PT545912E - Derivados de bifenilimidazole sua preparacao e sua utilizacao terapeutica - Google Patents

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PT545912E
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Hiroaki Yanagisawa
Yasuo Shimoji
Koichi Fujimoto
Takuro Kanazaki
Hiroyuki Koike
Toshio Sada
Yoshiya Amemiya
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Sankyo Co
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS BIFENILIMIDAZOLE, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" 0 presente invento fornece uma série de novos derivados 1-(bifenilmetil)imidazole que têm actividades hipotensoras, e as quais podem, por isso, ser utilizadas no tratamento e profilaxia da hipertensão, incluindo doenças do coração e sistema circulatório. Também fornecemos métodos e composições utilizando estes compostos, assim como processos para a sua preparação.
Sabe-se que o sistema renina-angiotensina fornece um dos importantes mecanismos para se manter a homeostase da pressão sanguínea em animais vivos. Quando a pressão sanguínea é reduzida ou a concentração de ião de sódio dos fluidos do sangue cai, este sistema é activado. Como um resultando, a enzima renina e a enzima que converte a angiotensina (em seguida abreviado, como é convencional, para “ACE”) são activados e actuam em angiotensinogénio, o qual é primeiro decomposto pela renina para produzir angiotensina I (em seguida abreviado para “AI”). Este AI é então convertido por ACE em angiotensina II (em seguida abreviado para “AII”). Uma vez que AII induz fortes contracções de vasos sanguíneos e acelera a secreção de aldosterona, a activação do sistema resulta numa elevação da pressão sanguínea. Inibidores ou supressores do sistema renina-angiotensina, tais como inibidores de renina, inibidores ACE e antagonistas AII, dilatam os vasos sanguíneos, causam pressão sanguínea baixa e melhoram a função circulatória, a qual é a base para a utilização destes agentes no tratamento de doenças de coração. -2-
Presentemente só os inibidores ACE são utilizados clinicamente, apesar dos inibidores de renina e antagonistas AII estarem sob investigação para tal utilização. Destes, algum antagonista AII do tipo peptído, tal como saralasina, são conhecidos há muitos anos, embora certos antagonistas do tipo não-peptído tenham sido recentemente descobertos (por exemplo, os compostos revelados na Publicação de Patente Europeia No. 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731, 400 835 e 401030, no pedido de Patente Japonesa Kokai No. Sho 57-98270) e em Carini et al., J. Med. Chem. 1990, 33. 1330-1336. Destas, a técnica anterior que está mais próxima é a Publicação de Patente Europeia No. 253 310 e 324 377. A Publicação de Patente Europeia No. 253 310 revela uma série de derivados 1-fenilo-, 1-feniletil- ou 1-benzil-imidazole os quais são referidos por terem a capacidade de inibir a actividade de AII. Incluídos no âmbito dos compostos desta primeira técnica estão vários de derivados 1-bifenil-metil-imidazole, os quais, no entanto, diferem dos compostos do presente invento na natureza do substituinte na posição 4 ou 5 do anel imidazole.
Publicação de Patente Europeia No. 324 377 também revela uma série de tais compostos. As actividades de todos estes compostos da técnica anterior, no entanto, incluindo os das Publicações de Patente Europeia No. 253 310 e 324 377, não são no entanto suficientes e antagonistas mais potentes são necessários para melhores resultados clínicos.
Descobrimos agora uma série limitada de derivados de ácido 1-(bifenilmetil)imidazol-5-carboxíIico tendo um excelente actividade antagonista ao receptor AII, e os quais são portanto úteis como drogas anti-hipertensoras e para a terapia e profilaxia de doenças de coração. -3- (/Mj
Deste modo, o presente invento fomccc compostos dc fórmula (I);
na qual: R1 representa um grupo alquilo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono; R2 e R3 cada um representa um átomo de hidrogénio ou um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio, e o outro representa um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo alcanoilo tendo desde 1 a 5 átomos de carbono; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONR8R9, na qual: R5a representa um átomo de hidogénio, um grupo metilo, etilo ou benzilo, um grupo alcanoiloximctilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 -4-
átomos de carbono; um grupo l-(alcanoiloxi)etilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloximetilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo l-(alcoxicarboniloxi)etilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalcanoiloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono, e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono, e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo [5-(fenil-, ou -metil-)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo, ou um grupo ftalidilo; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo etoxicarbonilmetilo ou um grupo carboximetilo; ou R8 e R9 em conjunto representam um grupo tetrametileno, pentametileno, 1-carboxitetrametileno ou 1-carboxipentametileno; R6 representa um átomo de hidrogénio, ou representa um grupo metilo, um grupo metoxi, um grupo metoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel benzeno; n R representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno;e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado; -5-
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. O invento também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da hipertensão, a qual compreende uma quantidade efectiva de um agente anti-hipertensivo em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, no qual o agente anti-hipertensivo é pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. O invento fornece adicionalmente compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para utilização mim método de terapia, e ainda fornece adicionalmente a utilização de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da hipertensão num mamífero, por exemplo um ser humano. O invento ainda fornece adicionalmente processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, os quais são descritos com mais detalhe em seguida.
Nos compostos do presente invento, em que R1 é um grupo alquilo, sendo este um grupo alquilo que tem desde 2 até 5 átomos de carbono, em que R2 ou R3 é um grupo alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono, podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada exemplos dos quais incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo e 1-etilbutilo. R1 mais preferencialmente representa um grupo de cadeia linear, isto é, mais preferencialmente um grupo etilo, propilo ou butilo. Cada um de R2 e R3, o qual pode ser idêntico ou diferente, mais preferencialmente representa um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou t-butilo, e mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo quando R5 representa -6- 7
um grupo carboxi, ou um grupo isopropilo ou t-butilo quando R5 representa um grupo de fórmula -CONR8R9. R4 pode representar um grupo alcanoilo; tal grupo pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e tem desde 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo e isovalerilo, dos quais os grupos formilo e acetilo são preferidos.
Onde R8 e R9 representam em conjunto um grupo tetrametileno ou pentametileno o qual pode ser substituído por um grupo carboxi, em tais casos, o a λ grupo de fórmula -R R é um grupo heterocíclico que contém azoto tendo 5 ou 6 átomos de anel (sendo um o átomo de azoto), isto e, é um grupo 1-pirrolidinilo ou 1-piperidinilo, respectivamente. R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a no qual R5a representa um resíduo éster como definido anteriormente (no caso de ácido carboxílico, R5a representa um átomo de hidrogénio). Onde R5a representa um grupo carboxi, também pode formar sais, exemplos dos quais estão exemplificados em seguida em relação a R7. Sabe-se bem na técnoca que certos resíduos éster conferem vantagens em compostos que os incorporam, por exemplo absorção mais fácil ou melhor in vivo.
Exemplos do grupo éster R5a incluem: grupos alcanoiloximetilo e l-(alcanoiloxi)etilo nos quais a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono os quais incluem grupos formoiloximetilo, acetocimetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, l-(formoiloxi)etilo, l-(acetoxi)etilo, 1-(propioniloxi)etilo, l-(butiriloxi)etilo, l-(pivaloiloxi)etilo, 1-(valeriloxi)etilo e 1- . 7 - \jím
(isovaleriloxi)etilo; e mais preferencialmente o acetoximetilo, propioniloximelilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, l-(acetoxi)etilo, l-(propioniloxi)etilo, 1-(butiriloxi)etilo; e mais preferencialmente os grupos pivaloiloximetilo e 1-(pivaloiloxi)etilo; grupos cicloalcanoiloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, os quais incluem grupos ciclopentanoiloximetilo, ciclohexanoiloximetilo, 1- (ciclopentanoiloxi)etilo e l-(ciclopentanoiloxi)etilo; grupos alcoxicarboniloximetilo e l-(alcoxicarboniloxi)etilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 a 4 átomos de carbono, como exemplificado anteriormente em relação a R1, e de preferência a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; de preferência exemplos incluem os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -(metoxícarboniloxi)etilo, l-(etoxicarboniloxi)etilo, l-(propoxicarboniloxi)etilo, 1- (isopropoxicarboniloxi)etilo, l-(butoxicarboniloxi)etilo, e 1- (isobutoxicarboniloxi)etilo; e mais preferencialmente os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, l-(etoxicarboniloxi)etilo, e l-(isopropoxi-carboniloxi)etilo; grupos cicoalcoxicarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, as quais incluem grupos ciclopentoxicarboniloximetiloo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 -(ciclopentoxi-carboniloxi)etilo, e 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo. 0 anel benzeno que suporta os substituintes -8-
7
J representados por Ró e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado, isto é os compostos têm a fórmula (Ia):
R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo. Quando ele representa um grupo carboxi, os compostos resultantes podem formar sais ou ésteres. Não existe particular restrição na natureza destes sais ou ésteres contando que, onde se pretende que eles tenham utilização terapêutica, eles sejam farmaceuticamente aceitáveis isto é não deveriam aumentar, ou inaceitavelmente aumentar a toxicidade ou reduzir, ou inaceitavelmente reduzir a actividade, como comparado com o ácido fonte. Onde se pretende que sejam utilizados para utilizações não-terapêuticas, por exemplo, como intermediários na preparação de outros compostos possivelmente mais activos, esta restrição não se aplica. Exemplos de tais sais incluem: sais com metal alcalinono, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalinono terrosos tais como bário ou cálcio; sais com outro metal, tal como magnésio e alumínio; sais de base orgânicos, tais como um sal com guanidina, trietilamina, diciclohexilamina; e sais com um ácido amino básico, tal como lisina ou arginina. Exemplos de grupos éster podem ser aqueles grupos éster definidos anteriormente em relacção a R5a. -9- U*j ^
De preferência R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazolilo-5-ilo, e, onde R7 representa um grupo carboxi, sais destes compostos são também preferidos. R7 está na posição 2 do grupo fenilo.
Os compostos do presente invento contêm necessariamente pelo menoos um átomo de azoto básico no anel de imidazole e podem formar sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem: sais de adição com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; e sais de adição com ácidos orgânicos tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácido cítrico.
Classes de compostos preferidas do presente invento são os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres, nos quais: R1 representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a, no qual R5a representa um átomo de hidrogénio, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarboniloximetilo, um grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo isopropoxicarboniloximetilo, um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, ou um grupo ftalidilo;
Rfi representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel de benzeno; e o anel de benzeno que suporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado. ou R1 representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 representa um grupo isopropilo ou um grupo t-butilo; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R5 representa um grupo de fórmula -COOR8R9 , na qual R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo etoxicarbnilmetlo, um grupo carboximetilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; y R representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno; e o anel benzeno que suporta os substituintes representados por R6 e R7 está na -11 - posição 4 do grupo benzilo ao qual ele eslá ligado.
Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas, e podem deste modo formar isómeros ópticos. Apesar destes estarem todos representados aqui por um fórmula molecular única, o presente invento inclui ambos os isómeros e misturas individual, isolado, incluindo seus racematos. Onde as técnicas de síntese estereoespecíficas são empregues ou os compostos opticamente activos são empregues como materiais de partida, isómeros individuais podem ser preparados directamente; por outro lado, se uma mistura de isómeros é preparada, os isómeros individuais podem ser obtidos por técnicas de resolução convencionais.
Exemplos específicos de compostos individuais do presente invento são mostrados nas seguintes fórmulas (1-1), (1-4) e (1-5): - 12-
- 13- ί/Utl ί
Nestas fórmulas, os significados dos vários grupos substituintes são dados nos seguintes Quadros 1,4 e 5, nos quais o Quadro 1 diz respeito à fórmula (1-1), Quadro 4 diz respeito à fórmula (1-4), e Quadro 5 diz respeito à fórmula (I-5). Nos Quadros, são utilizadas as seguintes abreviaturas:
Ac Acetilo Bu Butilo ibu Isobutilo tbu t-butilo Bz Benzilo Et Etilo Etc Etoxicarbonilo Fo Formilo Fu 2-furilo Me Metilo Mec Metoxicarbonilo Mod (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo Ph Fenilo Phth Ftalidilo Piv Pivaloilo Pn Pentilo Ipn Isopentilo Pr Propilo ÍPr Isopropilo iprc Isopropoxicarbonilo Pm Propionilo Tz Tetrazol-5-ilo
-14- I
Quadro 1 Comp. No. R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a 1-1 Pr H H H H H H 1-2 Bu H H H H H H 1-4 Pn H H H H H H 1-5 Bu H H H Me H H 1-6 Bu H H H Et H H 1-7 Bu H H H Bu H H 1-8 Bu H H H Bz H H 1-9 Bu H H Me H H H 1-10 Bu H H Et H H H 1-11 Bu H H Fo H H H 1-12 Bu H H Ac H H H 1-14 Bu H H Me Et H H 1-15 Bu H H Me PivOCHr H H 1-16 Bu H H H H Cl H 1-17 Bu H H H Et Cl H 1-18 Bu H H H H OMe H 1-19 Bu H H H H OMe H 1-22 Bu H H H Mod H H 1-23 Bu H H H EtcOCHr H H 1-24 Bu H H H l-(EtcO)Et H H 1-25 Bu Me H H H H H 1-26 Bu Me H H Et H H 1-27 Bu Me H H PivoCH2- H H 1-28 Bu Me H H Mod H H 1-29 Bu Me H Ac H H H 15- Í/Ui
/ÍA /Λ/'· ^ /
1-30 Bu Me H Ac Et H H 1-56 Et Me H H H H H 1-57 Et Me H H Et H H 1-58 Et Me H H PivOCHr H H 1-59 Et Me H H Mod H H 1-60 Et MeH H H EtcOCH2- H H 1-61 Et Me H H l-(EtcO)Et H H 1-62 Bu Et H H H H H 1-63 Bu Et H H Et H H 1-64 Bu Et H H H Cl H 1-65 Bu Et H H Et Cl H 1-66 Bu Et H H H OMe H 1-67 Bu Et H H Et OMe H 1-68 Bu iPr H H H H H 1-69 Bu iPr H H Et H H 1-70 Bu iPr H H H Cl H 1-71 Bu iPr H H Et Cl H 1-72 Bu iPr H H H OMe H 1-73 Bu iPr H H Et OMe H 1-74 Pr tBu H H H H H 1-75 Bu tBu H H Et H H 1-76 Bu tBu H H H Cl H 1-77 Bu tBu H H Et Cl H 1-78 Bu tBu H H H OMe H 1-79 Bu tBu H H Et OMe H 1-90 Bu Pr H H H H H 1-91 Bu Pr H H Et H H 1-92 Pr Pr H H H H H 1-93 Pr Pr H H Et H H - 16- - 16-
J
1-94 Bu H H H Me H tBu 1-95 Bu H H H Et H tBu 1-96 Bu H H H H H tbu 1-97 Bu H H H PivOCH2- H tBu 1-98 Bu H H H PivOCHr H H 1-99 Bu H H Me Me H tBu 1-100 Pr H H H Et H H 1-101 Pr H H H Bu H H 1-102 Pr H H H PivOCH2- H H 1-103 Pr H H H Mod H H 1-104 Pr H H H H Cl H 1-105 Pr H H H Et Cl H 1-106 Pr H H H H OMe H 1-107 Pr H H H Et OMe H 1-121 Bu H H Me Me H H 1-133 Pr Me H H PivOCH2- H H 1-134 Pr Me H H Mod H H 1-135 Pr Me H H EtcOCH2- H H 1-136 Pr Me H H l-(EtcO)Et H H 1-137 Pr Me H H Phth H H 1-138 Et H H H H H H 1-139 Et H H H PivOCH2- H H 1-140 Et H H H Mod H H 1-141 Et H H H EtcOCH2- H H 1-142 Et H H H l-(EtcO)Et H H 1-143 Et H H H Phth H H
Quadro 4
Comp. No. R1 R2 R4 R5a 4-1 Pr H H H 4-2 Pr H H Me 4-3 Pr H H Et 4-4 Pr H H PivOCH2- 4-5 Pr H H Mod 4-6 Pr H H EtcOCH2- 4-7 Pr H H iPrcOCHz- 4-8 Pr H H l-(EtcO)Et 4-9 Pr H H l-(iPrcO)Et 4-10 Pr H H Phth 4-11 Pr H Me H 4-12 Pr H Me Me 4-13 Pr H Me Et 4-14 Pr H Me PivOCHr 4-15 Pr H Me Mod 4.16 Pr H Me EtcOCH2- 4-17 Pr H Me IPrcOCHr 4-18 Pr H Me l-(EtcO)Et 4-19 Pr H Me l-(iPrcO)Et 4-20 Pr H Me Phth 4-21 Pr H Fo H 4-22 Pr H Fo PivOCH2- 4-23 Pr H Fo Mod 4-24 Pr H Fo Phth 4-25 Pr H Ac H 4-26 Pr H Ac PivOCHr - 18-
^~2Λλ /Cs 4-27 Pr H Ac Mod 4-28 Pr H Ac Phth 4-29 Pr Me H H 4-30 Pr Me H Et 4-31 Pr Me H PivOCH2- 4-32 Pr Me H Mod 4-33 Pr Me H EtcOCHr 4-34 Pr Me H ÍPrcOCHr 4-35 Pr Me H Phth 4-36 Pr Me Me H 4-37 Pr Me Me Et 4-38 Pr Me Me PivOCH2- 4-39 Pr Me Me Mod 4-40 Pr Me Me Phth 4-41 Pr Et H H 4-42 Pr Et H Et 4-43 Pr Et H PivOCH2- 4-44 Pr Et H Mod 4-45 Pr Et H Phth 4-46 Bu H H H 4-47 Bu H H Me 4-48 Bu H H Et 4-49 Bu H H PivOCH2- 4-50 Bu H H Mod 4-51 Bu H H EtcOCH2- 4-52 Bu H H iPrcOCH2- 4-53 Bu H H l-(EtcO)Et 4-54 Bu H H l-(iPrcO)Et 4-55 Bu H H Phth -19- -19- i/ΐΜή ^ 4-56 Bu H Me H 4-57 Bu H Me Me 4-58 Bu H Me Et 4-59 Bu H Me PivOCH2- 4-60 Bu H Me Mod 4-61 Bu H Me EtcOCHr 4-62 Bu H Me iPrcOCH2- 4-63 Bu H Me l-(EtcO)Et 4-64 Bu H Me l-(iPrcO)Et 4-65 Bu H Me Phth 4-66 Bu H Fo H 4-67 Bu H Fo PivOCH2- 4-68 Bu H Fo Mod 4-69 Bu H Fo Phth 4-70 Bu H Ac H 4-71 Bu H Ac PivOCH2- 4-72 Bu H Ac Mod 4-73 Bu H Ac Phth 4-74 Bu Me H H 4-75 Bu Me H Et 4-76 Bu Me H PivOCHr 4-77 Bu Me H Mod 4-78 Bu Me H EtcOCH2- 4-79 Bu Me H iPrcOCH2- 4-80 Bu Me H Phth 4-81 Bu Me Me H 4-82 Bu Me Me Me 4-83 Bu Me Me PivOCH2- 4-84 Bu Me Me Mod r -20-
/ A/ts^ssu
4-85 Bu Me Me Phth 4-86 Bu Et H H 4-87 Bu Et H Me 4-88 Bu Et H PivOCH2- 4-89 Bu Et H Mod 4-90 Bu Et H Phth 4-91 Et H H H 4-92 Et H Et H 4-93 Et H Et PivoOCH2- 4-94 Et H Et Mod 4-95 Et H Et Phth 4-96 Pn H H H 4-97 Pn H H Et 4-98 Pn H H PivOCH2- 4-99 Pn H H Mod 4-100 Pn H H Phth 4-101 Pr iPr H H 4-102 Pr iPr H PivOCH2- 4-103 Pr iPr H Mod 4-104 Pr tBu H H 4-105 Pr t-Bu H PivOCH2- 4-106 Pr t-Bu H Mod 4-107 Et Me H H 4-108 Et Me H Et 4-109 Et Me H PivOCHr 4-110 Et Me H Mod 4-111 Et Me H Phth 4-112 Et H H PivOCH2- 4-113 Et H H Mod
4-114 Et Me H PivOCH2- 4-115 Et Me H Mod
Quadro 5
Comp. No R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9 5-1 Pr H H H COOH H H 5-2 Pr Me H H COOH H H 5-3 Pr Et H H COOH H H 5-4 Pr Pr H H COOH H H 5-5 Pr iPr H H COOH H H 5-6 Pr t-Bu H H COOH H H 5-9 Pr H H Me COOH H H 5-10 Pr H H Et COOH H H 5-11 Pr Me H Me COOH H H 5-12 Pr Et H Me COOH H H 5-13 Pr iPr H Me COOH H H 5-14 Pr tBu H Me COOH H H 5-15 Pr H H Fo COOH H H 5-16 Pr Me H Fo COOH H H 5-17 Pr Et H Fo COOH H H 5-18 Pr iPr H Fo COOH H H 5-19 Pr tBu H Fo COOH H H 5-20 Pr H H Ac COOH H H 5-21 Pr Me H Ac COOH H H 5-22 Pr Et H Ac COOH H H 5-23 Pr iPr H Ac COOH H H 5-24 Pr tBu H Ac COOH H H -22-
5-25 Pr H H H COOH H Me 5-26 Pr H H H COOH H Et 5-31 Pr H H H COOH Me Me 5-32 Pr H H H Tz H H 5-33 Pr Me H H Tz H H 5-34 Pr Et H H Tz H H 5-35 Pr Pr H H Tz H H 5-36 Pr iPr H H Tz H H 5-37 Pr tBu H H Tz H H 5-40 Pr H H Me Tz H H 5-41 Pr H H Et Tz H H 5-42 Pr Me H Me Tz H H 5-43 Pr Et H Me Tz H H 5-44 Pr iPr H Me Tz H H 5-45 Pr tBu H Me Tz H H 5-46 Pr H H Fo Tz H H 5-47 Pr Me H Fo Tz H H 5-48 Pr Et H Fo Tz H H 5-49 Pr iPr H Fo Tz H H 5-50 Pr t-Bu H Fo Tz H H 5-51 Pr H H Ac Tz H H 5-52 Pr Me H Ac Tz H H 5-53 Pr Et H Ac Tz H H 5-54 Pr iPr H Ac Tz H H 5-55 Pr tBu H Ac Tz H H 5-56 Pr H H H Tz H Me 5-57 Pr H H H Tz H Et 5-62 Pr H H H Tz Me Me 5-63 Bu H H H COOH H H
-23- ΙΜη 5-64 Bu Me H H COOH H H 5-65 Bu Et H H COOH H H 5-66 Bu Pr H H COOH H H 5-67 Bu iPr H H COOH H H 5-68 Bu tBu H H COOH H H 5-71 Bu H H Me COOH H H 5-72 Bu H H Et COOH H H 5-73 Bu Me H Me COOH H H 5-74 Bu Et H Me COOH H H 5-75 Bu iPr H Me COOH H H 5-76 Bu tBu H Me COOH H H 5-77 Bu H H Fo COOH H H 5-78 Bu Me H Fo COOH H H 5-79 Bu Et H Fo COOH H H 5-80 Bu IPr H Fo COOH H H 5-81 Bu tBu H Fo COOH H H 5-82 Bu H H Ac COOH H H 5-83 Bu Me H Ac COOH H H 5-84 Bu Et H Ac COOH H H 5-85 Bu iPr H Ac COOH H H 5-86 Bu tBu H Ac COOH H H 5-87 Bu H H H COOH H H 5-88 Bu H H H COOH H Et 5-93 Bu H H H COOH Me Me 5-94 Bu H H H Tz H H 5-95 Bu Me H H Tz H H 5-96 Bu Et H H Tz H H 5-97 Bu Pr H H Tz H H 5-98 Bu iPr H H Tz H H -24-
5-99 Bu tBu H H Tz H II 5-102 Bu H H Me Tz H H 5-103 Bu H H Et Tz H H 5-104 Bu Me H Me Tz H H 5-105 Bu Et H Me Tz H H 5-106 Bu iPr H Me Tz H H 5-107 Bu tBu H Me Tz H H 5-108 Bu H H Fo Tz H H 5-109 Bu Me H Fo Tz H H 5-110 Bu Et H Fo Tz H H 5-111 Bu IPr H Fo Tz H H 5-112 Bu tBu H Fo Tz H H 5-113 Bu H H Ac Tz H H 5-114 Bu Me H Ac Tz H H 5-115 Bu Et H Ac Tz H H 5-116 Bu iPr H Ac Tz H H 5-117 Bu tBu H Ac Tz H H 5-118 Bu H H H Tz H Me 5-119 Bu H H H Tz H Et 5-124 Bu H H H Tz Me Me 5-125 Bu H H H COOH H CH2COOH 5-126 Bu H H H COOH H CH2COOEt 5-138 Bu Me H H COOH H CH2COOH 5-139 Bu Me H H COOH H CH2COOEt 5-151 Bu iPr H H COOH H CH2COOH 5-152 Bu iPr H H COOH H CH2COOEt 5-164 Bu tBu H H COOH H ch2cooh 5-165 Bu tBu H H COOH H CH2COOEt 5-177 Bu H H H Tz H CH2COOH 5-178 Bu H H H Tz H CH2COOEi 5-190 Bu Me H H Tz H ch2cooh 5-191 Bu Me H H Tz H CH2COOEt 5-203 Bu iPr H H Tz H CH2COOH 5-204 Bu iPr H H Tz H CH2COOEt 5-216 Bu tBu H H Tz H CH2COOEt 5-217 Bu tBu H H Tz H CH2COOEt 5-229 Pr H H H COOH H CH2COOH 5-230 Pr H H H COOH H CH2COOEt 5-242 Pr Me H H OOH H CH2COOH 5-243 Pr Me H H COOH H CH2COOEt 5-255 Pr iPr H H COOH H CH2COOH 5-256 Pr iPr H H COOH H CH2COOEt 5-268 Pr tBu H H COOH H CH2COOH 5-269 Pr tBu H H COOH H CH2COOEt 5-281 Pr H H H Tz H CH2COOH 5-282 Pr H H H Tz H CH2COOEt 5-294 Pr Me H H Tz H CH2COOH 5-295 Pr Me H H Tz H CH2COOEt 5-307 Pr iPr H H Tz H CH2COOH 5-308 Pr |Pr H H Tz H CH2COOEt 5-320 Pr tBu H H Tz H CH2COOH 5-321 Pr tBu H H Tz H CH2COOEt 5-334 Bu H H H COOH -ch2 CH(COOH) 5-335 Bu H H H COOH -(ch2)3 CH(COOMe)- 5-336 Pr H H H -COOCH2- H H -Opiv 5-337 Pr Me H H -COOCH2 -26-
5-339 Pr H H H -COOMod H H 5-340 Pr Me H H -COOMod H H 5-342 Bu H H H -cooch2 Opvi H H 5-343 Bu Me H H -COOCH2 Opvi H H 5-345 Bu H H H -COOMod H H 5-346 Bu Me H H -COOMod H H 5-348 Et iPr H H Tz H H 5-349 Et iPr H H COOH H H 5-350 Et tBu H H COOH H H 5-351 Et tBu H H COOH H H
Dos compostos listados anteriormente, são preferidos os seguintes, isto é dizer Compostos No. 1-1, 1-2, 1-9,1-11, 1-12, 1-15, 1-22, 1-23, 1-24,1-25, 1-27, 1-28, 1-56, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, 1-62, 1-98, 1-102, 1-103, 1-133, 1-134, 1-138, 1-139, 1-140, 4-1,4-4,4-5,4-6,4-7, 4-8, 4-9, 4-10,4-11, 4-14,4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-21, 4-22, 4-23, 4-25, 4-26, 4-27, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-66, 4-67, 4-68, 4-70, 4-71,4-72, 4-74,4-76,4-77,4-78,4-79, 4-80, 4-81,4-83,4-84, 4-85,4-91,4-96, 4- 98, 4-99, 4-107, 4-109, 4-110, 4-112, 4-113, 4-114, 4-115, 5-1, 5-2, 5-3, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-18, 5-19, 5-23, 5-24, 5-32, 5-33, 5-34, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-49, 5-50, 5-54, 5-55, 5-63, 5-64, 5-65, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-85, 5-86, 5-94, 5-95, 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-111, 5-112, 5-116, 5-117, 5-125, 5- 138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5-255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-348, 5-349, 5-350 e 5-351, dos quais os Compostos No. 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-56, 1-58, 1-59, 1-132, 1-133, 1-134, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-20, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 27- [/ΐΜή 'ΊΑ [Μ'1'1"
J 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-65, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79,4-80, 4-81,4-83, 4-84,4,91, 4-96, 4-107, 4-109, 4-110,4-114,4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5-32, 5-37, 5-44, 5-45, 5-63, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-80, 5-81, 5-94, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-348, 5-349, 5-350 e 5-351 são mais preferidos, e os Compostos No. 1-28, 1-56, 1-58, 1-59, 1-133, 1-134, 4-29, 4-31, 4-32, 5-36 e 5-37 são ainda mais preferidos. Os compostos mais preferidos são os Compostos No.: 4-29. Ácido 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-iI)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxílico; 4- 31. 4-(l -hidroxietil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metilimidazole- 5- carboxilato de pivaloiloximetilo; e 4- 32. 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole- 5- carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica para a preparação de compostos deste tipo.
