CZ289194B6 - 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ289194B6
CZ289194B6 CS1992516A CS51692A CZ289194B6 CZ 289194 B6 CZ289194 B6 CZ 289194B6 CS 1992516 A CS1992516 A CS 1992516A CS 51692 A CS51692 A CS 51692A CZ 289194 B6 CZ289194 B6 CZ 289194B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
group
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
CS1992516A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Yasuo Shimoji
Koichi Fujimoto
Takuro Kanazaki
Yoshiya Ameiya
Hiroyuki Koike
Toshio Sada
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27549327&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ289194(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ51692A3 publication Critical patent/CZ51692A3/cs
Priority to CZ19931782A priority Critical patent/CZ289244B6/cs
Publication of CZ289194B6 publication Critical patent/CZ289194B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1-Bifenylmethylimidazolov deriv ty obecn ho vzorce I, v n m jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky, kter je mo no pou t ve form farmaceutick²ch prost°edk , kter rovn tvo° sou st °e en , pro l bu a profylaxi zv² en ho krevn ho tlaku, srde n ch onemocn n a onemocn n ob hov ho syst mu. Pops ny jsou rovn zp soby v²roby uveden²ch · inn²ch l tek.\

Description

1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které jsou cennými látkami pro léčbu a profylaxi zvýšeného krevního tlaku, včetně srdečních onemocnění a onemocnění oběhového systému. Vynález se rovněž týká způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že systém, zahrnující interakci reninu a angiotensinu je důležitým mechanismem pro udržování normálního krevního tlaku u živočichů. V případě, že se krevní tlak sníží nebo poklesne koncentrace sodíkových iontů v tělesných tekutinách, dojde k aktivaci tohoto systému.
V důsledku toho se aktivuje enzym pro přeměnu reninu a angiotensinu ACE a působí na angiotensinogen, který je nejprve rozložen reninem na angiotensin I, AI. Tento AI je pak převeden působením ACE na angiotensin Π, AII. Vzhledem ktomu, že AII působí silné kontrakce krevních cév a urychluje sekreci aldosteronu, je důsledkem aktivace tohoto systému zvýšení krevního tlaku. Inhibitory nebo supresory interakce mezi reninem a angíotensinem, například inhibitory reninu, inhibitory ACE a látky, antagonizující AII rozšiřují krevní cévy, působí snížení krevního tlaku a zlepšují oběhové funkce. Tyto vlastnosti jsou základem pro použití uvedených látek k léčení srdečních onemocnění.
V současné době jsou klinicky používány pouze inhibitory ACE, přestože se provádí výzkum inhibitorů reninu a antagonistů AII pro toto použití. Z těchto látek jsou známy některé peptidy typu antagonistů AII, například saralasin, a to celou řadu let, kdežto v poslední době byly objeveny některé látky se stejným účinkem nepeptidového typu a byly popsány například ve zveřejněných evropských patentových přihláškách č. 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 a 400 835 a v japonské zveřejněné patentové přihlášce č. Sho 57-98270. Z těchto publikací představuje nejbližší známý stav techniky evropský patentový spis č. 253 310 a 324 377.
V evropském patentovém spisu č. 253 310 se popisuje řada Ι-fenyl-, 1-fenethyl- nebo 1-benzylimidazolových derivátů, přičemž se uvádí jejich schopnost inhibice účinku ΑΠ. Zahrnuta je také celá řada 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které se však liší od sloučenin podle vynálezu povahou substituentu v poloze 4 nebo 5 imidazolového kruhu.
V evropském patentovém spisu č. 324 377 se rovněž popisuje řada příbuzných sloučenin. Účinnost všech těchto známých sloučenin, včetně sloučenin z evropských patentových spisů č. 253 310 a 324 377 však není dostatečná a bylo by zapotřebí nalézt účinnější antagonisty AII pro lepší klinické výsledky.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že omezenou skupinu derivátů l-bifenyl-methylimidazol-5-karboxylové kyseliny s velmi dobrým antagonistickým účinkem proti receptorům AII je možno využít jako antihypertenzivní látky a k léčbě a profylaxi srdečních onemocnění.
Podstatu vynálezu tvoří 1-bifenylmethylimidázolové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku v jednom nebo ve větším počtu nasycených uhlíkových kruhů, aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí tak, jak bude dále definována, dále arylový zbytek v dále uvedeném významu nebo kondenzovaný kruhový systém, v němž je arylová část v dále uvedeném významu kondenzována s cykloalkylovým kruhem, obsahujícím 3 až 10 atomů uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v němž R8 a R9, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nesubstituovaný alkylový zbytek o 1 až atomech uhlíku nebo substituovaný alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno, nebo mohou symboly R8 a R9 společně tvořit nesubstituovaný alkylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce -COORSa, v němž
R3a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku, alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále /5-(fenyl, methyl nebo ethyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu, přičemž substituenty a) se volí ze skupiny:
arylové skupiny v dále uvedeném významu, heterocyklické skupiny o 5 nebo 6 atomech v kruhu, z nichž jeden až 4 atomy v kruhu jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, dále atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aiylkarbonylová skupina s arylovou částí, tak jak bude dále definována, arylová skupina znamená aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny b), tak jak je dále uvedeno, substituenty b) se volí ze skupiny:
nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, nesubstituovaná arylová skupina s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech v kruhu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a alkylendioxyskupina a alkylidendioxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsob výroby uvedených látek, který spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(II), kde
R1 má význam uvedený svrchu,
-3CZ 289194 B6
Rd znamená skupinu obecného vzorce
R2
-C-R3
OR4 kde R2, R3, R4 mají význam, uvedený svrchu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR2, v němž R2 má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a
Re znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
X í
CH2
kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, a
X znamená atom halogenu,
-4CZ 289194 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CIV) , kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2
-C-R3
OR4 , kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých solí.
V případě, že R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, může jako ochrannou skupinu obsahovat jakýkoliv z esterových zbytků, které byly uvedeny ve významu R5a. R7a může znamenat karbamoylovou skupinu nebo substituovanou karbamoylovou skupinu obecného vzorce -CONHR, v němž R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1[až 6 atomech uhlíku, například kterýkoliv ze zbytků, které byly uvedeny svrchu ve významu R1. Příkladem karbamoylových skupin ve významu R7a mohou být karbamoyl, methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, butylkarbamoyl, terc.butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, terc.pentylkarbamoyl a hexylkarbamoyl. Z těchto skupin jsou zvláště výhodné karbamoyl, terc.butylkarbamoyl a terc.pentylkarbamoyl. V případě, že R7a znamená chráněnou tetrazolylovou skupinu, může být použitou ochrannou skupinou jakákoliv z ochranných skupin, která se běžně užívá k ochraně tetrazolylové skupiny v běžných sloučeninách podobného typu. Příkladem vhodných ochranných skupin mohou být arylalkylové skupiny, tak jak byly popsány svrchu ve významu
-5CZ 289194 B6 symbolu R2 výhodnými ochrannými skupinami pro toto použití jsou benzyl, difenylmethyl (benzhydryl) nebo trifenylmethyl (trityl), nej výhodnější ochrannou skupinou je trityl.
X znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Po ukončení reakce je možno požadovaný výsledný produkt obecného vzorce I z reakční směsi izolovat některým z běžných postupů.
V případě potřeby lze provést následující reakce:
i) odstranění ochranných skupin na karboxylové skupině, a to buď selektivně nebo neselektivně ze skupiny obecného vzorce -COOR5a a/nebo ze skupiny R7a, čímž se tyto skupiny převedou na volné karboxylové skupiny ve významu jednotlivých symbolů R5 nebo R7, ii) kterákoliv z těchto volných karboxylových skupin se esterifíkuje za vzniku esteru této skupiny, tak jak bylo svrchu uvedeno například pro symbol R5, iii) volná karboxylová skupina ve významu R5 se převede na skupinu obecného vzorce -CONR8R9, iv) odstraní se ochranná skupina na tetrazolylové skupině,
v) kyanoskupina, uvedená ve významu R7a se převede na tetrazolylovou skupinu, vi) monoalkylkarbamoylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, tak jak byly uvedeny ve významu R7a je možno převést nejprve na kyanoskupinu a pak dále na tetrazolylovou skupinu.
Povaha reakce, která bude užita k odstranění ochranné skupiny na karboxylové skupině, bude samozřejmě záviset na povaze ochranné skupiny, která má být odstraněna. Reakční postupy pro toto použití jsou v oboru organické syntézy dobře známy.
Například v případě, že je ochrannou skupinou na karboxylové skupině aralkylová skupina, například benzylová nebo p-nitrobenzylová skupina, je možno ochrannou skupinu odstranit katalytickou redukcí za přítomnosti vodíku, kterou je možno provádět za atmosférického tlaku nebo za zvýšeného tlaku, například až do tlaku 0,5 MPa. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v karboxylové kyselině, například kyselině octové a za přítomnosti katalyzátoru. Je možno užít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný k provádění katalytické hydrogenace nebo redukce. Výhodným katalyzátorem pro toto použití je palladium na aktivním uhlí nebo oxid platičitý.
V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je terc.butylová skupina nebo difenylmethylová skupina, je tuto skupinu možno odstranit reakcí chráněné sloučeniny s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, nebo s organickou kyselinou, například s kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, etheru, například tetrahydrofuranu nebo dioxanu, ve vodě, nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených organických rozpouštědel.
V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je silylová skupina, může jít o skupinu obecného vzorce -SiRaRbRc, v němž symboly Ra, Rb a Rc mají svrchu uvedený význam. V tomto případě je možno ochrannou skupinu odstranit reakcí chráněné sloučeniny s kyselinou, s výhodou s anorganickou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo s organickou kyselinou, například s kyselinou octovou, trifluoroctovou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou nebo s fluoridem, například s tetrabutylamoniumfluoridem. Reakce obvykle a s výhodou dobře probíhá v inertním rozpouštědle, s výhodou v etheru, například v tetra
-6CZ 289194 B6 hydrofuranu nebo dioxanu, v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v amidu, například v Ν,Ν-dimethylformamidu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu, ve vodě nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu svrchu uvedených organických rozpouštědel.
V případě, že ochrannou skupinou na karboxylové skupině je zbytek esteru, je tuto ochrannou skupinu možno odstranit hydrolýzou při použití báze, s výhodou se užije hydroxid alkalického kovu, například hydroxid lithia, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, dále je možno užít uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, postup se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, v etheru, například v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, ve vodě nebo ve směsi vody a jednoho nebo většího počtu ze svrchu uvedených organických rozpouštědel.
Sloučeniny podle vynálezu mohou vytvářet soli. Pokud jde o povahu těchto solí, neexistuje žádné zvláštní omezení až na to, že pokud jsou tyto soli určeny pro léčebné použití, je zapotřebí, aby byly přijatelné z farmaceutického hlediska. Pokud nejsou určeny pro léčebné použití a jsou určeny například jako meziprodukty pro výrobu jiných, například účinnějších sloučenin, neplatí ani toto omezení. Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli se zásadami, příkladem takových solí mohou být soli s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo lithné, soli s kovy alkalických zemin, například soli bamaté nebo vápenaté, soli sjinými kovy, například soli hořečnaté nebo hlinité, soli s organickými bázemi, například soli s dicyklohexylaminem, guanidinem nebo triethylaminem a soli s bázickými aminokyselinami, například soli s lysinem nebo argininem. Sloučeniny podle vynálezu obsahují ve své molekule také bázickou skupinu a mohou tedy tvořit adiční soli s kyselinami. Příkladem takových adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými kyselinami, zejména s halogenovodíkovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou nebo fluorovodíkovou, dále soli s kyselinou dusičnou, kyselinou uhličitou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, dále může jít o kyseliny s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, například s kyselinou methansulfonovou, trifluormethansulfonovou nebo ethansulfonovou a také o soli s arylsulfonylovými kyselinami, například s kyselinou benzensulfonovou nebo kyselinou p-toluensulfonovou. Dále jde o soli s organickými karboxylovými kyselinami, například s kyselinou octovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou jablečnou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou citrónovou a také o soli s aminokyselinami, například s kyselinou glutamovou nebo s kyselinou asparagovou. Sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska tak, že se působí kyselinou nebo zásadou běžným způsobem, v oboru známým.
Sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobrý inhibiční účinek v případě zvýšeného krevního tlaku, který byl vyvolán působením angiotensinu II a je tedy možno je velmi dobře využít pro prevenci i pro léčbu oběhových onemocnění jako látky, snižující zvýšený krevní tlak nebo jako léčiva pro srdeční onemocnění.
Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena v následujícím pokusu.
Vyhodnocení blokující účinnosti na receptory AII podle inhibice presorické odpovědi na angiotensin II
Biologická účinnost každé ze sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocována tak, že byla stanovena dávka této sloučeniny, jíž je zapotřebí k dosažení inhibice presorické odpovědi na nitrožilní podání angiotensinu II u krys na 50 %, to znamená, že byla stanovena hodnota ID50. Krysí samci kmene Wistar-Imamichi s hmotností 300 až 400 g byli anestetizováni intraperitoneálně podanou injekcí 100 mg/kg thiobutabarbitalu sodného (Inactin, obchodní název) a byly zavedeny dvě kanyly. Jedna z nich do stehenní tepny k měření krevního tlaku a druhá do stehenní žíly pro vstřikování jednotlivých látek. Pak bylo podáno nitrožilně 50 ng/kg angiotensinu II v intervalech přibližně 10 minut a bylo měřeno zvýšení krevního tlaku, které v tomto případě obvykle činí 50 mm Hg. Po dosažení konstantní presorické odpovědi na
-7CZ 289194 B6 angiotensin II byly podávány nitrožilně jednotlivé zkoumané látky. Po dalších 2 minutách byl znovu vstříknut angiotensin II a byly stanoveny inhibiční účinky jednotlivých zkoumaných látek. K vypočítání hodnoty Ιϋ50 bylo užito hodnot pro procentuální inhibici presorické odpovědi na angiotensin II při postupném zvyšování dávky zkoumané látky. Angiotensin Π byl v tomto pokusu užit v roztoku, byl rozpuštěn v 0,5% sérovém albuminu skotu (BSA), zkoumaná látka byla vždy rozpuštěna ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). V následující tabulce 7 jsou uvedeny hodnoty ID50 pro jednotlivé látky, stanovené uvedeným způsobem.
