰，J＝9Hz)；4.29(2H，四重峰，J＝7Hz)；4.99(1H，双重峰，J＝9Hz)；5.62(2H，单峰)；7.00(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.29-9.54(5H，多重峰)；7.80(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
60(e)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
以类似于实施例4描述的方法，用209mg的一水合氢化锂将0.78g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(d)]水解，得到0.62g标题化合物晶体，熔点207℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.89(9H，单峰)；1.15(9H，单峰)；1.63(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.79(1H，单峰)；5.63和5.76(各为1H，AB-四重峰，J＝18.5H)；7.02(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.22-7.67(6H，多重峰)。
60(f)琥珀酰亚氨基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例52(a)描述的方法，使用300mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备描述于上述步骤(e)]，110mg N-羟基琥珀酰亚胺和130mg的N，N-二环己基碳化二亚胺，得321mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(9H，单峰)；1.18(9H，单峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.64(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.12(1H，双重峰，J＝9.5Hz)；4.98(1H，双重峰，J＝9.5H)；5.52(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。
60(g)1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例52(b)描述的方法，但使用了0.13g的琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(f)]得0.12g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(9H，单峰)；1.24(9H，单峰)；1.60(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.65(1H，双重峰，J＝6Hz)；5.53和5.87(各为1H，AB-四重峰，J＝16Hz)；7.02(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.23-7.48(5H，多重峰)；7.78(1H，双重峰，J＝6.5Hz)。
60(h)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于实施例52(c)描述的方法，用139mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(g)]，得96mg标题化合物盐酸盐粉末，熔点160℃以上(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.90(9H，单峰)；1.53(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.97(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.79(1H，单峰)；5.69(2H，单峰)；7.19-7.75(8H，多重峰)。
                     实施例61
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯
                     (化合物2-17)
61(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将0.97g碳酸钾于100ml N，N-二甲基乙酰胺中的悬浮液加热至60℃，然后搅拌下向其中滴加1.14g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(其制备描述于制备例31)和2.35g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}苄基溴50mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。反应混合物60℃搅拌3.5小时，然后以乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏脱去溶剂。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得1.4g标题化合物非晶形固体。此产物在异丙醚中结晶得纯的标题化合物，熔点98-99℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.62(6H，单峰)；1.6-1.75(2H，多重峰)；1.97(3H，单峰)；2.54(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.70(2H，单峰)；5.30(2H单峰)；5.61(1H，单峰)；6.68(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；6.90-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，双峰，J＝7.5Hz)。
61(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将1.4g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯[其制备描述于上述步骤(a)]和48ml 75％V/V乙酸水溶液混合物于60℃搅拌1小时。其后，减压蒸发浓缩。残存物溶于甲苯，所得的溶液减压蒸馏浓缩；此操作进一步重复以除去残存的水和乙酸。这样获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，以1∶9和1∶4体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，得0.73g标题化合物，熔点170-172℃。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，单峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.19(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.00(2H，单峰)；5.45(2H单峰)；6.83(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.10(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.42-7.63(3H，多重峰)；7.83(1H，双重峰，J＝1和7.5Hz)。
                     实施例62
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
                     (化合物2-15)
62(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例61(a)描述的方法，用0.85g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯[其制备描述于制备例22(ii)]，1.52g 4-[(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.72g碳酸钾，得到1.02g标题化合物非晶形固体。
此化合物的核磁共振谱与实施例20(a)获得的化合物一致。
62(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯
以类似于实施例61(a)描述的方法，将上述步骤(a)制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰基氧基甲酯用与实施例20(b)相似的步骤除去三苯甲基化，得到的产率为80％的标题化合物。
此化合物的熔点和核磁共振谱与实施例20(b)得到的化合物一致。
                     实施例63
2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
                     (化合物2-65)
63(a)2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例61(a)描述的方法，用0.456g 2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于制备例32]，0.736g的4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.366g碳酸钾，得0.196g标题化合物，熔点为118-120℃。NMR(CDCl3)δppm：0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.66(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.90(2H，单峰)；6.92-7.56(27H，多重峰)；7.93(1H，双双重峰，J＝1和8Hz)。
63(b)2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于实施例61(b)描述的方法，通过将0.916g 2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]与75％V/V的乙酸水溶液加热而脱三苯甲基化得到0.110g标题化合物，熔点168-170℃。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.57(6H，单峰)；1.60-1.77(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.13(2H，单峰)；6.91-7.75(12H，多重峰)；7.80(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例64
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
                     (化合物2-21)
64(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
以类似于实施例61(a)描述的方法，使用656mg的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯(其制备描述于制备例33)，1.20g的4-[2-(三苯甲基咪唑-5-基)苯基]苄基溴和0.51g的碳酸钾，得到0.78g标题化合物粘性液体。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.24(6H，双重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.52(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.87(1H，五重峰，J＝6Hz)；5.35(2H，单峰)；5.42(1H，单峰)；5.66(2H，单峰)；6.74-7.87(22H，多重峰)；7.87-7.96(1H，多重峰)。
64(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯
以类似于实施例61(b)描述的方法，将0.78g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲在咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧基甲酯[其制备描述于上述步骤(a)]与75％V/V的乙酸水溶液加热而将其去三苯甲基化，得0.48g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.21(6H，双重峰，J＝6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.60(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.72(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.33(2H，单峰)；5.76(2H，单峰)；6.77(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；6.92(2H，双重峰，J＝7.5Hz)；7.37-7.60(3H，多重峰)；7.87(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例65
1-[(2’-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酸乙酯
                     (化合物1-130)
将0.337g叔丁醇钾加到0.68g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于制备例37)的7ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌10分钟。向所得的溶液中加入1.04g4’-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，反应混合物于室温搅拌4小时。其后，将乙酸乙酯和水与其混合。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化，以1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得1.32g树胶状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：1.23(9H，单峰)；1.23(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，单峰)；2.73(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.26(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.54(2H，单峰)；5.73(1H，单峰)；6.98(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.5-7.9(6H，多重峰)。
                     实施例66
1-[(2’-羰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物1-131)
以类似于实施例7描述的方法，用1.32g 1-[(2’-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于实施例65)和4N氯化氢的二噁烷溶液，得到0.94g标题化合物盐酸盐非晶形固体。NMR(DMSO-d6)δppm：1.09(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.15(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.61(6H，单峰)；3.03(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.22(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.64(2H，单峰)；7.16(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.75(6H，多重峰)。
                     实施例67
1-[(2’-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物1-132)
以类似于实施例17描述的方法，用0.40g 1-[(2’-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(其制备描述于实施例66)和0.18g一水合氢氧化锂，得到0.25g标题化合物非晶体粉未。NMR(DMSO-d6)δppm：1.17(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(6H，单峰)；2.85(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.74(2H，单峰)；7.10(2H，双重峰，J＝8Hz)；7.30-7.76(6H，多重峰)。
                     实施例68
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物2-72)
68(a)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将0.52g叔丁醇钾加到1.00g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于制备例37)于26ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌10分钟。然后向此溶液中滴加2.71g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴的35ml N，N-二甲基乙酰胺溶液，其后，所得的反应混合物于50℃搅拌4小时。此后，反应混合物按类似于实施例18(a)描述的方式处理，得2.01g标题化合物晶体，熔点150-151℃。NMR(CDCl3)δppm：1.10(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.65(6H，单峰)；2.52(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.14(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.35(2H，单峰)；5.80(1H，单峰)；6.73(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