Por exemplo, em termos gerais, os compostos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (II):
αο na qual: R1 é como definido anteriormente e Rd representa um grupo de fórmula R? —R3 em que R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, ou Rd representa um grupo de fórmula -COORf em que Rf representa um grupo de protecção carboxi, Rd representa um grupo de fórmula -COR2, em que R2 é como definido anteriormente, ou Rd representa um grupo ciano; e
Re representa um grupo ciano, um grupo carboxi ou um grupo de fórmula -COORf, em que Rf é como definido anteriormente, com um composto de fórmula (III): -29- -29-
na qual: R6 é como definido anteriormente; R7 representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo tetrazol-5-ilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo; e X representa um átomo de halogénio; para dar um composto de fórmula (IV) :
em que Rd, Re, R1, R6 e R7a são como definidos anteriormente; e em qualquer ordem, removendo gmpos de protecção, e, se necessário, convertendo o referido grupo Rd num grupo de fórmula -30-
u" J R2
I —Ç-R3 OR4 em que R , R e R são como definidos anteriormente, e, se necessário, convertendo o referido grupo Re num grupo R5, convertendo o referido grupo R7a num grupo R7, ou alquilando ou acilando um grupo hidroxi em R4, para dar um composto de fórmula (I); e opcionalmente salificando ou esterificando o produto.
De preferência, Re representa um grupo carboxi protegido, quando R7a representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo, e Re representa um grupo ciano quando R7a representa um grupo carboxi protegido ou um grupo tetrazolilo protegido.
Com mais detalhe, os compostos do presente invento podem ser preparados como descrito em seguida nos Esquemas de Reacção de A a F.
Esquema de Reaccão A:
Neste Esquema de Reacção, um composto de fórmula (I) é preparado fazendo reagir um ácido imidazole-5-carboxílico ou seu éster da fórmula (V) com um haleto bifenilmetilo de fórmula (III), e depois, se desejado, removendo os grupos de protecção, convertendo o grupo de fórmula -COORSa em qualquer outro grupo apresentado por R5, convertendo o grupo representado por R7a em qualquer outro grupo representado por R7 c/ou alquilando ou acilando um -31 -
7 grupo hidroxi em R4, como se mostra em seguida:
No Esquema de reacção anterior, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R7a e X são como definidos anteriormente, e R5a representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.
Onde R7a representa um grupo carboxi protegido, o grupo de protecção pode ser qualquer dos resíduos éster ilustrados anteriormente em relação a R5a. Altemativamente, R7a pode ser um grupo carbamoilo ou um grupo -32-
ί, iA' 7 carbamoilo substituído de fórmula -CONHR, em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo qualquer dos grupos ilustrados anteriormente em relação a R1 . Exemplos de tais grupos carbamoilo que podem ser representados por R7a incluem os grupos carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, t-pentilcarbmoilo, e hexilcarbamoilo, dos quais os grupos carbamoilo, t-butilcarbamoilo e t-pentilcarbamoilo são preferidos. Onde R7a representa um grupos tetrazolilo protegido, o grupo de protecção pode ser qualquer grupo de protecção utilizado habitualmente para proteger grupos tetrazolilo em compostos convencionais deste tipo. Exemplos de grupos de protecção adequados incluem os grupos aralquilo que compreendem um grupo alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono que é substituído por um grupo carboxílico aromático tendo desde 6 a 14 átomos de anel, mas é preferível um grupo benzilo, difenilmetilo (benzidrilo) ou trifenilmetilo (grupo tritilo), mais preferencialmente um grupo tritilo. X representa um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro, bromo ou iodo).
Na Fase AI deste esquema de reacção, um composto de fórmula (Ia) é preparado fazendo reagir um composto imidazol-5-carboxilato de fórmula (V) com um composto bifenilmetilo de fórmula (III). A reacção normalmente e de preferência tem lugar num solvente inerte e de preferência na presença de uma base. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha nenhum efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte.
Exemplos de solventes adequados incluem:
Hidrocarbonetos, de preferência hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol, etanol ou t-butanol; amidas, tais como N.N-dimetilacetamida. N.N-dimetilformamida ou N-metil-2-pirrolidinona; cetonas, tais como acetona ou cetona éter metilo; nitrilos, tais como acetonitrilo; e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo. Destes, preferimos as amidas, cetonas, nitrilos e sulfóxidos. A natureza da base empregue na reacção não é crítica da mesma maneira, e qualquer base capaz de fazer reacção com o ácido H-X pode ser utilizada nesta reacção. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas: carbonato metal alcalinono, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; hidretos de metal alcalinono, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio; alcóxidos de metal alcalinono, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de litio, e hidrogenocarbonatos de metal alcalinono, tais como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonatos de potássio. Destes, preferimos os carbonatos de metal alcalinono, hidretos de metal alcalinono ou alcóxidos de metal alcalinono. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura e a natureza dos reagentes e do solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. -34-
Depois da reacçao estar completa, o composto de fórmula (Ia)
desejado pode ser recuperado da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, uma recuperação adequada compreende: remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida; mistura do resíduo com água; extracção do resíduo com solvente imiscível na água , tal como acetato de etilo; secagem do extracto sobre, por exemplo, sulfato de sódio anidro, e libertação do produto do solvente por destilação. O produto resultante pode, se necessário, ser purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou as várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Fase A2 pode compreender qualquer uma ou (se apropriado) mais das seguintes reacções: (i) remoção dos grupos de protecção carboxi quer selectivamente ou não-selectivamente do grupo de fórmula -COOR5a e/ou o grupo R7a, para converte-lo ou os num grupo carboxi livre como representado por R5 ou R7, respectivamente,
(ii) esterificação de qualquer grupo carboxi livre para fornecer um éster de grupo, por exemplo como ilustrado anteriormente em relação a R5a; (iii) convertendo um tal grupo carboxi livre representado por R5 para um grupo de fórmula -CONR8R9; (iv) remoção do grupo de protecção tetrazolilo; (v) conversão de um grupo ciano representado por R7a para um grupo tetrazolilo; -35-
( (vi) conversão de um grupo monoalquilcarbamoilo ou um grupo carbamoilo representado por R7a primeiro para m grupo ciano e depois para um grupo tetrazolilo; (vii) onde R4 representa um grupo acilo alifático o qual pode ser olhado como um grupo de protecção hidroxi, a remoção do grupo de protecçâo para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio; e (viii) onde R4 representa um átomo de hidroxi , alquilando ou acilando este grupo. (T) Remoção dos grupos de protecção carboxi A natureza da reacção empregue para remover o grupo de protecção carboxi dependerá, claro, da natureza do grupo a ser removido e tais reacções são bem conhecidas no campo da síntese orgânica.
Por exemplo, onde o grupo de protecção carboxi é um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo ou p-nitrobenzilo, o grupo de protecção pode ser removido por redução catalítica, na presença de um hidrogénio, o qual pode estar sob pressão atmosférica ou pressão superatmosférica, por exemplo até 5 atmosferas de pressão. A reacção normalmente e de preferência toma lugar num solvente inerte (de preferência um álcool, tal como metanol ou etanol, ou um ácido carboxílico, tal como ácido acético) e na presença de um catalisador. Qualquer catalisador habitualmente utilizado para hidrogenação catalítica ou redução pode igualmente ser empregue aqui, de preferência paládio sobre carvão ou óxido de platina.
Onde o grupo de protecção carboxi é um grupo t-butilo ou difenilmetilo, pode ser removido pela reacção do composto protegido com um ácido (de preferência um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico) num solvente inerte (de preferênica um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; água; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores).
Onde o grupo de protecção carboxi é um grupo sililo, este pode ser um grupo de fórmula -SiRaRbRc , na qual Ra, Rb e Rc são como definidos anteriormente. Neste caso, o grupo de protecção pode ser removido pela reacção do composto protegido com um ácido (de preferência um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido orgânico, tal comó ácido acético, ácido trifDluoroacético, ácido metanossulfónico ou ácido g-toluenossulfónico) ou com um sal de flúor, tal como fluoreto de tetrabutilamónio. A reacção normalmente e de preferência tem lugar num solvente inerte (de preferência : um éter, tal como tetrahidofurano ou dioxano; um álcool, tal como metanol ou etanol; uma amida, tal como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida: água; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores).
Onde o grupo de protecção carboxi é um resíduo éster, o grupo de protecção pode ser removido por hidrólise utilizando uma base (de preferência um hidróxido de metal alcalinono, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou um carbonato de metal alcalinono, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio) num solvente inerte (de preferência um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; égua; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores). Onde R4 representa um grupo acilo, é removido simultaneamente no decurso desta reacção. A reacção pode tomar lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde cerca da temperatura ambiente até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado por meios convencionais, a natureza dos quais dependerá da natureza da reacção de desprotecção. Por exemplo, onde a desprotecção for efectuada por redução catalítica, o produto desejado pode ser recuperado por filtração do catalisador e depois destilação do solvente. Onde a desprotecção for efectuada utilizando um ácido, o produto desejado pode ser recuperado recolhendo o precipitado num sistema de reacção por filtração ou pela concentração da mistura de reacção. Onde a desprotecção for efectuada por hidrólise alcalinona, o produto desejado pode ser recuperado destilando o solvente e depois neutralizando o resíduo com um ácido aquoso, depois do que o precipitado no solvente aquoso pode ser recolhido por filtração; altemativamente, pode ser recuperado neutralizando a camada aquosa obtida pela extracção da mistura de reacção com um solvente orgânico imiscível na água (tal como acetato de etilo ou éter dietílico), a extracção da solução neutralizada com solvente orgânico imiscível na água (tal como acetato de etilo), e depois destilando o solvente. O produto de reacção pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou por várias técnicas -38- ί/ΐΛ/ιη
cromatográfícas, nomeadamente cromatografia de camada fina preperativa ou coluna cromatográfica.
Cada um dos grupo de protecção representados por R5a e R7a pode ser eliminado selectivamente por escolha apropriada dos grupos de protecção e das condições de reacção específicas empregues para os remover, como é bem sabido dos técnicos. (ii) Esterificacão
Onde um composto contendo um ou mais grupos carboxi livre é produzido, este grupo ou estes grupos podem ser esterificados, por métodos bem conhecidos na química orgânica. Por exemplo, a reacção pode ser efectuada pela reacção do ácido carboxílico correspondente com um composto de fórmula, R5b-Y [na qual R5b pode representar qualquer dos grupos definidos anteriormente para R5a diferentes de um átomo de hidrogénio, e Y representa um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo de fórmula -0S03R5b (na qual R5b é como definido anteriormente) ou um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo metanossulfoniloxi ou g-toluenossulfoniloxi]. A reacção é efectuada na presença de uma base, por exemplo: uma amina orgânica, tal como trietilamina, piridina ou N-metil-morfolina; um carbonato de metal alcalinono, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou um hidrogenocarbonato de metal alcalinono, tal como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogencarbpnato de potássio. Também é normalmente e de preferência efectuado num solvente inerte (de preferência: uma amida como N.N-dimetil formamida ou N.N-dimetil-acetamida; um hidrocarboneto halogenado, de preferência um hidrocarboneto alifático halogenado, tal como cloreto de metileno; uma cetona, tal como ou cetona etilo metilo; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano). Onde o grupo éster desejado é um grupo alquilo, a reacção pode ser efectuada fazendo reagir o ácido carboxílico com um sulfato de dialquilo correspondente. A reacção tem lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.
Onde um grupo de protecção carboxi for um grupo alquilo CrC6, a reacção da esterificação pode ser efectuada pela reacção do ácido carboxílico correspondente com um álcool Q-Cé, tal como metanol, etanol, propanol ou hexanol, na presença de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico, num solvente inerte (por exemplo: um dos alcoóis Ci-C6 que podem ser utilizados como materiais de partida descritos anteriormente; um hidrocarboneto de halogénio, tal como cloreto de metileno; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano) a uma temperatura de desde 0°C até 100°C durante um período de desde 1 até 24 horas, ou pela reacção de um ácido carboxílico correspondente com um agente de halogenação (por exemplo pentacloreto de sódio, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 5 horas para produzir o haleto de acilo correspondente, o qual é então feito reagir com o álcool correspondente num solvente inerte (por exemplo benzeno ou cloreto de metileno) na presença de uma base (por exemplo trietilamina; porém, no caso de ésLer 1-buLílico, t-butóxido de potássio é utilizado como a base preferida) a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 10 horas. O composto de sejado pode ser recuperado por meios convencionais, por exemplo, por um método semelhante ao descrito na Fase AI. (iii) Formação de um grupo carbamoilo
Conversão de um grupo carboxi representado por R5 num grupo de fórmula -CONR8R9, no qual R8 e R9 são como definidos anteriormente, podem ser efectuados utilizando métodos bem conhecidos, por exemplo fazendo reagir o composto ácido carboxílico, no qual o grupo R7 é protegido, com um composto de fórmula (VI):
R8R9NH na qual R8 e R9 são como definidos anteriormente).
Esta reacção consiste na formação de uma ligação peptídica e é geralmente bem conhecida na química sintética orgânica. Pode ser efectuada num solvente inerte (de preferência um hidrocarboneto halogenado, mais preferencialmente um hidrocarboneto alifático halogenado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio; um éster, tal como acetato de etilo, um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou uma amida, tal como N.N-dimetilacetamida ou N.N-dimetil-formamida') na presença de um agente de condensação.
Exemplos de agentes de condensação que podem ser utilizados nesta reacção incluem: carbodiimidas, tais como N.N-diciclohexilcarbodiimida ou hidrocloreto de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida; compostos fosforilo, tais como difenilfosforil azida ou cianeto de dietilfosforilo; carbonildiimidazole; e trifenilfosfina-azodicarboxilato de dietilo. Destes, preferimos as carbodiimidas e difenilfosforil azida. Onde um composto fosforilo é utilizado, a reacção é de preferência efectuada na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-metil-morfolina.
Alternativamente, a reacção nesta fase pode ser cumprida fazendo reagir o ácido carboxílico com um cloroformato alquilo inferior, tal como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-metilmorfolina, para produzir um anidrido de ácido misto, ou pela reacção de ácido carboxílico com N-hidroxi-benzotriazole ou p-nitrofenol ou semelhantes na presença de uma carbodiimida; tal como N.N-diciclohexil-carbodiimida, para produzir o correspondente éster activo, e subsequentemente fazendo reagir o anidrido de ácidò misto ou o éster activo com um composto amina de fórmula (VI).
Como alternativa adicional, a reacção nesta fase pode ser efectuada fazendo reagir o ácido carboxílico com um agente de halogenação, tal como pentacloreto de fórsforo, cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) para dar o haleto de acilo correspondente, e então fazer reagir o haleto de acilo com o composto amina de fórmula (VI).
Todas estas reacções podem ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -20°C até 100°C, mais preferencialmente desde -5°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, -42- -42- (/ίύη (ytA/lSW* mais preferencialmente desde 1 até 16 horas será normalmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o produto de reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, materiais insolúveis no sistema de reacção são filtrados; um solvente orgânicos imiscível na água, tal como acetato de etilo, e água são adicionados ao filtrado; a camada de solvente orgânico é separada e seca sobre agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e depois o solvente é destilado para deixar o produto desejado. O produto de reacção pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou por várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia de camada fina preparativa ou coluna cromatográfica. (iv) Remoção de grupos de proteccão tetrazolilo
Isto pode ser cumprido pela reacção do composto protegido por um ácido. A reacção é normalmente e de preferência efectuada num solvente inerte. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; ácido orgânico, tal como ácido acético; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; um álcool, tal como metanol etanol ou t-butanol; uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes solventes. Destes, preferimos água, um ácido orgânico, um álcool ou uma sua mistura. Não existe particular limitação na natureza do ácido utilizado na
reacção, contando que possa funcionar normalmenle como um ácido Bronsted. Exemplos preferidos de tais ácidos incluem: ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenos-sulfónico ou ácido trifluoroacético, e ácidos orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Destes, preferimos ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A reacção pode tomar lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuara reacção a uma temperatura de desde -10°C até 120°C, mais preferencialmente desde 0°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e do solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o produto desejado desta reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é dissolvido em água e um solvente orgânico imiscível em água. A camada orgânica contendo o composto desejado é separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da destilação do solvente, pode ser obtido o composto desejado. O produto da reacção pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. (v) Conversão do grupo ciano num grupo tetrazolilo
Nesta fase, um grupo ciano é convertido num grupo tetrazolilo pela reacção do composto ciano com um azeto de metal alcalinono. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solvente adequados incluem: amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo.