Kromě testů, které byly provedeny při použití sloučenin podle vynálezu, které jsou v tabulce označeny číslem příkladu, v němž je popsán způsob jejich výroby, byly také provedeny tytéž testy při použití známých látek, užívaných k obdobným účelům. V tabulce je jako „sloučenina A“ uvedena kyselina 2-/4-(2-butyl-5-chlor-4-chlormethylimidazol-l-yImethyl)fenyl/benzoová, jde o sloučeninu, popsanou v příkladu 118 evropského patentového spisu č. 253 310.
Tabulka 7
slouč. z příkladu č. ID50 mg/kg i.v.
10 0,066
17 0,056
19 0,008
22 0,017
23 0,043
24 0,014
41 0,0063
44 0,0082
50 0,22
60 0,134
69 0,019
A 3,3
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat například perorálně ve formě kapslí, tablet, granulí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě injekcí, čípků a podobně. Tyto farmaceutické prostředky je možno vyrobit obvyklým způsobem při použití pomocných látek, běžně v oboru užívaných, jako jsou pojivá, kluzné látky, činidla, napomáhající rozpadu tablet, stabilizátory, látky, upravující chuť prostředku a podobně. Přestože se dávka účinných látek může měnit v závislosti na povaze a závažnosti choroby nebo poruchy a na způsobu podání, v případě perorálního podání dospělému člověku by měly být sloučeniny podle vynálezu obvykle podávány v celkové denní dávce 1 až 1000 mg, s výhodou 5 až 300 mg, a to ve formě jednotlivé dávky nebo rozděleně, například dvakrát nebo třikrát denně. V případě nitrožilních injekcí je možno dávat dávky 0,1 až 100 mg, s výhodou 0,5 až 30 mg jednou až třikrát denně.
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno následujícími příklady, které popisují způsob výroby různých sloučenin podle vynálezu. V následujících přípravách je pak popsán způsob výroby některých výchozích látek, které jsou v příkladové části použity.
-8CZ 289194 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-/(l-hydroxy-l-methyl)ethyl/imidazol-5-karboxylová (a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyano-4-/(l-hydroxy-lmethyl)ethyl/imidazol
Přidá se za míchání 48 mg hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) při teplotě místnosti k roztoku 207 mg 2-butyl-5-kyano-4-/(l-hydroxy-l-methyl)ethyl/imidazolu (připraveného jak popsáno v přípravě 7) v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, a výsledná směs se 30 minut míchá, na konci této doby se přidá 347 mg terc.butyM-brommethylbifenyl-
2-karboxylátu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se vlije do směsi ledu a chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne surový olejovitý produkt. Ten se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 462 mg výsledné sloučeniny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,1-2,1 (4H, multiplet), 1,21 (9H, singlet), 1,6, (6H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,40 (1H, singlet), 5,22 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).
(b) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-/(l-hydroxy-l-methyl)ethyl/imidazol
Roztok 462 mg l/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-5-kyano-4-/(l-hydroxy-l-methyl)ethyl/imidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni a)) v 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v methylenchloridu. Precipitát, který se usadí, se shromáždí filtrací a suší se, čímž vznikne 457 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek, teploty tání 209 až 210 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0-1,8 (4H, multiplet), 1,58 (6H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,51 (2H, singlet), 7,1 - 8,0 (8H, multiplet).
(c) Kyselina 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-/(l-hydroxy-l-methyl)ethyl/imidazol-5-karboxylová
Roztok 314 mg hydrochloridu 2-butyl-2-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-5-kyano-4-/(lhydroxy-l-methyl)ethyl/imidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni b)) ve vodném roztoku 460 mg hydroxidu sodného v 5 ml vody se 5 hodin míchá v olejové lázni udržované na 100 °C. Na konci této doby se reakční směs chladí a její pH se upraví na hodnotu 3 až 4 přidáním IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Bezvodý precipitát, který se uloží, se shromáždí filtrací, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, čímž vznikne 244 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 139 až 141 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
-9CZ 289194 B6
0,86 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0-1,9 (4H, multiplet), 1,60 (6H, singlet), 2,66 (2H, triplet,
J = 7 Hz), 5,70 (2H, singlet), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet).
Příklad 2
Ethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 42, ale s užitím 0,92 g ethyl-2-butyl4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 8) a 1,28 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu, se získá 1,23 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 92 - 93 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J= 7Hz), 1,23 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,26 (9H, singlet), 1,2-2,05 (4H, multiplet), 1,65 (6H, singlet), 2,69 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,52 (2H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 6,88 - 7,9 (8H, multiplet).
Příklad 3
Ethyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 48, ale s užitím 0,50 g ethyl—l—/(2'— terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 2) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 0,45 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku, teploty tání nad 80 °C (se změkčením).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,82 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,14 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,2 - 1,35 (2H, multiplet), 1,41 - 1,55 (2H, multiplet), 1,60 (6H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,21 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,63 (2H, singlet), 7,14 - 7,75 (8H, multiplet).
Příklad 4
Ethyl-1 -/(2'-terc .butoxykarbony IbifenyM-y l)methyl/-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 42, ale s použitím 0,845 g ethyl—4—(l— hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (vyrobeného jak popsáno v přípravě 9) a 1,22 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu, se získá 1,31 g výsledné sloučeniny jako gumy. Tato sloučenina se nechá stát při teplotě místnosti, což způsobí, že krystalizuje. Pak se rekrystalizuje ze směsi diizopropyletheru a hexanu, čímž vznikne čistá výsledná sloučenina, teploty tání 90 až 91 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
-10CZ 289194 B6
0,97 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,60 (6H, singlet), 1,82 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,51 (2H, singlet),
5,72 (1H, singlet), 6,87 - 7,85 (8H, multiplet).
Příklad 5
Ethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-
5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 48, ale s užitím 0,80 g ethyl—l—/(2'— terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 4) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 0,67 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku. Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,14 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,50- 1,65 (2H, multiplet), 1,60 (6H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,63 (2H, singlet), 7,13 - 7,75 (8H, multiplet).
Příklad 6
Kyselina l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylová
Roztok 0,20 g hydrochloridu ethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 5) ve vodném roztoku 84 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 5 ml vody se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se k reakční směsi přidají po kapkách 2 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledný precipitát se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,17 g výsledné sloučeniny, teploty tání 176 až 179 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,5-1,65 (2H, multiplet), 1,56 (6H, singlet), 2,66 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,69 (2H, singlet), 7,03 - 7,72 (8H, multiplet).
Příklad 7
Ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyí-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methyiimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 48 mg hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) k roztoku 0,26 g ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9) v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá roztok 0,72 g 4/2-(trityltetrazol-5-yl)-fenyl/benzylbromidu v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak 4 hodiny při 60 °C. Na konci této doby se rozpustí v ethylacetátu a roztok se třikrát promyje vodou. Roztok se pak suší nad bezvodým síranem sodným, a potom se rozpouštědlo odstraní destilací. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím 1 : 1 objemové
-11 CZ 289194 B6 směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,62 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka. Ta se krystalizuje z diizopropyletheru, čímž vzniknou krystalky výsledné sloučeniny, teploty tání 167 až 168 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,08 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,5-1,8 (2H, multiplet), 1,64 (6H, singlet), 2,52 (2H, triplet, J - 8 Hz), 4,12 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,38 (2H, singlet), 5,78 (1H, singlet), 6,7 - 7,6 (22H, multiplet), 7,8 - 8,1 (1H, multiplet).
(b) Ethy 1-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethy l)-2-propyl- l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 0,5 0 g ethy 1-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethy l)-2-propy 1-1 -/4-/2-(tr ityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 7 (a)), rozpuštěný v 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje s diizopropyletherem a pak se promyje diizopropyletherem, čímž vznikne 0,34 g hydrochloridu výsledné sloučeniny, teploty tání 100 až 103 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD3OD) ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,50-1,65 (2H, multiplet), 1,70 (6H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,30 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,70 (2H, singlet), 6,9
- 7,8 (8H, multiplet).
Příklad 8
Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
Přidá se 3,65 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 0,31 g hydrochloridu ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 7 (b)) v 6 ml methanolu, a výsledná směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku k odstranění methanolu. Koncentrát se zředí vodou a jeho pH se upraví na hodnotu kolem 3 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové, potom se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a pak se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje diizopropyletherem, čímž vznikne 0,15 g výsledné sloučeniny, teploty tání 166-169 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,54 (6H, singlet), 1,4-1,6 (2H, multiplet), 2,58 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,64 (2H, singlet), 6,94 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,5
- Ί,Ί (4H, multiplet).
- 12CZ 289194 B6
Příklad 9
Pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-
5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 5,30 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se přidá 5 ml tetrahydrofuranu k roztoku 0,76 g ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 7 (a)) v 30 ml methanolu a výsledná směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku k odstranění methanolu a tetrahydrofuranu. Přidá se voda ke koncentrátu a pH směsi se upraví na hodnotu kolem 4 přidáním zředěné kapaliny chlorovodíkové při chlazení. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se do sucha odpařením. Zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a k výslednému roztoku se přidá 0,23 g uhličitanu draselného a 0,13 ml pivaloyloxymethylchloridu. Směs se pak při 50 °C 4 hodiny, potom se přidá 0,06 ml pivaloyloxymethylchloridu a směs se další 2 hodiny míchá. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a třikrát se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným, a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s užitím 1 : 1 objemové směsi hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,23 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,86 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,12 (9H, singlet), 1,62 (6H, singlet), 1,4-1,9 (2H, multiplet), 2,51 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,37 (1H, široký singlet), 5,40 (2H, singlet), 5,72 (2H, singlet), 6,6 - 8,1 (23 H, multiplet).
(b) Pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu k 0,20 g pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 9 (a)), a výsledná směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby, se reakční směs koncentruje do sucha odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje diizopropyletherem k vyvolání krystalizace a poskytne 0,13 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako krystaly, teploty tání 104 - 107 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,09 (9H, singlet), 1,35 - 1,50 (2H, multiplet), 1,56 (6H, singlet), 2,88 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,58 (2H, singlet), 5,85 (2H, singlet), 7,05 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, multiplet).
-13CZ 289194 B6
Příklad 10
Kyselina 2-butyl-4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)-fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová (a) Ethyl 2-butyl-4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v příkladu 7 (a), ale s užitím 0,75 g ethyl-2-butyl4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 13), 0,12 g hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) a 1,51 g 4-/2(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu, se získá 1,05 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,83 (6H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,85 (3H, triplet, J = 6 Hz), 1,11 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 - 1,32 (2H, multiplet), 1,56- 1,65 (2H, multiplet), 1,80- 1,89 (2H, multiplet), 2,03-2,14 (2H, multiplet), 2,55 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,12 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,37 (2H, singlet), 5,64 (IH, široký singlet), 6,70 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,9 -7,0 (6H, multiplet), 7,10 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 7,2- 7,4 (10H, multiplet), 7,4-7,5 (2H, multiplet), 7,85 - 7,90 (IH, multiplet).
(b) Kyselina 2-butyl-4-( l-ethyl-l-hydroxypropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
K roztoku 0,65 g ethyl-2-butyl-4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 10 ml methanolu se přidá 1,71 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku a koncentrát se opět rozpustí v 10 ml methanolu. Výsledný zbytek se smísí se 4,28 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného a pak se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku k odstranění methanolu. Upraví se pH koncentrátu na hodnotu 3 přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a krystalky, které precipitují se shromáždí filtrací. Takto získané krystalky se suspendují v diizopropyletheru a pak se znovu odfiltrují a suší se, čímž vznikne 0,35 g výsledné sloučeniny, teploty tání 181 až 183 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,74 (6H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,79 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,1 - 1,3 (2H, multiplet), 1,40 - 1,55 (2H, multiplet), 1,67 - 1,80 (2H, multiplet), 1,90-2,05 (2H, multiplet), 2,59 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,67 (2H, singlet), 6,88 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,05 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,5 - 7,7 (4H, multiplet).
-14CZ 289194 B6
Příklad 11
Kyselina 2-b utyl-4-(l -hydroxy- 1-methylethy 1)-1 -/4-/2-(tetrazo l-5-yl)fenyl/fe nyl/methylimidazol-5-karboxylová (a) Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-/trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 7 (a), ale s užitím 0,26 g ethyl-2butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 43), 45,5 mg hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) a 0,63 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu, získá se 0,28 g výsledné látky jako olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,09 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,3-1,8 (4H, multiplet), 2,56 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,14 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,38 (2H, singlet), 5,78 (1H, singlet), 6,6 - 7,6 (22H, multiplet), 7,7 - 8,1 (1H, multiplet).
(b) Kyselina 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 10 (b), získá se 78 mg výsledné sloučeniny s teplotou tání 138 až 141 °C, působením 0,28 g ethyl-2-butyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 0,42 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a pak působením na produkt 1,70 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,81 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,15-1,35 (2H, multiplet), 1,4-1,6 (2H, multiplet), 1,53 (6H, singlet), 2,58 (2H, triplet, J = 8,5 Hz), 5,64 (2H, singlet), 6,94 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,15 - 7,70 (4H, multiplet).
Příklad 12
Kyselina 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová (a) 2-Butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsaného v příkladu 7 (a), ale s užitím 465 mg 2-butyl-2kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)imidazolu (připraveného jak popsáno v přípravě 19), 92 mg hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) a 1,11 g 4-/2(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu, se získá 1,00 g výsledné sloučeniny jako guma.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,86 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,87 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,21-1,34 (2H, multiplet), 1,54 - 1,66 (2H, multiplet), 1,60 (3H, singlet), 1,82 - 1,97 (2H, multiplet), 2,51 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,22 (1H, singlet), 5,04 (2H, singlet), 6,87 - 7,52 (22H, multiplet), 7,93 - 7,96 (1H, multiplet).