68(b)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将1.9g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[按上述步骤(a)的描述制备]于28ml 75％V/V乙酸水溶液中的溶液于60℃搅拌2小时，其后，反应混合物以7ml水稀释，冷至室温。滤去析出的三苯甲醇，滤液减压蒸发浓缩。浆状残留物于异丙醚中结晶，得1.21g标题化合物，熔点166-167℃。NMR(CDCl3)δppm：1.14(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.48(6H，单峰)；2.52(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.19(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.41(2H，单峰)；6.79(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.09(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.41-7.62(3H，多重峰)；7.85(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例69
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
                     (化合物2-68)
将0.54g一水合氢氧化锂于10ml水的溶液加到2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于实施例68(b)]的10ml二噁烷溶液中，所得的混合物于室温搅拌4小时。其后，减压蒸发去掉二噁烷，向所残存的水溶液中加入12.6ml的1N盐酸水溶液。过滤收集析出的晶体，得0.93g标题化合物，熔点179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm：1.09(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.55(6H，单峰)；2.63(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；6.96(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.03(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.08-7.64(4H，多重峰)。
                     实施例70
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物2-7)
70(a)1-(2’-氰基联基-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述的相似过程，但用4.01g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备例9中所述制备)，5.0g 4’-溴甲基联苯-2-腈和1.97g叔丁醇钾，得到6.86g标题化合物晶体，熔点92-93℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.65(6H，单重峰)；1.74(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.52(2H，单峰)；5.77(1H，单峰)；7.05(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.42-7.67(5H，多重峰)；7.76(1H，双重峰，J＝8Hz)。
70(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
2.00g 1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]和2.00g叠氮化三丁基锡于15ml甲苯的溶液在100℃搅拌5天。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，将剩余物溶于30ml 4N氯化氢的噁烷溶液中。此溶液在室温放置16小时，然后减压蒸发浓缩。残余物用二异丙基醚研制，给出2.00g标题化合物盐酸盐。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)所述得到的化合物的完全相同。
                     实施例71
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物号2-7)
71(a)1-{4-[2-(叔丁基氨基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述相似的过程，但用4.16g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备例9所述制备)，6.00g N-叔丁基-4’-溴甲基联苯基-2-甲酰胺(如制备例38所述制备)和2.14g叔丁醇钾，得到5.87g标题化合物晶体，熔点145-146℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.12(9H，单重峰)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，单重峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.25(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.03(1H，单峰)；5.52(2H，单峰)；5.69(1H，单峰)；6.98(2H，双重峰，J＝8.5Hz)。7.28-7.47(5H，多重峰)；7.65(1H，双重峰，J＝7Hz)。
71(b)1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，将0.345ml草酰氯滴加到1.00g 1-{4-[2-(叔丁基氨基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]于10ml二氯甲烷的溶液中，并将混合物于同样温度下搅拌2小时。然后将反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，分离出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物通过硅柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷作洗脱剂，给出0.69g标题化合物晶体。
此化合物的熔点和核磁共振谱与实施例70(a)所述得到的化合物的完全相同。
71(c)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例70(b)所述类似过程，但用1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(b)所述制备]，得到91％产率的标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)所述得到的化合物的完全相同。
                     实施例72
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                     (化合物号2-7)
72(a)1-[(2’-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述类似的过程，但用4.80g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备例9所述制备)，6.94g 4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯和2.28g叔丁醇钾，得到7.50g标题化合物晶体，熔点90-91℃。NMR(CDCl3)δppm：0.97(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.60(6H，单峰)；1.82(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.51(2H，单峰)；5.72(2H，单峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。
72(b)1-[(2’-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例18(b)所述类似的过程，但用0.80g 1-[(2’-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]和4N氯化氢的二噁烷溶液，得到0.67g标题化合物盐酸盐的无定形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.14(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.20(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.63(2H，单峰)；7.13-7.75(8H，多重峰)。
72(c)1-[(2’-氨基甲酰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，将3ml草酰氯滴加到4.00g 1-[(2’-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐[如以上步骤(b)中所述制备]于40ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌2小时。然后，将混合物减压蒸发浓缩。然后加苯到剩余物中，并将混合物再次减压蒸发浓缩，以除去残留的草酰氯。在冰冷却下，将晶状残余物悬浮于100ml乙酸乙酯，并与15ml浓氨水混合，然后再将混合物在室温搅拌10分钟。将乙酸乙酯层分出，水洗，无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩。晶状残余物再用二异丙基醚洗涤，给出2.97g标题化合物，熔点148-151℃。NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.73(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.24(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.36(1H，宽单峰)；5.49(2H，单峰，)；5.66(1H，宽单峰)；5,76(1H，单峰)；6.99(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.32-7.53(5H，多重峰)；7.71(1H，两重峰，J＝6Hz)。
72(d)1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在含有冰和氯化钠的冷浴冷却下，将264μl三氟乙酸酐加到0.70g 1-[(2’-氨基甲酰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(c)所述制备]和0.43ml三乙胺于7ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯稀释，将乙酸乙酯层分出，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出0.60g标题化合物晶体。
此化合物的熔点和核磁共振谱与实施例70(a)中所得到的化合物完全相同。
72(e)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例70(b)所述类似的过程，但用1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(d)所述制备]，以90％的产率得到标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)中所述得到的化合物完全相同。
                     实施例73
4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯
73(a)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯
将196mg氢氧化锂一水合物于15ml水的溶液加到2.87g 4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例42(a)所述制备]于30ml二噁烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌16小时。然后，往混合物中加入细小片状干冰，将其减压蒸发至干。残余物溶于40ml N，N-二甲基乙酰胺，再往溶液中加入0.45g碳酸钾和1.1ml新戊酰氧甲基氯。产生的混合物在50℃搅拌3小时。然后往反应混合物中加入水和乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比乙酸乙酯和乙烷混合物作洗脱剂，给出2.41g标题化合物无定形粉末。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.17(9H，单峰)；1.50(3H，两重峰，J＝6Hz)；1.69(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.62(1H，两重峰，J＝8Hz)；5.17-5.29(1H，多重峰)；5.37(1H，两重峰，J＝16.5Hz)；5.46(1H，两重峰，J＝5.5Hz)；5.77(1H，双重峰，J＝5.5Hz)；5.82(1H，双重峰，J＝5.5Hz)；6.75(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；6.92-7.89(20H，多重峰)；7.90(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
73(b)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯
仿效与实施例35(c)所述相似的过程，但用2.87g 4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲酯[如上面步骤(a)所述制备]，和75％V/V含水乙酸，得到1.21g标题化合物粉末。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.13(9H，单峰)；1.43(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.67(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.55(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.16(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；5.40(1H，两重峰，J＝16.5Hz)；5.51(1H，两重峰，J＝16.5Hz)；5.80(1H，两重峰，J＝6Hz)；5.85(1H，两重峰，J＝6Hz)；6.86(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.08(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.40-7.61(3H，多重峰)；7.92(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
                     实施例74
4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物5-37)
74(a)2-丙基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
在冰冷却下，将1.08g叔丁醇钾加到2.00g 2-丙基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制备41中所述制备)于20ml N，N-二-甲基乙酰胺的溶液中，将产生的混合物在同样温度下搅拌10分钟。然后往溶液中加入6.10g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，产生的混合物在50℃搅拌4小时。然后，往混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。糖浆状残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3和1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出5.44g标题化合物晶体，熔点107-110℃。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.42(9H，单重峰)；1.72(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.09(2H，单重峰)；6.92(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.13-7.53(20H，多重峰)；7.95(1H，两重峰，J＝7Hz)。
74(b)4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
将108mg硼氢化钠于20ml乙醇的溶液加到2.00g 2-丙基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]于40ml四氢呋喃的溶液中，混合物在室温搅拌2.5小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩。残留物溶于乙酸乙酯和水的混合物。将乙酸乙酯层分出，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。糖浆状残余物在1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷混合物中结晶，给出1.93g标题化合物晶体，熔点115-117℃。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.99(9H，单峰)；1.64(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.49(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.76(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；4.46(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；5.04(2H，单峰)；6.85-7.53(22H，多重峰)；7.95(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