Exemplos de azetos de metal alcalinono adequadas incluem azeto de lítio, azida de sódio e azeto de potássio, das quais é preferida a azeto de sódio. Não existe particular restrição na quantidade de azeto de metal alcalinono empregue, mas geralmente preferimos utilizar desde 1 até 5 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 a 3 equivalentes, da azeto de metal alcalinono por equivalente do composto ciano.
Também preferimos efectuar a reacção na presença de um haleto de amónio, por exemplo fluoreto de amónio, cloreto de amónio ou brometo de amónio, dos quais é preferido cloreto de amónio. Não existe particular restrição na quantidade de haleto de amónio empregue, mas geralmente preferimos utilizar 0,5 até 2 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 até 1,2 equivalentes, do haleto de amónio por equivalente do composto de ciano. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 70 até 150°C, mais -45-
preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 10 horas até 7 dias, mais preferencialmente 1 até 5 dias, será habitualmente suficiente.
Altemativamente, o grupo ciano pode ser convertido num grupo
tetrazolilo fazendo reagir o composto ciano com uma azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho, e depois tratando o composto de estanho resultante com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalinono. A reacção do composto ciano com um azeto de trialquilo estanho
ou azeto de triarilo estanho é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo.
Apesar de não haver particular limitação na natureza da azeto de trialquilo estanho, ou triarilo estanho, e qualquer um de tais compostos habitualmente utilizados nas reacções deste tipo podem igualmente ser aqui empregues, geralmente preferimos utilizar: uma azeto de trialquilo estanho no qual cada um dos grupos alquilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, -46- apesar de serem de preferência idênticos) têm desde 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo azeto de trimetilo estanho ou azeto de tributilo estanho; ou um azeto de triarilo estanho no qual cada um dos grupos arilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de eles serem de preferência idênticos) são como definidos anteriormente em relação aos grupos aralqilo os quais podem ser utilizados para proteger o grupo tetrazolilo no grupo R7a de preferência um grupo fenilo ou fenilo substituído, por exemplo azeto de trifenilo estanho ou azeto de tritolilo estanho. A quantidade de azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano ser preferida, e desde 1 até 2 equivalentes ser mais preferida. A reacção do composto ciano com azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho podem ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 60 até 150°C, mais preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de 8 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 até 5 dias, será habitualmente suficiente. O composto que contém estanho produzido por esta reacção é então tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalinono, para o converter no composto tetrazolilo desejado. Qualquer ácido, base ou fluoreto de metal alcalino habitualmente utilizado para este tipo de reacção pode ser utilizado nesta reacção, e exemplos de compostos adequados incluem: ácidos, especialmente ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfiírico; bases, especialmente bases inorgânicas, tais como carbonatos de metal alcalino e hidrogenocarbonatos (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio) ou hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio); e fluoretos de metal alcalino, tais como fluoreto de lítio, fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem aqueles referidos anteriormente para a reacção do composto ciano com azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho e outros solventes, tais como alcoóis (por exemplo metanol ou etanol), água ou alcoóis aquosos. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, de preferência cerca da temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 3 dias, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente.
Uma método alternativo adicional para conversão de um grupo ciano num grupo tetrazolilo é para fazer reagir o composto ciano com haleto de trialquilo estanho ou triarilo estanho, na presença de uma azeto de metal alcalino, depois do que o composto estanho resultante é tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino. -48- U»l ί A reacção do composto ciano com haleto de trialquilo estanho ou haleto de arilo estanho na presença de uma azeto de metal alcalino é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida: e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo.
Apesar de não haver particular limitação na natureza do haleto de alquilo estanho ou triaril estanho, e qualquer de tais compostos normalmente utilizado nas reacções deste tipo poderem igualmente ser aqui empregues, geralmente preferimos utilizar: um haleto de trialquilo estanho no qual cada um dos grupo alquilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de serem de preferência idênticos) têm desde 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo cloreto de trimetilo estanho, brometo de trimetilo estanho, cloreto de etilo estanho ou cloreto de tributilo estanho; ou um haleto de triarilo esranho no qual cada um dos grupos arilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de serem de preferência idênticos) é como definido anteriormente em relação aos grupos aralquilo anteriores, os quais podem ser utilizados para proteger um grupo tetrazolilo no grupo R7a de preferência um grupo fenilo ou fenilo substituído, por exemplo cloreto de trifenilo estanho ou cloreto de tritolilo estanho. A quantidade de haleto de trialquilo estanho ou haleto de triarilo estanho empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano é preferida, e desde 1 até 2 equivalentes seja mais preferida. -49-
Não existe particular restrição na azeto de metal alcalino que é também empregue nesta reacção. Exemplos incluem azeto de lítio, azeto de sódio e azeto de potássio, das quais é preferida a azeto de sódio. A quantidade de azeto de metal alcalino empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano ser preferida, e desde 1 até 2 equivalentes ser mais preferida. A reacção do composto ciano com haleto com o haleto trialquilo estanho ou haleto triarilo estanho na presença de uma azeto de metal alquilo pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 60 até 150°C, mais preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar Iargamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, será normalmente suficiente um período de 8 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 até 5 dias. O composto que contém estanho produzido por esta reacção é então tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino, para o converter no desejado composto tetrazolilo. A reacção é essencialmente a mesma que a reacção do composto que contém estanho (produzida pela reacção do composto ciano com uma azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho) com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino, e pode ser efectuada utilizando os mesmos solventes e condições de reacção. (Vi) Conversão de um grupo alquilcarbamoilo ou um empo carbamoilo num -50-
grupo ciano
Para converter um grupo alquilcarbamoilo num grupo ciano, o composto alquilcarbamoilo é feito reagir com um composto halogénio capaz de actuar como agente de halogenação, de preferência agente de cloração, por exemplo cloreto de oxalilo, oxicloreto de fósforo ou cloreto sulfonilo. Não existe particular restrição na quantidade de composto halogénio empregue, apesar de geralmente acharmos que seja conveniente utilizar desde 1 até 3 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 até 2 equivalentes, por equivalente do composto alquilcarbamoilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10 até 100°C, mais preferencialmente desde 0 até 50°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas ) Μ. Η anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente.
Para converter um grupo carbamoilo num grupo ciano, o composto carbamoilo é feito reagir com um agente de desidratação, por exemplo anidrido acético, anidrido trifluoroacético, anidrido metanossulfónico, anidrido trifluorometanossulfónico, cloreto de oxalilo ou cloreto de sulfonilo, na presença de uma amina orgânica, por exemplo trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solvente adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais poder ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, éteres, tais como dioxano, terahidrofurano ou éter dietílico; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10 até 100°C, mais preferencialmente desde 0 até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente. -52-
O produto desejado destas reacções pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais, por exemplo neutralizando a mistura com uma base fraca, tal como hidrogenocarbonato de sódio e depois trabalhando o produto de uma maneira semelhante à que é descrita na Fase AI do Esquema de Reacção A. O composto ciano obtido deste modo pode então ser convertido no
composto tetrazolilo correspondente, utilizando qualquer das reacções descritas anteriormente. (viil Remoção dos grupos de proteccão hidroxi
Onde R4 representa um grupo acilo, o qual pode ser visto como um grupo de protecção hidroxi, o grupo de protecção é removido, para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio. A natureza da reacção
empregue para remover o grupo de protecção, claro, depende da natureza do grupo de protecção, como é bem sabido na técnica, e qualquer das muitas reacções bem conhecidas utilizadas para desprotecção dos compostos deste tipo podem igualmente ser aqui utilizadas.
Onde o grupo de protecção hidroxi é um grupo acilo alifático, pode ser removido tratando o composto protegido com uma base. Não existe particular limitação na natureza da base utilizada, contando que não afecte outras partes do composto. Exemplos preferidos de tais bases incluem: alcóxidos de metal, especialmente alcóxidos de metal alcalino, tais como metoxido de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; e amónia, a qual está de preferência na forma de uma solução de amoníaco aquoso ou solução de amoníaco concentrado em metanol. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza de um solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos, pelo menos em parte; Exemplos de solventes adequados incluem: água, solventes orgânicos, tais como alcoóis (por exemplo metanol, etanol ou propanol) ou éteres (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano); ou uma mistura de água e um ou mais destes solventes orgânicos. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 150°C, mais preferencialmente desde 0°C até 60°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 1 até 20 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, o composto desejado do invento pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais dependendo da natureza da reacção e do meio da reacção. Um exemplo de uma tal técnica compreende: neutralização da mistura de reacção apropriadamente; remoção de qualquer material insolúvel o qual pode existir na mistura, por exemplo por filtração; adição de solvente orgânico imiscível na água; lavagem com água; e finalmente destilação do solvente. O produto resultante pode, se necessário, ser purificado pelos meios convencionais, -54- -54-
/ por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Sob as condições utilizadas para a remoção do grupo de protecção hidroxi, simultaneamente desprotecção de um grupo carboxi protegido pode ter lugar ocasionalmente. viii') Alquilacão e acilacão de grupos hidroxi A alquilação de um grupo hidroxi pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroxi com um haleto de alquilo no qual o grupo alquilo é um grupo metilo ou etilo, de preferência iodeto de metilo, iodeto de etilo ou brometo de etilo, ou um sulfato de dialquilo (no qual cada grupo alquilo é metilo ou etilo e pode ser idêntico ou diferente, apesar de serem de preferência idênticos), tais como sulfato de dimetilo ou sulfato de dietilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tais como N.N-dimetilacetamida ou N.N-metipirrolidina; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; ou sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo. A reacção é efectuada na presença de uma base, a natureza da qual não é crítica, contando que não danifique os reagentes ou produtos. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas incluem hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio. A reacção pode -55-
{/t/l/lsw. 7 ter lugar numa larga gama de temperaturas, e precisa a temperatura de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. A acilação de um grupo hidroxi pode também ser efectuada por métodos bem conhecidos habitualmente utilizada numa química orgânica sintética. Por exemplo, pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroxi com: um haleto alcanoiío, contendo desde 2 até 5 átomos de carbono, tais como cloreto de acetilo, cloreto de propionilo, brometo de butirilo ou cloreto de valerilo; um anidrido ácido carboxílico ou anidrido ácido carboxílico misturado, no qual o grupo derivado de ou cada ácido carboxílico contém desde 1 até 5, de preferência esde 2 até 5, átomos de carbono, tal como um anidrido misto de ácido fórmico, anidrido acético, anidrido propiónico ou anidrido valérico A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonètos alifáticos halogenados; tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; ésteres, tais como acetato de etilo; e éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano. A reacção efectuada na presença de uma base, de _56. Uuj preferência uma amina terciária, tal como Irielilamina, piridina, dietilisopropilamina ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 120°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variarlargamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e do solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.
Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, o produto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um método de recuperação adequado é como já descrito para recuperação do produto da Fase Al.
Esquema de Reacção B:
Compostos de fórmula (Ia) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, que é o mesmo que dizer compostos de fórmula (Ib), podem também ser preparados como se mostra no seguinte Esquema de Reacção B: -57-
Passo BI (ΠΙ)
Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R5a, R6, R7a e X são como definidos anteriormente, e R5a representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.
Na Fase Bl, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (VII) é feito reagir um composto bifenilmetilo de fórmula (III), para dar um composto de fórmula (VIII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a da
Fase AI no Esquema de Reacçao A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase B2, um composto de fórmula (Ib) é preparado fazendo reagir um composto de fórmula (VIII) com um agente de redução ou com um reagente Grignard de fórmula, R3a-Mg-X (na qual R3a representa qualquer dos grupos definidos anteriormente para R3, diferente de um átomo de hidrogénio, e X é como definido anteriormente).
Exemplos de agentes de redução que podem ser utilizados nesta reacção incluem: hidretos de alquilalumínio, tais como hidreto diisobutilalumínio; e metal, especialmente metal alcalino, borohidretos, tais como borohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio. Destes, preferimos hidreto diisobutilalumínio e borohidreto de sódio. A reacção do composto de fórmula (VIII) com o agente de redução é normalmente e de preferência conduzido num solvente inerte . Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser alifáticos ou aromáticos, tal como tolueno ou hexano; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol ou etanol; água; e misturas de agua com qualquer um ou mais dos solventes orgânicos anteriores. Solventes preferidos são depedendentes da natureza do agente de redução utilizado. Por exemplo, onde o agente de redução for um hidreto de alquilalumínio, são preferidos hidrocarbonetos ou éteres; altemativamente, onde for um borohidreto de metal alcalino, são preferidos alcoóis, água ou misturas de água com um álcool. -59-
A reacção tem lugar numa larga gama de temperaturas, c a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos que é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -30°C até 80°C, mais preferencialmente desde -20°C até 20°C, quando o agente de redução é um hidreto de alquilalumínio, ou a uma temperatura de desde -30 até 80°C, mais preferencialmente desde 0°C até 50°C, quando é um borohidreto de metal alcalino. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. A reacção do composto de fórmula (VIII) com um reagente Grignard é normalmente e de preferência efectuado na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser alifáticos ou aromáticos, tal como hexano ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, ais como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; e éteres, tais como tetrahidrofurano ou éter dietílico, dos quais os éteres e hidrocarbonetos halogenados são preferidos. A reacção tem lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos que é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -50°C até 100°C, mais preferencialmente desde -10°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, -60- UJ'i / r nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.
Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, os compostos desejados de cada reacção podem ser recuperados a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: misturar a mistura de reacção com água ou com uma solução aquosa de cloreto de amónio; e agitando-a à temperatura ambiente, depois do que é extraído com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo. O extracto pode então ser lavado com água e seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, depois do que o solvente é destilado; se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Esquema de Reacção C:
Compostos de fórmula (Ia) na qual R2, R3 e R4 representam todos átomos de hidrogénio, que é o mesmo que dizer compostos de fórmula (Ic) , e compostos de fórmula (VIII), que são intermediários no Esquema de reacção B, podem ser preparados como se mostra no Esquema de Reacção C: -61 -
rt4
Passo C3
0 R*-
Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R5a, R6, R7a e X são como definidas anteriormente, e RSa representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.
Na Fase Cl deste Esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (IX) é feito reagir com um composto bifenilmetilo de fórmula (III), para dar um composto dicarboxilato de fórmula (X). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase AI do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase C2 deste Esquema de Reaxcção, o composto dicarboxilato de Fórmula (X) obtido como se mostra na Fase Cl é feito reagir com cerca de um equivalente de um reagente de Grignard de fórmula R2aMgX (na qual X é como definido anteriormente e R2a representa qualquer dos grupos definidos anteriormente para R2 mas diferente de um átomo de hidrogénio) e/ou com cerca de um equivalente de um agente de redução para dar o composto de fórmula (VIII). Estas reacções são essencialmente as mesmas que as descritas anteriormente na Fase B2 do Esquema de reacção B, e podem ser efectuadas utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase C3 deste esquema de reacção, que é uma alternativa à Fase C2, o composto dicarboxilato de fórmula (X) é feito reagir com dois ou mais equivalentes de um agente de redução para dar o composto de fórmula (Ic). A reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase C4, o composto hidroximetilo de fórmula (Ic), obtido - 63 - \Μη
7 como se mostra na Fase C3, é oxidado para converter o grupo hidroximetilo num grupo formilo e preparar um composto de fórmula (VlIIIa). A reacção de oxidação nesta Fase pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroximetilo de fórmula (Ic) com um agente de oxidação, tal como óxido de magnésio ou óxido de prata. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de
um solvente. Não existe particular restricção na antureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, ais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo; e cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona.
A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não e crítica para o invento. Em geral, achamos que é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0 até 100°C, mais preferencialmente desde 10 até 60°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Altemativamente, a reacção da Fase C4 pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroximetilo de fórmula (Ic) com sulfóxido de dimetilo e com um agente de desidratação na presença de uma amina orgânica. Agentes de desidratação adequados incluem, por exemplo, o complexo dioxano-trióxido de enxofre, cloreto de oxalilo e anidrido trifluoroacético, por exemplo, trietilamina e piridina. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solvente adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano ou dioxano; ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo; e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -60°C até 60°C, mais preferencialmente desde -50°C até 30°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as preferidas condições realçadas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 8 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 5 horas, será habitualmente suficiente.
Depois de qualquer das reacções anteriores estar completa, o produto desejado da reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, a mistura de reacção é misturada com -65- vsi
J água e com um solvente imiscível na água, tal como acetato de eLilo. A camada orgânica é separada, lavada com água e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então removido por destilação, normalmente sob pressão reduzida. Se necessário, o produto pode ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. A camada orgânica é separada, lavada com água e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então removido por destilação, normalmente sob pressão reduzida. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. O resultante composto de fórmula (VIII) pode então, se desejado, ser deixado reagir com um reagente de Grignard de fórmula R3aMgX (na qual R3a e X são como definidos anteriormente) de acordo com o método descrito anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, para dar o composto correspondente tendo um grupo de fórmula -CR2(R3a)-OH (na qual R2 e R3a são como definidos anteriormente) na posição 4 do anel imidazolilo — não mostrado no Esquema de Reacção.
Esquema de Reaccão D:
Neste Esquema de Reacção, um composto ciano de fórmula (VII) é preparado primeiro, e depois este é convertido num composto de fórmula (I): -66-
Nas fórmulas anteriores, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 c X são como definidos anteriormente, e R7b representa um grupo carboxi protegido ou um grupo tetrazolilo protegido, ambos dos quais podem ser como previamente exemplificados em relação a R7a. -67-
Na fase Dl deste Esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carbonitrilo de fórmula (XI) é feito reagir com um composto bifenilmetilo de fórmula (Illa), para dar um composto de fórmula (XII). Esta reacção é essencialmente a mesma que é descrita anteriormente na Fase AI do esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase D2, o composto resultante de fórmula (XII) pode ser sujeito a qualquer uma ou mais (em casos apropriados) das seguintes reacções: (ix) conversão do grupo ciano na posição 5 do anel imidazole num grupo carboxi; (x) conversão do grupo ciano na posição 5 do anel imidazole num grupo carbamoilo; (xi) remoção de quaisquer grupos de protecção carboxi; (xii) esterifícação do grupo carboxi na posaição 5 do anel imidazole no grupo bifenilo; (xiii) conversão do grupo carboxi na posição 5 do anel imidazole num grupo de fórmula -CONR8R9; (xiv) remoção do grupo de protecção tetrazolilo; (xv) onde R4 representa um grupo acilo alifático, o qual pode ser visto como um grupo de protecção hidroxi, removendo o grupo de protecção para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio; e (xvi) onde R4 representa um grupo hidroxi, alquilação ou acilação deste grupo.
As reacções anteriores podem ser efectuadas como se segue: (ix) Conversão de um grupo ciano num gruno carboxi -68- A conversão é efectuada por hidrólise do grupo oiano no composto de fórmula (XII) por meio de um grupo carbamoilo. Esta reacção é bem conhecida na síntese química geral, e pode ser efectuada utilizando qualquer reagente conhecido para este fim. Por exemplo, um hidróxido metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; alcoóis, tal como metanol ou etanol; éteres, tal como tetrahidrofiirano ou dioxano; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes solventes; é preferido um solvente aquoso. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o produto desejado pode ser convertido a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: neutralização de uma mistura de reacção adicionando um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; se o produto desejado de fórmula (I) precipita, pode então se recuperado por filtração; altemativamente, depois da neutralização da mistura de reacção, o solvente é destilado e o resíduo resultante é purificado por coluna cromatográfica para dar o produto desejado; altemativamente, o resíduo é misturado com água e com solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo, e a mistura resultante é extraída com um solvente orgânico, depois do que o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e livre do solvente para dar o produto desejado. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Nesta reacção, onde o material de partida é um composto, no qual R4 representa um grupo acilo e/ou R7b representa um grupo éster de um álcool primário ou secundário (tal como metanol, etanol ou isopropanol), o grupo acilo de R4 e o resíduo éster de R71, são simultaneamente removidos. (x) Conversão de um grupo ciano num grupo carbamoilo
Nesta reacção, um grupo ciano no composto de fórmula (XII) é convertido num grupo cabamoilo. O produto desta reacção é um intermediário da reacção anterior (ix). Portanto, a reacção é efectuada de uma maneira semelhante mas sob condições mais suaves do que as empregues na reacção (ix). A reacção é efectuada tratando o composto de fórmula (XII) com um alcali, por exemplo: um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio. A reacção é -70-
normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; uma mistura de água e um álcool, tal como metanol ou etanol; ou uma mistura de água e um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde 10°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 25 horas, mais preferencialmente desde 1 até 8 horas, será habitualmente suficiente. A reacção pode ser acelerada pela adição de uma quantidade catalítica de peróxido de hidrogénio.
Depois da reacção estar completa, o produto da reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: neutralização da mistura de reacção com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; destilação do solvente sob pressão reduzida; adição de água ao resíduo; extracção da mistura com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo; secagem da solução d extracto orgânico sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e destilação do solvente. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografía preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. fxi) Remoção dos grupos de proteccão carboxi
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (i) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. (xii) Esterificacão
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (ii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. (xiií) Conversão do grupo carboxi num grupo de fórmula -CONR8R9
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (iii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. fxiv) Remoção dos grupos de proteccão tetrazolilo
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (iv) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. (xv) remoção dos grupo de proteccão hidroxi
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (vii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. (xvi) Alquilacão e acilação de grupos hidroxi
Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (viii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção E:
Neste Esquema de Reacção, um composto de fórmula (XII) na qual R4 é hidrogénio, que é o mesmo que dizer um composto de fórmula (XV), é preparado a partir do correspondente composto de fórmula (XIII) tendo um grupo cetónico [-C(0)R2] na posição 4 do anel imidazole. ijU'/si -73- i f v tf* ! A Aja /J >- c a.- ^ ,·' ASs :'u ‘ / /
Esquema de reaccao E
(XIV) (XV)
Nas fórmula anteriores, R1, R2, R3, R6, R7b e X são como definidas anteriormente.