-15CZ 289194 B6 (b) 2-Butyl-5-kyano-4-( 1 -hydroxy-1 -methylpropyl)- l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol
Směs 1,00 g 2-butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 25 ml 20 % objemových vodné kyseliny octové se míchá při 60 °C 2 hodiny a pak se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Reziduální voda a kyselina octová se odstraní jako toluenový azeotrop destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím směsí methanolu a methylenchloridu v rozsahu od 1 : 0 do 1 : 4 objemově, jako eluentu, čímž vznikne 0,65 g výsledné sloučeniny jako skloviny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,83 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,88 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,23 - 1,37 (2H, multiplet), 1,57 (3H, singlet), 1,55 - 1,70 (2H, multiplet), 1,82 - 1,89 (2H, multiplet), 2,64 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,12 (2H, singlet), 6,9-7,1 (4H, multiplet), 7,29- 7,60 (3H, multiplet), 7,87 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
(c) Kyselina 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
Směs 360 mg 2-butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)), 266 mg monohydrátu lithného a 3,6 ml vody se míchá v olejové lázni udržované na 115 °C 16 hodin. Na konci této doby reakční směs se chladí a přidá se 6,4 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové ke směsi, zatímco se chladí ledem. Krystalky, které precipitují se odfiltrují, čímž vznikne 302 mg výsledné sloučeniny, teploty tání 152 až 154 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,79 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,82 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,20- 1,34 (2H, multiplet), 1,44-1,55 (2H, multiplet), 1,55 (3H, singlet), 1,71 - 1,95 (2H, multiplet), 2,62 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,68 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,10 ppm, J=17Hz), 6,86-7,10 (4H, multiplet), 7,53 -7,72 (4H, multiplet).
Příklad 13
Kysel ina 4—< 1 -hydroxy-1 -methylpropy l)-2-propyl-l -/4-/2-(tetrazol-5-yl)feny l/fenyl/methy 1imidazol-5-karboxylová (a) 5-Kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl}-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 7 (a), ale s užitím 380 mg 5-kyano-4(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propylimidazolu (vyrobeného jak popsáno v přípravě 20), 88 mg hydridu sodného (jako 55 % hmotnostních disperze v minerálním oleji) a 1,07 g 4-/2(trityltetrazol-5-yl)-fenyl/benzylbromidu, získá se 0,97 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,86 (3H, triplet, J = 8 Hz), 0,87 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,60 (3H, singlet), 1,60-1,75 (2H, multiplet), 1,80 - 2,00 (2H, multiplet), 2,48 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,04 (2H, singlet), 6,88
-16CZ 289194 B6 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 6,9- 7,0 (4H, multiplet), 7,14 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,2-7,4 (14H, multiplet), 7,45 - 7,55 (1H, multiplet).
(b) 5-Kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 12 (b), se získá 0,32 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 141 až 145 °C, působením 0,51 g 5-kyano-4-(lhydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) na 75 % objemových vodnou kyselinou octovou.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD3OD) ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 8 Hz), 0,90 (3H, triplet, J= 8,5 Hz), 1,52 (3H, singlet), 1,5- 1,7 (2H, multiplet), 1,75 - 1,90 (2H, multiplet), 2,65 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,27 (2H, singlet), 7,03 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,14 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,45 - 7,63 (4H, multiplet).
(c) Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/- fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 12(c), se získá 0,14 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 174 až 177 °C, reakcí 0,19 g 5-kyano-4-(l-hydroxy-lmethylpropyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazolu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) s 0,15 g monohydrátu hydroxidu lithného.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CD3OD) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,50- 1,65 (2H, multiplet), 1,63 (3H, singlet), 1,85 - 2,05 (2H, multiplet), 2,76 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,80 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz), 7,01 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,11 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,48 - 7,75 (4H, multiplet).
Příklad 14
Pivaloyloxymethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Přidají se 3,00 g terc.-butoxidu draselného při chlazení ledem k roztoku 6,0 g ethyl—4—(l— hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9) ve 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, a výsledná směs se míchá 10 minut, potom se přidá roztok 9,00 g terc.-butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Po jednohodinovém míchání reakční směsi při teplotě místnosti a pak dvouhodinovém míchání při 50 °C se směs smísí s vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, potom se rezidium přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 1 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 11,6 g výsledné sloučeniny jako pevné látky, měknoucí při teplotě nad 85 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
- 17CZ 289194 B6
0,97 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,60 (6H, singlet), 1,82 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,51 (2H, singlet),
5,72 (1H, singlet), 6,87 - 7,85 (8H, multiplet).
(b) Kyselina l-/(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyliniidazol-5-karboxylová
Roztok 4,8 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 100 ml vody se přidá k roztoku 11,6 g ethyl-1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 60 ml dioxanu, a výsledný roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Dioxan se odstraní destilací za sníženého tlaku a potom se koncentrát smísí s ledem a vodou a s ethylacetátem, a potom se přidá 114 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se trituruje v diizopropyletheru a zfíltruje se, čímž poskytne 9,09 g výsledné sloučeniny, teploty tání 155 až 157 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,53 - 1,65 (2H, multiplet), 1,65 (6H, singlet), 2,91 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 5,90 (2H, singlet), 7,09 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,21-7,48 (5H, multiplet), 7,75 (1H, dublet, J = 9 Hz).
(c) Pivaloyloxymethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 2,13 ml chlormethylpivalátu a 3,99 g uhličitanu draselného k roztoku 6,0 g kyseliny 1/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) v 70 ml N,N-dimethylacetamidu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom při 50 °C dvě hodiny. Na konci této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 6,80 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 106 až 107 °.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
1,07 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,32 (9H, singlet), 1,71 (6H, singlet), 1,79 - 1,90 (2H, multiplet), 2,75 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,50 (1H, singlet), 5,59 (2H, singlet), 5,92 (2H, singlet), 7,05 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,34 - 7,56 (5H, multiplet), 7,85 (1H, dublet, J = 7 Hz).
(d) Pivaloyloxymethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Směs 6,6 g pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyl-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) a 57 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s ethylacetátem, aby vykrystalizoval, čímž poskytne 6,52 g výsledné sloučeniny jako hydrochloridu, teploty tání 170 až 173 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
-18CZ 289194 B6
0,87 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,10 (9H, singlet), 1,45-1,60 (2H, multiplet), 1,58 (6H, singlet),
2,96 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,65 (2H, singlet), 5,87 (2H, singlet), 7,11 (2H, dublet, J = 8 Hz),
7,33 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,43 - 7,60 (3H, multiplet), 7,74 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příklad 15
Izopropoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát (a) Izopropoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl/-4-( 1-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14 (c), se získá 0,58 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 85 až 87 °C, mícháním směsi sestávající z 0,50 g kyseliny 1 —/ (2'-terc .butoxykarbony lbifenyl-4-y l)methyl/-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl imidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 14(b)), 0,19 g izopropoxykarbonyloxymethylchloridu a 0,33 g uhličitanu draselného v 6 ml N,N-dimethylacetamidu, 3 hodiny při teplotě místnosti.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,99 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,29 (6H, dublet, J = 6 Hz), 1,63 (6H, singlet), 1,70- 1,85 (2H, multiplet), 2,68 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,89 (1H, kvintet, J = 6 Hz), 5,38 (1H, singlet), 5,51 (2H, singlet), 6,82 (2H, singlet), 6,97 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,26 -7,48 (5H, multiplet), 7,77 (1H, dublet, J = 8 Hz).
(b) Izopropoxykarbonyloxymethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,36 g hydroxidu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání 153 až 155 °C, reagováním 0,46 g izopropoxykarbonyloxymethyl-l-/(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v díoxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,98 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,29 (6H, dublet, J= 6 Hz), 1,50-1,65 (2H, multiplet), 1,76 (6H, singlet), 3,13 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,90 (1H, kvintet, J = 6 Hz), 5,55 (2H, singlet), 5,82 (2H, singlet), 7,02 (2H, dublet, J = 6,5Hz), 7,21 -7,57 (5H, multiplet), 7,96 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příklad 16
Ethoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)2-propylimidazol-5-karboxylát (a) Ethoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-terc.-butoxykarbonylbifenyl-4-yl)-methyl/-4-( 1hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(c), se získá 0,69 g výsledné sloučeniny jako olej z 0,55 g kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-19CZ 289194 B6 hydroxy-1-methy lethyl)-2-propylimidazol-5“karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu
14(b)), 0,30 g ethoxykarbonyloxymethylchloridu a 0,50 g uhličitanu draselného.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,99 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,29 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,74- 1,85 (2H, multiplet), 2,69 (9H, triplet, J = 7,5Hz), 4,21 (2H, kvartet, J= 7 Hz), 5,39 (IH, singlet), 5,52 (2H, singlet), 5,83 (2H, singlet), 6,97 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,26 -7,51 (5H, multiplet), 7,77 (IH, dublet, J = 6,5 Hz).
(b) Ethoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,48 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí nad 70 °C, reagováním 0,69 g ethoxykarbonyloxymethyl 1 -/(2'-terc .butoxykarbonylbifeny l-4-yl)-methyl/-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,19 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,5-1,65 (2H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 2,96 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,64 (2H, singlet), 5,84 (2H, singlet), 7,18 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,32 - 7,61 (5H, multiplet), 7,74 (IH, dublet, J = 7 Hz).
Příklad 17 l-(Izopropoxykarbonyloxy)ethyl-l-/(2'-karbonylbifenyl-4-yl)-methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát (a) l-(Izopropoxykarbonyloxy)ethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazoI-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(c), se získá 0,60 g výsledné sloučeniny jako gumy, mícháním 0,50 g kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 14(b)) a 0,21 g l-(izopropoxykarbonyloxy)ethylchloridu s roztokem 0,40 g uhličitanu draselného v 6 ml N,N-dimethylacetamidu 16 hodin při 60 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,26 (9H, singlet), 1,27 (6H, dublet dubletů, J = 4,5 a 6 Hz), 1,42 (3H, dublet, J = 5,5Hz), 1,64 (6H, dublet, J= 3 Hz), 1,75- 1,80 (2H, multiplet), 2,65 (2H, dublet, J = 7,5Hz), 4,86 (IH, kvintet, J= 6 Hz), 5,50 (2H, singlet), 6,90 (IH, kvartet, J = 5,5Hz), 6,97 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 7,26-7,50 (5H, multiplet), 7,78 (IH, dublet, J = 8Hz).
(b) l-(Izopropoxykarbonyloxy)ethyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyl-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,41 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, teploty tání 94 až 96 °C, reagováním 0,60 g l-(izopropoxykarbonyloxy)-ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-20CZ 289194 B6 methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni(a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,94 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,27 (6H, dublet dubletů, J = 6,5a 11 Hz), 1,47 (3H, dublet, J = 5,5 Hz), 1,50- 1,65 (2H, multiplet), 1,76 (6H, dublet, J = 8,5 Hz), 3,08 (2H, široký triplet, J = 8 Hz), 4,86 (1H, septet, J = 6 Hz), 5,56 (2H, singlet), 6,87 (1H, kvartet, J = 5,5 Hz), 7,04 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,27 - 7,65 (5H, multiplet), 7,97 (1H, dublet, J = 8 Hz).
Příklad 18 (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-^4-yl)methyl l-/(2'-karboxybifenal—4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát (a) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v příkladu 14(c), se získá 0,65 g výsledné sloučeniny jako gumy z 0,5 g kyseliny l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(lhydroxy-l-methyIethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu I4(b)), 0,27 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylbromidu a 0,3 g uhličitanu draselného v 6 ml N,N-dimethylacetamidu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,99 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 1,28 (9H, singlet), 1,64 (6H, singlet), 1,55 - 1,90 (2H, multiplet), 2,07 (3H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,90 (2H, singlet), 5,47 (2H, singlet), 5,51 (1H, singlet), 6,91 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,2 - 7,9 (6H, multiplet).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl 1-/(2-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,54 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku, teploty tání 90 až 93 °C, reagováním 0,65 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,5-1,7 (2H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 2,11 (3H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,13 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 7,13 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,26 - 7,75 (6H, multiplet).
-21 CZ 289194 B6
Příklad 19
Pivaloyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propylimidazol-5-karboxylát (a) Pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(a), se získá 0,81 g výsledné sloučeniny z 500 mg pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 22(ii)) a 560 mg terc.butyl 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu. Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance produktu jsou identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 25(c).
(b) Pivaloyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v příkladu 14(d), se získá 0,45 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako krystalky z 0,5 g pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)). Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance produktu jsou identické s údaji pro sloučeninu připravenou jak popsáno v příkladu 25(b).
Příklad 20
Pivaloyloxymethyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát (a) Methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-( 1-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(a), se získá 3,54 g výsledné sloučeniny, jako sirupu z 2,00 g methyl-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 21) a 3,03 g terc.butyl 4'-brommethylbifenyl2-karboxylátu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,33 - 1,46 (2H, multiplet), 1,64 (6H, singlet), 1,68- 1,78 (2H, multiplet), 2,70 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,78 (3H, singlet), 5,50 (2H, singlet), 5,70 (1H, singlet), 6,97 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,26 -7,33 (3H, multiplet), 7,37-7,54 (2H, multiplet), 7,76 - 7,81 (1H, multiplet).
(b) Kyselina l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)-methyl/-2-butyl-4-( 1-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(b), se získá 2,46 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 158 až 159 °C, hydrolyzováním 3,31 g methyl 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyI-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 1,37 g monohydrátu hydroxidu lithného.
-22CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,84 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,25- 1,38 (2H, multiplet), 1,52-1,65 (2H, multiplet), 1,68 (6H, singlet), 2,83 (2H, triplet, J= 6,5 Hz), 5,81 (2H, singlet), 7,07 (2H, dublet, J = 8,0Hz), 7,22 - 7,28 (3H, multiplet), 7,34 - 7,50 (2H, multiplet), 7,74-7,78 (1H, multiplet).
(c) Pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-( 1hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(c), se získá 0,48 g kyseliny 1-/(2'— terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylové (připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)), s chlormethylpivalátem a uhličitanem draselným.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,17 (9H, singlet), 1,24 (9H, singlet), 1,32 - 1,47 (2H, multiplet), 1,63 (6H, singlet), 1,66- 1,79 (2H, multiplet), 2,69 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,41 (1H, singlet), 5,51 (2H, singlet), 5,83 (2H, singlet), 6,97 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,25-7,28 (3H, multiplet), 7,38 - 7,51 (2H, multiplet), 7,75 - 7,79 (1H, multiplet).
(d) Pivaloyloxymethyl 2-buty 1-1-/(2'-karboxybifenyl^4-yl)-methy 1/-4-( 1-hydroxy-l- methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,45 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky, teploty tání 139 až 144 °C (změkčení při 127 °C), reagováním 0,48 g pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni(c) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,80 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,10 (9H, singlet), 1,21-1,35 (2H, multiplet), 1,39-1,50 (2H, multiplet), 1,58 (6H, singlet), 2,96 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 5,64 (2H, singlet), 5,88 (2H, singlet), 8,17 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,32-7,34 (3H, multiplet), 7,43-7,49 (1H, multiplet), 7,55 - 7,61 (1H, multiplet), 7,73 - 7,75 (1H, multiplet).