74(c)4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
1.65g 4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上步骤(b)所述制备]于24ml 75％V/V含乙酸的悬浮液在60℃搅拌2小时。然后往反应混合物中加6ml水，再用冰冷却。过滤除去沉淀的三苯甲醇，将滤液减压蒸发浓缩，给出1.07g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.92(9H，单峰)；1.63(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.36(1H，单峰)；5.15(2H，单峰)；7.00(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.07(2H，两重峰，J＝8Hz)；7.30-7.61(3H，两重峰)；7.80(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
74(d)4-(1-羟基-2，2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
0.70g 4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]于14ml 1N氢氧化钠水溶液和7ml乙醇的混合物加热回流2小时。然后，减压蒸去反应混合物中的乙醇，往剩余物中加入乙酸乙酯和14ml 1N盐酸。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。给出0.45g标题化合物粉末，熔点174-176℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.83(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.88(9H，单重峰)；1.44-1.63(2H，多重峰)；2.46(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，单重峰)；5.39(1H，两重峰，J＝16Hz)；5.77(1H，两重峰，J＝16Hz)；6.20(2H，两重峰，J＝4.5Hz)；6.91(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.04(2H，双重峰，J＝8.5Hz)；7.47-7.63(4H，两重峰)。
                     实施例75
2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物号5-99)
75(a)2-丁基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用2.04g 2-丁基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制备例40所述制备)，5.6g 4-2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和1.06g叔丁醇钾，得到5.43g标题化合物晶体，熔点103-105℃。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.32(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.41(9H，单峰)；1.66(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.53(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.09(2H，单峰)；6.91-7.50(22H，多重峰)；7.96(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
75(b)2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与74(b)所述相似的过程，但是4.03g 2-丁基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]和0.22g硼氢化钠，得到3.79g标题化合物晶体，熔点134-135℃。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.99(9H，单峰，)；1.27(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.52-2.67(2H，多重峰)；2.51(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；2.74(1H，双重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，双重峰，J＝7.5Hz)；5.04(2H，单峰)；6.85-7.53(22H，多重峰)；7.95(1H，双重峰，J＝7.5Hz)。
75(c)2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用75％V/V含水乙酸中的1.00g 2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(b)所述制备]，得到0.65g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.96(9H，单峰，)；1.28-1.42(2H，多重峰)；1.58-1.74(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.40(1H，单峰)；5.21(2H，单峰)；7.10-7.32(4H，多重峰)；7.43-7.65(3H，多重峰)；8.06(1H，两重峰，J＝8Hz)。
75(d)2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)相似的过程，但用在1N氢氧化钠水溶液中的0.34 g 2-丁基-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]，得到0.30g标题化合物粉末，熔点157-160℃。NMR(DMSO-d6)δppm：0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.88(9H，单峰，)；1.16-1.30(2H，多重峰)；1.39-1.54(2H，多重峰)；2.59(2H，多重峰，J＝7.5Hz)；4.51(1H，单峰)；5.46(1H，两重峰，J＝16Hz)；5.73(1H，两重峰，J＝16Hz)；6.21(1H，两重峰，J＝4.5Hz)；6.97(2H，多重峰，J＝8.5Hz)；7.06(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.51-7.70(4H，多重峰)。
                     实施例76
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物号5-36)
76(a)4-异丁酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用0.97g 4-异丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈(如制备例39所述制备)，2.90g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.56g叔丁醇钾，得到1.90g标题化合物晶体，熔点133-134℃。NMR(CDCl3)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(6H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.69(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.54(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.64(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.12(2H，单峰)；6.7-8.0(23H，多重峰)。
76(b)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-(4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(b)所述相似的过程，但用1.60g 4-异丁酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]和0.13g硼氢化钠，得到1.50g标题化合物晶体，熔点154-155℃。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.94(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.00(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.66(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.12(1H，六重峰，J＝6.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.54(1H，两重峰，J＝6Hz)；5.04(2H，单峰)；6.85-6.95(6H，多重峰)；7.14(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.23-7.53(14H，多重峰)；7.94(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
76(c)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.36g 4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(b)所述制备]，得到0.87g标题化合物玻璃体。
NMR(CDCl3)δppm：0.77(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.54(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.92-2.07(1H，多重峰)；2.55(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.33(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；5.12(2H，单峰)；6.96-6.99(4H，多重峰)；7.35-7.69(3H，多重峰)；7.71(1H，两重峰，J＝7.5Hz)。
76(d)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)所述相似的过程，但用在1N氢氧化钠水溶液中0.90g 4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]，得到0.64g标题化合物粉末，熔点153-157℃。
NMR(DMSO-d6)δppm：0.69(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；0.99(3H，三重峰，J＝6.5Hz)；1.49(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.05(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.45(1H，两重峰，J＝7.5Hz)；5.55(1H，两重峰，J＝16.5Hz)；5.70(1H，两重峰，J＝16.5Hz)；7.02(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.08(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.51-7.71(4H，多重峰)。
                     实施例77
2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
                     (化合物号5-98)
77(a)2-丁基-4-异丁酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用1.42g 2-丁基异丁酰基咪唑-5-腈(如制备例27所述制备)，4.49g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.76g叔丁醇钾，得到3.04g标题化合物晶体，熔点115-116℃。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(6H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.31(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.63(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.57(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.64(1H，七重峰，J＝7.5Hz)；5.11(2H，单峰)；6.90-7.52(22H，多重峰)；7.96(1H，两重峰，J＝9Hz)；
77(b)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(b)所述相似的过程，但用2.00g 2-丁基-4-异丁酰-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步骤(a)所述制备)，和0.22g硼氢化钠，得到1.68g标题化合物晶体，熔点127-128℃。NMR(CDCl3)δppm：0.85(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.00(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.59(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.13(1H，六重峰，J＝6.5Hz)；2.52(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.53(1H，两重峰，J＝6Hz)；5.04(2H，单峰)；6.85-7.52(22H，多重峰)；7.95(1H，两重峰J＝9Hz)；
77(c)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.29g 2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步骤(b)所述制备)，得到0.83g标题化合物玻璃体，NMR(CDCl3)δppm：0.81(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；0.83(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.95(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.54(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；1.97-2.09(1H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.37(1H，两重峰，J＝6.5Hz)；5.14(2H，单峰)；6.98(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.05(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.32-7.60(3H，多重峰)；7.77(1H，两重峰J＝7.5Hz)。
77(d)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)所述相似的过程，但用于1N氢氧化钠水溶液中的0.34g 2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈(如上面步骤(c)所述制备)，得到0.24g标题化合物粉末，熔点155-157℃。NMR (DMSO-d6)δppm：0.69(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.93(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.22(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；1.45(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.00-2.12(1H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.41(1H，两重峰，J＝8Hz)；5.53(1H，两重峰，J＝16Hz)；5.71(1H，两重峰，J＝16Hz)；7.00(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.07(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.50-7.71(4H，多重峰)。
                     实施例78
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-2-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
                     (化合物号2-17)