Na fase EI deste esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (XIII) é feitor eagir com um composto bifenilmetilo de fómrula (Illa), para dar um composto de fórmula (XTV). Esta reacçãu é essencialmente a mesma que é descrita anteriormente na Fase A1 do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. O composto resultante de fórmula (XIV) é então feito reagir na Fase E2 com umagewnte de redução ou com um reagente de Grignard de fórmula, R3a-Mg-X (na qual R3a e X são como definidos anteriormente). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. O produto resulatnte pode então ser recuperado e, se desejado, adicionalmente purificado, como descrtio na Fase B2.
Esquema de Reacção F:
Certos derivados 5-cianoimidazoIe, para utilização como intermediários nos esquemas de reacção anteriores podem ser preparados como ilustrado no seguinte Esquema de Reacção F:
Esquema de reaccao F
(Illa)
Passo F3
(JWIttJ
(Xiva)
Nas fórmula anteriores, R1, R2, R6, R7b e X são como definidas anteriormente.
Na fase EI deste esquema de Reacção, um composto imxdazole-5-carboxilato de fórmula (XIII) é feitor reagir com um composto bifenilmetilo de fómrula (Illa), para dar um composto de fórmula (XVII). Esta reacção é essencialmente a mesma que é descrita anteriormente na Fase AI do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
As fases F2, F3 e F4 são essencialmente as mesmas que as fases C2, C3 e C4, respectivamente do esquema de reacção C e pode ser realizada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. O produto resulatnte pode então ser recuperado e, se desejado, adicionalmente purificado, como descrtio no esquema de reacção C. A preparação de alguns destes materiais de partida utilizados nos esquemas de reacção anteriores é mostrado nos Esquemas de Reacção G e H:
Esquema de Reaccão G: (XIX) h2n nh2
Passo 61
NC CN (XX)
(XVI)
Posso 62 f
COOK ‘COOH (XXI)
Passo 63 I- ' — -»
Rl ,» C£X5Rsa COGR5*
Passo 64
Esauema de Reaceão H:
(XlIIa)
-^9- [/tyi/sj
u
Passo H6
(XXIII)
Passo H7
(VIÍA)
Passo H8
Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R3 e R5a são como definidos anteriormente. R10 representa um grupo alquilo contendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tal como os ilustrados em relação a R1 e é de preferência um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo. R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de imidazole, por exemplo um grupo aralquilo, tal como um grupo -80- -80-
ISIS triarilo, um grupo difenilmetilo ou um grupo benzilo, ou um grupo alcoxi-meiilo no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, tal como um grupo metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo ou butoximetilo, de preferência um grupo tritilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo ou um grupo etoximetilo, mais preferencialmente um grupo tritilo.
Esquema de Reaccão G;
Neste Esquema de Reacção G, é preparado um composto de fórmula (V) no qual R4 representa um átomo de hidrogénio, que é um composto de fórmula (Va), (IX) ou (XVI) (os quais são materiais de partida nos Esquemas de Reacção A, C ou F, respectivamente). O composto de fórmula (Va) pode então, se desejado, ser protegido, por exemplo por alquilação ou acilação formação de um grupo tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrotieniloxi ou tetrahidrofuriloxi, um grupo tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrotieniloxi ou tetrahidrofuriloxi substituídos ou um grupo de fórmula -SiRa,RbRc, na qual Ra, Rb e Rc são como definidos anteriormente. Estas reacções, diferentes da formação de um grupo tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrotieniloxi ou tetrahidrofuriloxi opcionalmente substituídos, podem ser efectuadas como descrito na reacção (viii) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, para dar o composto correspondente no qual R4 representa qualquer dos grupos representados por R4 diferente de um átomo de hidrogénio. A formação de um grupo tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrotieniloxi ou tetrahidrofuriloxi ou um grupo tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, tetrahidrotieniloxi ou tetrahidrofuriloxi substituídos pode ser efectuada fazendo reagir um composto de fórmula (v) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio com dihidropirano, dihidrotiopirano, dihidrotiofeno ou dihidrofurano ou um dihidropirano, dihidrotiopirano, dihidrotiofeno ou dihidrofurano substituídos tendo pelo menos um substituinte halogénio ou alcoxi CrC6 aubstituinte na presença de um ácido (tal como ácido g-toluenossulfónico) num solvente inerte (por exemplo um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno) a cerca da temperatura ambiente durante 1 até 24 horas.
Na Fase Gl, um composto de fórmula (XVT) é preparado fazendo reagir um composto éster orto de fórmula (XIX) com diaminomaleonitrilo, a qual tem a fórmula (XX). A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem:
Hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; e nitrilos, tais como acetonitrilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 50°C até 180°C, mais preferencialmente desde 80°C até 150°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 2 até 10 horas, será habitualmente suficiente. O produto de reacção de fórmula (XVI) pode ser recuperado recolhendo os cristais depositados no sistema de reacção ou por destilação do solvente. O produto pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. A Fase G2 consiste na preparação de um composto ácido imidazole-4,5-dicarboxílico de fórmula (XXI) hidrolizando o composto de fórmula (XVI) preparado na Fase Gl. Esta reacção pode ser efectuada aquecendo o composto de fórmula (XVI) sob refluxo com um ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico ou acido nítrico, durante um período de desde 1 até 24 horas (de preferência desde 3 até 16 horas). O produto de fórmula (XXI) pode ser recuperado recolhendo os cristais depositados noa mistura de reacção depois do arrefecimento, por filtração ou por destilação do solvente. A Fase G3, uma fase óptica, consiste na preparação de um composro de fórmula (IX) protegendo o grupo carboxi do composto ácido imidazole-4,5-dicarboxílico de fórmula (XXI) preparado na Fase G2. Esta reacção pode ser efectuada fazendo reagir o composto (XX3) com um composto de fórmula R5b-Y, na qual Rsb e Y são como definidos anteriormente. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; aleoóis, tais como metanol, etanol ou t-butanol; amidas, tais como N.N-dimetilacetamida. Ν,Ν-dimetilformamida ou N-metíl-2-pirrolidinona; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; e sulfóxidos, tais como sulfóxido dimetilo. Destes, preferimos os nitrilos, hidrocarbonetos halogenados ou amidas.
Também preferimos que a reacção deva ser efectuada na presença de uma base, a natureza da qual não é crítica, contando que não afecte qualquer outra das partes dos reagentes. Exemplos preferidos das bases que podem ser utilizadas incluem: aminas orgânicas, tais como trietilamina, N.N-diisopropil-etilamina ou N-metilmorfolma. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a precisa temepratura de reacção não é crítica para o invento, apesar da temepratura preferida poder variar dependendo da natureza dos materiais de partida, do solvente e da base. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é misturado com água, a mistura é extraída com um solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo; o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e o solvente é destilado. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Altemativamente, o composto ácido dicarboxílico de fórmula (XXI) pode ser esterificado, para dar o diester de fórmula (IX). A reacção empregue para este fim, como é bem sabido na técnica, depende da natureza do resíduo éster R5b.
Por exemplo, onde o grupo representado por R5b for um grupo alquilo ou um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, o composto de fórmula (IX) pode ser preparado fazendo reagir o ácido dicarboxílico correspondente com um metanol ou etanol, ou álcool benzílico, na presença de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico num solvente inerte (por exemplo: metanol ou etanol o qual pode ser utilizado como material de partida descrito anteriormente; um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano) a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, de preferência desde 20°C até 80°C, durante um período de desde 1 hora até 3 dias, de preferência desde 16 até 24 horas; ou tratando o ácido dicarboxílico correspondente com um agente de halogenação (por exemplo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto de halogenação, tal como cloreto de metileno; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) a cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 5 horas, de preferência desde 1 até 3 horas, para dar o haleto acilo correspondente e depois fazendo reagir este haleto acilo com o álcool correspondente (quendo o éster t-butílico é preparado, é desejável utilizar t-butóxido de potássio em vez de álcool) num solvente inerte (por exemplo benzeno ou cloreto de metileno) na presença de -85-
uma base (por exemplo trietilamina) a cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 10 horas. O composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é dissolvido em água e um solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo, e a solução resultante é neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio; a camada orgânica é então separada e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então destilado para largar o produto desejado. O produto pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografía preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Na Fase G4, é preparado um composto de fórmula (Va) fazendo reagir um composto diéster de fórmula (IX) com um reagente Grignard de fórmula R2aMgX e/ou R3aMgX (nas quais R2a, R3a e X são como definidos anteriormente). A reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Esquema de Reacção H:
Estas reacções preparam compostos das fórmulas (XHIa), (Xia) e (Vila), em cada uma das quais R11 é um átomo de hidrogénio, que é o mesmo que dizer compostos das fórmulas (XIII), (XI) e (VII), e um composto de fórmula (Va), os quais são materiais de partida utilizados nos Esquemas de Reacção E, D, A e B, respectivamente.
Na Fase Hl, a qual é uma fase opcional, é preparado um composto de fórmula (XVIa) fazendo reagir um composto dinidtrilo de fórmula (XVI) com um composto de fórmula RIla-X (na qual X é como definido anteriormente e Rlla representa qualquer um dos grupos definidos anteriormente para R11 diferentes de um átomo de hidrogénio) na presença de uma base.
Exemplos de bases adequadas incluem: hidretos de metal alcalino, ais como hidreto de lítio ou hidreto de sódo; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efecito adverso na reacção ou nos reaentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida; e cetonas, tais como acetona, ou cetona etilo metilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçaas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 3 até 8 horas, será habitualmente suficiente. -87-
r
Depois da reacção estar completa, o desejado composto pode ser
recuperado a partir da mistura desde a mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: a adição de água à mistura de reacção; a extracção da mistura com um solvente orgânico miscível na água, tal como acetato de etilo; a lavagem do extracto com água e secagem com um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e finalmente destilação do solvente. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Na Fase H2, um composto de fórmula (XlIIa) é preparado pela reacção de um composto dinitrilo de fórmula (XVIa) com um reagente de Grignard de fórmula R2aMgX, na qual R2a e X são como definidos anteriormente, ou com um agente de redução. Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Um grupo de protecção imidazole de um composto de fórmula (XlIIa) pode opcionalmente ser removido tratando o composto de fórmula (XlIIa) de uma maneira convencional, dependendo da natureza do grupo de protecção, para dar o composto de fórmula (XIII).
Por exemplo, quando o grupo de protecção é um grupo tritilo ou um grpo alcoximetilo, pode ser removido fazenod reagir o grupo protegido com um ácido.
Exemplos de ácido adequados incluem: ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfírico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido melanossulfóiiico ou ácido p-toluenossul fónico. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na resença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol ou etanol; ácidos, tais como ácido acético; água; ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos solventes anteriores. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e o temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacçao a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 10°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, será habitualmente suficiente um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas.
Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: evaporação do solvente e purificação do produto por recristalização ou cromatografia; ou neutralizaçõa da mistura de reacção com uma base fraca (tal como hidrogenocarbonato de sódio), extracção com solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo, e evaporação do solvente. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de -89- /,(Μη
fSsts 7 camada fina ou coluna cromatográfica.
Quando o grupo de protecção imidazolilo é um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo ou difenilmetilo, pode ser removido por hidrogenação actalítica. A reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na reacção (i) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, no qual o grupo de protecção carboxi é um grupo aralquilo, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase H3, o resultante composto carbonilo de fórmula (XHIa) é então feito reagir com um reagente de Grignard de fórmula R3aMgX, na qual R3a e X são como definidos anteriormente, ou com um agente de redução para dar o composto de fórmula (Xla). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Se desejado, o grupo de protecção imidazolilo do composto de fórmula (Xia) pode ser removido por essencialmente a mesma reacção que a reacção opcional descrita anteriormente como a Fase H2 do Esquema de Reacção H, a qual pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase H4, um composto ácido carboxílico de fórmula (XXII) é preparado por hidrolisação do grupo ciano restante na posição 5 do anel imidazole. A reacção pode ser efectuada utilizando um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, num solvente inerte (de preferência água; um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos solventes anteriores). A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, acahmos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando uque a reacção seja efectuada sob as preferidas condições realçadas anteriormente, um perídood de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. Depois da reacção estar completa, o produto de reacção pdoe ser recuperado pelos meios convencionais. Por exemplo, a mistura de reacção é neutralizada pela adição de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; se o desejado composto de fórmula (XXII) aparece como um precipitado no meio de reacção, pode ser recolhido por filtração. Altemativamente, o composto desejado pode ser recuperado como se segue: depois da neutralizaçõa da mistura de reacção, o solvente é destilado e o resíduo é sujeito a coluna cromatográfica; altemativamente, o resíduo pode ser misturado com água e solvente orgânico imiscível na água e extraído com o solvente orgânico, depois do que o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e o solvente é destilado para deixar o produto desejado. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalziação, ou pelas várias técnica cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.
Na Fase H5, uma fase opcional, um composto dr fórmula (Va) é preparado por esterificação do ácido carboxílico de fórmula (XXII), opcionalmente seguido por desprotecção do grupo imidazolilo. Esta reacção de esterificação é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na reacção (ii) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, e a desprotecção é essencialmente a mesma que a descrita na Fase H2 do Esquema de Reacção H, e cada uma pode -91-
ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase H6, um composto de fórmula (XXIII) é preparado por hidrolisação de um composto de fórmula (XlIIa). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase H4 do Esquema de Reacção H, e pode ser efectuada utilizandoos mesmos reagentes e condições de reacção.
Na Fase H7, um composto de fórmula (Vila) é preparado por esterificação do composto de fórmula (XXIII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase H5 do Esquema de Reacção H, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.
Se desejado, o grupo de protecção imidazolilo do composto de fórmula (Vila) pode ser removido por essencialmente a mesma reacção que a reacção opcional descrita anteriormente como a Fase H2 do Esquema de Reacção H, a qual pode ser efectuada utilizando os mesmos eragentes e condições de reacção.
Na Fase H8, um composto de fórmula (Va) é preparado fazendo reagir um composto de fórmula (Vila) com um reagente de Grignard, e/ou um agente de redução e então desprotegendo opcionalmente o grupo imidazolilo. Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e a desprotecção opcional é essencialmente a mesma que a Fase H2 do Esquema de Reacção H, e cada uma pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condiçõe sde reacção.
Os compostos do presente invento podem formar sais. Não existe particular restrição na natureza destes sais, contando que , onde eles são pretendidos para utilização terapêutica, eles são farmaceuticamente aceitáveis.
Onde forem pretendidos para utilização não-terapêutica, por exemplo como intermediários na preparação de outros, e possivelmente mais activos, compostos, até esta restrição não se aplica. Os compostos do presente invento podem formar sais com bases. Exemplos de tais sais incluem: sais com um metal alcalino, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalino terroso, tal como bário ou cálcio; sais com outro metal, tal como magnésio ou alumínio; sais de base orgânica, tais como um sal com diciclohexilamina, guanidinaou trietilamina; e sais com um ácido amino básico, tal como lisina ou arginina. Também, o composto do presente invento contém um grupo básico na sua molécula e pode portanto formar sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem: sais com ácidos minerais, especialmente ácidos hidrohálicos (tais como ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iohídrico ou ácido clorídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfiírico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquilsulfónicos inferiores, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etanossulfónico; sais com ácidos arilsulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico ou g-toluenossulfónico; sais com ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartarico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico ou ácido cítrico; e sais com ácidos amino, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os compostos do presente invento podem ser convertidos num sal farmaceuticamente aceitável por tratamento com um ácido ou uma base por meios convencionais, como é bem sabido na técnica.
Os compostos do presente invento mostram um excelente efeito inibidor contra a elevação da pressão sanguínea induzida por angiotensina II e são portanto extremamente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças circulatórias como uma droga hipotensora ou uma droga terapêutica para doenças de coração. A sua actividade biológica foi determinada pela seguinte experiencia.
Avaliação de actividade bloqueadora do receptor AII por Inibição da resposta pressora a angiotensina II. A actividade biológica de cada composto foi conseguida determinando a dose requerida para inibir a resposta pressora a angiotensina II intravenosa em cinquenta por cento (ID50) em ratazanas. Ratazanas machos Wister-Imamichi, pesando cada um 300 a 400 g, foram anestesiados por injecção intraperitoneal de 100 mg/Kg de tiobutabarbital de sódio [Inactin (noma de marca)] e foram inseridas duas cânulas: uma na artéria femoral para medir a pressão sanguínea e a outra na veia femoral para injecção de drogas. Cinquenta ng/Kg de angiotensina II foram administrados intravenosamente com intervalos de cerca de 10 minutos, e foi observada a elevação da pressão sanguínea (normalmente cerca de 50 mmHg). Depois de constantes respostas pressoras a angiotensina II serem obtidas, um composto em teste foi administrado intravenosamente. Dois minutos mais tarde, angiotensina II foi de novo injectada, e o efeito inibidor do composto em teste foi estimado. As inibições em percentagem da resposta pressora a angiotensina II por aumento progressivo do composto em teste foram utilizadas para calcular o valor de ID50. Angiotensina II foi utilizada neste teste dissolvida em 0,5 %de soro de albomina de bovino (BSA) e os compostos em teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetilo a 100% (DMSO). O Quadro 7 mostra os valores ID50 deste modo determinados.
Adicionalmente aos compostos do invento (que são identificados em seguida pelo número de um dos seguintes Exemplos que ilustram a sua preparação), foi também sujeito à mesma experiência um composto de uma técnica anterior (identificado no Quadro como “composto A”), o qual é ácido 2-[4-(2-butil-5-cloro-4-clorometilimidazol-l-ilmetil)fenil]benzóico, o qual é revelado no Exemplo 118 da Publicação da Patente Europeia No. 253 310.
Quadro 7
Composto em teste (composto No.) ID50 (mg/Kg, i.v.) 5 0,22 11 0,25 36 0,0062 39 0,010 41 0,0063 44 0,0082 45 0,19 46 0,18 48 0,064 55 0,23 59 0,066 60 0,134 74 0,036 75 0,11 76 0,022 A 3,3
Os compostos do presente invento podem ser administrados, por exemplo, oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou semelhantes, ou parenteralmente por injecção, supositórios ou semelhantes. Estas preparações farmacêuticas podem ser produzidas de maneira convencional -95-
utilizando os adjuvantes geralmente conhecidos na técnica, tais como excipientes, ligantes, agentes desintegrantes, lubricantes, estabilizadores, correctores e semelhantes. Apesar da dosagem poder variar dependendo dos sintomas e idade do doente, a natureza e gravidade da doença e a via e modo de administração, no caso de administração oral a um doente humano adulto, os compostos do presente invento podem normalmente ser administrados numa dosagem diária total de desde 1 até 1000 mg, de preferência desde 5 até 300 mg, quer numa só dosagem, ou em dosesagens divididas, por exemplo duas ou três vezes ao dia; no caso de injecção intravenosa, uma dosagem de desde 0,1 até 100 mg de preferência desde 0,5 até 30 mg, pode ser administrada entre uma aaté três vezes ao dia. O invento é ilustrado adicionalmente pelos seguintes Exemplos, os quais demonstram a preparação de vários dos compostos do invento. A preparação de certos materiais de partida utilizados nestes Exemplos é mostrado nas subsequentes Preparações. EXEMPLO 1 l-í(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-irnnetiIl-2-butil-4-hidroximetilimidazol-5- carboxílato de metilo (Composto No. 1-941 l(al l-r(2,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metin-2-butilimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Uma solução de metóxido de sódio preparada a partir de 0,69 g de sódio e 40 ml de metanol foi adicionada a uma solução de 7,2 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarboxiIato de dimetilo (preparado como descrito na preparação 4) em 40 ml de metanol, e a mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzia. O resíduo resultante foi misturado com benzeno, e a mistura foi concentrada por destilação sob pressão reduzida. Depois desta operação ter sido repetida três vezes, o sólido obtido deste modo foi dissolvido em 72 ml de N.N-dimetilacetamida. Uma solução de 10,41 g de x 4’-bromometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo em 100 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida foi então adicionada gota a gota à solução resultante. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a 50 - 55°C durante 2 horas. No fim deste tempo, foi misturada com acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 15,1 g do composto em título como uma goma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,26 (9H, multipleto); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,81 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); 5,47 (2H, singuleto); 6,95-7,85 (8H, multipleto). 11b) 1-Γ í 2 ’-t-butoxicarbonilbifeni 1 -4-il)metill-2-butil-4-hidroximetilimidazole- 5-carboxilato de metilo 42 ml de hidreto de diisobutilalumínio (como uma solução em tolueno a 1,5M) foram adicionados gota a gota a uma temperatura entre -20°C e -15°C a uma solução de 16,0 g de l-[(2’-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 200 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi deixada repousar a 0-5°C durante 16 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com uma solução aquosa de cloreto de amónio em acetato de etilo e foi então agitada durante 1 hora. Depois disto, foram removidos os precipitados por filtração. A camada de acetato de etilo foi então separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi então purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando acetato de etilo como eluente, para dar 12,0 g do composto em título como cristais, fundindo a 99°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,20 (9H, singuleto); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,55 (1H, singuleto largo); 3,78 (3H, singuleto); 4,84 (2H, dubleto, J=5Hz); 5,60 (2H, singuleto); 6,95-7,9 (8H, multipleto). EXEMPLO 2 l-f(2>-t-butoxícarbonilbifepil-4-il)metill-2-butil-4-hidroximetiIimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 1-951 2(a) l-rf2’-butoxicarbonilbifeml-4-ilVmetíll-2-butilimidazole-4.5-dicarbuxiIaío de dietilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 8,0 g de 2-butil-imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 3) e 10,41 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo, 15,4 g do composto em título foram obtidos como uma goma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,26 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.39 (3H, tripleto, J=7Hz); 2,72 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,28 (2H, quarteto, J=7Hz); 4.40 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,50 (2H, singuleto); 7,00- 7,9 (8H, multipleto). 2(b) l-[Y2>-t-butoxicarbonilbifenil-4-iDmetill-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo l(b), mas utilizando 1,50 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-imídazoIe-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 3,9 ml de t-hidreto de diisobutilalumínio (como uma solução em tolueno), 1,1 g do composto em título foi obtido como uma goma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) ô ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.24 (9H, singuleto); 1,30 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 2,68 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,60 (1H, singuleto largo); 4.24 (2H, quarteto, J=7Hz); 4,84 (2H, singuleto); 5,57 (2H, singuleto); 6,9- 7,85 (8H, multipleto). EXEMPLO 3 2-butil-l-í(2’-carboxibifenil-4-iIlmetiH-4-hidroximetilimidazole-5- carboxilato de metilo (Composto No. 1-51
Uma solução de 0,36 g de l-[(2’-t-butoxi-carbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de metilo (preparado como descritono Exemplo 1) em 4 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com acetato de etilo, para dar cristais, os quais foram recolhidos por fítlração para dar 0,35 g do composto em título na forma do seu hidrocloreto, fundindo a 192-195°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7Hz); - 100 - ί i
1,22-1,35 (2H, multipleto); 1,43-1,56 (2H, multipleto); 3,00 (2H, tripleto); 3,82 (3H, singuleto); 4,81 (2H, singuleto); 5,77 (2H, singuleto); 7,18-7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 4 Ácido l-HT-t-butoxicarbonilbifenil-4-if)nietill-2-butil-4-hidroximetilimidazoIe-5-carboxflico (Composto No. 1-96)
Uma solução de 2,01 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 97 ml de água foi adicionada a uma solução de 4,78 g de l-[(2’-t-butoxicarbo-nilbifenil-4-il)-metil]-2 .butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de metilo (preparado como descrito no Exemplo 1) em 48 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi libertada de dioxano por destilação sob presão reduzida, e 47,6 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados ao resíduo aquoso. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e depois lavados com água e éter dietílico, por esta ordem, para dar 4,26 g do composto em título, fundindo a 187°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,24 (9H, singuleto); 1,1-1,9 (4H, singuleto); 2,80 (2H, tripleto, J=7Hz); - 101 -
5,05 (2Η, singuleto); 5,93 (2H, singuleto); 7,0- 7,85 (8H, multipleto). EXEMPLO 5 Ácido 2-butil-l-f(2’-carboxibifenil-4-il)metill-4-hidrnYimetilimidazole-5- carboxflico (Composto No. 1-2) |
Uma solução de 0,12 g de ácido 1 -[(2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxílico (preparado como descritono Exemplo 4) em 2 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 5 horas e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado em acetato de etilo, para dar 0,11 g do composto em título na forma do seu hidrocloreto, fundindo a 130-140°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,2-1,33 (2H, multipleto); 1,4-1,53 (2H, multipleto); 2,98 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,84 (2H, singuleto); 5,81 (2H, singuleto); 7,17-7,74 (8H, multipleto). -102 - í/lMj EXEMPLO 6 l-[(2’carboxibifenilbifeniI-4-iDmetill-2-butil-4-hidroximetilimida7í>lp.<;_ carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 1-491 350 mg de carbonato de potássio foram adicionados a uma solução de 552 mg de ácido l-[(2’-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 4) e 220 mg de cloreto de pivaloiloximetilo em 7 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando acetato de etilo como eluente, para dar 0,62 g do composto em título como um xarope.