Příklad 21
Izopropoxykarbonyloxymethyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylát (a) Izopropoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(c), se získá 0,46 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 91 - 93 °C, z 0,40 g kyseliny l-/(l'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 20(b)), 0,15 g izopropoxykarbonyloxymethylchloridu a 0,31 g uhličitanu draselného.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
-23CZ 289194 B6
0,92 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,29 (6H, dublet, J = 6 Hz), 1,35 -1,45 (2H, multiplet), 1,63 (6H, singlet), 1,65 - 1,80 (2H, multiplet), 2,71 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,90 (IH, septet, J = 6 Hz), 5,39 (IH, singlet), 5,51 (2H, singlet), 5,82 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet,
J = 8 Hz), 7,25 - 7,30 (3H, multiplet), 7,35 - 7,52 (2H, multiplet), 7,75 - 7,80 (IH, multiplet).
(b) Izopropoxykarbonyloxymethyl 2-butyI-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(lhydroxy-1-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(d), se získá 0,39 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 154 až 156 ®C, reagováním 0,40 g izopropoxykarbonyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,81 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,21 (6H,‘ dublet, J= 6,5 Hz), 1,23-1,36 (2H, multiplet), 1,38 -1,52 (2H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 2,98 (2H, triplet, J = 6,5Hz), 4,79 (IH, septet, J = 6,5Hz), 5,65 (2H, singlet), 5,85 (2H, singlet), 7,18 (2H, dublet, J= 8 Hz), 7,30-7,38 (3H, multiplet), 7,42 - 7,62 (2H, multiplet), 7,74 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 22 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát (a) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 14(c), se získá 0,43 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 156 až 157 °C, z 0,40 g kyseliny 1-/(2 -terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)-methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 20(b)), 0,22 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylbromidu a 0,26 g uhličitanu draselného v 5 ml N,N-dimethylacetamidu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,92 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,27 (9H, singlet), 1,30- 1,45 (2H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 1,65 - 1,80 (2H, multiplet), 2,07 (3H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,89 (2H, singlet), 5,46 (2H, singlet), 5,55 (IH, singlet), 6,91 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,26-7,50 (5H, multiplet), 7,76 (IH, dublet, J = 6,5 Hz).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému příkladu 14(d), se získá 0,26 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako prášku, teploty tání nad 70 °C (změkčení), reagováním 0,32 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
-24CZ 289194 B6
0,82 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,20- 1,40 (2H, multiplet), 1,40-1,60 (2H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 2,12 (3H, singlet), 2,98 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 5,14 (2H, singlet), 5,63 (2H, singlet), 7,13 (2H, dublet, J= 7,5 Hz), 7,30- 7,60 (5H, multiplet), 7,74 (1H, dublet,
J = 7,5 Hz).
Příklad 23
Ftalidyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol5-karboxylát (a) Ftalidyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v příkladu 14(c), se získá 0,62 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 144 °C, z 0,50 g kyseliny l-/(2'-butoxykarbonylbifenyl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové (připravené jak popsáno v příkladu 14(b)), 0,25 g 3-bromfíalidu a 0,3 g uhličitanu draselného v 6 ml N,N-dimethylacetamidu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,62 (6H, singlet), 1,75 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, triplet, J= 6,5 Hz), 5,38 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,10 ppm, J=17Hz), 5,42 (1H, singlet), 6,69 (2H, dublet, J= 7,5 Hz), 7,15 (2H, dublet, J = 7,5Hz), 7,23-7,89 (9H, multiplet).
(b) Ftalidyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v příkladu 14(d), se získá 0,37 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku, teploty tání 142 až 144 °C, reagováním 0,45 g ftalidyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) s 4N roztokem chlorovodíku v dioxanu.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,50-1,70 (2H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 3,00 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,65 (2H, singlet), 7,01 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,27 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,36 - 7,98 (9H, multiplet).
Příklad 24
Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát (a) Ethyl 4-formyl-l-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát
Přidá se 6,0 g aktivovaného oxidu manganičitého k roztoku 2,0 g ethyl-4-hydroxymethyl-2propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak
-25CZ 289194 B6 popsáno v přípravě 45) ve 40 ml methylenchloridu, výsledná směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se oxid manganičitý odfiltruje a filtrát se koncentruje odpařením ίά sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne
1,45 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 177 až 179 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,74 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,29 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,49 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,92 - 7,88 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz), 10,42 (1H, singlet).
(b) Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Po kapkách se přidají za teploty -10 °C 4,0 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu k roztoku 1,2 g ethyl-4-formyl-2-propy 1-1 —/4—/2—(tri ty ltetrazol-5-y l)feny 1/fenyl/methy limidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 5 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě mezi -10 °C a 0 °C. Na konci této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem chloridu amonného a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Pak se oddělí ethylacetátová vrstva a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel, s použitím objemových směsí 1 : 4 a 1 : 2 ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 1,23 g výsledné sloučeniny jako viskózního oleje.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,87 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,22 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,54 (3H, dublet, J= 7 Hz), 1,68 (2H, sextet, J = 7,5Hz), 2,50 (2H, triplet, J = 7,5Hz), 3,82 (1H, dublet, J= 8 Hz), 4,18 (2H, kvartet, J = 7Hz), 5,23 (1H, kvintet, J = 7Hz), 5,42 (2H, singlet), 6,76 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,93 - 7,52 (20H, multiplet), 7,88 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
(c) Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 46, na 1,23 g ethyl-4-( 1 -hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)), se působí na 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,82 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,24 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,42 (3H, dublet, J = 6Hz), 1,59 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,22 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,13 - 5,20 (1H, multiplet), 5,44 (2H, AB-kvartet, Δδ = 0,12 ppm, J = 16,5 Hz), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,99 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,38 - 7,59 (3H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 25
Kyselina 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 47, 0,82 g ethyl 4-(l-hydroxyethyl)2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (připravený jak
-26CZ 289194 B6 popsáno v příkladu 24 (c)) se hydrolyzuje s použitím 0,43 g monohydrátu hydroxidu lithného, čímž vznikne 0,50 g výsledné sloučeniny jako prášku, teploty tání 198 až 201 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,86 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,55 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,21 (IH, kvartet, J = 6,5Hz), 5,61 (2H, singlet), 6,95-7,08 (4H, multiplet), 7,51 - 7,70 (4H, multiplet).
Příklad 26
Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát (a) Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)-fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v přípravě 44, ale s užitím 113 mg ethyl 4-(lhydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 23(iii)), 280 mg 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 60 mg terc.butoxidu draselného se získá 255 mg výsledné sloučeniny jako viskózního oleje. Spektrum nukleární rezonance této sloučeniny je identické se sloučeninou získanou jak popsáno v příkladu 24 (b).
(b) Ethyl 4-( 1 -hydroxyethyl)-2-propy 1-1 -/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methyl imid- azol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 46,255 mg ethyl 4-(l-hydroxyethyl)2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimÍdazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se detrityluje působením s 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 170 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka. Spektrum nukleární magnetické rezonance je identické se sloučeninou získanou jak popsáno v příkladu 40(c).
Příklad 27
Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaném v přípravě 44, ale s užitím 400 mg ethyl 2-butyl4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 24(iii)), 1,00 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 197 mg terc.butoxidu draselného, se získá 0,94 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,87 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25- 1,38 (2H, multiplet), 1,55 (3H, dublet, J= 6,5 Hz), 1,60- 1,72 (2H, multiplet), 2,54 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,84 (IH,dublet, J = 6,5Hz), 4,20 (4H, kvartet, J = 7Hz), 5,25 (IH, kvintet, J = 6,5Hz), 5,44 (2H, singlet), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,94 - 7,54 (20H, multiplet), 7,90 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).
-27CZ 289194 B6 (b) Ethyl 2-butyl-4-( l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 24(c), na 0,84 g ethyl 2-butyl-4-(lhydroxyethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se působí 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,54 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,78 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,15- 1,30 (2H, multiplet), 1,19 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,35 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,44- 1,60 (2H, multiplet), 2,49 (2H, triplet, J = 8Hz), 4,17 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,09 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,35 a 5,45 (1H, AB-kvartet, J = 16,5 Hz), 6,89 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,96 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,30 - 7,50 (3H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 28
Kyselina 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 47, 0,54 g ethyl 2-butyl-4-(lhydroxyethyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 27(b)) se hydrolyzuje s použitím 245 mg monohydrátu hydroxidu lithného, čímž vznikne 0,43 g výsledné sloučeniny jako prášek, teploty tání 214 až 217 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,82 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,27 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,50 (2H, kvintet, J= 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J= 8 Hz), 5,20 (1H, kvartet, J = 6,5Hz), 5,61 (2H, singlet), 6,96 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,06 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,50 - 7,66 (4H, multiplet).
Příklad 29
2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxamid (a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifěnyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxamid
Přidá se 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 232 mg l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 42) v 10 ml ethanolu a výsledná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jak je popsáno v přípravě 49 (c), čímž se získá 185 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,89 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 - 2,0 (4H, multiplet), 1,23 (9H, singlet), 1,68 (6H, singlet), 2,62 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,63 (2H, singlet), 6,9 - 7,9 (8H, multiplet).
-28CZ 289194 B6 (b) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol5-karboxamid
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 49(d), ale s užitím 185 mg
1- /(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 88 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky, teploty tání 130 až 138 °C se změknutím).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,78 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,17-1,30 (2H, multiplet), 1,30-1,42 (2H, multiplet), 1,61 (6H, singlet), 2,96 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,55 (2H, singlet), 7,20 - 7,75 (8H, multiplet).
Příklad 30
2- Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-/l-hydroxy-2-methyl-l-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karboxamid (a) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-/(l-hydroxy-2-methyll-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 49 (a), ale s užitím 282 mg 2-butyl-4/1 -hydroxy-2-methy 1-1 -methy lethy l)propyl/imidazol-5-karbonitrilu (připraveného j ak popsáno v přípravě 30), 409 mg terc.-butyl-4'-(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a 47 mg hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, se získá 513 mg výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,7-1,1 (15H, multiplet), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 1,21 (9H, singlet), 2,15-2,60 (2H, multiplet), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,20 (1H, singlet), 5,26 (2H, singlet), 6,9-8,0 (8H, multiplet).
(b) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-/l-hydroxy-2-methyl-l(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karboxamid
Přidá se 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 500 mg l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4—yl)methyl/-2-butyl-4-/l-hydroxy-2-methyl-l-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 10 ml ethanolu, a výsledná směs se zahřívá 20 hodin pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem, jak je popsán v přípravě 49 (c), čímž vznikne 220 mg výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,7-1,1 (15H, multiplet) 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,20 (9H, singlet), 2,2-2,9 (4H, multiplet), 5,59 (2H, singlet), 6,8 - 7,9 (8H, multiplet).
(c) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-/l-hydroxy-2-methyl-l-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karboxamid
-29CZ 289194 Β6
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 49(d), ale s užitím 220 mg 1-/(2terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-/l-hydroxy-2-methyl-l-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) a 4,5 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 201 mg hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka, teploty tání 178 až 181 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,76 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 0,8-0,9(12H, multiplet), 1,1- 1,4 (4H, multiplet), 2,2-2,4 (2H, multiplet), 2,8 - 3,1 (2H, multiplet), 5,51 (2H, singlet), 7,2 - 7,8 (8H, multiplet).
Příklad 31 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)methy 1-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Suspenze 0,97 g uhličitanu draselného ve 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se zahřívá při 60 °C a pak se přidá po kapkách roztok 1,14 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 31) a 2,35 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu za míchání k teplé suspenzi. Reakční směs se 3,5 hodiny míchá při 60 °C a pak se zředí ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1:1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 1,4 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky. Tento produkt se krystalizuje z diizopropyletheru, čímž vznikne čistá výsledná sloučenina, teploty tání při 98 - 99 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,89 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,62 (6H, singlet), 1,6- 1,75 (2H, multiplet), 1,97 (3H, singlet), 2,54 (2H, triplet, J = 8Hz), 4,70 (2H, singlet), 5,30 (2H, singlet), 5,61 (1H, singlet), 6,68 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 6,90 - 7,52 (20H, multiplet), 7,87 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2- propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Směs 1,4 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 48 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se míchá 1 hodinu při 60 °C, potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu a výsledný roztok se koncentruje destilací za sníženého tlaku, to se opakuje po další období, aby se odstranila zbývající voda a kyselina octová. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 1 :9 a 1 : 4 methanolu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 0,73 g výsledné sloučeniny, teploty tání 170 až 172 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
-30CZ 289194 B6
0,93 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 1,6 - 1,8 (2H, multiplet), 2,19 (3H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,00 (2H, singlet), 5,45 (2H, singlet), 6,83 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 - 7,63 (3H, multiplet), 7,83 (IH, dublet dubletu, J = 1 a 7,5 Hz).
Příklad 32
Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Pivaloyloxymethyl 4-( 1 -hydroxy- 1-methylethyl)-2-propy 1-1 —/4—/2—(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 31 (a), ale s užitím 0,85 g pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 22(ii)), 1,52 g 4-/2-trityltetrazol-5-yl)fenyL·,benzylbromidu a 0,72 g uhličitanu sodného, se získá 1,02 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky..
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické se sloučeninou získanou jak popsáno v příkladu 20(a).
(b) Pivaloyloxymethyl-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propy 1-1 -/4-/2-(tetrazol-5-y 1)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát, připravený jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se detrityluje podle způsobu podobného popsanému v příkladu 20(b), čímž vznikne hydrochlorid výsledné sloučeniny v 80% výtěžku.
Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identická s hodnotami pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 20(b).