78(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在冰冷却下，将2.65g氯氧化锂一水合物于158ml水的溶液加到30g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如实施例18(a)所制备)于344ml二噁烷的溶液中，产生的混合物在5-10℃搅拌20小时。然后，在混合物中加入小片干冰，再减压蒸发浓缩至约100ml的体积。往浓缩液中加入乙酸乙酯和氯化钠，搅拌混合物。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发浓缩，给出4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂玻璃体。在冰冷却下，往整个这些羧酸锂盐于160ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入6.08g碳酸钾，然后再在冰冷却下往混合物中滴加11.2g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(74％纯度)于26ml N，N-二甲基乙酰胺的溶液。产生的混合物在50℃搅拌3小时。然后往反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物在二异丙基醚中结晶，给出29.3g标题化合物晶体，熔点98-100℃(分解)。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(a)中所述获得的化合物完成相同。
78(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将75ml水加到29.3g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯[如上面步骤(a)所述制备]于225ml乙酸的悬浮液中，产生的混合物在60℃搅拌1.5小时。然后往混合物中加入75ml水，然后冷却。过滤除去沉淀三苯甲醇，将滤液减压蒸发浓缩。往剩余中加入甲苯，将混合物再次减压蒸发浓缩，以除去残留的水和乙酸。剩余物在乙酸乙酯中结晶，给出16.6g标题化合物晶体，熔点177-180℃(分解)。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
                     实施例79
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
79(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将1.00g 1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如实施例71(b)中所述制备)和1.00g叠氮化三丁基锡于7.5ml甲苯的溶液在100℃搅拌5天。然后往混合物中加入2.5g碳酸氢钠和20ml水，产生的混合物在室温搅拌8小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用3N盐酸酸化至pH值为3。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩，给出糖浆状4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯。往整个这些糖浆状物于15ml吡啶的溶液中加入0.80g三苯甲基氯，混合物在60℃搅拌4小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂；然后在二异丙基醚中结晶，给出1.15g标题化合物晶体。
此化合物有核磁共振谱与实施例18(a)中所述得到的化合物完全相同。
79(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
仿效与实施例78(a)和78(b)中所述相似的过程，但用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步骤(a)中所述制备)，以71％的产率得到标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
                     实施例80
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
80(a)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
仿效与实施例78(a)所述相似的过程，但用2.25g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如实施例68(a)所述制备)，并用203mg氢氧化锂一水合物水解，用0.9g新戊酰氧甲基氯酯化，得到2.53g标题化合物玻璃体(通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂)。NMR(CDCl3)δppm：1.14(9H，单峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(6H，两重峰)；2.50(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.34(2H，单峰)；5.43(1H，单峰)；5.72(2H，单峰)；6.73(2H，两重峰，J＝8Hz)；6.92-7.49(20H，多重峰)；7.90(1H，两重峰，J＝8.5Hz)。
80(b)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
仿效与实施例78(b)所述相似的过程，但用2.53g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯(如上面步骤(a)所述制备)和28ml 75％V/V含水乙酸，得到1.70g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm：1.09(9H，单峰)；1.24(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.59(6H，单峰)；2.64(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；5.41(2H，单峰)；5.79(2H，单峰)；6.86(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.11(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.42-7.62(4H，多重峰)。
                     实施例81
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
                     (化合物号2-73)
81(a)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
仿效与实施例78(a)所述相似的过程，但用2.25g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(如实施例68(a)所述制备)，并用203mg氢氧化锂一水合物水解，用0.95g 4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯(74％纯度)酯化，得到1.23g标题化合物晶体，熔点145℃。NMR(CDCl3)δppm：1.21(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.63(6H，单峰)；1.98(3H，单峰)；2.55(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；4.73(2H，单峰)；5.30(2H，单峰)；5.59(1H，单峰)；6.69(2H，两重峰，J＝8Hz)；6.90-7.53(20H，多重峰)；7.87(1H，两重峰，J＝8Hz)。
81(b)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
仿效与实施例78(b)所述相似的过程，但用1.90g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯[如上面步骤(a)所述制备]和20ml 75％V/V含水乙酸，得到1.23g标题化合物状粉末。NMR(CDCl3和DMSO-d6)δppm：1.24(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.54(6H，单峰)；2.10(3H，单峰)；2.69(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；4.99(2H，单峰)；5.44(2H，单峰)；6.86(2H，两重峰J＝8.5Hz)；7.08(2H，两重峰，J＝8.5Hz)；7.50-7.65(4H，多重峰)。
                     制备1
2-丁基咪唑-4，5-二腈
51.4g二氨基顺丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和85.6g原戊酸三甲酯于30ml乙腈中的悬浮液在油浴中保持85℃搅拌6小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物经过硅胶短柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出99g 1-氨基-2-N-(1-甲氧基亚戊基)氨基丁二腈。将所有此化合物溶于300ml二甲苯，将产生的溶液在油浴中保持150℃搅拌8小时，然后将反应混合物浓缩至原体积的一半，在室温下放置。过滤收集沉淀出的晶体，并用少量二甲苯洗涤，给出55.2g标题化合物，熔点109-111℃。
                     制备2
2-丁基咪唑-4，5-二羧酸
将100g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制备1所述制备)于1升6N盐酸的溶液加热回流7小时，然后将反应混合物在室温放置过夜。然后过滤收集沉淀出的晶体，并用水和少量丙酮洗涤，给出84g标题化合物，熔点261-263℃。
                     制备3
2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
在室温，搅拌下，将干燥的氯化氢通入40g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸(如制备2所述制备)于600ml乙醇的悬浮液中，通气2小时以产生溶液。此溶液在室温放置18小时，然后将反应混合物减压蒸发浓缩。浓缩物再与乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液混合，并加入粉状碳酸氢钠中和。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。将产生的晶状残余物用二异丙基醚和己烷的混合物研磨，过滤收集，给出43g标题化合物，熔点82-84℃。
                     制备4
2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯
重复与制备3所述相似的过程，用40g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸，特别是用甲醇代替乙醇，给出41.6g标题化合物晶体，熔点88℃。
                     制备5
4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
5(i)2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈
在冰冷却下，将1.25g氢化钠(在矿物油中55％W/W的分散体)加到5g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制备1所述制备)于50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，将所得混合物搅拌15分钟。然后加入10g三苯甲基氯，将反应混合物在50℃搅拌6小时。之后，将其与乙酸乙酯和水混合，产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出9.83g浆状标题化合物，将其静置固化。固体熔点144-147℃(分解并在94-98℃变色)。NMR(CDCl3)δppm：0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.4(4H，多重峰)；2.03(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.0-7.6(15H，多重峰)。
5(ii)4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑
在室温，氮气氛中，将11.1ml 2M碘化甲基镁的二乙醚溶液慢慢滴加到4.5g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如上面步骤(i)所述制备)于45ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后在冰冷却下，往混合物中滴加入饱和氯化铵水溶液。分出四氢呋喃层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并减压蒸发浓缩以得到浓缩物。水层再次用少量乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发浓缩。产生的萃取液与前面的浓缩液合并，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，产物用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，给出1.46g标题化合物，熔点159-160℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.5(4H，多重峰)；2.08(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.58(3H，单峰)；7.1-7.6(15H，多重峰)。
5(iii)4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
1.78g 4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如上面步骤(ii)所制备)于80％V/V含水乙酸中的悬浮液在60℃搅拌1小时。将这样得到的溶液减压蒸发至干。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，给出0.66g标题化合物无色固体，熔点77-78℃。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.72(3H，单峰)；2.89(2H，三重峰，J＝7Hz)。
                     制备6
4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
6(i)4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑
仿效与制备5(ii)所述相似的过程，通过10g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如制备5(i)所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液与25ml2M碘化苯基镁的乙醚溶液反应，得到10.3g标题化合物无定形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.67(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.5-1.5(4H，多重峰)；2.11(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.1-8.0(20H，多重峰)。
6(ii)4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
将10.3g 4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如上面步骤(i)所述制备)于80％V/V含水乙酸中的悬浮液在60℃搅拌5小时。然后，将所得溶液减压蒸发浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。产生的油状产物溶于四氯化碳，将该溶液在室温放置，沉淀出晶体，将其过滤收集，给出4.46g标题化合物，熔点121-122℃。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.3(4H，多重峰)；2.85(2H，三重峰，J＝7Hz)；7.2-8.0(5H，多重峰)；11.0-12.1(1H，宽峰)。
                     制备7
2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑
7(i)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-三苯甲基咪唑
在室温，搅拌下，将lml 2M碘化甲基镁的四氢呋喃液滴加到840mg 4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑(如制备5(ii)所述制备)于15ml四氢呋喃的溶液中，将产生的混合物在40℃搅拌1小时。将混合物冷却，然后往其中滴加饱和氯化铵水溶液。分出四氢呋喃层，并减压蒸发浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，给出539mg标题化合物无色固体，熔点151-152℃。NMR(CDCl3)δppm：0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.6-1.5(4H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.01(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.78(1H，单峰)；7.0-7.6(15H，多重峰)。
7(ii)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑
1.3g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-三苯甲基咪唑(如上面步骤(i)所述制备)和26ml75％V/V含水乙酸的混合物在50℃搅拌3小时，然后减压蒸去溶剂。产生的残余物用四氯化碳洗涤，并通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脱剂，产物在四氢化碳中结晶，给出0.6g标题化合物无色晶体，熔点171-172℃。NMR(CDCl3+CD3OD)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.62(6H，单峰)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)。