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,18 (9H, singuleto); 1,21 (9H, singuleto); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 2,72 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,35 (1H, largo); 4,85 (2H, dubleto, J=5Hz); 5,61 (2H, singuleto); 5,90 (2H, singuleto); 6,95-7,9 (8H, multipleto). -103 -
2-vi c Ί EXEMPLO 7 2-butil-l-f(2’-carboxibifcnil-4-inmetil1-4-hidroximetilimidazole-5- carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 1-981
Uma solução de 0,62 g de l-[(2’-butoxicarboniloxibifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (preparado como descrito no Exemplo 6) em 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 4 horas, depois do que foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi agitado em éter dietílico, e então o solvente foi removido por decantação e o resíduo foi seco in vacuo. para dar 0,46 g do hidrocloreto do composto em título como um pó.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,19 (9H, singuleto); 1,25-1,45 (2H, multipleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,99 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,01 (2H, singuleto); 5,70 (2H, singuleto); 5,89 (2H, singuleto); 7,05-7,97 (8H, multipleto). - 104 - u
Um
{y/ylULn✓-v-i EXEMPLO 8 l-f82>-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil1-2-butil-4-fmetoximetinimiriaynl-S-carboxilato de metilo fComposto No. 1-991 0,057 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) foi adicionado a uma solução de 0,478 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifeml-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de metilo (preparado como descrito no Exemplo 1) em 5 ml de N.N-dimetil-acetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. No fim deste tempo, 0,125 ml de iodometano foram adicionados, e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 3 horas. A mistura de reacção foi então misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno como eluente, para dar 0,30 g do composto em título como uma goma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,24 (9H, singuleto); 1,1-2,0 (4H, multipleto); 2,71 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,46 (3H, singuleto); 3,80 (3H, singuleto); 4,68 (2H, singuleto); 5,60 (2H, singuleto); 6,9-7,9 (8H, multipleto). -105 -
EXEMPLO 9 2-butil-l-f(2’-carboxibifenil-4-il)metill-4-(metoximetiIMmidazole-5-carboxilato de metilo fComposto No. 1-121)
Uma solução de 0,30 g de l-[(2M-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(metoximetil)imidazol-5-carboxilato de metilo (preparado como descrito no Exemplo 8) em 3 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 5 horas, depois do que o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi triturado em éter dietílico e recolhido por filtração, para dar 0,26 g do composto em título na forma do seu hidrocloreto, fundindo a 106-110°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,2-1,35 (2H, multipleto); 1,45-1,6 (2H, multipleto); 2,97 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,39 (3H, singuleto); 3,82 (3H, singuleto); 4,72 (2H, singuleto); 5,75 (2H, singuleto); 7,16-7,74 (8H, multipleto). EXEMPLO 11 Ácido 2-butil-l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metill-4-( 1 -hidroxietiHimidazole-5-carboxílico (Composto No. 1-25) llía-) 4-Acetil-l-(Y2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-illmetill-2-butil-5-cianoimidazole 0,87 g de carbonato de potássio e 2,4 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo foram adicionados a uma solução de 1,2 g de 4-acetil-2-butil-5-cianoimidazole (preparado como descrito na Preparação 5), 12 ml de N,N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistutra de reacção foi diluída com 100 ml de acetato de etilo e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada aquosa foi uma vez mais extraída com 50 ml de acetato de etilo, e os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 de volume de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 1,31 g do composto em título.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,93 (6H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,1 (4H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 2,58 (3H, singuleto); 2,75 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,32 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). -107 {///'; ^ΊΛ/'4· L, i/i' 'Τ/Ι/ι* ll(b) 4-Acetil-2-butil-l-rf2’-carboxibifenil-4-iDmetill-5-cianoimidazole
Uma solução de 1,3 g de 4-acetil-l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-5-ccianoimidazole [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 30 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente, depois do que foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 10:1 de volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, para dar um sólido amorfo incolor. O sólido foi triturato em hexano, recolhido por filtração e seco, para dar l,lg do composto em título, fundindo a acima de 55°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 2,54 (3H, singuleto); 2,66 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,17 (2H, singuleto); 6,8-7,0 (8H, multipleto). llfcf 2-Butil-1 -ΓΓ2’-carboxibifenil-4-il)metill-5-ciano-4-(' 1 -hidroxietiDimidazole 68 mg de borohidreto de sódio foram adicionados a 718 mg de 4-acetil-2-butil-l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-5-cianoimidazole [preparado como descrito na Fase (b) anterior) numa mistura de 20 ml de isopropanol e 10 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim deste tempo, o pH da mistura de reacção foi ajustado para um valor de 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a IN, depois do que o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com cloreto de / -108- {Μη ljyíA^-^η metileno e água, e a camada de cloreto de metileno foi separada. A camada aquosa foi extraída três vezes com cloreto de metileno, e os extractos combinados foram secos e concentrados por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em 10 ml de acetato de etilo e foi deixado repousar à temperatura ambiente. O sólido que depositou então foi recolhido por filtração e foi seco, para dar 398 mg do composto em título como um pó incolor, fundindo a 200-201°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipleto); 1,54 (3H, dubleto, J=7Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,91 (1H, quarteto, J07Hz); 5,21 (2H, singuleto); 7.0- 8,0 (8H, multipleto). lirdl Ácido 2-Butil-l-(Y2,-carboxibifeniI-4-if)metin-4-n-hidroxietillimidazole-5-carboxílico
Uma mistura de 300 mg de 2-butil-l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-5-ciano-4-(l-hidroxietil)imidazole [preparado como descrito na Fase (c) anterior] e 3 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN foi agitada num banho de óleo mantido a 80°C durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi arrefecida e depois fracamente acidificada com ácido clorídrico; foi então extraída quatro vezes, cada vez com 30 ml de cloreto de metileno. Os extractos combinados forma secos e concentrados para secar por evaporação sob pressão reduzida, para dar um sólido amorfo. Este sólido foi purificado por / -109 - L/íλ
J coluna cromatográíica através de gel de sílica, utilizando misturas de cloreto de metileno e metanol indo desde 10:1 até 3.1 de volume como eluente. Um sólido obtido do eluato foi triturado em éter dietílico. O pó resultante foi recolhido por filtração e seco, para dar 72,3 mg do composto em título como um pó incolor, fundindo a 168-170°C (com amolecimento acima de 140°C).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 1,52 (3H, dubleto, J=7Hz); 2,3-2,8 (2H, overlapped com um pico de sulfóxido de dimetilo); 4,93 (1H, quarteto, J=7Hz); 5,60 (2H, singuleto largo); 6,8-7,8 (8H, multipleto). EXEMPLO 35 4-hidroximetil-2-propil-l-(4-12-(tetrazol-5-il)fenillfenillmetilimidazoIe-5-carboxilato de etilo (Composto No. 4-3) 35(al 2-propil- 1-í 4-r2-ítritiltetrazol-5-illfenillfenillmetilimidazole-4.5- dicarboxilato de dietilo 0,441 g de t-butóxido de otássio foi adicionado a uma solução de 1,00 g de x 2-propilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 12), em 15 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 2,19 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo em 15 ml de N,N- - 110-dimetilacetamida foi então adicionada gota a gota à mistura de reacção à temperatura ambiente, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim deste tempo, foi diluída com água e depois foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e depois foi libertada do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizndo uma mistura de volume 1:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 2,24 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) Ô ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.20 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.39 (3H, tripleto, J=7,5hz); 1,59 (6H, singuleto); 1,61-1,72 (2H, multipleto); 2,55 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.20 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4.39 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,30 (2H, singuleto); 6,78 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,92-7,52 (202H, multipleto); 7,90 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 35íb) 4-hidroximetil-2-propil-l-!4-r2-ftritiltetrazol-5-iDfenillfenil}metil- imidazole-5-carboxilato de etilo 10 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1,5M em tolueno foram adicionados gota a gota a -20°C sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 4,27 g de 2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 50 ml de tetrahidrofurano. A mistura resultante foi deixada repousar a 0"C durante 16 horas e depois foi misturada com acetato de dietilo e com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio; foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, e a camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino foi lavado com éter diisopropílico, para dar 4,03 g do composto em título, fundindo a 135-138°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,29 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,67-1,77 (2H, multipleto); 2,56 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,43 (1H, tripleto largo, J=4Hz); 4,25 (2H, quarteto, J=7Hz); 4,91 (2H, dubleto, J=4Hz); 5,49 (2H, singuleto); 6,82 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 6,98-7,57 (20H, multipleto); 7,94 (1H, dubleto, J=7Hz). 35(c) 4-hidroximetil-2-propil-l-l4-í2-(,tetrazol-5-illfenillfenil1-metilimidazole-5-carboxilato de etilo
Uma solução de 0,28 g de x 4-hidroximetil-2-propil{4-[2-(tritilte-trazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxilato de etilo [preparada como descrito na Fase (b) anterior] em 4 ml de ácido acético a 75% v/v foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tolueno. A solução resultante -112- foi de novo concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para remover o mais possível água e ácido acético. O resíduo foi então purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando misturas de volume 9:1 e 4:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente, para dar 0,20 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.20 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,45-1,65 (2H, multipleto); 2,44 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.20 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,58 (2H, singuleto); 5,43 (2H, singuleto); 6.78 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 6,98 (2H, dubleto, J=7,5Hz); singuleto); 7,38-7,60 (3H, multipleto) 7.79 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 36 Ácido 4-hidroxímetil-2-proptl-l-{4-[2-(tetrazol-5-infenillfenIl}metil-imidazoIe-5-carboxflico (Composto No. 4-11
Uma mistura de 0,20 g de x 4-hidroximetil-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 35(c)] e 0,10 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 3 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois do que foi - 113 lyiAi s / y (yt 1 deixada repousar durante 16 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção foi então misturada com 2,38 ml de ácido clorídrico aquoso a IN e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, para dar 150 mg do composto em título, fundindo a 233°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,59 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,58 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,64 (2H, singuleto); 5,62 (2H, singuleto); 6,98 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,08 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,39-7,69 (4H, multipleto). EXEMPLO 37 4-hidroximetiI-2-propil-l-f4-[2-ftetrazol-5-il)feniIlfenil)metil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 4-41 37(a) Acido 4-hidroximetil-2-propil-l-f4-r2-('tritiltetrazol-5-iDfenillfeninmetil-imidazole-5-carboxílico
Uma solução de 0,66 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 20 ml de água foi adicionado a uma solução de 1,22 g de 4hidroximetil-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-iI)fenilJfeniI}metiIimidazole [preparado como descrito no Exemplo 35(b)], em 5 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 5 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi libertada de dioxano por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi misturado com gelo e com acelalo de etilo; 15,7 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram então adicionados. O composto em título precipitou, e foi recolhido por filtração e lavado com água. A camada de acetato de etilo foi então separada do filtrado e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com éter dietílico, para dar o composto em título como um pó. As duas porções do composto em título foram combinadas e em conjunto pesavam 0,98 g, e foram imediatamente utilizadas na subsequente reacção de esterificação sem purificação adicional ou caracterização. 37íb) 4-hidroximetil-2-propil- 1-14-Γ 2-( tritiltetrazol-5-ill fenill fenill metil- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 0,30 g de carbonato de potássio e 0,24 g de cloreto de pivaloiloximetilo foram adicionados a uma solução de 0,98 g de ácido 4-hidroximetil-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 10 ml de N.N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. NNO fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 2:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 0,91 g do composto em título como uma goma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CD3OD) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,18 (9H, singuleto); 1,70 (1H, sexteto, J=7,5Hz); 2,52 (2H, tripleto, J=8Hz); - 115 -
3,35 (1H, singuleto largo); 4.83 (2H, singuleto); 5,42 (2H, singuleto); 5,80 (2H, singuleto); 6.76 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,92-7,51 (20H, multipleto); 7.90 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 37(c) 4-hidroximetil-2-propil- 1-í4-[2-ftetrazol-5-iDfeni1]fenil)metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(c), 0,91 g pivaloiloximetilo 4-hidroximetil-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-fenil}-metilimidazole [preparado como descrito na Fase (b) anterior] foi destritilisado por tratamento com ácido acético aquoso a 75% v/v, para dar 0,42 g do composto em título como um pó, fundindo a mais de 60°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CD3OD) Ô ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.14 (9H, singuleto); 1,72 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,61 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2.90 (2H, singuleto largo); 4.77 (2H, singuleto); 5,49 (2H, singuleto); 5.84 (2H, singuleto); 6,94 (2H, dubleto, J=8Hz); 7.15 (2H, dubleto, J=8Hz); -116- i/Ui^ /
7,26-7,61 (3H, multipleto); 8,07 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 38 2-butil-4-hidroximetil-l-l4-f2-(tetrazol-5-il)feninfenil}metilimidazole-5-carboxilato de metilo (Composto No. 4-47) 38(a) 2-butil-1 - (4-Γ2-Γtritilimidazol-5-il)fenillfenil\metilimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(a), mas utilizando 0,50 g de x 2-butil-imidazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo (preparado como descrito na Preparação 4) e 1,17 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo, 0,51 g do composto em título foi obtido como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,20-1,80 (4H, multipleto); 2,59 (2H, tripleto, J=8,0Hz); 3,73 (3H, singuleto); 3,92 (3H, singuleto); 5,30 (2H, singuleto); 6,6-7,6 (22H, multipleto); 7,8-8,0 (1H, multipleto); 38(¾) 2-butil-4-hidroximetil-1 - í4-r2-(ftritiltetrazol-5-il)fenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de metilo - 117 - {Μη
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(b) de 2-butil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] foi reduzido utilizando 0,99 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1,5 M em tolueno, para dar 0,44 g do composto em título como um óleo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23-1,36 (2H, multipleto); 1,58-1,70 (2H, multipleto); 1,80-1,95 (1H, multipleto); 2,54 (2H, tripleto, J=8,0Hz); 3,72 (3H, singuleto); 4,85 (2H, dubleto, J=6,0Hz); 5,43 (2H, singuleto); 6,77 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 6,92-6,95 (4H, multipleto); 7,08 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,22-7,51 (14H, multipleto); 7,87-7,90 (1H, multipleto). 38(c) 2-butil-4-hidroximetil-1 - -f 4-í2-('tetrazol-5-illfenillfenil)metilimidazole-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 0,44 g de 2-butil-4-hidroximetil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 10 ml de metanol e 0,70 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No fim ,-<· r IAma (yí^^1 -118- / deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada até secar por destilação sob presão reduzida, e o resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 0,30 g do hidrocloreto do composto em título como um sólido.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1,81 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.19- 1,32 (2H, singuleto); 1,38-1,51(2H, multipleto); 2,95 (2H, tripleto, J=7,5hz); 4,80 (2H, singuleto); 5,71 (2H, singuleto); 7.20- 7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 39 Ácido 2-Butil-4-hidroximetil-l-{4-|2-ítetrazol-5-ir)fenillfeninTntUiliTnidazole-5-carboxflico (Composto No. 4-461
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 36, mas utilizando 0,30 g de 2-butil-4-hidroximetil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazol-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo 38 (c)], 2,50 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio, 95 mg deo composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 215-217°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,82 (3H, tripleto, J=7,5Hz); -119-
1,27 (2Η, multipleto); 1,52 (2H, multipleto); 2,56 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,60 (2H, singuleto); 5,58 (2H, singuleto); 6,94 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,06 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,50-7,70 (4H, multipleto). EXEMPLO 40 4-(l-hidroxietiD-2-propil-l-í4-í2-(tetrazoI-5-DfeninfeniUmetilimidazole-5-carhoxilato de etilo (Composto No. 4-301 40fa) 4-formil-1 -propil-1 -14- Γ 2-ttritiltetrazol-5-il)fenill fenil) metilimidazole-5 - carboxilato de etilo 6 g de dióxido de manganésio activado foram adicionados a uma solução de 2 g de 4-hidroximetil-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-iI)fenil]fenil}-metilimidazol-5-carboxiIato de etilo[preparado como descrito no Exemplo 35(b) em 40 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. No fim deste tempo, o dióxido de manganésio foi filtrado e o filtrado foi concentrado por evaporação sobn pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 1,45 g do composto em título como cristais, fundindo a 177-179°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: -120-
ί
t 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.29 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,74 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,57 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.29 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,49 (2H, singuleto); 6,76 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 6,92-7,88 (20H, multipleto); 7,90 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 10,42 (1H, singuleto). 40(b) 4-ri-hidroxietil)-2-propil-l-(4-r2-(tritiltetrazo1-5-i1)fPr.n-[fqnii|metii- imidazole-5-carboxilato de etilo 4,0 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota a -10°C a uma solução de 1,2 g de 4-formil-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 5 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura entre -10°C e 0°C durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com acetato de etilo e com uma solução aquosa de cloreto de amónio, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A camada de acetato de etilo foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando misturas de volume 1:2 de acetato de etilo e cloreto de metileno como eluente, para dar 1,23 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: - 121 - /
η 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.22 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,54 (3H, dubleto, J=7Hz); 1,68 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,50 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,82 (1H, dubleto, J=8Hz); 4,18 (2H, quarteto, J=7Hz); 5.23 (1H, quinteto, J=7Hz); 5,42 (2H, singuleto); 6,76 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,93-7,52 (20H, multipleto); 7,88 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 4010) 4-f 1 -hidroxietiD-2-propil-1 - í4-Γ2-1 tetrazol-5-iDfenillfenil) metilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(c), 1,23 g de 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)feml]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etilo[preparado como descrito na Fase (b) anterior] foram tratados com ácido acético aquoso a 75% v/v, para dar 0,82 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,24 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,42 (3H, dubleto, J=6Hz); 1,59 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,50 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,22 (2H, quarteto, J=7Hz); -122-
5,13-5,20 (1H, multipleto); 5,44 (2H, AB-quarteto, Δδ= 0,12 ppm, J=16,5Hz); 6,78 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,99 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,38-7,59 (3H, multipleto); 7,76 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 41 Ácido 4-(l-hidroxietill-2-propil-l-(4-í2-ftetrazol-5-iBfenillfenilímetiIimidazole-5-carboxílico (Composto No. 4-29)
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 36, 0,82 g de 4-(l-hidroxietil)-2-propil- {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 40 (c)] foi hidrolisado utilizando 0,43 g de monohidrato de hidróxido de lítio, para dar 0,50 g do composto em título como um pó, fundindo a 198-201°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,38 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,55 (2H, sexteto, J= 7,5Hz); 2,58 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,21 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,61 (2H, singuleto); 6,95-7,08 (4H, multipleto); 7,51-7,70 (4H, multipleto). - 123 - 7
EXEMPLO 42 441-hidroxietiI)-2-propil-l-{442-(tetrazol-5-il)feniIlfenirimetiIimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 4-30) 42 (a) 4-( 1 -hidroxietiD-2-propil-1 - (4- Γ2-Γ tritiltetrazol-S-il)fenill fenil I metil- imidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(a), mas utilizando 113 mg de 4-(l-hidroxietil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 23 (iii)], fotram obtidos 280 mg de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e 60 mg de t-butóxido de potássio, 255 mg do composto em título, como um óleo viscoso. O Espectro de Ressonância Magnética deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 40(b). 42(¾) 4-fl -hidroxietil)-2-propil-1 - -f 4- [2-ftetrazol- 5-il)fenillfenil 1 metilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 35(c), 255 mg de 4-(l-hidroxietil)-2-propiI-l-{4-[2-(tritiltetrazoI-5-il)fenil]fenil}metiI-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] foi destritilado por tratamento com ácido acético aquoso a 75% v/v, para dar 170 mg d composto em título como um sólido amorfo. A Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntica à do composto obtido como descrito no Exemplo 40(c). - 124 - S /. 'Ί/ίΑ*' EXEMPLO 43 2-butil-4-fl-hidroxietilVl-(4-[2-ftetrazol-5-infenillfeniUmetilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 4-75) 43 Ca) 2-butil-4-f 1-hidroxietilV M 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenillmetil- imidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 3 5 (a), mas utilizando 400 mg de 2-butil-4-(l-hidroxietil)imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 24(iii)], 1,00 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e 197 mg de t-butóxido de potássio, foi obtido 0,94 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.24 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25-1,38 (2H, multipleto); 1,55 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,60-1,72 (2H, multipleto); 2,54 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,84 (1H, dubleto, J=6,5 Hz); 4,20 (4H, quarteto, J=7Hz); 5.25 (1H, quinteto, J=6,5Hz); 5,44 (2H, singuleto); 6,78 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,94-7,54 (20H, multipleto); 7,90 (1H, dubleto, J=7,5Hz). -125 -43£b) 2-butil-4-ri-hidroxietil>l-{4-r2-ftetrazol-5-ll)fenlllfenii}mptiHmiHnxoie.- 5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 40(c), 0,84 g de 2-butil-4-(l-hidroxietil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] foi tratado com ácido acético aquoso a 75% v/v, para dar 0,54 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,78 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,15-1,30 (2H, multipleto); 1,19 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.35 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,44-1,60 (2H, multipleto); 2,49 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,17 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,09 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5.35 & 5,45 (cada 1H, AB-quarteto, J=16,5Hz); 6,89 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,96 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,30-7,50 (3H, multipleto) 7,65 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 44 Ácido 2-Butil-4-fl-hidroxietilVl-l4-[2-(tetrazol-5-infeninfenillmetitimidazole-5-carboxflico (Composto No. 4-74)
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 36, 0,54 g de 2-butil-4-(l-hidroxietil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 43 (b)] foi hidrolisado, utilizando 245 mg de monohidrato de hidróxido de lítio, para dar 0,43 g do composto em título como um pó, fundindo a 214-217°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,82 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,27 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,37 (3H, dubleto, J=6,5 Hz); 1,50 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,58 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,20 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,61 (2H, singuleto); 6,96 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,06 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,50-7,66 (4H, multipleto). -127-
EXEMPLO 45 2-ButIl-l-K2’-carboxibifenil-4-ifímetMl-4-(l-hidroxietil)imidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-64) 45(3-) 4-Acetil-l-ff2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-iiymetill-2-butilimidazo1e-5-carbonitrilo 0,192 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) foi adicionado a uma solução de 0,843 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Preparação 24(i)] em 17 ml de Ν,Ν-dimetilacetmida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 1,68 g de 4’-(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butilo foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 55°C durante 2,5 horas. No fim deste tempo, uma solução aquosa de cloreto de sódio foi adicionada à mistura, que foi então extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando misturas de volume 4:1 e 2:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para se conseguir 1,14 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7 Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,3-2,1 (4H, multipleto); 2,58 (3H, singuelto); 2,75 (2H, tripleto, J=7 Hz); 5,32 (2H, singuleto); 128 - / <. λ,. ίχΛ/ι^^7 ΐΜη //!'..... / 7,0-8,0 (8Η, multipleto). 45(b) l-r(2,-butoxicarboxibifeml-4-ilVmetil1-2-butil-4-n-hidroxietil')imidazole-5-carbonitrílo 0,098 g de borohidreto de sódio foi adicionado a uma solução de 1,18 g de 4-acetil-l-[(2’-t-butoxicarbomlbifenil-4-il)metil]-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 30 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O excesso de borohidreto de sódio foi decomposto pela adição de acetona, e depois a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco e concentrado por evaporação sob pressão reduzida. Um resíduo oleoso foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 3:2 de acetato de etilo e hexano como eluente, para conseguir 1,18 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,3-1,5 (2H, multipleto); 1,60 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1.6- 1,8 (2H, multipleto); 2.6- 2,8 (2H, multipleto); 5,00 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,22 (2H, singuleto); 7,1-7,9 (8H, multipleto). 4500 1-1Υ2’-L-Buloxicarbunilbifenil-4-iDme Lill -2-bu lil-4-C 1 -hidruxielil')-imidazole-5-carboxamida 12 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 0,52 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxietil)imidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 3 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi neutralizada pela adição do ácido clorídrico aquoso diluído e foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 4:1 de acetato de etilo e hexano, seguida de acetato de etilo simples, como eluente, para se conseguir 0,14 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,2-1,5 (2H, multipleto); 1,6-1,8 (2H, multipleto); 1,66 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 2,63 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,11 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,59 & 5,74 (cada 1H, AB-quarteto, J=16Hz); 7,0-7,9 (8H, multipleto). -130-
J 45 (fi) 2-Bulil- 1-|Y2’-catboxibifenJl-4-il')metill-4-f 1 -hidroxietinimidazole-5-carboxamida
Uma solução de 0,15 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxietil)imidazole-5-carboxamida [preparada como descrito na Fase (c) anterior] dissolvida em 3 ml de uma solução cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada respousar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em hexano e o pó deste modo obtido foi recolhido por filtração, para se conseguir 0,105 g do hidrocloreto do composto em título como um sólido amorfo, fundindo a 212-214°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,3-1,6 (2H, multipleto); 1,59 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,6-2,0 (2H, multipleto); 3.0- 3,4 (2H, multipleto); 5,16 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,41 & 5,58 (cada 1H, AB-quarteto, J=15Hz); 7.1- 7,9 (8H, multipleto). EXEMPLO 46 2-ButiI-l-[(2’-carboxibifeníl-4-ir>metil1-4-(l-hidroxipropilMmidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-651 46(a) l-r(2,-t-Butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill-2-butil-4-propionilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(a) mas utilizando 0,923 g de 2-butil-4-propionilimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 25), 1,56 g de 4’-(bromometil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e 196 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) em 20 ml de N.N-dimetilacetamida. 1,84 g do composto em título foram obtidos como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipleto); 1,25 (9H, singuleto); 2,72 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,02 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,30 (2H, singuleto); 7.0- 8,0 (8H, multipleto).