Příklad 33
Ftalidyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ftalidyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methyl imidazol-5-karboxy lát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 31 (a), ale s užitím 0,456 g ftalidyl 4-(l-hydroxy-í-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 32), 0,736 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu a 0,366 g uhličitanu draselného, se získá 0,196 g výsledné sloučeniny, teploty tání 118 až 120 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,95 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,66 (6H, singlet), 1,65 - 1,80 (2H, multiplet), 2,60 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,09 (2H, singlet), 6,92 -7,56 (27H, multiplet), 7,93 (IH, dublet dubletů, J = 1 a 8 Hz), (b) Ftalidyl 4 (1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propy 1-1-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
-31 CZ 289194 B6
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 31 (b), 0,196 g ftalidyl 4-(l-hydroxyl-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) se detrityluje zahříváním s 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,110 g výsledné sloučeniny, teploty tání
168-170 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,57 (6H, singlet), 1,60 - 1,77 (2H, multiplet), 2,65 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,13 (2H, singlet), 6,91 - 7,57 (12H, multiplet), 7,80 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 34
Izopropoxykarbonyloxymethy 1 4-( 1 -hydroxy-1 -methy lethy l)-2-propyl-1 -/4-/2-(tetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Izopropoxykarbonyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 31 (a), ale s užitím 656 mg izopropoxykarbonyloxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 33), 1,20 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylamidu a 0,51 g uhličitanu draselného, se získá 0,78 g výsledné sloučeniny jako viskózní kapaliny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,87 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,24 (6H, dublet, J = 6Hz), 1,63 (6H, singlet), 1,65-1,80 (2H, multiplet), 2,52 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,87 (1H, kvintet, J = 6 Hz), 5,35 (2H, singlet), 5,42 (1H, singlet), 5,66 (2H, singlet), 6,74 - 7,87 (22H, multiplet), 7,87 - 7,96 (1H, multiplet).
(b) Izopropoxykarbonyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 31 (b), 0,78 g izopropoxykarbonyloxymethyl 4-( 1 -hydroxy-1 -methy lethyl)-2-propyl-1 —/4—/2—(tr ity ltetrazol-5-y l)feny 1/feny 1/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)), se detrityluje zahříváním s 75% (objemově) vodnou kyselinou octovou, čímž vznikne 0,48 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,96 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,21 (6H, dublet, J = 6 Hz), 1,63 (6H, singlet), 1,72 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,60 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,72 (1H, kvintet, J = 6,5 Hz), 5,33 (2H, singlet), 5,76 (2H, singlet), 6,77 (2H, dublet, J= 7,5 Hz), 6,92 (2H, dublet, J = 7,5Hz), 7,37-7,60 (3H, multiplet), 7,87 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 35
Ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Přidá se 0,337 g terc.-butoxidu draselného k roztoku 0,68 g ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 37) v 7 ml
-32CZ 289194 B6
Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se k výslednému roztoku přidá 1,04 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu a reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 1,32 g výsledné sloučeniny jako guma.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,23 (9H, singlet), 1,23 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 2,73 (2H, kvartet, J = 7,5Hz), 4,26 (2H, kvartet, J= 7,5 Hz), 5,54 (2H, singlet), 5,73 (1H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,5 - 7,9 (6H, multiplet).
Příklad 36
Ethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 48, ale s užitím 1,32 g ethyl 1-/(2'terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 35) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, získá se 0,94 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfního prášku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,09 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,15 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,61 (6H, singlet), 3,03 (2H, kvartet, J = 7,5Hz), 4,22 (2H, kvartet, J= 7,5 Hz), 5,64 (2H, singlet), 7,16 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,32 - 7,75 (6H, multiplet).
Příklad 37
Kyselina l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol5-karboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 6, ale s užitím 0,40 g hydrochloridu ethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 36) a 0,18 g monohydrátu hydroxidu lithného, se získá 0,25 g výsledné sloučeniny jako amorfního prášku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,17 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,64 (6H, singlet), 2,85 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,74 (2H, singlet), 7,10 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,30 - 7,76 (6H, multiplet).
-33CZ 289194 B6
Příklad 38
Ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl 2-ethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 0,52 g terc.butoxidu draselného k roztoku 1,00 g ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)imidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 37) v 26 ml N,N-dimethylacetamidu a výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Roztok 2,71 g 4-/2(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se pak přidá po kapkách k výslednému roztoku a potom se reakční směs míchá 4 hodiny při 50 °C. Na konci této doby se reakční směs zpracuje podobným způsobem jak popsáno v příkladu 18(a), čímž vznikne 2,01 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 150 až 152 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,10 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,18 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,65 (6H, singlet), 2,52 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,14 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,35 (2H, singlet), 5,80 (IH, singlet), 6,73 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 6,93 - 7,52 (20H, multiplet), 7,87 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).
(b) Ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/- methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 1,9 g ethyl-2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedené stupni (a)) v 28 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se 2 hodiny míchá při 60 °C. Na konci této doby se reakční směs zředí 7 ml vody a chladí se na teplotu místnosti. Precipitovaný tritylalkohol se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru, čímž vznikne 1,21 g výsledné sloučeniny, teploty tání 166 až 167 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,14 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, singlet), 2,52 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,19 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,41 (2H, singlet), 6,79 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,41 - 7,62 (3H, multiplet, 7,85 (IH, dublet, J = 7,5 Hz).
Příklad 39
Kyselina 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová
Přidá se roztok 0,54 g monohydrátu hydroxidu lithného v 10 ml vody k roztoku ethyl 2-ethyl-4(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 38(b)) v 10 ml dioxanu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se dioxan odstraní odpařením za sníženého tlaku a k výslednému vodnému zbytku se přidá 12,6 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Filtrací se shromáždí precipitované krystalky a poskytnou 0,93 g výsledné sloučeniny, teploty tání 179 až 181 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
-34CZ 289194 B6
1,09 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,55 (6H, singlet), 2,63 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,65 (2H, singlet),
6,96 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,03 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,08 - 7,64 (4H, multiplet).
Příklad 40
Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl-l-{2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 38(a), ale s užitím 4,01 g ethyl 4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9), 5,0 g 4'-brommethylbifenyl-2-karbonitrilu a 1,97 g terc.butoxidu draselného, se získá 6,86 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 92 až 93 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,16 (3 H, triplet, J = 7 Hz), 1,65 (6H, singlet), 1,74 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,52 (2H, singlet), 5,77 (1H, singlet), 7,05 (2H, dublet, J= 8,5 Hz), 7,42- 7,67 (5H, multiplet), 7,76 (1H, dublet, J = 8 Hz).
(b) Ethyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 2,00 g ethyl l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 2,00 g tributylcínazidu v 15 ml toluenu se míchá 5 dní při 100 °C. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 30 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Roztok se nechá 16 hodin stát při teplotě místnosti, potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje v diizopropyletheru, čímž vzniknou 2,00 g hydrochloridu výsledné sloučeniny.
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 18(b).
Příklad 41
Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl-l-/4-/2-(terc.butylaminokarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 38(a), ale s užitím 4,16 g ethyl 4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9), 6,00 g N-terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxamidu (připraveného jak popsáno v přípravě 38) a 2,14 g terc.butoxidu draselného se získá 5,87 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 145-146 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
-35CZ 289194 B6
0,97 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,12 (9H, triplet), 1,24 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet),
1,75 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,25 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,03 (IH, singlet), 5,52 (2H, singlet), 5,69 (1H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,28-7,47 (5H, multiplet), 7,65 (1H, dublet, J = 7 Hz).
(b) Ethyl l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Po kapkách a při chlazení ledem se přidá 0,345 ml oxalylchloridu k roztoku 1,00 g ethyl 1-/4-/2(terc.butylaminokarbonyl)fenyl/fenyl/methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) v 10 ml methylenchloridu a směs se při stejné teplotě 2 hodiny míchá. Na konci této doby se reakční směs zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eiuentu, čímž vznikne 0,69 g výsledné sloučeniny jako krystalky.
Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny jsou identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 70(a).
(c) Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/- methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 40(b), ale s užitím ethyl l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)), se získá výsledná sloučenina v 91% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 18(b).
Příklad 42
Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl}2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 38(a), ale s užitím 4,80 g ethyl 4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 9), 6,94 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu a 2,28 g terc.butoxidu draselného, se získá 7,50 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 90-91 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,97 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,60 (6H, singlet), 1,82 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,51 (2H, singlet), 5,72 (1H, singlet), 6,87 - 7,85 (8H, multiplet).
(b) Ethyl l-/(2'-karboxybifenyM-yl)methyl/-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
-36CZ 289194 B6
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 7 (b), ale s užitím 0,80 g ethyl 1-/(2'— terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5karboxylátu /připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)/ a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, se získá 0,67 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1.14 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,50 - 1,65 (2H, multiplet), 1,60 (6H. singlet), 3,00 (2H, triplet. J = 7 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,63 (2H, singlet), 7,13 - 7,75 (8H, multiplet).
(c) Ethyl l-/(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Po kapkách a za chlazení ledem se přidají 3 ml oxalylchloridu k roztoku 4,00 g hydrochloridu ethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 40 ml methylenchloridu a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se pak přidá benzen a směs se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku, aby se odstranil zbývající oxalylchlorid. Kiystalický zbytek se suspenduje ve 100 ml ethylacetátu a smísí se s 15 ml koncentrovaného vodného amoniaku při chlazení ledem a pak se směs míchá 10 minut při teplotě místnosti. Oddělí se ethylacetátová vrstva, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Krystalický zbytek se pak promyje diizopropyletherem, čímž vznikne 2,97 g vý sledné sloučeniny, teploty tání 148 až 151 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,96 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1.19 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,73 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,24 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,36 (1H, široký singlet), 5,49 (2H, singlet), 5,66 (1H, široký singlet), 5,76 (1H, singlet), 6,99 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,32 - 7,53 (5H, multiplet), 7,71 (1H, dublet, J = 6 Hz).
(d) Ethyl l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)methyl)-4-l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 264 mikrolitrů anhydridu kyseliny trifluoroctové, při chlazení na lázni obsahující směs ledu a chloridu sodného, k roztoku 0,70 g ethyl-/(2'-karbamoylbifenyl-4-yl)methyl/-4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni c)) a 0,43 ml triethylaminu v 7 ml methylenchloridu a výsledná směs se při stejné teplotě 30 minut míchá. Na konci této doby se reakční směs zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 0,60 g výsledné sloučeniny jako krystalky.
Teplota tání a spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny jsou identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 70(a).
-37CZ 289194 B6 (e) Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 40(b), ale s užitím ethyl-(2'-kyanobifenyM-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (d)), se získá výsledná sloučenina v 90% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 18(b).
Příklad 43
Pivaloyloxymethyl 4-( 1 -hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 196 mg monohydrátu hydroxidu lithného v 15 ml vody se přidá k roztoku 2,87 g ethyl 4(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v příkladu 26(a)), v 30 ml dioxanu a výsledná směs se při teplotě místnosti míchá 16 hodin. Na konci této doby se ke směsi přidají malé kousky suchého ledu, směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozpustí v 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a 0,45 g uhličitanu draselného a pak se k roztoku přidá 1,1 ml pivaloyloxymethylchloridu. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Na konci této doby se k reakční směsi přidá voda a ethylacetát a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 2,41 g výsledné sloučeniny jako amorfního prášku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,17 (9H, singlet), 1,50 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,69 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, dublet, J = 8 Hz), 5,17 - 5,29 (1H, multiplet), 5,37 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,46 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,77 (1H, dublet, J = 5,5 Hz), 5,82 (1H, dublet, J = 5,5Hz), 6,75 (2H, dublet, J = 8,5Hz), 6,92 - 7,89 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
(b) Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 46, ale s užitím 2,87 g pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak je popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) a 75% (objemově) vodné kyseliny octové, se získá 1,21 g výsledné sloučeniny jako prášek.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,13 (9H, singlet), 1,43 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,67 (2H, sextet, J = 7,5Hz), 2,55 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,16 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,40 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,51 (1H, dublet, J = 16,5 Hz), 5,80 (1H, dublet, J = 6 Hz), 5,85 (1H, dublet, J = 6 Hz), 6,86 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,40-7,61 (3H, multiplet), 7,92 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
-38CZ 289194 B6
Příklad 44 (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methy 1—4—(1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1-/4/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 2,65 g monohydrátu hydroxidu lithného v 158 ml vody se přidá za chlazení ledem k roztoku 30 g ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v příkladu 7(a), ve 344ml dioxanu a výsledná směs se 20 hodin míchá při 5 až 10 °C. Na konci této doby se ke směsi přidají malé kousky suchého ledu, směs se potom koncentruje odpařením za sníženého tlaku na objem kolem 100 ml. Ke koncentrátu se přidají ethylacetát a chlorid sodný a směs se míchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne lithium 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxyl jako sklovina. Přidá se 6,08 g uhličitanu draselného za chlazení ledem k roztoku celého množství tohoto lithium karboxylátu ve 160 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a pak se za chlazení ledem po kapkách přidá ke směsi roztok 11,2 g 4-chlormethyl-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolenu (74% čistota) ve 26 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Výsledná směs se míchá 3 hodiny při 50 °C. Na konci této doby se k reakční směsi přidají voda a ethylacetát a ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z diizopropyletheru, čímž vznikne 29,3 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 98 až 100 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s hodnotami pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 61 (a).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyI)-2propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 75 ml vody k suspenzi 29,3 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl 4—(l— hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), ve 225 ml kyseliny octové a výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při 60 °C. Na konci této doby se ke směsi přidá 75 ml vody. Směs se potom ochladí. Precipitovaný tritylalkohol se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen a směs se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku, aby se odstranila zbývající voda a kyselina octová. Zbytek se krystaluje z ethylacetátu, čímž vznikne 16,6 g výsledné sloučeniny, jako krystalky, teploty tání 177 až 180 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 61(b).
-39CZ 289194 B6
Příklad 45 (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Ethyl 4-( 1 -hydroxy-1 -methylethyl)-2-propyl-1 —/4-/2—(trityltetrazo 1—5—yl)feny 1/- fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 1,00 g ethyl-l-(2'-kyanobifenyl-4-yl)-methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2propylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v příkladu 41(b), a 1,00 g tributylcínazidu v 7,5 ml toluenu se 5 dní míchá při 100 °C. Pak se ke směsi přidá 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml vody a výsledná směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se směs zředí ethylacetátem a okyselí se 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3,0. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne ethyl 4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát jako sirup. K roztoku celého množství tohoto sirupu v 15 ml pyridinu se přidá 0,80 g tritylchloridu a směs se 4 hodiny míchá při 60 °C. Na konci této doby se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu, potom krystalizací z diizopropyletheru se získá 1,15 g výsledné sloučeniny jako krystalky.