                     制备8
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
在氮气氛中，将5.36g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制备3中所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液冷却到-30℃，并在-30至-20℃将32ml溴化甲基镁溶液(在四氢呋喃中2.5M)滴加到冷却的溶液中。再将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，随后与乙酸乙酯和氯化铵水溶液混合。将乙酸乙酯层分出，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，给出5.01g油状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.32(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.2-2.0(4H，多重峰)；1.64(6H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.33(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.97(1H，宽单峰)；10.2(1H，宽单峰)。
                     制备9
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备8所述相似的过程，通过3.10g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制备12所述制备)与16ml 2.5M溴化甲基镁的四氢呋喃的溶液反应得到2.34g油状标题化合物。化合物在室温放置结晶，给出熔点69-71℃的产物，再将其在二异丙基醚中重结晶，给出熔点101-102℃的产物。NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.35(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.81(2H，六重峰，J＝7Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7Hz)；4.35(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.81(1H，单峰)；9.9(1H，宽单峰)。
                     制备10
2-丙基咪唑-4，5-二腈
仿效与制备1所述相似的过程，但用16.0g二氨基顺丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和24g原丁酸三甲酯，得到18.7g标题化合物晶体，熔点141-144℃。
                     制备11
2-丙基咪唑-4，5-二羧酸
仿效与制备2所述相似的过程，但用18.2g2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制备10所制备)，得到9.95g标题化合物晶体，熔点261-263℃。
                     制备12
2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
仿效与制备3所述类似的过程，但用10.0g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸(如制备11中所述制备)，得到9.95g标题化合物晶体，熔点81-83℃。
                     制备13
2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备8所述相似的过程，通过使2.68g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(如制备3所述制备)与3.0M溴化乙基镁的二乙醚溶液反应，得到2.68g标题化合物晶体，熔点63-64℃。NMR(CDCl3)δppm：0.82(6H，三重峰，J＝7Hz)；0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.31-1.45(2H，多重峰)；1.65-1.76(2H，多重峰)；1.79-1.89(2H，多重峰)；1.97-2.11(2H，多重峰)；2.76(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.36(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.70(1H，宽单峰)。
                     制备14
2-丙基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈
仿效与制备5(i)相似的过程，但用7.8g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制备10所述制备)，2.14g氢化钠(在矿物油中55％W/W的分散体)和17.1g三苯甲基氯，得到14.6g标题化合物晶体，熔点107℃(分解，并在102℃变黄)。NMR(CDCl3)δppm：0.52(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.07-1.21(2H，多重峰)；2.03(2H，三重峰，J＝8Hz)；7.19-7.48(2H，多重峰)。
                     制备15
2-丁基-5-氰基-4-丙酰基-1-三苯甲基咪唑
在10℃，氮气氛中，将14ml 3M溴化乙基镁的乙醚溶液滴加到8.33g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4，5-腈(如制备5(i)所述制备)于83ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后在冰冷却下往反应混合物中加入饱和和氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物。分出乙酸乙酯层，水洗并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂。这样得到的晶状产品用二异丙基醚洗涤，给出4.56g标题化合物，熔点140-143℃(于83℃软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.61(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.84-1.14(4H，多重峰)；1.18(3H，三重峰，J＝8Hz)；2.08(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.03(2H，四重峰，J＝7Hz)；7.22-7.42(15H，多重峰)。
                     制备16
5-氰基-4-丙酰基-2-丙基-1-三苯甲基咪唑
仿效与制备15所述相似的过程，但用8.05g 2-丙基-1-三苯甲基咪唑-4，5-二腈(如制备14所述制备)和14ml 3M溴化乙基镁的乙醚溶液，得到7.03g标题化合物晶体，熔点96℃(87℃时软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.52(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.05-1.3(2H，多重峰)；1.18(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.05(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.03(2H，四重峰，J＝7Hz)；7.20-7.40(15H，多重峰)。
                     制备17
2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-三苯甲基咪唑
在10℃，氮气氛中，将5ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到2g 2-丁基-5-氰基-4-丙酰基-1-三苯甲基咪唑(如制备15所述制备)于36ml四氢呋喃的溶液中，将产生的混合物在20℃搅拌1小时，接着在30℃再搅1小时。然后，往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物。再充分摇动。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，然后蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出1.29g标题化合物晶体，熔点90-93℃。NMR(CDCl3)δppm：0.60(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80-1.00(2H，多重峰)；1.00-1.13(2H，多重峰)；1.58(3H，单峰)；1.75-2.05(4H，多重峰)；3.90(1H，宽单峰)；7.23-7.43(15H，多重峰)。
                     制备18
5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲基咪唑
仿效与制备17所述相似的过程，但用5.00g 5-氰基-4-丙酰基-2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制备16所述制备)和12.5ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，得到3.32g标题化合物晶状粉末，熔点高于120℃(110℃软化)。NMR(CDCl3)δppm：0.50(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.80(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.07-1.12(2H，多重峰)；1.58(3H，单峰)；1.74-2.00(4H，多重峰)；3.90(1H，宽单峰)；7.24-7.37(15H，多重峰)。
                     制备19
2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)咪唑
将1.21g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-三苯甲基咪唑(如制备17所述制备)和20ml 75％V/V含水乙酸的混合物在50℃搅拌1小时。然后将混合物冷却，通过过滤将沉淀的三苯甲醇除去。减压蒸发浓缩滤液，残留的水和乙酸以甲苯的共沸物减压蒸去。剩余物通过硅柱色谱纯化，用9∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脱剂，给出0.47g标题化合物晶状粉末，熔点139-142℃。NMR(CDCl3)δppm：0.74(3H，三重峰，J＝7Hz)；0.87(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.21-1.34(2H，多重峰)；1.49(3H，单峰)；1.53-1.64(2H，多重峰)；1.72(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；2.56(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.45(1H，单峰)。
                     制备20
5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑
仿效与制备19所述相似的方法，但用1.20g 5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制备18所述制备)得到0.48g标题化合物晶状粉末，熔点157-159℃。NMR(CDCl3)δppm：0.89(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.57(3H，单重峰)；176(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；1.83-2.08(2H，多重峰)；2.00(1H，单重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
                     制备21
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯
在氮气氛中，将9.73g 2-丁基咪唑-4，5-二羧酸二甲酯(如制备4中所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液冷却至-30℃，并在-30℃至-20℃下将162ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到此溶液中。产生的混合物在0℃搅拌2.5小时，然后往里面加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，给出7.15g标题化合物油状物。化合物在室温放置结晶，给出熔点60-65℃的产物。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.64(6H，单峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.84(3H，单重峰)；7.35(2H，宽单峰)。
                     制备22
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
22(i)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
将0.28g氢氧化锂一水合物于5ml水中的溶液加到0.48g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备9中所述制备)于5ml甲醇的溶液中，将产生的混合物在室温搅拌18小时。然后，通过加入6.67ml 1N盐酸将反应混合物的pH值调到2.3，减压蒸将混合物浓缩至体积约2ml。过滤收集沉淀的晶体给出0.20g标题化合物，熔点232℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm：0.87(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.48(6H，单峰)；1.65(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
22(ii)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯
将1.76ml N，N-二异丙基乙基胺加到1.14g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如上面步骤(i)所述制备)于12ml N，N-二甲基乙酰胺的悬浮液中，所得混合物在室温搅拌10分钟；然后加入1.36ml新戊酰氧甲基氯。反应混合物在60℃搅拌4小时，然后将其与乙酸乙酯和水混合。将乙酸乙酯层分出，并减压蒸发浓缩。沉淀出的晶体用二异丙基醚研磨，过滤收集给出1.53g标题化合物，熔点177℃。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.22(9H，单峰)；1.62(6H，单峰)；1.76(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.70(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；5.15(1H，宽单峰)；5.95(2H，单峰)。
                     制备23
4-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
23(i)4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-腈
在10℃至15℃，氮气氛中，将194ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到10g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制备10所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在10℃至15℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却，加入200ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化铵水溶液。混合物通过加入硫酸氢钾酸化。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出9.18标题化合物晶体，熔点93-95℃。NMR(CDCl3)δppm：0.99(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.83(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.71(3H，单峰)；2.82(2H，三重峰，J＝8Hz)。
23(ii)4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
将4.0g 4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-腈(如上面步骤(i)所述制备)和60ml 6N盐酸的混合物加热回流搅拌8小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物溶于乙醇，然后用同样方式再次浓缩。剩余物溶于乙醇并再次蒸掉溶剂。在这一系列的溶解和浓缩共进行5次之后，剩余物溶于60ml乙醇。在室温将氯化氢气流鼓泡通入20分钟，再将溶液在室温放置16小时。再减压蒸发浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，溶液通过加入碳酸氢钠中和。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，给出3.07g标题化合物晶体，熔点76-78℃。NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.39(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.82(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.75(3H，单峰)；2.80(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.44(2H，四重峰，J＝7Hz)。