46(V) 1-ΓΓ2 ’ -t-Butoxicarbonilbifenil-4-ir)metill-2-butil-4-( 1 -hidroxipropilV imidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(b), mas utilizando 451 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-propionilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 36 mg de borohidreto de sódio em 10 ml de etanol, 369 mg do composto em título foram obtidos como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,99 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,3 (6H, multipleto); - 132- y,/:
C Λ' Ον
1,25 (9ΓΙ, singulcto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,16 (1H, dubleto, J=6,5 Hz); 4,74 (1H, quarteto, J=7Hz); 5,21 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). 46 Tc) l-r^-t-ButoxicarbonilbifeniM-iDmetin^-butiM-fl-hidroxipropiiy imidazole-5-carboxamida 200 ml de uma solução aquosa a IN de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 368 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil] -2-butil-4-( 1 -hidroxipropil)imidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito nna Fase (b) anterior] dissolvida em 20 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada numa maneira semelhante à descrita no Exemplo 45(c), para se conseguir 316 mg do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,89 (6H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,3 (6H, multipleto); 1,24 (9H, singuleto); 2,61 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,76 (1H, quarteto, J=7Hz); 5,52 & 5,83 (cada 1H, AB-quarteto, J=17Hz); 6,9-7,9 (8H, multipleto). - 133-
46 Td) 2-Butil-1 -[(2 ’-carboxibifeniM-iDmetilM-f 1 -hidroxipropil)imidazole-5- carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(d), mas utilizando 316 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifeml-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxipropil)imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (c) anterior] e 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 148 mg do hidrocloreto do composto em título foram obtidos como um pó amorfo, fundindo a cerca de 120°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,1-2,0 (6H, multipleto); 2,94 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,85 (1H, tripleto, J=7 Hz); 5,68 (2H, singuleto); 7,0-7,8 (8H, multipleto). EXEMPLO 47 2-Butilo-l-f(2’-carboxibifenil-4-illmetill-4-tl-hidroxibutinimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-661 47(a) 1-Γ (2 ’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-butirilimidazole-5- carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(a), - 134 -
mas utilizando 0,877 g de 2-butil-4-butirilimidazole-5-earbumlnlo (preparado como descrito na Preparação 26), 1,53 g de 4’-(bromometil)-bufenil-2-carboxilato de t-butilo e 0,175 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) em 18 ml de N.N-dimetilacetamida, 0,99 g do composto em título foi obtido como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,01 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,28 (9H, singuleto); 1,4-2,1 (6H, multipleto); 2,74 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,00 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,30 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). 47(b) 1 -Γ(2’ -t-Butoxicarbonilbifenil-4-il Vmetill -2-butil-4-( 1 -hidroxibutiri- imidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(b), mas utilizando 0,99 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifeniI-4-il)metil-2-butil-4-butirilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 0,077 g de borohidreto de sódio em 20 ml de etanol, 0,88 g do composto em título foi obtido como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,7-1,2 (6H, mutlipleto); 1,2-2,1 (8H, multipleto); -135 -
1,23 (9Η, singuleto); 2,71 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.28 (2H, dubleto, J=6Hz); 4,82 (1H, quarteto, J=6Hz); 5.28 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto).
47fc) l-rt2’-t-Butoxicarbonilbifenil-4-il)metill-2-butil-4-tl-hidroxibutilV imidazole-5-carboxamida 14 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN foram adicionados a uma solução de 0,86 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxibutil)imidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 14 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 10 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 45(c) para se conseguir 0,58 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,3-2,1 (8H, multipleto); 2,63 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,91 (1H, tripleto, J=7Hz); 5,56 & 5,77 (cada 1H, AB-quarteto, J=16Hz); 7,0-7,8 (8H, multipleto). -136- 7 &
47 (d) 2-Butil-l-r('2’-carboxibifenil-4-il)-metin-4-n-hidroxibutiDimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(d), mas utilizando 0,58 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil-2-butil-4-(l-hidroxibutil)imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (c) anterior] e 13 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, foi obtido 0,55 g de hidrocloreto do composto em título como um pó amorfo, fundindo acima de 110°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5hz); 0,89 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.1- 1,9 (8H, multipleto); 2.96 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.96 (1H, tripleto, J=7,5Hz); 5,68 (2H, singuleto); 7.2- 7,8 (8H, multipleto). EXEMPLO 48 2-ButiI-l-[f2’-carboxibifenil-4-il)metill-4-(l-hidroxi-2-metilpropilMmidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-67) 48(¥) 1 - Γ ('2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill-2-butil-4-isobutirilimidazole-5- carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(a), mas utilizando 0,85 g dc 2-butil-4-isobutirilimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 27), 1,34 g de 4’-(bromometil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e 170 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) em 15 ml de N.Ndimetilacetamida, foram obtidos 1,62 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipleto); 1.21 (6H, dubleto, J=7Hz); 1.22 (9H, singuleto); 2,73 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,66 (1H, septeto, J=7Hz); 5,30 (2H, singuleto); 7.0- 8,0 (8H, multipleto). 48(b) l-rf2,-Butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metil-propilhmidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(b), mas utilizando 500 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-isobutirilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 25 mg de borohidreto de sódio em 10 ml de etanol, foram obtidos 297 mg do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,7-1,2 (9H, multipleto); 1,0-2,5 (5H, multipleto); - 138- /
1,27 (9ΙΊ, singuleto); 2,70 (2H, dubleto, J=7Hz); 3,01 (1H, dubleto, J=7Hz); 4,54 (1H, tripleto, J=7 Hz); 5,23 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). 48(c~) 1-IY2 ’-t-Butoxicarbonilbifenil-4-il~)-metin -2-butil-4-f 1 -hidroxi-2-metil- propiliimidazole-5-carboxamida 20 ml de uma solução aquosa a IN de hidróxido de sódio foram adicionados a uma solução de 297 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil-2-butil-4 - (1- hidroxi- 2- metilpropil)imidazole- 5- carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 20 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 45(c), para se conseguir 151 mg do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,66 (3H, dubleto, J=7Hz); 0,85 (3Hm tripleto, J=7Hz); 1,01 (3H, dubleto, J=7Hz); 1,0-2,4 (5H, multipleto); 1,22 (9H, singuleto); 2,59 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,40 (1H, dubleto, J=7Hz); 5,53 & 5,83 (cada ΙΗ,ΑΒ-quarteto, J=17Hz); -139 - c.
J 6,9-7,9 (8H, multipleto). 48(d) 2-Butil-1-IY2 ’ -carboxibifenil-4-ilVmetill -4-Γ1 -hidroxi-2-metilpronil)- imidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 45(d), mas utilizando 151 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil-2-butil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (c) anterior] e 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, foram obtidos 119 mg do hidrocloreto do composto em título como um pó amorfo, fundindo acima de 131°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,73 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,79 (3H, dubleto, J=7,5Hz); 0,98 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1.1- 1,6 (4H, multipleto); 1,9-2,1 (1H, multipleto); 2,98 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,65 (1H, dubleto, J=8Hz); 5,69 (2H, singuleto); 7.1- 7,8 (8H, multipleto). EXEMPLO 49 1 - f f 2 ’-C arboxibifenil-4-iDmetil]-4-( 1 -hidroxibutil)-2-propilimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-41 49(a) l-r('2’-t-butoxicarbonilbifcni1-4-ilVmctill-4-butiríl-2-propilimidazolc-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(a), mas utilizando 1,026 g de 4-butiril-2-propilimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 28), 1,91 g de 4’(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butilo e 0,209 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) em 20 ml de N.N-dimetilacetamida. 1,70 g do composto em título foram obtidos como um óleo viscoso.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 1,00 (6H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,7-1,9 (4H, multipleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,99 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,31 (2H, singuleto); 7,1-7,9 (8H, multipleto). 49fb) 1 -f (2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-iD-metil1-4-r 1 -hidroxibutilV2-propi-limidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(b), mas utilizando 1,13 g de l-[82’-t-butoxicarbomlbifenil-4-il)metil]-4-butiril-2-propil-imidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 0,091 g de borohidreto de sódio em 23 ml de etanol, foram obtidos 1,07 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); -141 - -141 -
/ .* . '' s i,/ 1,17 (9H, singuleto); 1,2-1,4 (2H, multipleto); 1,5-1,7 (4H, multipleto); 2,67 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,58 (1H, multipleto); 5,34 (2H, singuleto); 5,41 (1H, dubleto, J=4,5Hz); 7,1-7,7 (8H, multipleto). 491c) 1 - ΓΓ2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill -4- Γ1 -hidroxibutil)-2-propil-imidazole-5-carboxamida 16 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN foram adicionados a uma solução de 1,07 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4- [ 1 -hidroxibutil)-2-propilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (b) anterior] em 16 ml de etanol, e a mistura resultante foi trabalhada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 45(c), para se consgeuir 0,82 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCL 3) δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7,5 Hz); 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,2-2,1 (6H, multipleto); 2,60 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,89 (1H, tripleto, J=7,5Hz); 5,56 & 5,77 (cada 1H, SB-quarteto, J=16Hz); 7,0-7,8 (8H, multipleto); - 142- - 142-Um,I / 49(a) l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il')-metin-4-('l-hidroxihnt,ilV2-propil- imidazole- 5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(d), mas utilizando uma solução de 0,82 g de l-[(2,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil]-4-(l-hidroxibutiril)-2-propilimidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (c) anterior] em 17 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, foi obtido 0,78 g do hidrocloreto do composto em título como um pó amorfo, fundindo a 118-121°C (com amolecimento).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,93 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.1- 1,5 (2H, multipleto); 1,7-2,1 (4H, multipleto); 2,9-3,1 (2H, multipleto); 5,00 (1H, tripleto, J=7,5Hz); 7.1- 7,9 (8H, multipleto). EXEMPLO 52 2-Butil-l -ff2,-carboxibifenil-4-il)metill-4-hídroximetilimidazole-5-carboxamida (Composto No. 2-63) 52(a) 1-IY2’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)meti1 l-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de succinimido 206 mg de N.N-diciclohexilcarbodiimida foram adicionados a uma -143-
! / L- /,, suspensão de 464 mg de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifeml-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxílico (preparado como descrito no Exemplo 4) e 140 mg de N-hidroxisuccinimida em 10 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. No fim deste tempo, o material precipitou foi filtrado e o filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura 1:15 de volume de metanol e cloreto de metileno como eluente, para dar se conseguir 0,52 g do composto em título como cristais, fundindo a 107-109°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,69 (4H, singuleto); 4,10 (1H, singuleto largo); 4,96 (2H, singuleto); 5,56 (2H, singuleto); 7.00- 7,90 (8H, multipleto). 52(b) l-rf2’-t-Butoxicarbonilbifenil-4-il)metin-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida 0,5 ml de amoníaco aquoso concentrado foi adicionado a uma solução de 0,60 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito na fase (a) anterior] em 6 ml de tetrahidrofurano, e o composto em título começou a separar-se imediatamente.O solvente foi removido por destilação sob pressão - 144- 1.*/) ' / ?.·ν·
xeduzida, e o resíduo resultante foi lavado com éter dietílico e com água para se conseguir 0,38 g do composto em título como um pó, fundindo a 222-224°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,19 (9H, singuleto); 1,0-1,9 (4H, multipleto); 2,57 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,52 (2H, dubleto, J=4,5Hz); 5,63 (2H, singuleto); 5,83 (1H, tripleto, J=4,5Hz); 6,95-7,8 (8H, multipleto). 52(c) 2-Butil-1-[Y2’ -carboxibifenil-4-il)metil]-4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida
Uma solução de 0,28 g l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na fase (b) anterior] em 3 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e depois foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico, e o material solidificado foi recolhido por filtração, para se conseguir 0,26 g do hidrocloreto do composto em título, o qual amoleceu acima de 150°C e foi decomposto completamente a 235°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,20-1,31 (2H, multipleto); 1,43-1,54 (2Η, multipleto), 2,96 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 4,68 (2H, singuleto); 5,71 (2H, singuleto); 7,21-7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 53 N-Metil-2-butil-l-H2’-carboxibifeniI-4-inmetill- 4-hidroximetilimidazole-^·· carboxamida (Composto No. 5-71) 53(a) N-Metil-l-rt2,-t.butoxicarbonilbifenil-4-illmetin-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxamida 0,4 ml de uma solução de metilamina a 40% de volume em água foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução de 0,278 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito no Exemplo 52(a)], numa mistura de 3 ml de cloreto de metileno e 2 ml de metanol, e a mistura resultante foi deixada repousar durante 16 horas à temperatura ambiente. No fim deste tempo, a solução foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etilo. A solução resultante foi lavada com uma solução aquosa de bissulfato de potássio e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, por esta ordem, depois do que foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando acetato de etilo como eluente, para dar 176 mg do composto em título como um vidro.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 2,54 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,91 (3H, dubleto, J=5Hz); 4,70 (2H, singuleto); 5,62 (2H, singuleto); 6,9-7,85 (8H, multipleto); 8,38 (1H, quarteto, J=5Hz). 52(b) N-Metil-2-butil-l-K'2:,-carboxibifenil-4-ilVmetill-4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida
Uma solução de N-metil-l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na fase (a) anterior] em 2 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 horas e depois foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi lavado com uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico, para se consgeuir 0,15 g do hidrocloreto do composto em título, fundindo a 205-208°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (Sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,49 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,75 (3H, dubleto, J=4,5Hz); 2,96 (2Η, triplcto, J=8Hz); 5,64 (2H, singuleto); 7,21-7,75 (8H, multipleto); 8,91 (1H, quarteto, J=4,5Hz). EXEMPLO 54 N-Etoxicarbonilmetil-2-butil-l-f(2’-carboxibifeniI-4-ir)metill-4-hidroximetiIimidazoIe-5-carboxamida fComposto No. 5-126)
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 53, mas utilizando 0,307 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito no Exemplo 52(a)], 89 mg de hidrocloreto de glicinato de etilo e 0,089 ml de trietilamina, 0,202 g do hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo acima de 80°C (com amolecimento).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,18 (3H, tripleto, J-7Hz); 1,20-1,33 (2H, multipleto); 1,47 (2H, quinteto, J= 7,5 Hz); 2,94 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,05 (2H, dubleto, J=6Hz); 4,12 (2H, quarteto, J= 7Hz); 4,72 (2H, singuleto); 5,63 (2H, singuleto); -148 -
7,24-7,75 (8Η, multipleto), 9,37 (1H, tripleto, J=6Hz). EXEMPLO 55 N-Carboximetil-2-butiI-l-f (2’-carboxibifenil-4-iDnietill -4-hidroximetilimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-125
Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 53, mas utilizando 0,32 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito no Exemplo 52(a)], 0,11 g de hidrocloreto de glicinato de t-butilo e 80 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0,21 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo acima de 110°C (com amolecimento).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 1,48 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 295 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,98 (2H, dubleto, J=6Hz); 4,71(2H, singuleto); 5,64(2H, singuleto); 7,26-7,75 (8H, multipleto); 9,22 (1H, tripleto, J=6Hz). EXEMPLO 58 (S)-N-{2-butil-l-[(2,-carbonilbifcnil-4-iDmetill-4-hidroximetilimidazole-5-carboniliprolinato de metilo (Composto No. 5-335^
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 53, mas utilizando 529 mg de x l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito no Exemplo 52(a)], 180 mg de hidrocloreto de (S)-prolinato de metilo e 0,2 ml de trietilamina, 0,39 g do hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo acima de 120°C (com amolecimento).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) ôppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.34 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,4-2,25 (6H, multipleto); 2,9-3,7 (2H, multipleto); 3,64 (3H, singuleto); 4.34 (1H, tripleto, J=7,5Hz); 4,55(2H, singuleto); 5,25 & 5,56 (cada 1H, AB-quarteto, J= 15,5Hz); 7,26-7,77 (8H, multipleto). EXEMPLO 59 2-Butil-l -f (2 ’-carboxibifenil-4-ifímetil] -4-( l-hídroxi-2,2-dimetilpropinimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-68) 59(a) l-rf2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ir)metin-2-butil-4-formilimidazole-5-carboxilato de metilo 5,07 ml de trietilamina e 6,0 g de complexo trióxido de enxofre-piridina foram adicionados, à vez, a uma temperatura de 10°C até 15°C a uma solução de 3,0g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-4-carboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo l(b)] em 18 ml de sulfóxido de dimetilo, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 45 minutos. NO fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, por essa ordem, depois do que foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduizda. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para se conseguir 2,88 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,1-2,1 (4H, multipleto); 2,77 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,91 (3H, singuleto); - 151 -
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5,65 (2Η, singuleto); 6,9-7,9 (8H, multipleto); 10,48 (1H, singuleto). 59(b) 1 - IY 2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-illmetin-2-buti1 -ã-( 1 -hidroxi-2.2-dimetiI-propiD-imidazole-5-carboxilato de metilo 2,77 ml de uma solução de brometo de t-butilmagnésio a 2M em tetrahidrofurano foram adicionados a -55°C e sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 1,32 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-formilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparada como descrito na Fase (a) anterior] em 26 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura de -55°C até -50°C durante 30 minutos. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi diluída com 50 ml de acetato de etilo com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magtnésio anidro e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica, utilizando uma mistura de volume 2:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para se conseguir 0,87 g do composto em título como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,93 (9H, singuleto); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 1,19 (9H, singuleto); 2,68 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,41 (1H, dubleto, J=10Hz); 3,74 (3H, singuleto); 4,92 (1H, dubleto, J=10Hz); - 152 -
1 5,59 (2H, singuleto); 6,9-7,9 (8H, multipleto). 59(c) Ácido 1-Γ(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-illmetil]-2-butil-4-( l-hidroxi-2,2-dimetilpropinimidazole-5-carboxílico
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4,0,87 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpro-pil)imidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] foi hidrolisado, utilizando 342 mg de monohidrato de hidróxido de lítio, para se conseguir 0,73 g do composto em título como cristais, fundidndo a 199-201°C (com decomposição).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxiod dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,89 (9H, singuleto); 1,16 (9H, singuleto); 1.22- 1,4 (2H, multipleto); 1,58 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2.64 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,78 (1H, singuleto); 5,68 (2H, AB-quarteto, Δδ = 0,14 ppm, J=17Hz); 7,02 (2H, dubleto, J=8Hz); 7.22- 7,58 (5H, multipleto); 7.65 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 5901) l-rr2,-í-butOAÍcaibonilbifenil-4-il')metill-2-butil-4-('l-liidioxi-2.2-dimetil-propiDimidazole-5-carboxilato dc succinimido
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(a), mas utilizando 600 mg de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Fase (c) anterior], 172 mg de N-hidroxisuccinimida e 250 mg de N,N-diciclohexilcarbodiimida, 663 mg do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) Ô ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,01 (9H, singuleto); 1,21 (9H, singuleto); 1,38 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,73 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,71 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,84 (4H, singuleto); 4,99 (1H, dubleto, J=7,5 Hz); 5,53 (2H, singuleto); 7,03 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,26-7,50 (5H, multipleto); 7,77 (1H, dubleto, J=8Hz). 59fe) 1 -\( 2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-ilí metill -2-butil-4-( 1 -hidroxi-2.2-dimetil-propil)imidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(b), mas utilizando 0,66 g de í-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l- hidiOxi-2,2-dimetilpiopilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito na Fase (d) anterior], 0,33 g de composto em título foram obtidos como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,96 (9H, singuleto); 1,22 (9H, singuleto); 1,34 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,64 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,62 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,67 (1H, dubleto, J=5,5Hz); 5,48 & 5,82 (cada 1H, AB-quarteto, J=16 Hz); 7,02 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,23-7,50 (5H, multipleto); 7,76 (1H, dubleto, J=6,5Hz). 59(f) 2-butil-l-r[2’-carboxibifenil-4-il~)metill-4-(l-hidroxi-2.2-dimetil-propiDimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(c), mas utilizando 326 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (e) anterior], 228 mg do hidrocloreto do composto em título foram obtidos como um sólido em pó, fundindo a 150-154°C (com decomposição).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); - 155 -