Spektrum nukleární magnetická rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 18(a).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-yl)methyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2- propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 44(a) a 44(b), ale s užitím ethyl 4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-/4—/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), se získá výsledná sloučenina v 71% výtěžku.
Spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny je identické s údaji pro sloučeninu získanou jak popsáno v příkladu 3 l(b).
Příklad 46
Pivaloyloxymethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) Pivaloyloxymethyl 2-ethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 44(a), ale s užitím 2,25 g ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v příkladu 38(a), a s použitím 203 mg monohydrátu hydroxidu lithného pro hydrolýzu a 0,90 g pivaloyloxymethylchloridu pro esterifíkaci se získá 2,53 g výsledné sloučeniny jako sklovina (přečištěná chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu).
-40CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,14 (9H, singlet), 1,19 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,64 (6H, singlet), 2,50 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,34 (2H, singlet), 5,43 (IH, singlet), 5,72 (2H, singlet), 6,73 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,92 - 7,49 (20H, multiplet), 7,90 (IH, dublet, J = 8,5 Hz).
(b) Pivaloyloxymethyl 2-ethyl-4-( 1 -hydroxy-1 -methylethy 1)-1 -/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 44(b), ale s užitím 2,53 g pivaloyloxymethyl 2-ethy 1-4-( 1 -hydroxy-1 -methy lethy 1)— 1 —/4—/2—(trity ltetrazol-5-y l)feny 1/feny I/methylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), a 28 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové, se získá 1,70 g výsledné sloučeniny jako sklovina.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
1,09 (9H, singlet), 1,24 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,59 (6H, singlet), 2,64 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz),
5.41 (2H, singlet), 5,79 (2H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,11 (2H, dublet, J = 8,5 Hz),
7.42 - 7,62 (4H, multiplet).
Příklad 47 (5-Methy 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-y l)methyI-2-ethyl-4-( 1 -hydroxy- 1-methylethy 1-1-/4-/2(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát (a) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-4-( 1-hydroxy-1-methylethy 1)l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 44(a), ale s užitím 2,25 g ethyl 2ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylátu, připraveného jak popsáno v příkladu 38(a), a s použitím 203 mg monohydrátu hydroxidu lithného pro hydrolýzu a 0,95 g 4-chlormethyl-5-methyl-2-oxo-l,3-dioxoIenu (74% čistota) pro esterifikaci, získá se 1,23 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání při 145 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,21 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,63 (6H, singlet), 1,98 (3H, singlet), 2,55 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,73 (2H, singlet), 5,30 (2H, singlet), 5,59 (IH, singlet), 6,69 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,90 - 7,53 (20H, multiplet), 7,87 (IH, dublet, J = 8 Hz).
(b) (5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl-2-ethyl-4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsaného v příkladu 44(b), ale s užitím 1,90 g (5-methyl2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl 2-ethyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a), a 20 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se získá 1,23 g výsledné sloučeniny jako krystalického prášku.
-41 CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,24 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,54 (6H, singlet), 2,10 (3H, singlet), 2,69 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 4,99 (2H, singlet), 5,44 (2H, singlet), 6,86 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8,5 Hz), 7,50 - 7,65 (4H, multiplet).
Příprava 1
2-Butylimidazol-4,5-dikarbonitril
Suspenze 51,4 g diaminomaleonitrilu a 85,6 g trimethylorthovalerátu ve 300 ml acetonitrilu se míchá na olejové lázni udržované na 85 °C 6 hodin. Na konci této doby reakční směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se přečistí chromatografií na krátkém sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, Čímž vznikne 99 g l-amino-2-N-(l-methoxypentyliden)aminosukcinonitrilu. Celé množství této sloučeniny se rozpustí ve 300 ml xylenu a výsledný roztok se míchá na olejové lázni udržované na 150 °C 8 hodin, potom se reakční směs koncentruje na polovinu svého původního objemu a ponechá se stát při teplotě místnosti. Krystalky, které precipitují, se shromáždí filtrací a promyjí se malým množstvím xylenu, čímž vznikne 55,2 g výsledné sloučeniny, teploty tání 109 až 110°C.
Příprava 2
Kyselina 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylová
Roztok 100 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu (připravený jak popsáno v přípravě 1), v 1 litru 6N vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem 7 hodin a pak se reakční směs ponechá stát při teplotě místnosti přes noc. Na konci této doby krystalky, které precipitují, se shromáždí filtrací a promyjí se vodou a malým množstvím acetonu, čímž vznikne 84 g výsledné sloučeniny, teploty tání 261 až 263 °C.
Příprava 3
Diethyl 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát
Bezvodý chlorovodík se bublá přes suspenzi 40 g kyseliny 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 2, v 600 ml ethenolu při teplotě místnosti za dvouhodinového míchání k získání roztoku. Roztok se ponechá stát při teplotě místnosti 18 hodin, potom se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se pak smísí s ethylacetátem a s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a neutralizuje se přidáním práškového hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se separuje a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný krystalický zbytek se trituruje se směsí diizopropyletheru a hexanu, a shromáždí se filtrací, čímž vznikne 43 g výsledné sloučeniny, teploty tání 82 až 84 °C.
-42CZ 289194 B6
Příprava 4
Dimethyl 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát
Byl opakován postup podobný způsobu, popsanému v přípravě 3, s použitím 40 g kyseliny 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylové, s výjimkou, že místo ethanolu se užije methanol, a vznikne 41,6 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 88 °C.
Příprava 5
Dimethyl 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát
5(i) 2-Butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril
Přidá se za chlazení ledem 1,25 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) k roztoku 5 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připravené jak popsáno v přípravě 1, v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a výsledná směs se 15 minut míchá. Potom se přidá 10 g tritylchloridu a reakční směs se 6 hodin míchá při 50 °C. Na konci této doby se smísí s ethylacetátem a vodou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 5 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 9,83 g výsledné sloučeniny jako sirup, který tuhne, když se ponechá stát. Pevná látka má teplotu tání při 144 až 147 °C (za rozkladu a zbarvení při (96 až 98 °C).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,60 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,5 až 1,4 (4H, multiplet), 2,03 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,0- 7,6 (15H, multiplet).
5(ii) 4-Acetyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazol
11,1 ml 2M roztoku methylmagneziumjodidu v diethyletheru se pomalu po kapkách při pokojové teplotě a v dusíkové atmosféře přidává k roztoku 4,5 g 2-butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), v 45 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se ke směsi po kapkách za chlazení ledem přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku k poskytnutí koncentrátu. Vodná vrstva se ještě jednou extrahuje malým množstvím ethylacetátu. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se a koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný extrakt se smísí se svrchu uvedeným koncentrátem a výsledný surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 3 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, a produkt se krystalizuje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž vznikne 1,46 g výsledné sloučeniny, teploty tání 159 až 160 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,60 (3H, triplet, J= 7 Hz), 0,5-1,5 (4H, multiplet), 2,08 (2H, triplet, J = 7Hz), 2,58 (3H, singlet), 7,1 - 7,6 (15H, multiplet).
-43CZ 289194 B6
5(iii) 4-Acetyl-2-butyl-5-kyanoimidazol
Suspenze 1,78 g 4-acetyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazolu, připraveného jako ve svrchu uvedeném stupni (ii), v 80% (objemově) vodné kyselině octové se míchá 1 hodinu při 60 °C. Takto získaný roztok se koncentruje do sucha odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 3 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 0,66 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé pevné látky, teploty tání 77 až 78 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,93 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0- 2,1 (4H, multiplet), 2,72 (3H, singlet), 2,89 (2H, triplet, J = 7Hz).
Příprava 6
4-Benzoyl-2-butyl-5-kyanoimidazol
6(i) 4-Benzoyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 5(ii), se získá 10,3 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky uvedením do reakce roztoku 10 g 2-butyl-l-tritylimidazol4,5-dinitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 5(i), ve 100 ml tetrahydrofuranu s 25 ml 2M roztoku fenylmagneziumjodidu v diethyletheru.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,67 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,5 -1,5 (4H, multiplet), 2,11 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,1 - 8,0 (20H, multiplet).
6(ii) 4-Benzoyl-2-butyl-5-kyanoimidazol
Suspenze 10,3 g 4-benzoyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), v 80% (objemově) vodné kyselině octové se míchá pět hodin při 60 °C. Na konci této doby se takto získaný roztok koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 2 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu. Výsledný olejovitý produkt se rozpustí v tetrachlormethanu a roztok se při teplotě místnosti nechá stát, aby vykrystalizovaly krystalky, které se shromáždí filtrací, čímž se získá 4,36 g výsledné sloučeniny, teploty tání 121-122 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0 - 2,3 (4H, multiplet), 2,85 (2H, triplet, J = 7 Hz), 7,2-8,0 (5H, multiplet), 11,0 - 12,1 (1H, široký).
Příprava 7
2-Butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol
7(i) 2-Butyl-5-kyano-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-l-tritylimidazol ml 2M roztoku methylmagneziumjodidu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá za teploty místnosti při míchání k roztoku 840 mg 4-acetyl-2-butyl-5-kyano-l-tritylimidazolu, připrave
-44CZ 289194 B6 ného jak popsáno v přípravě 5(ii), v 15 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se 1 hodinu míchá při 40 °C. Směs se chladí a potom se přidá po kapkách nasycený vodný roztok chloridu amonného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělí a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 2: 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 539 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvá pevná látka, teploty tání 151 až 152 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,60 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,6-1,5 (4H, multiplet), 1,59 (6H, singlet), 2,01 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,78 (1H, singlet), 7,0 - 7,6 (15H, multiplet).
7(ii) 2-Butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol
Směs 1,3 g 2-butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), a 26 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se míchá 3 hodiny při 50 °C a pak se rozpouštědlo odstraní destilaci za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje tetrachlormethanem a čistí se chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 10:1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu, a produkt se krystalizuje z tetrachlormethanu, čímž vznikne 0,6 g výsledné sloučeniny jako bezbarvé krystalky, teploty tání 171 až 172 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13+CD3OD) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,0- 2,0 (4H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz).
Příprava 8
Ethyl 2-butyl-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Roztok 5,36 g diethyl 2-butylimidazol-4,5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 3, ve 100 ml tetrahydrofuranu se chladí na -30 °C v atmosféře dusíku a přidá se po kapkách při -30 až -20 °C 32 ml roztoku methylmagneziumbromidu (2,5M roztok v tetrahydrofuranu) ke chlazenému roztoku. Reakční směs se pak 1,5 hodiny míchá při 0 °C a postupně se smísí s ethylacetátem a vodným roztokem chloridu amonného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 20 methanolu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 5,01 g výsledné sloučeniny jako olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,32 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,2- 2,0 (4H, multiplet), 1,64 (6H, singlet), 2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,33 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,97 (IH, široký singlet), 10,2 (1H, široký singlet).
Příprava 9
Ethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 8, se získá 2,34 g výsledné sloučeniny jako olej, uvedením do reakce 3,01 g diethyl 2-propylimidazol-4,5-dikarboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 12), se 16 ml 2,5M roztoku methylmagneziumbromidu vtetrahydro-45CZ 289194 B6 furanu. Sloučenina se krystaluje ponecháním roztoku stát při teplotě místnosti, čímž poskytne produkt teploty tání 69 až 71 °C a pak se rekrystaluje z diizopropyletheru, čímž vznikne produkt teploty tání 101 až 102 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,96 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,35 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,81 (2H, sextet, J = 7 Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7 Hz), 4,35 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,81 (1H, singlet), 9,9 (1H, široký singlet).
Příprava 10
2-Propylimidazol-4,5-dikarbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v příkladu 1, ale s užitím 16,0 g diaminomaleonitrilu a 24,0 g trimethylorthobutyrátu, se získá 18,7 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 141 až 144 °C.
Příprava 11
Kyselina 2-propylenimidazol-4,5-dikarboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 2, ale s užitím 18,2 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, se získá 9,95 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 261 až 263 °C.
Příprava 12
Diethyl 2-propylimidazol-4,5-dikarboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 3, ale s užitím 10,0 g kyseliny 2-propylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 11, se získá 9,55 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 81-83 °C.
Příprava 13
Ethyl 2-butyl-4-(l-ethyl-l-hydroxypropyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 8, se získá 2,68 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 63 až 64 °C, uvedením do reakce 2,68 g diethyl 2-butylimidazol-4,5dikarboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 3, se 3,0M roztoku ethylmagneziumbromidu v diethyletheru.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,82 (6H, triplet, J = 7 Hz), 0,93 (2H, triplet, J = 7 Hz), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,31 - 1,45 (2H, multiplet), 1,65- 1,76 (2H, multiplet), 1,79 -1,89 (2H, multiplet), 1,97- 2,11 (2H, multiplet), 2,76 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 4,36 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,70 (1H, široký singlet).
-46CZ 289194 B6
Příprava 14
2-Propyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 5(i), ale s užitím 7,8 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, 2,14 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) a 17,1 g tritylchloridu, se získá 14,6 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 107 °C (za rozkladu a se žlutým zabarvením při 102 °C).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,52 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,07 - 1,21 (2H, multiplet), 2,03 (2H, triplet, J = 8 Hz), 7,19 - 7,48 (15H, multiplet).
Příprava 15
2-Buty l-5-kyano-4-propiony 1-1 —tr ity 1 imidazol ml 3M roztoku ethylmagneziumbromidu v diethyletheru se po kapkách přidá při 10 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 0,33 g 2-butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 5(i), v 83 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby se k reakční směsi přidá směs nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu při chlazení ledem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Takto získaný krystalický produkt se promyje diizopropyletherem, čímž vznikne 4,56 g výsledné sloučeniny, teploty tání 140 až 143 °C (změkčení při 83 °C).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,61 (3H, triplet, J= 7 Hz), 0,83 -1,14 (4H, multiplet), 1,18 (3H, triplet, J = 8 Hz), 2,08 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,03 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 7,22 - 7,42 (15H, multiplet).
Příprava 16
5-Kyano-4-propionyl-2-propyl-l-tritylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 15, ale s užitím 8,05 g 2-propyl-ltritylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 14, a 14 ml 3M roztoku ethylmagnezium bromidu v diethyletheru, se získá 7,03 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání při 96 % (změkčení při 87 °C).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,52 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,05-1,3 (2H, multiplet), 1,18 (3H, triplet, J= 7 Hz), 2,05 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,03 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 7,20 - 7,40 (15H, multiplet).