23(iii)4-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
将125mg硼氢化钠加到1.50g 4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步骤(i)所述制备)于15ml乙醇的溶液中，产生的混合物在室温搅拌30分钟。加入2ml丙酮，混合物再续搅10分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物溶于甲醇。溶液再次减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20和1∶10体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，给出1.32g标题化合物晶体，熔点151-153℃。NMR(CDCl3+DMSO-d6)δppm：0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.48(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.74(2H，六重峰J＝7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.34(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.28(1H，四重峰，J＝6.5Hz)；
                     制备24
2-丁基4-(1-羟基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
24(i)4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈
仿效与制备23(i)所述相似的过程，但用10g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(如制备1所述制备)，得到9.15g标题化合物晶体，熔点77-78℃。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.72(3H，单峰)；2.89(2H，三重峰J＝7Hz)。
24(ii)4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备23(ii)所述相似的过程，但用1.00g4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈(如上面步骤(i)所述制备)，得到0.92g标题化合物如粘性油。NMR(CDCl3)δppm：0.88(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)，1.33(3H，三重峰，J＝7Hz)；2.74(3H，单峰)；2.82(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；4.38(2H，四重峰，J＝7Hz)。
24(iii)2-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备23(iii)所述相似的过程，但用0.64g 4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯(如上面步骤(ii)所述制备)，给出0.55g标题化合物晶体。熔点149℃。NMR(CDCl3+DMSO-d6)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.3-1.42(2H，多重峰)；1.50(3H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.69(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝8Hz)；4.34(2H，四重峰，J＝7Hz)；5.26(1H，四重峰，J＝6.5Hz)。
                     制备25
2-丁基4-丙酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(i)所述相似的过程，但用溴化乙基镁代替溴化甲基镁，以51.9％的产率得到标题化合物，熔点84-85℃。NMR (CDCl3)δppm：0.95(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.2(4H，多重峰)；1.28(3H，三重峰，J＝7.0Hz)；2.88(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.15(2H，四重峰，J＝7Hz)。
                     制备26
2-丁基4-丁酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(i)所述相似的过程，但用溴化丙基镁代替溴化甲基镁，以57.2％的产率得到标题化合物，熔点91-92℃。NMR(CDCl3)δppm：1.02(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.11(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.3-1.6(2H，多重峰)；1.7-2.0(4H，多重峰)；2.88(2H，三重峰，J＝8Hz)；3.13(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
                     制备27
2-丁基4-异丁酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(i)所述相似的过程，但用溴化异丙基镁代替溴化甲基镁，以36.2％的产率得到标题化合物，熔点88-89℃。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.30(6H，两重峰，J＝7Hz)；2.91(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.71(1H，七重峰，J＝7Hz)。
                     制备28
2-丁酰基4-丙基咪唑-5-腈
仿效与制备24(i)所述相似的过程，但用2-丙基咪唑-4，5-二腈(如制备10所述制备)和溴化丙基镁，以49.8％的产率得到标题化合物，熔点94-95℃。NMR(CDCl3)δppm：1.00(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.04(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.7-1.9(4H，多重峰)；2.79(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.06(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
                     制备29
2-丁基4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈
仿效与制备23(i)所述相似的过程，但用4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈(如制备24(i)所述制备)和溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，以66.3％的产率得到标题化合物，熔点171-172℃。NMR(CDCl3CD3OD)δppm：0.91(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.62(6H，单峰)；2.69(2H，三重峰，J＝7Hz)。
                     制备30
2-丁基4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈
仿效与制备23(i)所述相似的过程，但用2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈(如制备27所述制备)和溴化异丙基镁的四氢呋喃溶液，以87％的产率得到标题化合物，熔点63-65℃。NMR(CDCl3)δppm：0.7-1.0(3H，多重峰)；0.87(6H，两重峰，J＝7Hz)；0.91(6H，两重峰，J＝7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；2.0-2.9(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J＝7Hz)。
                     制备31
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
将1.76ml N，N-二异丙基乙胺加到1.06g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制备22(i)所述制备)于10ml N，N-二甲基乙酰胺的悬浮液中，将产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1.12g(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氯，并将该混合物在60℃搅拌4小时。然后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯层，并减压蒸发浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶15体积比的甲醇和二氯甲烷的混合物作洗脱剂，给出1.14g粘性油状的标题化合物。NMR(CDCl3)δppm：0.94(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.62(6H，单重峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.19(3H，单重峰)；2.67(2H，三重峰，J＝8Hz)；5.03(2H，单峰)。
                     制备32
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸2-苯并[c]呋喃酮基酯
仿效与制备31所述相似的过程，但用1.06g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制备22(i)所述制备)和1.15g 3-溴代苯并[c]呋喃酮，得到1.63g标题化合物无定形固体。NMR(CDCl3)δppm：0.92(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.64(4H，单峰)；1.6-1.75(2H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；7.63-7.79(4H，多重峰)；7.91(1H，两重峰，J＝8.5Hz)。
                     制备33
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧基甲酯
按照类似于制备22(ii)中所述方法，但使用1.06g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(如制备22(i)所述制备)和0.83g异丙氧基羰基氧甲基氯，得到1.22g标题化合物，熔点144-146℃。NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.32(6H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.62(6H，单峰)；1.76(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。4.93(1H，五重峰，J＝6.5Hz)；5.95(2H，单峰)。
                     制备34
2-乙基咪唑-4，5-二腈
按照类似于制备1所述的方法，但使用53.3g二氨基顺丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和91.3g原丙酸三乙酯，得到59.9g标题化合物晶体，熔点179-181℃。
                     制备35
2-乙基咪唑-4，5-二羧酸
按照类似于制备2所述的方法，但使用45.0g 2-乙基咪唑-4，5-二腈(按制备34所述方法制备)，得到31.2g标题化合物晶体，熔点265-268℃。
                     制备36
2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯
按照类似于制备3所述的方法，但使用35.0g 2-乙基咪唑-4，5-二羧酸(按制备35所述方法制备)，得到38.7g标题化合物晶体，熔点83-84℃。
                     制备37
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
按照类似于制备8所述的方法，但使用3.60g 2-乙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯(按制备36所述方法制备)和60ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，得到2.05g标题化合物晶体，熔点181-184℃。NMR(六氘代二甲亚砜)δppm：1.22(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.33(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.50(6H，单峰)；2.65(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；3.30(1H，宽单峰)；4.31(2H，四重峰，J＝7.5Hz)。
                     制备38
N-叔丁基-4′-溴甲基联苯基-2-甲酰胺
38(i)N-叔丁基-4′-溴甲基联苯基-2-甲酰胺
冷却下，将5.7ml草酰氯滴加到6.91g 4′-甲基联苯-2-羧酸的70ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌混合物12小时。然后减压蒸发浓缩混合物，并将残余物溶于70ml四氢呋喃中。冷却下，向混合物中滴加7.5ml叔丁胺的50ml四氢呋喃溶液，室温搅拌混合物10分钟。搅拌完毕，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层并用碳酸氢钠水溶液随后用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发浓缩，得到7.48g标题化合物晶体，熔点105-106.5℃(在用乙酸乙酯和己烷重结后)。NMR(CDCl3)δppm：1.12(1H，单峰)；：2.41(3H，单峰)；5.04(1H，宽单峰)，7.2-7.5(7H，多重峰)；7.71(1H，两重峰，J＝8Hz)。
38(ii)N-叔丁基-4′-溴甲基联苯基-2-甲酰胺
4.39gN-溴丁二酰亚胺和50mg过氧化苯甲酰加到6.00gN-叔丁基-4′-甲基联苯基-2-甲酰胺(按制备38(i)所述方法制备)的90ml四氯化碳溶液中，将混合物加热回流4小时。回流完毕，冷却反应混合物至室温，用水洗，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物用柱色谱通过硅胶纯化，体积比为1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂，得到7.04g标题化合物晶体，熔点124-126℃。NMR(CDCl3)δppm：1.14(9H，单峰)；4.55(2H，单峰)；4.99(1H，宽重峰)；7.30-7.72(8H，多重峰)。
                     制备39
4-异丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈
按照类似于制备23(i)所述的方法，但使用8.24g 2-丙基咪唑-4，5-二腈(按制备10所述的方法制备)和103ml 2M碘化异丙基镁的乙醚溶液，得到45.0g标题化合物晶体，熔点90.5-91℃。NMR(CDCl3)δppm：1.01(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.29(6H，两重峰，J＝6.5Hz)；1.82(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.81(2H，三重峰，J＝7.5Hz)；3.66(1H，七重峰，J＝6.5Hz)。
                     制备40
2-丁基-4-新戊酰基咪唑-5-腈
在氮气气氛中，于10-15℃下将10.4g 2-丁基咪唑-4，5-二腈(按制备1的方法制备)和150ml二氯甲烷溶液滴加到100ml 2M氯化叔丁基镁的乙醚溶液中，在同样温度下搅拌混合物1小时。然后向反应混合物中滴加入200ml乙酸乙酯和100ml硫酸氢钾溶液。室温搅拌混合物中滴加入200ml乙酸乙酯和100ml硫酸氢钾溶液。室温搅拌混合物20分钟。搅拌完毕，过滤除去不溶性物质，分离有机层，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，用1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷混合液作为洗脱剂，得到7.95g标题化合物晶体，熔点135-137℃。NMR(CDCl3)δppm：0.95(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.42(2H，七重峰，J＝7.5Hz)；1.46(9H，单重峰)；1.75(2H，五重峰，J＝7.5Hz)；2.79(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。
                     制备41
2-丙基-4-新戊酰基基咪唑-5-腈
按照类似于制备40所述方法，但使用3.2g 2-丙基咪唑4，5-二腈(按制备10所述的方法制备)和33ml 2M氯化叔丁基镁的乙醚溶液，得到2.35g标题化合物晶体，熔点176-178℃。NMR(CDCl3)δppm：0.93(3H，三重峰，J＝7.5Hz)；1.36(9H，单重峰)；1.75(2H，六重峰，J＝7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J＝7.5Hz)。

Claims (15)

1、制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯的方法：
Figure A9712345200021