0,91 (911, singuleto); 1,24 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,45 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,99 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,78 (1H, singuleto); 5,69 (2H, singuleto); 7,21 (2H, dubleto, J=8 Hz); 7,33-7,61 (5H, multipleto); 7,75 (1H, dubleto, J=8Hz). EXEMPLO 60 l-r^-CarboxibifeniM-iUmetilM-tl-hidroYi-l^-dimetilpropirtè-propilimidazole-5-carboxamida fCnmposto No. 5-61 60(a) 1 -|Y2’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il')metin-2-prnpiHmida7.r>1 e-4.5 -dicarboxilato de dietilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 9,0 g de 2-propil-imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 12), 12,3 g de 4’-bromometilbifenil~2-carboxilato de t-butilo e 4,1 g de t-butóxido de potássio como base, 16,47 g do composto em título foram obtidos como um pó amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,5-2,0 (2H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); -156-
V :>· ί 1.25 (3Η, triplcto, J=7Hz); 1.37 (3Η, tripleto, J=7Hz); 2,69 (2H, tripleto, J=7Hz); ' 4.26 (2H, quarteto, J=7Hz); 4.38 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,48 (2H, singuleto); 7,0-7,9 (8H, multipleto). 60fb) l-rr2,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il(metill-4-hidroximetíl-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1 (b), 16,47 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-propilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] foram reduzidos, utilizando 44,4 ml de uma solução de hidreto de diisobutilalumínio a 1,5M em tetrahidrofurano, para se conseguir 10,83 g do composto em título como cristais, fundindo a 108-110°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,31 (3H, tripleto, J=7Hz); \ 1,79 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.27 (2H, quarteto, J=7Hz); 4,87 (2H, singuleto); 5,59 (2H, singuleto); 7,00 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,24-7,75 (5H, multipleto); ί -157-
7,78 (1H, dublcto, J=7Hz). 60(c) l-f(2’-t-butoxicarboni1bifenil-4-iDmetil]-4-formil-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 59(a), 2,71 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-hidroximetil-l-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (b) anteriro] foram oxidados com 4,6 ml de trietilamina e 5,5 g de complexo trióxido de enxofre/piridina em 17 ml de sulfóxido de dimetilo, para se conseguir 2,57 g do composto em título como cristais, fundindo a 117-119°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,99 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,26 (9H, singuleto); 1,38 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,84 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,73 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,40 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,67 (2H, singuleto); 7,02 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,29-7,54 (5H, multipleto); 7,80 (1H, dubleto, J=8Hz); 10,48 (1H, singuleto). 60fd) 1 - IY2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metill -4-f 1 -hidroxi-2.2 -dimetil-propilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 59(b),
-158 - 1,14 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifeiiil-4-il)metil]-4-fomiil-2-propiliinidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] foram feitos reagir com 2,4 ml de uma solução de brometo de t-butilmagnésio a 2M em tetrahidrofurano, para se conseguir 0,78 g do composto em título como um óleo viscoso.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.00 (9H, singuleto); 1,25 (9H, singuleto); 1,35 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,77 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,46 (1H, dubleto, J=9Hz); 4,29 (2H, quarteto, J=7Hz); 4,99 (2H, dubleto, J=9Hz); 5,62 (2H, singuleto); 7.00 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,29-7,54 (5H, multipleto); 7,80 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 60(e) Ácido l-ff2 >-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(' 1 -hidroxi-2.2-dimetil-propilV2-propilimidazole-S-carboxílico
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 4,0,78 g de l-[(2>-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2- propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (d) anterior] foi hidrolisado, utilizando 209 mg de monohidrato de hidróxido de lítio, para se conseguir 0,62 g do composto em título como cristais, fundindo a 207°C. -159-
/ 7
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,89 (9H, singuleto); 1,15 (9H, singuleto); 1.63 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2.63 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,79 (1H, singuleto); 5.63 & 5,76 (cada 1H, AB-quarteto, J=18,5Hz); 7,02 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,22-7,67 (6H, multipleto. 60(f) 1-IY2’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-iDmetin -4-Γ1 -hidroxi-2.2-dimetilprpilV 2-propilimidazole-5-carboxilato de succinimido
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(a), mas utilizando 300 mg de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Fase (e) anterior] 110 mg de N-hidroxisuccinimida e 130 mg de N.N-diciclohexilcarbodiimida, 321 mg do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,98 (9H, singuleto); 1,18 (9H, singuleto); 1,75 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,64 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,12 (1H, dubleto, J=9,5Hz); 4,98 (III, dublcto, J=9,5); 5,52 (2H, singuleto); 7,0-7,9 (8H, multipleto). 60fg) Etilo l-rr2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il')metill-4-(l-hidroxi-2.2-dimetil-propilV2-propilimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(b), mas utilizando 0,13 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de succinimido [preparado como descrito na Fase (f) anterior] 0,12 g do composto em título foram obtidos como um vidro
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,90 (9H, singuleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,60 (2Η, sexteto, J=7,5Hz); 2,58 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,65 (2H, dubleto, J=6Hz); 4,27 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,53 & 5,87 (cada 1H, AB-quarteto, J=16Hz 7,02 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,23-7,48 (5H, multipleto); 7,78 (1H, dubleto, J=6,5Hz). - 161 - ί-ψι/4^- 60(10 1 -r(2’-Caiboxibifenil-4-il,>nielin-4-( 1 -liidroxi-2.2-diin6tíIpiOpil)-2-pi npil-imidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 52(c), mas utilizando 139 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-propilimidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (g) anterior] 96 mg do hidrocloreto do composto em título foram obtidos como um pó, fundindo acima de 160°C (com amolecimento).
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) Ô ppm: 0,82 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,90 (9H, singuleto); 1,53 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,97 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,79 (1H, singuleto); 5,69 (2H, singuleto); 7,19-7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 73 4-(l-hidroxietilV2-Dropil-l-Í4-12-(tetrazol-5-iltfenil1 fenill metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 4-31) 73(a) 4-f 1 -hidroxietiD-2-propil-1 - (4- r2-(tritiltetrazol-5-ill fenill fenillmetil- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Uma solução de 196 mg de monohidrato de hidróxido de lítio em 15 ml de água foi adicionada a uma solução de 2,87 g de 4-(l-hidroxietil)-2- -162 -
/ / · 'X/
J piopil-l-{4-[2-(tritilimÍdazol-5-il)fenil]fenÍl}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 42(a)] em 30 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois deste tempo, pequenos pedaços de gelo seco foram adicionados à mistura, que foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida até secar. O resíduo dissolvido em 40 ml de N.N-dimetilacetamida, e 0,45 g de carbonato de potássio e depois 1,1 ml de cloreto de pivaloiloximetilo foram adicionados à solução. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas. No fim deste tempo, forma adicionados água e acetato de etilo à mistura de reacção, e a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de silica, utilizando uma mistura de volume 1.1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 2,41 g do composto em título como um pó amorfo.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,17 (9H, singuleto); 1.50 (3H, dubleto, J=6Hz); 1,69 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2.51 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,62 (1H, dubleto, J=8Hz); 5,17-5,29 (1H, multipleto); 5,37 (1H, dubleto, J=16,5Hz); 5,46 (1H, dubleto, J=16,5Hz); 5,77 (1H, dubleto, J=5,5 Hz); 5,82 (1H, dubleto, J=5,5Hz); 6,75 (2H, dubleto, J=8,5hz); 6,92-7,89 (20H, multipleto); -163-
7,90 (1Η, dubleto, J-7,5Hz). 73 fb) 4-('l-hidroxietin-2-propil-l-(4-r2-('tetrazol-5-il')fenillfem'llmefi1-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo35(c), mas utilizando 2,87 g de 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior) e ácido acético aquoso a 75% v/v, foi obtido 1,21 g do composto em título como um pó.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) 5 ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,13 (9H, singuleto); 1,43 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,67 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,55 (3H, tripleto, J=7,5hz); 5,16 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,40 (1H, dubleto, J=16,5Hz); 5,51 (1H, dubleto, J=16,5Hz); 5,80 (1H, dubleto, J=6Hz); 5.85 (1H, dubleto, J=6Hz); 6.86 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,08 (2Hm dubleto, J=8Hz); 7,40-7,61 (3H, multipleto); 7,92 (1H, dubleto, J=7,5Hz). t -164- Ι/Ι/ίΛή EXEMPLO 74 4-fl-Hidroxi-2,2-dimetiletilpropill-2-propil-l-(4-12-ftetrazoI-5-infeninfenillmetiIimidazoIe-5-carboxamida (Composto No. 5-37) 74fa) 2-propil-4-pivaloil-l-(4-r2-ftritiltetrazol-5-il')fenillfeninmetilimida2ole-5-carbonitrilo 1,08 g de t-butóxido de potássio foi adicionado, enquanto arrefecia com gelo, a uma solução de 2,00 g de 2-propil-4-pivaloiloxiimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 41) em 20 ml de N.N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. 6,10 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo foram então adicionados à solução, e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 4 horas. No fím desse tempo, foram adicionados acetato de etilo e água à mistura, e a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi purificado por coluna cromatográfíca através de gel de silica, utilizando misturas de volume 1:3 e 1:2 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 5,44 g do composto em título como cristais, fundindo a 107-110°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,42 (9H, singuleto); 1,72 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,50 (2H, treipleto, J=7,5Hz); 5,09 (2H, singuleto); 6,92 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,13-7,53 (20H, multipleto); 7,95 (1Η, dubleto, J=7Hz). lAib') 4-f1 -hidroxi-2.2-dimetilpropilV2-propil 1 -1 -14-Γ2-ftritiltetrazol-5-iltfenill-feni H m etilimidazole-5 -carbonitrilo
Uma solução de 108 mg de borohidreto de sódio em 20 ml de etanol foi adicionada a uma solução de 2,00 g de 2-propil—4-pivaloil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil} metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 40 ml de tetrahidrofurano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi cristalizado numa mistura de volume 1:4 de acetato de etilo e hexano, para dar 1,93 g do composto em título como cristais, fundindo a 115-117°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,99 (9H, singuleto); 1,64 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,49 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,76 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 4,46 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 5,04 (2H, singuleto); 6,85-7,53 (22H, multipleto); 7,95 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 74(c) 4-( 1 -hidroxi-2.2-dimetilpropil)-2-propil 1-1 -(4-r2-(tetrazoI-5-il)fenill- fonil) mctil imidazol6-5 -carbonitrilo
Uma suspensão de 1,65 g de 4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 24 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v foi agitada a 60°C durante 2 horas. No fim deste tempo, 6 ml de água foi adicionada à mistura de reacção, a qual foi emtão arrefecida com gelo. O álcool tritílico que precipitou foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida para dar 1,07 g do composto em título como um vidro.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,92 (9H, singuleto); 1,63 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,58 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,36 (1H, singuleto); 5,15 (2H, singuleto); 7,00 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,07 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,30-7,61 (3H, multipleto); 7,80 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 74fd) 4-fl-Hidroxi-2.2-dimetilpropil)-2-propill-l-í4-r2-ftetrazol-5-iDfenill-fenillmetilimidazole-5-carboxamida
Uma mistura de 0,70 g de 4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] em 14 ml de hidróxido de sódio aquoso a IN e 7 ml [/4·λ
\Á4W -167- < de etanol foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. No fim deste tempo, o etanol na mistura de reacção foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e acetato de etilo e 14 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados ao resíduo. A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para dar 0,45 g do composto em título como um pó, fundindo a 174-176°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,88 (9H, singuleto); 1,44-1,63 (2H, multipleto); 2,46 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,45 (1H, singuleto); 5,39 (1H, dubleto, J=16Hz); 5,77 (1H, dubleto, J=16Hz); 6,20 (1H, dubleto, J=4,5 Hz); 6,91 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,04 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,47-7,63 (4H, multipleto). EXEMPLO 75 2-ButiI-4-(l-hidroxi-2.2-dimetUproDÍlVl-f4-12-ítetrazol-5-iDfenillfeniUmetiIimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-99) 75(a) 2-Butil-4-pivaloil-l-(4-r2-(tritiltetrazol-5-il)fenillfeninmetilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(a), mas utilizando 2,04 g de 2-butil-4-pivaloil-imidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 40, 5,6 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e 1,06 g de t-butóxido de potássio, 5,43 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 103-105°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,32 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,41 (9H, singuleto); 1,66 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,53 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,09 (2H, singuleto); 5,52 (2H, singuleto); 6,91-7,50 (22H, multipleto); 7,96 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 75fb) 2-Butil-4-f 1 -hidroxi-2.2-dimetilpropil)-1 -14-r2-ftritiltetrazol-5-il)fenill-fenil 1 metilimidazole- 5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(b), ma utilizando 4,03 g de 2-butil-4-pivaloil-l-{4-[2-(tritiltetrazoI-5-iI)feniI]fenil}-metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 0,22 g de borohidreto de sódio, 3,79 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 134-135°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,99 (9H, singuleto); 1,27 (2Η, sexteto, J-7,5Hz), 2,52-2,67 (2H, multipleto); 2,51 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 2,74 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 4,45 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 5,04 (2H, singuleto); 6,85-7,53 (22H, multipleto); 7,95 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 75(c) 2-Butil-4-(l-hidroxi-2.2-dimetiteropilVl-(4-r2-(tetrazol-5-illfenillfenin-metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(c), mas utilizando 1,00 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em ácido acético aquoso a 75% v/v, 0,65 g do composto em título foi obtido como um vidro.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,96 (9H, singuleto); 1,28-1,42 (2H, multipleto); 1,58-1,74 (2H, multipleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,40 (1H, singuleto); 5,21 (2H, singuleto); 7,10-7,32 (4H, multipleto); 7,43-7,65 (3H, multipleto); 8,06 (1H, dubleto, J=8Hz). - 170-
//
J 75(d) 2-Butil-4-( 1 -hidroxi-2.2-dimetilpropilV 1 - í4- Γ2-f tetrazol-5-il)fenin fenil h. metilimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(d), mas utilizando 0,34 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] numa solução aquosa de hidróxido de sódio, 0,30 g do composto em título foi obtido como um pó, fundindo a 157-160°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuiterado) δ ppm: 0,79 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,88 (9H, singuleto); 1,16-1,30 (2H, multipleto); 1,39-1,54 (2H, multipleto); 2,59 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,51 (1H, singuleto); 5,46 (1H, dubleto, J=16Hz); 5,73 (1H, dubleto, J=16Hz); 6,21 (1H, dubleto, J=4,5Hz); 6,97 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,06 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,51-7,70 (4H, multipleto). EXEMPLO 76 4-(l-hidroxi-2-metilpropir)-2-propiI-l-{4-f2-(tetrazol-5-infenillfcnilimetilimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-361 76(a) 4-Isobutil-2-propil-l-í4-r2-('tritiltetrazol-5-iDfeninfenillmetilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(a), mas utilizando 0,97 g de 4-isobutiril-2-propilimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 39), 2,90 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-feniljbenzilo e 0,56 g de t-butóxido de potássio, 1,90 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 133-134°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,22 (6H, dubleto, J=6,5Hz); 1,69 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,54 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,64 (1H, quinteto, J=6,5Hz); 5,12 (2H, singuleto); 6,7-8,0 (23 H, multipleto). 76fb) 4-('l-hidroxi-2-metilpropilV2-propil-l-(4-r2-('tritiltetrazol-5-illfenillfenin-metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(b), mas utilizando 1,60 g de 4-isobutiril-2-propil-l-{4-[2-(tritiletrazol-5-il)fenil]-fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (a) - 172 -
J anterior] e 0,13 g de borohidreto de sódio, foram obtidos 1,50 g do composto em título como cristais, fundindo a 154-155°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,94 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,00 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,66 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,12 (1H, sexteto, J=6,5Hz); 2,50 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,54 (1H, dubleto, J=6Hz); 5,04 (2H, singuleto); 6,85-6,95 (6H, multipleto); 7,14 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,23-7,53 (14H,multipleto); 7,94 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 76(c) 4-n-hidroxi-2-metilpropilV2-propil-l-l4-r2-(tetrazol-5-ilNlfenillfeniU-metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(c), mas utilizando 1,36 g de 4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em ácido acético aquoso a 75% v/v, 0,87 g do composto em título como um vidro.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,77 (3H, tripleto, J=6,5Hz); 0,81 (3H, tripleto, J=7,5Hz); - 173 -
i
L··
J 0,93 (3H, dubleto, J-7,5Hz); 1,54 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,92-2,07 (1H, multipleto); 2,55(2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,33 (1H, dubleto, J=7,5Hz); 5,12 (2H, singuleto); 6,96 - 6,99 (4H, multipleto); 7,35-7,69 (3H, multipleto); 7,71 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 76fd) 4-Γ1 -hidroxi-2-metilpropil)-2-propil-1-14- r2-('tetrazol-5-iDfenill fenil 1 -metilimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(d), mas utilizando 0,90 g de 4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] numa solução aquosa de hidróxido de sódio a IN, foram obtidos 0,64 g do composto em título como um pó, fundindo a 153-157°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) ôppm: 0,69 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 0,81 (3H, tripleto, J=6,5Hz); 0,99 (3H, tripleto, J=6,5Hz); 1,49 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,05 (1H, quinteto, J=6,5Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,45 (1H, dubleto, J=7,5hz); 5,55 (1H, dubleto, J=16,5hz); - 174- ΙΜη 5,70 (1H, dubleto, J—16,5 Hz); 7,02 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,08 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,51-7,71 (4H, multipleto). EXEMPLO 77 2-Butil-4-(l-hidroxi-2-metHpropilVl-(4-r2-(tetrazol-5-illfenill fenill metilimidazole-5-carboxamida (Composto No. 5-98 77(a) 2-Butil-4-isobutiril-1-14- [2-('tritiltetrazol-5-il)fenillfenill metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(a), mas utilizando 1,42 g de 2-butil-4-isobutirilimidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 27), 4,49 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-feniljbenzilo e 0,76 g de t-butóxido de potássio, foram obtidos 3,04 g do composto em título como cristais, fundindo a 115-116°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,22 (6H, dubleto, J=6,5Hz); 1,31 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1.63 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,57 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3.64 (1H, septeto, J=7,5Hz); 5,11 (2H, singuleto); 6,90-7,52 (22H, multipleto); 7,96 (1H, dubleto, J=9Hz). 77(1;) 2-Butil-4-f 1 -hidxOXÍ-2-metilpropil)-1 - {4-12-(tritiltetrazol-5-l)fcnillfenil) -metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(b), mas utilizando 2,00 g de 2-butil-4-isobutiril-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (a) anteriro] e 0,22 g de borohidreto de sódio, foram obtidos 1,68 g do composto em título como cristais, fundindo a 127-128°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,93 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,00 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,26 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,59 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,13 (1H, sexteto, =6,5Hz); 2.52 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.53 (1H, dubleto, J=6Hz); 5,04 (2H, singuleto); 6,85-7,52 (22H, multipleto); 7,95 (1H, dubleto, J=9Hz). 77(c) 2-Butil-4-( 1 -hidroxi-2-metilpropil')-1 -14-[2-(tetrazol-5-llfenill fenil 1 -metilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(c), mas utilizando 1,29 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (b) anteriro] em ácido acético aquoso a 75% v/v, foi obtido 0,83 g do composto em título como um vidro.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3) δ ppm: 0,81 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 0,83 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,95 (2H, sexteto, J=6,5Hz); 1,26 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,54 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 1,97-2,09 (1H, multipleto); 2,59 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,37 (1H, dubleto, J=6,5Hz); 5,14 (2H, singuleto); 6,98 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,05 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,32-7,60 (3H, multipleto); 7,77 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 77(d) 2-Butil-4-f 1 -hidroxi-2-metilpropil)-1 - (4-r2-ftetrazol-5-il)fenillfeniH-metilimidazole-5-carboxamida
Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 74(d), mas utilizando 0,34 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-2-metilpropil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (c) anterior] numa solução aquosa de hidróxido de sódio a IN, foi obtido 0,24 g do composto em título como um pó, fundindo a 155-157°C.
Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) -177-
^-Ί Ο,69 (3Η, triplcto, J=6,5Hz); 0,79 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,93 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,22 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 1,45 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,00-2,12 (1H, multipleto); 2,65 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,41 (1H, dubleto, J=8Hz); 5,53 (1H, dubleto, J=16Hz); 5,71 )1H, dubleto, J=16Hz); 7,00 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,07 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,50-7,71 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 1 2-ButiIimidazole-4,5-dicarbopitrilo
Uma suspensão de 51,4 g de diaminomaleonitrilo e 85,6 g de ortovalerato de trimetilo em 300 ml de acetonitrilo foi agitada num óleo mantida a 85°C durante 6 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por coluna cromatográfica curta através de gel de sílica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de acetato de etilo e hexano como o eluente, para dar 99 g de 1-amino-2-N-(l-metoxipentilideno)aminosuccinoni trilo. O total deste composto foi dissolvido em 300 ml de xileno, e a solução resultante foi agitada num banho de óleo mantido a 150°C durante 8 horas, depois do quea mistura de reacção foi concentrada para metade do seu volume original e deixada repousar à temperatura ambiente. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e lavados com uma pequena quantidade de xileno, para dar 55,2 g do composto - 178 -
em título, fundindo a 109-111°C. PREPARAÇÃO 2 Ácido 2-butilimidazole-4,5-dicarboxflico
Uma solução de 100 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 1 litro de ácido clorídrico aquoso a IN foi aquecido sob refluxo durante 7 horas, e dpois a mistura de reacção foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No fim deste tempo, os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e lavados com água e uma pequena quantidade de acetona, para dar 84g do composto em título, fundindo a 261-263°C. PREPARAÇÃO 3 2-butilimidazole-4,5-dicarboxiIato de dietilo
Cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar numa suspensão de 40 g de ácido 2-butilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 2) em 600 ml de etanol à temperatura ambiente, enquanto agitava, durante 2 horas para produzir uma solução. Esta solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, depois do que a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi então misturado com acetato de etilo e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e foi neutralizada pela adição de hidrogenocarbonato de sódio em pó. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi triturado com uma mistura de éter diisopropílico e hexano, e recolhido por filtração, para dar 43 g do composto em título, fundindo a 82-84°C. PREPARAÇÃO 4 2-butilimidazoIe-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Um processo semelhante ao descrito na Preparação 3 foi repetido, utilizando 40 g de ácido 2-butil-imidazole-4,5-dicarboxílico, e excepto que tenha sido utilizado metanol em vez de etanol, para dar 41,6 g do composto em título como cristais, fundindo a 88°C. PREPARAÇÃO 5 4-Acetil-2-butil-5-cianoimidazole 5(1) 2-Butil-1 -tritilimidazole-4.5-dicarbonitrilo 1,25 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) foram adicionados, enquanto arrefeciam com gelo, a uma solução de 5 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 50 ml de Ν,Ν-dimeti 1 formamida, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Forma então adicionados 10 g de cloreto de tritilo, e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 6 horas. No fim deste tempo, foi misturado com acetato de etilo e água, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob presão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:5 acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 9,83 g do composto em título como um xarope, o qual solidificou ao ser deixado repousar. O sólido derreteu a 144-147°C (com decomposição e coloração a 94-98°C).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J-7Hz); -180 -
0,5-1,4 (4Η, multipleto); 2,03 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,0-7,6 (15H, multipleto). 5(n) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-1 -tritilimidazole 11,1 ml de uma solução de iodeto de metilmagnésio a 2M em éter
dietílico foi lentamente adicionada gota a gota à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, a uma solução de 4,5 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dicarbonitrilo [preparado como descrito na fase (i) anterior] em 45 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim deste tempo, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada gota a gota à mistura, enquanto arrefecia com gelo. A camada de tetrahidrofurano foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada por evaporação sob pressão reduzida para dar o concentrado. A camada aquosa foi de novo extraída com uma pequena quantidade de acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O extracto resultante foi combinado com o concentrado anterior, e o produto bruto resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 3:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, e o produto cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar 1,46 g do composto em título, fundindo a 159-160°C (com decomposição):
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1), δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,5-1,5 (4H, multipleto); 2,08 (2H, tripleto, J=7Hz); 2,58 (3Η, multiplcto); 7,1-7,6 (15H, multipleto). 5(hí) 4-Acetil-2-butil-5-cianoimidazole
Uma suspensão de 1,78 g de 4-acetil-2-butil-5-ciano-l-tritilimidazole [preparado como descrito na fase (ii) anterior] em ácido acético aquoso a 80% v/v foi agitada a 60°C durante 1 hora. A solução obtida deste modo foi concentrada até secar por evaporação sob prssão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 3:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 0,66 g do composto em título como sólido incolor, fundindo a 77-78°C.
Espectro de Ressonância Magnética (CDC13), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, multipleto); 2,72 (3H, singuleto); 2,89 (2H, tripleto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 6 4-Benzoil-2-butiI-5-cianoimidazole 6(T) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-l-tritilimidazole
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 5(ii), 10,3 g do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo fazendo reagir uma solução de 10 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dinitrilo [preparada como descrito na Preparação 5(i)] em 100 ml de tetrahidrofurano com 25 ml de - 182 -
uma solução de iodeto de fenil-magnésio cm éter dictílico.
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,67 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,5-1,5 (4H, multipleto); 2,11 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,1-8,0 (20 H, multipleto). • 6(ii) 4-Benzoil-2-butil-5-cianoimidazole
Uma suspensão de 10,3 g de 4-benzoil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazole [preparado como descrito na fase (i) anterior] em ácido acético aquoso a 80% v/v foi agitada a 60°C durante 5 horas. No fim deste tempo, a solução obtida deste modo foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume 2:1 de hexano e acetato de etilo como eluente. O produto oleoso resultante foi dissolvedo em tetracloreto de carbono e a solução foi deixada repousar à temperatura ambiente, para se precipitarem cristais, os quais foram recolhidos por filtração para dar 4,46 g do composto em título, fundindo a 121-122°C.
Especrtro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,3 (4H, multipleto); 2,85 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,2-8,0 (5H, multipleto); 11.0- 12,1 (1H, largo). PREPARAÇÃO 10 2-Propilimidazole-4,5-dicarhonitnlo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 1, mas utilizando 16,0 g de diaminomaleonitrilo e 24 g de ortobutirato de trimetilo, 18,7 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 141-144°C. PREPARAÇÃO 11 Ácido 2-proPÍIimidazole-4.5-dicarhmnlico
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, mas utilizando 18,2 g de 2-propilimidazol-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10), 9,95 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 261-263°C. PREPARAÇÃO 12 2-propilimidazole-4.5-dicarboxiIato de dietilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando 10,0 g de ácido 2-propilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 11), 9,55 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 81-83°C. PREPARAÇÃO 14 2-Propil-l-tritilimidazoie-4.5-dicarbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 5(i), mas utilizando 7,8 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10), 2,14 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) e 17,1 g de cloreto de tritilo, 14,6 g do composto em -184-
ÍA'1 título foram obtidos como cristais, fundindo a 107°C (com decomposição e com uma coloração amarela a 102°C).
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ ppm: 0,52 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,07-1,21 (2H, multipleto); 2,03 (2H, tripleto, J=8Hz); 7,19-7,48 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 15 2-Butil-5-ciano-4-propionil-l-tritilimidazole 14 ml de uma solução de brometo de etilmagnésio a 3M em éter dietílico foram adicionados gota a gota a 10°C sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 8,33 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dicarbonitrilo [preparada como descrito na Preparação 5(i)] em 83 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas. No fim deste tempo, foi adicionada, à mistura de reacção, uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo, enquanto arrefecia com gelo. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O produto cristalino obtido deste modo foi lavado com éter diisopropílico, para dar 4,56 g do composto em título, fundindo a 140-143°C (amolecimento a 83°C).
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3) , δ ppm: 0,61 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,84-1,14 (4H, multipleto); 1,18 (3H, tripleto, J=8Hz); 2,08 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,03 (2Η, quarteto, J=7H); 7,22-7,42 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 16 5-Ciano-4-propioiiill-2-propiI-l-tritilimidazole
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, mas utilizando 8,05 g de 2-propil-l-tritil-imidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 14), e 14 ml uma solução de brometo de etil-magnésio a 3M em éter dietílico, 7,03 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 96°C (amolecendo a 87°C).
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ ppm: 0,52 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,05-1,3 (2H, multipleto); 1,18 (3H, tripleto, J=7Hz); 2,05 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,03 (2H, quarteto, J=7Hz); 7,20-7,40 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 23 4-fl-hidroxietilV2-propilimidazole-5-carboxilato de etílo 23fi) 4-Acetil-2-propilimidazole-5-carbonitrilo 194 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota a uma temperatura de 10°C até 15°C e sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 10 g de 2-propilimidazole- 4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) em 100 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura de 10°C até 15°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi então arrefecida, e 200 ml de acetato de etilo e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foram adicionados. A mistura foi então acidificada adicionanado uma solução aquosa de bissulfato de potássio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 9,18 g do composto em título como cristais, fundindo a 93-95°C.
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ: 0,99 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,83 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,71 (3H, singuleto); 2,82 (2H, tripleto, J=8Hz). 23(n) 4-acetil-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo
Uma mistura de 4,0 g de 4-acetil-2-propilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (i) anterior] e 60 ml de ácido clorídrico aquoso a 6N foi aquecida sob refluxo, com agitação, durante 8 horas. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em etanol, depois do que foi de novo concentrado da mesma maneira. O resíduo foi dissolvido em etanol e o solvente foi de novo destilado. Depois desta sequência de dissolução e concentração ter sido efectuada num total de cinco vezes, o resíduo foi dissolvido em 60 ml de etanol. Uma corrente de cloreto de hidrogénio foi feita borbulhar através da solução resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos, e depois a solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a solução foi neutralizada pela adição de hidrogenocarbonato de sódio. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 3,07 g do composto em título como cristais, fundindo a 76-78°C.
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13), δ: 0,96 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,39 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,82 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,75 (3H, singuleto); 2,80 (2H, tripleto, J=7,5Hz). 4,44 (2H, quarteto, J=7Hz). 23(111) 4-( 1 -hidroxietil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo 125 mg de hidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 1,50 g de 4-acetil-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (ii) anterior] e 15 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foram adicionados 2 ml de acetona, e a mistura foi agitada durante 10 minutos adicionais. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em metanol. A solução foi de novo concentradapor evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando misturas por volume de 1:20 e 1:10 de cloreto de - 188 - - 188 - :./ <. / ύ· como metileno e metanol como eluente, para dar 1,32 g do composto em título cc cristais, fundindo a 151-153°C.
Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13 + sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) , δ: 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,38 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,48 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,74 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,34 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,28 (1H, quarteto, J=6,5Hz). PREPARAÇÃO 24 2-butil-4-(l-hidroxietilíimidazole-5-carboxilato de etilo 24(T) 4-Acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(i), mas utilizando 10 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1), 9,15 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 77-78°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, mutlipleto); 2,72 (3H, singuleto); 2,89 (2H, tripleto, J=7Hz). 24ΠΓ) 4-acetil-2-butilimidazole-5-carboxilato de etilo / -189- ίΑ**Ι
J
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23 (ii), mas utilizando 1,00 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (i) anterior), 0,92 g do composto em título foi obtido como um óleo viscoso.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,1 (4H, mutlipleto); 1.33 (3H, tripleto, J=7Hz); 2,74 (3H, singuleto). 2,82 (2H, tripleto, J=7,5hz); 4,38 (2H, qurteto, J=7Hz). 24(iii) 2-butil-4-(l-hidroxietil')imidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(iii), mas utilizando 0,54 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (ii) anterior], 0,55 g do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 149°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3 + sulfóxido de dimetilo hexadeuterado), 6 ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,37 (3H, tripleto, J=7 Hz); 1,3-1,42 (2H, mutlipleto); 1,50 (3H, dubleto, J=6,5 Hz); 1.69 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2.69 (2H, tripleto, J=8Hz); 4.34 (2H, quarteto, J=7Hz); - 190- Ι/υιη
5,26 (1Η, quarteto, J=(5,5Hz). PREPARAÇÃO 25 2-Butil-4-propionilimidazole-5-carbonitriIo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando brometo de etílmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, o composto em título, fundindo a 84-85°C, foi obtido com um rendimento de 51,9%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), Ô ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,2 (4H, mutlipleto); 1,28 (3H, tripleto, J=7,0Hz); 2,88 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,15 (2H, quarteto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 26 2-Butil-4-butirilimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando brometo de propilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, o composto em título, fundindo a 91-92°C, foi obtido com um rendimento de 57,2%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), Ô ppm: 1,02 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,11 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,3-1,6 (2H, mutlipleto); - 191 -
1,7-2,0 (4Η, muLliplelo); 2,88 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,13 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 27 2-ButiI-4-isobutirilimidazole-5-carbonitriIo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i)} mas utilizando brometo de isopropilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, o composto em título, fundindo a 88-89°C, foi obtido com um rendimento de 36,2%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, mutlipleto); 1,30 (6H, dubleto, J=7Hz); 2,91 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,71 (2H, septeto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 28 4-Butiril-2-propiIimidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando 2-propilimidazol-4,5-dicarbinitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e brometo de propilmagnésio, o composto em título, fundindo a 94-95°C, foi obtido com um rendimento de 49,8%.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,00 (3H, tripleto, J=7,5Hz); -192 - ΙΜη
1,04 (3Η, tripleto, J-7Hz), 1,7-1,9 (4H, mutlipleto); 3,06 (2H, tripleto, J=7,5Hz); PREPARAÇÃO 34 2-Etilimidazole-4.5-dicarbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 1, mas utilizando 53,3 g de diaminomaleonitrilo e 91,3 g de ortopropionato de trietilo, 59,5 g do composto em título, foram obtidos como cristais, fundindo a 179-181°C. PREPARAÇÃO 35 Ácido 2-Etilimidazole-4,5-dicarboxflico
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, mas utilizando 45,0 g de 2-etilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 34), foram obtidos 31,2 g do composto em título como cristais, fundindo a 265-268°C. PREPARAÇÃO 36 2-etilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando 35,0 g de ácido 2-etilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 35), 38,7 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 84-85°C. PREPARAÇÃO 38 N-t-Butil-4’-bromometilbifenil-2-carboxamida 38(D N-t-Butil-4 ’ -metílbifenil-2-carboxamida 5,7 ml de cloreto de oxalilo foram adicionados gota a gota, enquanto arrefecida com gelo, a uma solução de 6,91 g de ácido 4’-metilbifenil-2-carboxílico em 70 ml de cloreto de metileno, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi então concentrada e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 70 ml de tetrahidrofurano. Uma solução de 7,5 ml de t-butilamina em 50 ml de tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota à solução, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi diluída com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com hidrogenocarbonato de sódio e depois com cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para dar 7,48 g do composto em título como cristais, fundindo a 105-106,5°C (depois da recristalização a partir de acetato de etilo e hexano).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,12 (9H, singuleto); 2,41 (3H, singuleto); 5,04 (1H, singuleto largo); 7,2-7,5 (7H, mutlipleto); 7,71 (1H, dubleto, J=8Hz); 38(ii) N-t-Butil-4’-bromometilbifenil-2-carboxamida /
Í /,-1A - 194 - (/Ufi 4,39g dc N-bromossuccinimida e 50 mg de peróxido de benzoilo foram adicionados a uma solução de 6,00 g de N-t-butil-4’-metilbifenil-2-carboxamida [preparado como descrito na Preparação 38(i)] em 90 ml de tetracloreto de carbono, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. No fím deste tempo, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:4 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 7,04 g do composto em título como cristais, fundindo a 124-126°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3)5 ppm: 1,14 (9H, singuleto); 4,55 (2H, singuleto); 4,99 (1H, singuleto largo); 7,30-7,72 (8H, multipleto). PREPARAÇÃO 39 4-Isobutirilo-2-DropioniUmidazole-5-carbonitrilo
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23 (i), mas utilizando 8,24 g de 2-propil-imidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e 103 ml de uma solução de iodeto de isopropilmagnésio a 2M em éter dietílico, 45,0 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 90,5-91°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,01 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,29 (6H, dubleto, J=6,5Hz);mutlipleto); 1,82 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,81 (2H, tripleto, J=7,5Hz); - 195
Sl/V·'!' 3,66 (1Η, septeto, J=6,5IIz). PREPARAÇÃO 40 2-ButH-4-pivaloilimidazole-5-carboiiitrilo
Uma solução de 10,4 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 150 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota numa atmosfera de azoto a 10-15°C a 10° ml de uma solução de cloreto de t-butilmagnésio a 2M em éter dietílico, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. 200 ml de acetato de etilo e 100 ml de hidrogensulfato de potássio aquoso foram então adicionados gota a gota à mistura de reacção, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. No fím deste tempo, minerais insolúveis foram removidos por filtração, e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob presão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1.3 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 7,95 g do composto em título como cristais, fundindo a 135-137°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,42 (2H, septeto, J=7,5Hz); 1,46 (9H, singuleto); 1,75 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,79 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 41 2-Propil-4-pivaloilimidazole-5-carbonitriIo - 196 -
Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 40, mas utilizando 3,2 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e 33 ml de uma solução de cloreto de t-butilmagnésio a 2M em éter dietílico, 2,35 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 176-178°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,36 (9H, singuleto); 1,75 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7,5Hz).
Lisboa, 3 de Maio de 2001
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDGN, 14 1200 LISBOA

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): na qual: R1 representa um grupo alquilo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono; R2 e R3 cada um representa um átomo de hidrogénio ou um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogénio, e o outro representa um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo alcanoilo tendo desde 1 a 5 átomos de carbono; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou uni grupo de fórmula -CONR8R9, na qual: R5a representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, etilo ou benzilo, um grupo alcanoiloximetilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono; um grupo l-(alcanoiloxi)etilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloximetilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo l-(alcoxicarboniloxi)etilo, no qual aparte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalcanoiloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono, e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono, e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo [5-(fenil-, ou -metil-)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo, ou um grupo ftalidilo; R e R são idênticos ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo etoxicarbonilmetilo ou um grupo carboximetilo; ou R8 e R9 em conjunto representam um grupo tetrametileno, pentametileno, 1-carboxitetrametileno ou 1-carboxipentametileno; -3- L/ v R6 representa um átomo de hidrogénio, ou representa um grupo metilo, uxn grupo metoxi, um grupo metoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel benzeno; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno; e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R e R está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
1 Composição faimaceutica para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, a qual compreende um agente anti-hipertensor em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, no qual o agente anti-hipertensor é pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 7.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, no qual: R1 representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa: um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a na qual: R5a representa um átomo de hidogénio, um grupo pivaloiloximetilo um grupo etoxicarboniloximetilo, /· -4- 7
/ J um grupo l-(eloxicarboiiiloxi)elilu, um grupo isopropoxicarboniloximetilo, um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, um grupo [5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, ou um grupo ftalidilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno;e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado. e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual: Rl representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 representa um grupo isopropilo ou um grupo t-butilo; R3 representa um átomo de hidrogénio; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R5 representa um grupo de fórmula -CONRsR9, na qual: R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa -5- ^2λ/^ um átomo de hidogéniu, um grupo metilo; um grupo metoxicarbonilmetilo; um grupo etoxicarboniloximetílo, ou um grupo carboximetilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno;e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Ácido 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}metilimidazole-5-carboxílico; 4-(l-hidroxietil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-(l-hidroxietiI)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Ácido 4-(l-hidroxietil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}metilimidazole-5-carboxílico; -6-
is í/lsls' 4-(l-hidroxietil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}mctilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-( 1 -hidroxietil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Ácido 4-(l-hidroximetil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)- fenil]fenil}metiliinidazole-5-carboxílico; 4-(l-hidroximetil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-(l-hidroximetil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazoI-5-il)fenil]feml}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Ácido 4-(l-hidroximetil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)- fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxílico; 4-(l-hidroximetil)-2-butil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-(l-hidroximetil)-2-butil-l {4-[2-(tetazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. -7-
9. Compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 7, para utilização em terapia.
10. Utilização de compostos de fórmula (I) e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, para manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.
11. Processo para a preparação de um composto de acordo com . qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, o qual compreende as fases: reacção de um composto de fórmula (II):
(Π) [na qual: R1 é como definido anteriormente e Rd representa um grupo de fórmula -8- l/Lw} / 7 R2 —C—R? OR* em que R2, R3 e R4 são como definidos na Reivindicação 1, ou Rd representa um grupo de fórmula -COORf em que Rf representa um grupo . de protecção carboxi, Rd representa um grupo de fórmula -COR2, em que R2 é como definido anteriormente, ou Rd representa um grupo ciano; e Re representa um grupo ciano, um grupo carboxi ou um grupo de fórmula f f COOR, em que R é como definido anteriormente, com um composto de fórmula (III):
na qual: R6 é como definido anteriormente; R7a representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo tetrazol-5-ilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo; e X representa um átomo de halogénio; para dar um composto de fórmula (IV): -9-
em que Rd, Re, R1, R6 e R7a são como definidos anteriormente; e por qualquer ordem, a remoção dos grupos de protecção, e, se necessário, a conversão do referido grupo Rd num grupo de fórmula R2 -C—R3 0R* 2 3 4 em que R , R e R são como definidos anteriormente, e, se necessário, a conversão do referido grupo Re num grupo R5, convertendo o referido grupo R7a num grupo R7, ou alquilação ou acilação de um grupo hidroxi em R4, para dar um composto de fórmula (I); e opcionalmente salificação ou esterificação do produto. Lisboa, 3 de Maio de 2001 LUIS SILVA CARVALHO ' Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VÍCTOR CORDON, 14 » •/'nri a
PT93200195T 1991-02-21 1992-02-21 Derivados de bifenilimidazole sua preparacao e sua utilizacao terapeutica PT545912E (pt)

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