-47CZ 289194 B6
Příprava 17
2-Butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-tritylimidazol ml IM roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při 10 °C pod atmosférou dusíku k roztoku 2 g 2-butyl-5-kyano-4-propionyl-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 15, ve 36 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 1 hodinu při 20 °C a potom další 1 hodinu při 30 °C. Na konci této doby se k reakční směsi přidá směs nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ethylacetátu a potom se dobře promíchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstranění sušicího činidla filtrací se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, získá se 1,29 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 90 až 93 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,60 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 - 1,00 (2H, multiplet), 1,00 - 1,13 (2H, multiplet), 1,58 (3H, singlet), 1,75-2,05 (4H, multiplet), 3,90 (1H, široký singlet), 7,23 - 7,43 (15H, multiplet).
Příprava 18
5-Kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-tritylimidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 17, ale s užitím 5,00 g 5-kyano-4propionyl-2-propyl-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 16, a 12,5 ml IM roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá 3,32 g výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, teploty tání nad 120 °C (změkčení při 110 °C).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,50 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,80 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,07 -1,12 (2H, multiplet), 1,58 (3H, singlet), 1,74 - 2,00 (4H, multiplet), 3,90 (1H, široký singlet), 7,24 - 7,37 (15H, multiplet).
Příprava 19
2-Buty l-5-kyano-4-( 1 -hydroxy-1 -methy lpropy l)imidazol
Směs 1,21 g 2-butyl-5-kyano-4-(l-hydroxy-l-methylpropyl)-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 17, a 20 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se míchá 1 hodinu při 50 °C, potom se směs chladí a uložené krystalky tritylalkoholu se odstraní filtrací. Filtrát se koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbývající voda a kyselina octová se oddestiluje jako toluenový azeotrop za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 9: 1 methylenchloridu a methanolu jako eluentem, čímž vznikne 0,47 g výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, teploty tání 139 až 142 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid), ppm:
0,74 (3H, triplet, J= 7 Hz), 0,87 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,21-1,34 (2H, multiplet), 1,49 (3H, singlet), 1,53- 1,64 (2H, multiplet), 1,72 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 2,56 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,45 (1H, singlet).
-48CZ 289194 B6
Příprava 20
5-Kyano-4-( 1 -hydroxy-1 -methy lpropy l)-2-propy limidazol
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 19, ale s užitím 1,20 g 5-kyano-4-(lhydroxy-l-methylpropyl)-2-propyl-l-tritylimidazolu, připraveného jak popsáno v přípravě 18, se získá 0,48 g výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, teploty tání 157 až 159 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,89 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 0,98 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,57 (3H, singlet), 1,76 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 1,83 - 2,08 (2H, multiplet), 2,00 (1H, singlet), 2,67 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
Příprava 21
Methyl 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Roztok 9,73 g dimethyl 2-butylimidazol-4,5-dikarboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 4, ve 100 ml tetrahydrofuranu se chladí na -30 °C pod atmosférou dusíku a přidá se k tomuto roztoku po kapkách za teploty -30 °C až -20 °C 162 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při 0 °C a pak se k ní přidá ethylacetát a vodný roztok chloridu amonného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1:20 methanolu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 7,15 g výsledné sloučeniny jako olej. Sloučenina se krystaluje tak, že se nechá stát při teplotě místnosti, čímž vznikne produkt teploty tání 60 až 65 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,0 (4H, multiplet), 1,64 (6H, singlet), 2,69 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,84 (3H, singlet), 7,35 (2H, široký singlet).
Příprava 22
Pivaloyloxymethyl 4-( 1-hydroxy-l -methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
22(i) Kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylová
Roztok 0,28 g monohydrátu hydroxidu lithného v 5 ml vody se přidá k roztoku 0,48 g ethyl 4-( 1-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 9, v 5 ml methanolu a výsledná směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se pH reakční směsi upraví na hodnotu 2,3 přidáním 6,67 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku na objem kolem 2 ml. Krystalky, které precipitují, se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,20 g výsledné sloučeniny teploty tání 232 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,87 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, singlet), 1,65 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
-49CZ 289194 B6
22(ii) Pivaloyloxymethyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 1,76 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu k suspenzi 1,14 g kyseliny 4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové, připravené jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), ve 12 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se přidá 1,36 ml pivaloyloxymethylchloridu. Reakční směs se pak 4 hodiny míchá při 60 °C, potom se smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, krystalky, které precipitují se triturují s diizopropyletherem a shromáždi se filtrací, čímž vznikne 1,53 g výsledné sloučeniny teploty tání při 177 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,99 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,22 (9H, singlet), 1,62 (6H, singlet), 1,76 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 5,15 (1H, široký singlet), 5,95 (2H, singlet).
Příprava 23
Ethyl 4-( l-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
23(i) 4-Acetyl-2-propylimidazol-5-karbonitril
Přidá se po kapkách za teploty 10 °C až 15 °C a pod atmosférou dusíku 194 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu k roztoku 10 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, ve 100 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se pak chladí a přidá se kní 200 ml ethylacetátu a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Směs se pak okyselí přidáním vodného roztoku hydrogensíranu draselného. Organická vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 9,18 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 93-95 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,99 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,83 (2H, sextet, 7,5 Hz), 2,71 (3H, singlet), 2,82 (2H, triplet, J = 8 Hz).
23(ii) Ethyl 4-acetyl-2-propylimidazol-5-karboxylát
Směs 4,0 g 4-acetyl-2-propylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), a 60 ml vodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin za míchání. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v ethanolu, potom se opět koncentruje stejným způsobem. Zbytek se rozpustí v ethanolu a rozpouštědlo se opět oddestiluje. Potom se tato sekvence rozpouští a koncentrace se uskuteční pětkrát, zbytek se rozpustí v 60 ml ethanolu. Skrze výsledný roztok se probublává proud chlorovodíku při teplotě místnosti 20 minut a pak se roztok ponechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1 : 1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž se získá 3,07 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 76 až 78 °C.
-50CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,96 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,82 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,75 (3H, singlet), 2,80 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,44 (2H, kvartet, J = 7 Hz).
23(iii) Ethyl 4-(l-hydroxyethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Přidá se 125 mg borohydridu sodného k roztoku 1,50 g ethyl-4-acetyl-2-propylimidazol-5karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (ii), v 15 ml ethanolu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Přidají se 2 ml acetonu a směs se dalších 10 minut míchá. Reakční směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a koncentrát se rozpustí v methanolu. Roztok se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 1 : 20 a 1 : 10 methylenchloridu a methanolu jako eluentu, čímž vznikne 1,32 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 151 až 153 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm: 0,95 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,38 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,48 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,74 (2H, sextet, J= 7,5 Hz), 2,67 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,34 (2H, kvartet, J= 7 Hz), 5,28 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz).
Příprava 24
Ethyl 2-butyl-4-( l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylát
24(i) 4-Acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 23(i), ale s užitím 10,0 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 1, se získá 9,15 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 77 až 78 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,93 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 2,72 (3H, singlet), 2,89 (2H, triplet, J = 7 Hz).
24(ii) Ethyl 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 23(ii), ale s užitím 1,00 g 4-acetyl-2butylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (i), se získá 0,92 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,1 - 2,1 (4H, multiplet), 1,33 (3H, triplet, J= 7 Hz), 2,74 (3H, singlet), 2,82 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,38 (2H, kvartet, J = 7 Hz).
24(iii) Ethyl 2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 23(iii), ale s užitím 0,64 g ethyl 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karboxylátu, připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (ii), se získá 0,55 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 149 °C.
-51 CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13 + hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,91 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,37 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,3 -1,42 (2H, multiplet), 1,50 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,69 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, triplet, J = 8 Hz), 4,34 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 5,26 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz).
Příprava 25
2-Butyl-4-propionylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 24(i), ale s užitím ethylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina v 51,9% výtěžku, teploty tání 84 až 85 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,95 (3H, triplet, J= 7 Hz), 1,0-2,2 (4H, multiplet), 1,28 (3H, triplet, J = 7,0Hz), 2,88 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz).
Příprava 26
2-Butyl-4-butyrylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 24(i), ale s užitím propylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina v 57,2% výtěžku, teploty tání 91 až 92 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
1,02 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,3 - 1,6 (2H, multiplet), 1,7 - 2,0 (4H, multiplet), 2,88 (2H, triplet, J = 8 Hz), 3,13 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
Příprava 27
2-Butyl-4-izobutyiylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 24(i), ale s užitím izopropylmagneziumbromidu místo methylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina ve 36,2% výtěžku, teploty tání 88 až 89 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,94 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 1,30 (6H, dublet, J = 7 Hz), 2,91 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,71 (1H, septet, J = 7 Hz).
-52CZ 289194 B6
Příprava 28
4- Butyryl-2-propylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 24(i), ale s užitím 2-propylimidazol4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, a propylmagneziumbromidu, se získá výsledná sloučenina ve 49,8% výtěžku, teploty tání 94 až 95 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
1,00 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,04 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,7-1,9 (4H, multiplet), 2,79 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,06 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
Příprava 29
2-Buty 1-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, připravenému v přípravě 23(i), ale s užitím 4-acetyl-2butylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 24(i), a roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá výsledná sloučenina v 66,3% výtěžku, teploty tání 171 až 172 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3 + CD3OD), ppm:
0,91 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,0 -2,1 (4H, multiplet), 1,62 (6H, singlet), 2,69 (2H, triplet, J = 7Hz).
Příprava 30
2-Butyl-4-/l-hydroxy-2-methyl-l-(l-methylethyl)propyl/imidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 23(i), ale s užitím 2-butyl-4-izobutyrylimidazol-5-karbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 27, a roztoku izopropylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá výsledná sloučenina v 87% výtěžku, teploty tání 63 až 65 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,7- 1,0 (3H, multiplet), 0,87 (6H, dublet, J = 7 Hz), 0,91 (6H, dublet, J = 7 Hz), 1,0-2,1 (4H, multiplet), 2,0 - 2,9 (2H, multiplet), 2,71 (2H, triplet, J = 7 Hz).
Příprava 31 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-
5- karboxylát
Přidá se 1,76 ml Ν,Ν-diizopropylethylaminu k suspenzi 1,06 g kyseliny 4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 22(i), v 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, a výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, potom se přidá 1,12 g (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylchloridu a směs se míchá 4 hodiny při 60 °C. Na konci této doby se reakční směs smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, a koncentrát se čistí chromatografií na
-53CZ 289194 B6 sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 1:15 methanolu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 1,14 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,62 (6H, singlet), 1,6 - 1,8 (2H, multiplet), 2,19 (3H, singlet), 2,67 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,03 (2H, singlet).
Příprava 32
Ftalidyl 4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 31, ale s užitím 1,06 g kyseliny 4-(lhydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 22(i), a 1,15 g 3-bromftalidu, se získá 1,63 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,92 (3H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,64 (6H, singlet), 1,6- 1,75 (2H, multiplet), 2,63 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 7,63 - 7,79 (4H, multiplet), 7,91 (IH, dublet, J = 8,5 Hz).
Příprava 33
Izopropylkarbonyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl-2-propylimidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 22(ii), ale s užitím 1,06 g kyseliny 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 22(i), a 0,83 g izopropoxykarbonyloxymethylchloridu, se získá 1,22 g výsledné sloučeniny, teploty tání 144 až 146 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,98 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,32 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,62 (6H, singlet), 1,76 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,69 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,93 (IH, kvintet, J = 6,5 Hz), 5,95 (2H, singlet).
Příprava 34
2-Ethylimidazol-4,5-dikarbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 1, ale s užitím 53,3 g diaminomaleonitrilu a 91,3 g triethylorthopropionátu, se získá 59,5 g výsledné sloučeniny jako kiystalky, teploty tání 179 až 181 °C.
Příprava 35
Kyselina 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylová
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 2, ale s užitím 45,0 g 2-ethylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 34, se získá 31,2g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 265 až 268 °C.
-54CZ 289194 B6
Příprava 36
Diethyl 2-ethylimidazol-4,5-<likarboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 3, ale s užitím 35,0 g kyseliny 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylové, připravené jak popsáno v přípravě 35, se získá 38,7 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 83 až 84 °C.
Příprava 37
Ethyl 2-ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 8, ale s užitím 3,60 g diethyl 2-ethylimidazol-4,5-dikarboxylátu, připraveného jak popsáno v přípravě 36, a 60 ml 1M roztoku methylmagneziumbromidu v tetrahydrofuranu, se získá 2,05 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 181 až 184 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
1,22 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,33 (3H, triplet, J - 7,5 Hz), 1,50 (6H, singlet), 2,65 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 3,30 (1H, široký singlet), 4,31 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz).
Příprava 38
N-Terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxamid
38(i) N-Terc.butyl-4'-methylbifenyl-2-karboxamid
Po kapkách se přidá za chlazení ledem 5,7 ml oxylylchloridu k roztoku 6,91 g kyseliny 4'-methylbifenyl-2-karboxylové v 70 ml methylenchloridu a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu. Roztok 7,5 ml terc.butylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při chlazení ledem k roztoku a směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se reakční směs zředí vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak vodným chloridem sodným, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku, čímž vznikne 7,48 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 105 až 106,5 °C (po rekiystalizaci z ethylacetátu a hexanu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,12 (9H, singlet), 2,41 (3H, singlet), 5,04 (1H, široký singlet), 7,2-7,5 (7H, multiplet), 7,71 (1H, dublet, J = 8 Hz).
8(i i) N-T erc .butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxamid
4,39 g N-bromsukcinimidu a 50 mg benzoylperoxidu se přidá k roztoku 6,00 g N-terc.butyl-4'methylbifenyl-2-karboxyamidu, připraveného jak popsáno v přípravě 38(i), v 90 ml tetrachlormethanu a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs chladí na teplotu místnosti, promyje se vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes
-55CZ 289194 B6 silikagel s použitím objemové směsi 1 : 4 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne
7,04 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 124 až 126 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,14 (9H, singlet), 4,55 (2H, singlet), 4,99 (1H, široký singlet), 7,30 - 7,72 (8H, multiplet).