其中：R1代表具有1至6个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，且各自代表：
氢原子，或R2和R3之一代表氢原子而另一个则代表：
具有1至6个碳原子的烷基；或
具有6至10个碳原子的芳基；R4代表：
氢原子；或
具有1至6个碳原子的烷基；R5代表羧基、式COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中R8和R9相同或不同并各自代表：
氢原子，
含有1至6个碳原子的未被取代的烷基；或
被羧基取代的或被其烷基部分具有1至6个碳原子的烷氧基羰基取代的含有1至6个碳原子的被取代的烷基；或
R8和R9一同代表含有2至6个碳原子的被取代的亚烷基，该亚烷基被一个其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基所取代；以及其中的R5a代表：
具有1至6个碳原子的烷基；
烷酰基氧烷基，在该基团中的烷酰基部分和烷基部分各自具有1至6个碳原子；
烷氧基羰基氧烷基，在该基团中的烷氧基和烷基各自具有1至6个碳原子；
(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；或
2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表羧基或四唑-5-基；
但是所制备的化合物及其可作药用的盐中不包括具有以下定义的化合物及其可作药用的盐：R1代表具有2至6个碳原子的烷基；R2代表氢原子；R3代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基或苯基；R4代表氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；R5代表羧基，或式中R5a代表具有1至6个碳原子的烷基的式-COOR5a基团，或式中R8和R9各自是氢原子或具有1至4个碳原子的未被取代的烷基的式-CONR8R9基团；R6代表氢原子；以及R7代表羧基或四唑-5-基基团；
但是包括和不排除具有下述定义的式(I)化合物，其中：R1代表乙基、丙基或丁基；R2代表氢原子或甲基；R3代表氢原子；R4代表氢原子或甲基；R5代表羧基或式-COOR5a基团，在该基团中R5a代表氢原子、新戊酰氧基甲基、乙氧羰基氧甲基、1-(乙氧基羰基氧)乙基、异丙氧基羰基氧甲基、1-(异丙氧基羰基氧)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表羧基或在苯环的2-位上的四唑-5-基团；以及该苯环载有R6和R7所代表的取代基并位于与其相连接的苄基的4-位上；该方法包括以下步骤：
将式(II)化合物：
Figure A9712345200041
式中：R1的定义如上所述，以及Rd代表下式
式中R2，R3和R4的定义如上所述，或者Rd代表式-COORf基团，其中Rf代表羧基保护基，Rd代表式-COR2基团，其中R2的定义如上所述，或者Rd代表氰基；和
Re代表氰基，羧基或式-COORf基团，其中Rf的定义如上所述，与式(III)化合物反应，式中：R6的定义如上所述；R7a代表被保护的羧基，氰基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；以及X代表卤原子以得到式(IV)化合物：
Figure A9712345200052
其中Rd，Re，R1，R6和R7a的定义如上所述，以及并且可在任何步骤，移去保护基团，以及，如果需要，将所述基团Rd转化成下式基团式中R2，R3和R4的定义如上所述，并且，如果需要，转化所述基团Re成为基团R5，转化所述基团R7a成为基团R7，或烷基化或酰化在R4中的羟基，以得到式(I)化合物；以及任意地选择地将产物成盐或酯化。
2、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(I)化合物中R5代表羧基或式-COOR5a基团，其中R5a代表：含1至4个碳原子的烷基；烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子而烷基部分含有1至4个碳原子；烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基和烷基部分各自含1至4个碳原子；[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或2-苯并[c]呋喃酮基
3、根据权利要求2的方法，其中在所制备的式(I)化合物中R5a代表：C1-C4烷基：烷酰基氧基烷基，其中的烷酰基部分含1至5个碳原子，而烷基部分含1或2个碳原子；烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，而烷基部分含1或2个碳原子；[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基：或2-苯并[c]呋喃酮基。
4、根据权利要求2的方法，其中在所制备的式(I)化合物中R5a代表：新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧基羰基氧)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，(1-异丙氧基羰基氧)乙基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基或2-苯并[c]呋喃酮基。
5、根据权利要求1至4的任一权利要求的方法，其中在所制备的化合物中R4代表：
氢原子，或
含有1至4个碳原子的烷基。
6、根据权利要求1至5的任一权利要求的方法，其中在所制备的式(I)化合物中R5代表羧基、式COOR5a基团或式-CONR8R9的基团，其中：
R5a代表：
含有1至4个碳原子的烷基；
烷酰基氧烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，而烷基部分含有1或4个碳原子；
烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分含有1至4个碳原子，而烷基部分含有1或4个碳原子；
[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9相同或不同，且各自代表：
氢原子
含1至4个碳原子未被取代的烷基，或
被羧基或被含有2至5个碳原子的烷氧基羰基所取代的含1至4个碳原子的被取代的烷基；或者R8和R9共同代表含4或5个碳原子的被取代的亚烷基，并且该基团是被至少一个选自甲氧羰基和乙氧羰基的基团所取代的被取代的亚烷基。
7、根据权利要求1至6的任一权利要求的方法，其中在所制备的式(I)化合物中，带有由R6和R7所代表的取代基的苯环是在与其相连接的苄基的3-位或4-位上。
8、根据权利要求1的方法，其中在所制备的化合物是其中：
R1代表含有2至5个碳原子的烷基；
R2和R3各自代表氢原子或R2和R3中的一个代表氢原子而另一个代表含有1至4个碳原子的烷基；
R4代表氢碳原子，甲基或乙基；
R5代表羧基，式-COOR5a的基团或式CONR8R9的基团，其中：
R5a代表：
甲基或乙基；
烷酰基氧基甲基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子；
1-(烷酰基氧基)乙基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子；
烷氧基羰基氧甲基，其中烷氧基部分含有1至4个碳碳原子；
1-(烷氧基羰基氧基)乙基，其中烷氧基部分含有1至4个碳原子；
[5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R8和R9相同或不相同而且各自代表氢碳原子、甲基、乙基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基或羧甲基基团；
R6代表氢碳原子；
R7代表羧基或在苯环的2-位上的四唑-5-基团；以及
带有由R6和R7所代表的取代基的苯环是在与其相连接的苄基的4-位上。
9、根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是其中：
R1代表乙基、丙基或丁基基团；
R2和R3各代表氢原子或R2和R3之一代表氢原子而另一个代表甲基；
R4代表氢原子或甲基；
R5代表羧基或式-COOR5a的基团，式中R5a代表新戊酰基氧甲基、乙氧基羰基氧甲基、1-(乙氧基羰基氧)乙基、异丙氧基羰基氧甲基、1-(异丙氧基羰基氧)乙基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基或-2-苯并[c]呋喃酮基；
R6代表氢碳原子；
R7代表羧基或在苯环的2-位上的四唑-5-基；以及
在与其相连结的苄基的4-位上的、带有由R6和R7所代表的取代基的苯环。
10、根据权利要求1的方法，其中在所制备的化合物中：
R1代表乙基、丙基或丁基；
R2代表异丙基或叔丁基；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或甲基；
R5代表式-COOR8R9基团，式中R8和R9相同或不相同，而且各自代表氢原子、甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、或羧甲基；
R6代表氢原子；
R7代表羧基或在苯环的2-位上的四唑-5-基；以及
带有由R6和R7所代表的取代基团的苯环是在与其相连结的苄基的4-位上。
11、根据权利要求1的方法，其中在所制备的化合物由下列化合物中选出：
4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)-苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
以及它们的药学上可接受的盐。
12、根据权利要求1的方法，其中在所制备的化合物由下列化合物中选出：
4-(1-羟基乙基)-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-(1-羟基乙基)-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
4-(1-羟基乙基)-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)-苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
以及它们的药学上可接受的盐。
13、根据权利要求1的方法，其中在所制备的化合物选自下列化合物：
4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)-苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
以及它们的药学上可接受的盐。
14、根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物选自下列化合物：
4-羟甲基-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-羟甲基-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
4-羟甲基-2-丁基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
以及它们的药学上可接受的盐。
15.一种制备用于治疗或预防高血压症的药物组合物的方法，该方法包括将抗血压药剂与可在药物中应用的载体或稀释剂相混合，其中所用的抗高血压药物剂是至少一种在权利要求1至14中所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
CN102060778A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
US8618308B2 (en) 2008-11-17 2013-12-31 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Process for the preparation of 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazole-5-carboxylates
CN103880825A (zh) * 2014-03-14 2014-06-25 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104447564A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
HUT74734A (en) * 1994-03-16 1997-02-28 Sankyo Co Use of biphenyl methyl imidazole derivatives for producing pharmaceutical compositions having ocular tension derpessant activity
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AUPN786896A0 (en) 1996-02-02 1996-02-29 Telstra Corporation Limited A network fault system
DK0930076T3 (da) 1996-07-15 2005-01-31 Sankyo Co Farmaceutiske præparater omfattende CS-866 og insulinresistensforbedrende midler og deres anvendelse i behandlingen af arteriosclerose og xanthom
AU5576498A (en) * 1997-02-05 1998-08-26 Sankyo Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for diabetic complication
CA2375287A1 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of imidazole derivatives
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP4521844B2 (ja) * 2000-04-18 2010-08-11 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
EP1336407B1 (en) * 2000-11-21 2006-05-03 Sankyo Company, Limited Composition containing an angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic and its use for the treatment of hypertension
WO2003020315A1 (fr) * 2001-08-28 2003-03-13 Sankyo Company, Limited Compositions medicinales contenant un antagoniste du recepteur d'angiotensine ii
EP3045174A1 (en) 2003-01-31 2016-07-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
BRPI0409293A (pt) * 2003-04-15 2006-04-11 Sankyo Co medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças angiogênicas intraoculares
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005077941A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
BRPI0508880A (pt) 2004-03-17 2007-09-04 Novartis Ag uso de compostos orgánicos
CN1976926A (zh) * 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
PL1799199T3 (pl) 2004-10-08 2012-09-28 Novartis Ag Zastosowanie inhibitorów reniny do zapobiegania lub leczenia dysfunkcji rozkurczowej albo rozkurczowej niewydolności serca
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
US20060148870A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Lilach Hedvati Process for preparing olmesartan medoxomil AT pH higher than 2.5
CA2592160A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
US20090082411A1 (en) * 2005-04-22 2009-03-26 Ryuuichi Morishita Pharmaceutical for prevention or treatment of bone metabolic disease
CA2616466A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP1816131A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of olmesartan medoxomil
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ299902B6 (cs) * 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
EP1801111B1 (en) * 2005-12-20 2014-07-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil
EP1990052B1 (en) 2006-02-27 2012-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical package comprising 2-ethoxy-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl or 2-cyclopropyl-1-{[2'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-1h-benzimidazole-7-carboxylic acid (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl and a desiccant.
EP1891952B1 (en) 2006-05-04 2011-10-05 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition of olmesartan medoxomil
US8048904B2 (en) * 2006-06-19 2011-11-01 Matrix Laboratories Ltd. Process for the preparation of olmesartan medoxomil
KR101126383B1 (ko) 2007-02-07 2012-04-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 3환계 화합물
EP2117540A1 (en) 2007-03-01 2009-11-18 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2141160A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd GROUND CRYSTAL OLMESARTAN MEDOXOMIL
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0710680D0 (en) * 2007-06-05 2007-07-11 Generics Uk Ltd Novel crystalline form of olmesartan medoxmil
ES2446296T3 (es) * 2007-06-22 2014-03-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Agente medicinal para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por beta amiloide
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5415416B2 (ja) * 2008-06-09 2014-02-12 第一三共株式会社 １−ビフェニルメチルイミダゾール化合物の製造方法
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP3081213B1 (en) 2008-08-06 2020-04-01 Kyowa Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
JP2009102340A (ja) * 2008-12-04 2009-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾール誘導体の製造法（２）
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
CN102414200B (zh) 2009-04-28 2014-12-17 第一三共株式会社 奥美沙坦酯的制备方法
EP2426127B1 (en) 2009-04-28 2019-09-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel solvate crystals
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN102050816A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 一种合成奥美沙坦酯的方法
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
CA2785920A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Ratiopharm Gmbh Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP5137996B2 (ja) * 2010-04-28 2013-02-06 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102206208A (zh) * 2010-12-24 2011-10-05 上海现代制药股份有限公司 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2013018899A1 (ja) 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN103304550B (zh) * 2012-03-16 2016-01-27 湖南欧亚生物有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN104583185A (zh) 2012-08-31 2015-04-29 株式会社Api 联芳基化合物的制造方法
IN2015DN02241A (zh) 2012-09-26 2015-08-21 Api Corp
US9486503B2 (en) 2012-10-04 2016-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal agent for suppressing malignant tumor metastasis
CN103012382B (zh) * 2012-12-05 2016-10-05 迪沙药业集团有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103044407A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 奥美沙坦酯的制备方法
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN105481842A (zh) * 2015-12-15 2016-04-13 江苏中邦制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN108778334A (zh) 2016-03-24 2018-11-09 第三共株式会社 用于治疗肾脏疾病的药物
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109081812B (zh) * 2018-08-30 2022-08-16 黄冈鲁班药业股份有限公司 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN112778209B (zh) * 2019-11-04 2024-05-14 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种二酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
IE802177L (en) 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
EP0515548A4 (en) * 1990-02-13 1993-03-10 Merck & Co. Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
US8618308B2 (en) 2008-11-17 2013-12-31 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Process for the preparation of 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazole-5-carboxylates
CN102060778A (zh) * 2010-12-24 2011-05-18 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
CN102060778B (zh) * 2010-12-24 2012-05-23 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
CN103880825A (zh) * 2014-03-14 2014-06-25 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN103880825B (zh) * 2014-03-14 2019-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104447564A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法

Also Published As

Publication number Publication date
GR3035906T3 (en) 2001-08-31
HK1011361A1 (en) 1999-07-09
NO954507L (no) 1992-08-24
HU223667B1 (hu) 2004-11-29
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GR3035909T3 (en) 2001-08-31
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DE69231798D1 (de) 2001-05-31
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CZ51692A3 (en) 1993-03-17
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ES2157895T7 (es) 2012-06-14
EP0545912A2 (en) 1993-06-09
HU211934A9 (en) 1996-01-29
HUT60475A (en) 1992-09-28
NL300375I1 (nl) 2009-04-01
NO920688L (no) 1992-08-24
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CZ289194B6 (cs) 2001-11-14
HU9200578D0 (en) 1992-05-28
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AU1112592A (en) 1992-08-27
CN1188645A (zh) 1998-07-29
CA2229000C (en) 2002-04-09
JPH07121918B2 (ja) 1995-12-25
FI955248A0 (fi) 1995-11-02
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FI112942B (fi) 2004-02-13
NO2003009I2 (en) 2007-12-11
NL300227I1 (nl) 2006-06-01
DE122011000011I1 (de) 2011-06-16
FI955248A (fi) 1995-11-02
HK1011969A1 (en) 1999-07-23
NO304516B1 (no) 1999-01-04
IL114996A (en) 1997-07-13
EP0503785A1 (en) 1992-09-16
JPH0578328A (ja) 1993-03-30
CA2229000A1 (en) 1992-08-22
LU91056I2 (fr) 2004-10-19
HU9601179D0 (en) 1996-07-29
DE10299043I1 (de) 2003-03-27
NL300133I2 (nl) 2004-03-01
CN1045770C (zh) 1999-10-20
NZ241681A (en) 1993-07-27
LU91571I2 (fr) 2009-07-13
DE69231801D1 (de) 2001-05-31
RU95101430A (ru) 1997-02-20
RU2128173C1 (ru) 1999-03-27
CN1065063A (zh) 1992-10-07
LU91847I2 (fr) 2011-09-26
KR0128289B1 (ko) 1998-04-02
DE122005000051I1 (de) 2006-01-26
CA2061607A1 (en) 1992-08-22
FI112941B (fi) 2004-02-13
IE920540A1 (en) 1992-08-26
DK0503785T3 (da) 2001-06-18
EP0545912A3 (en) 1993-06-16
CA2061607C (en) 1999-01-19
NO954507D0 (no) 1995-11-09
EP0503785B3 (en) 2012-02-29
ES2157895T3 (es) 2001-09-01
CN1121859C (zh) 2003-09-24
DE69231801T2 (de) 2001-12-06
IL114996A0 (en) 1995-12-08
ES2156866T3 (es) 2001-08-01
KR920016429A (ko) 1992-09-24
DE122009000024I1 (de) 2009-09-17
IS3819A (is) 1992-08-22
DE10299043I2 (de) 2003-08-07
NL300133I1 (nl) 2003-10-01
NO920688D0 (no) 1992-02-21
ATE200777T1 (de) 2001-05-15
ATE200778T1 (de) 2001-05-15
NO304516B3 (no) 2012-06-11
EP0503785B1 (en) 2001-04-25
HU223338B1 (hu) 2004-06-28
DE69231798T3 (de) 2012-07-12
AU647887B2 (en) 1994-03-31
DK0545912T3 (da) 2001-06-18
DE69231798T2 (de) 2001-12-06

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