Příprava 39
4-Izobutyryl-2-propylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 23(i), ale s užitím 8,24 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, a 103 ml 2M roztoku izopropylmagneziumjodidu v diethyletheru, se získá 45,0 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 90,5 až 91 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
1,01 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,29 (6H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,82 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,81 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,66 (1H, septet, J = 6,5 Hz).
Příprava 40
2-Butyl-4-pivaloylimidazol-5-karbonitril
Roztok 10,4 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 1, ve 150 ml methylenchloridu se přidá po kapkách v atmosféře dusíku při 10 až 15 °C ke 100 ml 2M roztoku terc.butylmagneziumchloridu v diethyletheru a směs se 1 hodinu míchá při stejné teplotě. K reakční směsi se po kapkách přidá 200 ml ethylacetátu a 100 ml vodného hydrogensíranu draselného a směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se nerozpustné materiály odstraní filtrací a organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentruje se odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 3 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 7,95 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 135 až 137 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,95 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,42 (2H, septet, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, singlet), 1,75 (2H, kvintet, J = 7,5 Hz), 2,79 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
Příprava 41
2-Propyl-4-pivaloylimidazol-5-karbonitril
Podle postupu podobného způsobu, popsanému v přípravě 40, ale s užitím 3,2 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitrilu, připraveného jak popsáno v přípravě 10, a 33 ml 2M roztoku terc.butylmagneziumchloridu v diethyletheru, se získá 2,35 g výsledné sloučeniny jako krystalky, teploty tání 176 až 178 °C.
-56CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCl3) ppm:
0,93 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,36 (9H, singlet), 1,75 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,68 (2H, triplet, J = 7,5 Hz).
Příprava 42
Dimethyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butylimidazol-4,5-dikarboxylát
Roztok methoxidu sodného, připravený z 0,69 g sodíku a 40 ml methanolu, se přidá k roztoku 7,2 g dimethyl-2-butylamidazol-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 4) ve 40 ml methanolu a výsledná směs se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se smísí s benzenem a směs se koncentruje destilací za sníženého tlaku. Tento postup se třikrát opakuje, získaná pevná látka se rozpustí v 72 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. K. výslednému roztoku se potom po kapkách přidá roztok 10,41 g terc.butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu ve 100 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a při 50 až 55 °C dvě hodiny. Na konci této doby se míchá s ethylacetátem a vodou a ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým; rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se přečisti chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím 1 : 1 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 15,1 g výsledné sloučeniny jako gumy.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz),
1,26 (9H, triplet),
1,1-2,0 (4H, multiplet),
2,70 (2H, triplet, J = 7 Hz),
3,81 (3H, singlet),
3,90 (3H, singlet),
5,47 (2H, singlet),
6,95 - 7,85 (8H, multiplet).
Příprava 43
Methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(methoxymethyl)imidazol5-karboxylát
Přidá se 0,057 g hydridu sodného (jako 55% hmotnostních disperze v minerálním oleji) k roztoku 0,478 g methyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)méthyl/-2-butyl-4-hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 42) v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Na konci této doby se přidá 0,125 ml jodmethanu a reakční směs se 3 hodiny míchá při 50 °C. Reakční směs se pak smísí s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, rozpouštědlo se pak odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografíí na sloupci přes silikagel s použitím 1 : 1 objemové směsi ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu, čímž vznikne 0,30 g výsledné sloučeniny jako guma.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,24 (9H, singlet), 1,1-2,0 (4H, multiplet), 2,71 (2H, triplet, J = 7 Hz), 3,46 (3H, singlet), 3,80 (3H, singlet), 4,68 (2H, singlet), 5,60 (2H, singlet), 6,9-7,9 (8H, multiplet).
-57CZ 289194 B6
Příprava 44
Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Diethyl 2-propyl-l-/4-/2-trityltetrazol-5-yI)fenyl/fenyl/methylimidazol-4,5-dikarboxylát
Přidá se 0,441 g terc.butoxidu draselného k roztoku 1,00 g diethyl-2-propylimidazol-4,5dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 12) v 15 ml N,N-dimethylacetamidu, a výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách přidá k reakční směsi při teplotě místnosti roztok 2,19 g 4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/benzylbromidu v 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a reakční směs se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny. Na konci této doby se zředí vodou a potom se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a pak se destilací zbaví rozpouštědla. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 1 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 2,24 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,39 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,59 (6H, singlet), 1,61 - 1,72 (2H, multiplet), 2,55 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,39 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 5,30 (2H, singlet), 6,78 (2H, dublet, J = 8 Hz), 6,92 - 7,52 (20H, multiplet), 7,90 (1H, dublet, J = 7,5 Hz).
Příprava 45
Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát
Přidá se po kapkách při teplotě -20 °C a pod atmosférou dusíku 10 ml 1,5M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu k roztoku 4,27 g diethyl 2-propyl-l-/4-/2-(trityltetrazol5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazo!-4,5-dikarboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 44) v 50 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se ponechá 16 hodin stát při 0 °C a pak se smísí s ethylacetátem a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, potom se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Vzniklý precipitát se odfiltruje a ethylacetátová vrstva se oddělí a suší se nad bezvodým síranem sodným, potom se destilací za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Krystalický zbytek se promyje diizopropyletherem, čímž vznikne 4,03 g výsledné sloučeniny, teploty tání 135 až 138 °C.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,94 (6H, triplet, J= 7,5 Hz), 1,29 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,67 -1,77 (2H, multiplet), 2,56 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 3,43 (1H, široký triplet, J = 4 Hz), 4,25 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 4,91 (2H, dublet, J = 4Hz), 5,49 (2H, singlet), 6,82 (2H, dublet, J= 7,5 Hz), 6,98-7,57 (20H, multiplet), 7,94 (1H, dublet, J = 7 Hz).
-58CZ 289194 B6
Příprava 46
Ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát
Roztok 0,28 g ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-/4-/2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 45) ve 4 ml 75% (objemově) vodné kyseliny octové se 2 hodiny míchá při 60 °C. Reakční směs se potom koncentruje odpařením za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v toluenu. Výsledný roztok se opět koncentruje odpařením za sníženého tlaku, aby se odstranilo co největší možné množství vody a kyseliny octové. Zbytek se pak přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 9 :1 a 4 : 1 methylenchloridu a methanolu jako eluentu, čímž vznikne 0,20 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevné látky.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,80 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,20 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,45-1,65 (2H, multiplet), 2,44 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,20 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz), 4,58 (2H, singlet), 5,43 (2H, singlet), 6,78 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 6,98 (2H, dublet, J = 7,5 Hz), 7,38 - 7,60 (3H, multiplet), 7,79 (IH, multiplet).
Příprava 47
Kyselina 5-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylová
Směs 0,20 g ethyl 4-hydroxymethyl-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylátu (připraveného jak popsáno v přípravě 44) a 0,10 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 3 ml vody se při teplotě místnosti míchá 3 hodiny, potom se nechá stát při stejné teplotě 16 hodin. Reakční směs se pak smísí s 2,38 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové a výsledný precipitát se odfiltruje, čímž poskytne 150 mg výsledné sloučeniny, teploty tání při 233 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (hexadeuterovaný dimethylsulfoxid) ppm:
0,88 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,59 (2H, sextet, J = 7,5 Hz), 2,58 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 4,64 (2H, singlet), 5,62 (2H, singlet), 6,98 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,08 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,39-7,69 (4H, multiplet).
Příprava 48
Pivaloyloxymethyl 2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-hydroxymethylimidazol-5karboxylát
Roztok 0,62 g pivaloyloxymethyl l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4hydroxymethylimidazol-5-karboxylátu v 10 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Sirupovitý zbytek se rozmíchá v diethyletheru a pak se rozpouštědlo odstraní dekantací a zbytek se suší ve vakuu, čímž vznikne 0,46 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako prášek.
-59CZ 289194 B6
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,85 (3H, triplet, J = 7Hz), 1,19 (9H, singlet), 1,25- 1,45 (2H, multiplet), 1,65-1,80 (2H, multiplet), 2,99 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,01 (2H, singlet), 5,70 (2H, singlet), 5,89 (2H, singlet), 7,05 - 7,97 (8H, multiplet).
Příprava 49
2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamid (a) 4-Acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyiimidazol-5-karbonitril
Přidá se 0,192 g hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní) disperze v minerálním oleji) k roztoku 0,843 g 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno v přípravě 24(i)) v 17 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá 1,68 g terc.butyl-4'-(brommethyl)bifenyl-2-karboxylátu a výsledná směs se míchá při 55 °C 2,5 hodiny. Na konci této doby se ke směsi přidá vodný roztok chloridu sodného, která se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný olejový zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemových směsí 4: 1 a 2 : 1 hexanu a ethylacetátu jako eluentu, čímž vznikne 1,14 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,93 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,3-2,1 (4H, multiplet), 2,58 (3H, singlet), 2,75 (2H, triplet, J = 7 Hz), 5,32 (2H, singlet), 7,0 - 8,0 (8H, multiplet).
(b) l/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karbonitril
Přidá se 0,098 g borohydridu sodného k roztoku 1,18 g 4-acetyl-l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yÍ)methyl/-2-butylimidazol-5-karbonitrilu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (a)) ve 30 ml ethanolu, a výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Přebytek borohydridu sodného se rozloží přidáním acetonu a pak se reakční směs koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší a koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s užitím objemové směsi 3 : 2 ethylacetátu a hexanu jako eluentu, čímž vznikne 1,18 g výsledné sloučeniny jako viskózní olej.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDCI3) ppm:
0,92 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,25 (9H, singlet), 1,3 -1,5 (2H, multiplet), 1,60 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,6 - 1,7 (2H, multiplet), 2,6 - 2,8 (2H, multiplet), 5,00 (1H, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,22 (2H, singlet), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).
(c) l-/(2'-Terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamid
Přidá se 12 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku 0,52 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karbonitrÍlu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (b)) ve 3 ml ethanolu a výsledná směs se 3 hodiny
-60CZ 289194 B6 zahřívá pod zpětným chladičem. Na konci této doby se reakční směs neutralizuje přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci přes silikagel s použitím objemové směsi 4 : 1 ethylacetátu a hexanu, následovaný samotným ethylacetátem, jako eluentem, čímž vznikne 0,14 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDClj) ppm:
0,90 (3H, triplet, J = 7,5Hz), 1,23 (9H, singlet), 1,2-1,5 (2H, multiplet), 1,6-1,8 (2H, multiplet), 1,66 (3H, dublet, J= 6,5 Hz), 2,63 (2H, triplet, J = 8 Hz), 5,11 (IH, kvartet, J = 6,5 Hz), 5,59 a 5,74 (každý IH, AB-kvartet, J = 16 Hz), 7,0 - 7,9 (8H, multiplet).
(d) 2-Butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4—yl)methyl/-4—(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamid
Roztok 0,15 g l-/(2'-terc.butoxykarbonylbifenyl-4-yl)methyl/-2-butyl-4-(l-hydroxyethyl)imidazol-5-karboxamidu (připraveného jak popsáno ve svrchu uvedeném stupni (c)) rozpuštěný ve 3 ml 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se pak koncentruje odpařením za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se trituruje v hexanu a takto získaný prášek se shromáždí filtrací, čímž vznikne 0,105 g hydrochloridu výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka, teploty tání 212 až 214 °C (za rozkladu).
Spektrum nukleární magnetické rezonance (CDC13) ppm:
0,94 (3H, triplet, J = 7,5 Hz), 1,3 - 1,6 (2H, multiplet), 1,69 (3H, dublet, J = 6,5 Hz), 1,6-2,0 (2H, multiplet), 3,0 - 3,4 (2H, multiplet), 5,16 (IH, kvartet, J =6,5 Hz), 5,41 a 5,58 (každá IH, AB-kvartet, J = 15 Hz), 7,1 - 7,9 (8H, multiplet).
Antagonistická účinnost sloučenin podle vynálezu proti AII byla srovnávána s účinností šesti známých látek, které jsou popsány v EP-A-324377, tento spis popisuje strukturně nejbližší látky, které jsou velmi příbuzné sloučeninám podle vynálezu. V následujících tabulkách jsou uvedeny hodnoty ID50 pro tyto látky, ve druhé tabulce jsou pak uvedeny odpovídající hodnoty pro některé ze sloučenin podle vynálezu, které se liší pouze charakteristickým terciárním alkoholem ve významu symbolu Rb.
Z uvedených výsledků je zřejmé, že přítomnost terciární alkoholové skupiny v poloze 4 imidazolového kruhu zřejmě podstatně přispívá k účinnosti sloučenin s obdobnou základní strukturou.
-61 CZ 289194 B6
sloučenina Ra Rb Rc ID50
z příkladu (mg/kg, i.v.)
251A Pr Cl COOH 0,04
252 Bu Cl COOH 0,10
265A Pr cf3 COOH 0,02
265C Pr c2f5 COOH 0,10
329 Pr COOH COOH 0,031
335 Pr COOH CH2OH 1,7
I
CH2
sloučenina z příkladu Ra Rb ID50 (mg/kg, i.v.)
19 Pr C(CH3)2OH 0,008
22 Bu C(CH3)2OH 0,017
23 Bu C(CH3)(C2H5)OH 0,043
24 Pr C(CH3)(C2H5)OH 0,014

Claims (66)

1. Bifenylmethylimidazolové deriváty obecného vzorce I kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku v jednom nebo ve větším počtu nasycených uhlíkových kruhů, aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí tak, jak bude dále definována, dále arylový zbytek v dále uvedeném významu nebo kondenzovaný kruhový systém, v němž je arylová část v dále uvedeném významu kondenzována s Cykloalkylovým kruhem, obsahujícím 3 až 10 atomů uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v němž R8 a R9, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nesubstituovaný alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno, nebo mohou symboly R8 a R9 společně tvořit nesubstituovaný alkylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkylenový zbytek, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a substitutovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo skupina obecného vzorce -COOR5a, v němž
-63CZ 289194 B6
RSa znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku, alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylové část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále /5-(fenyl, methyl nebo ethyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu, přičemž substituenty a) se volí ze skupiny:
arylové skupiny v dále uvedeném významu, heterocyklické skupiny o 5 nebo 6 atomech v kruhu, z nichž jeden až 4 atomy v kruhu jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, dále atomy halogenu, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylkarbonylová skupina s arylovou částí, tak jak bude dále definována, arylová skupina znamená aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny b), tak jak je dále uvedeno, substituenty b) se volí ze skupiny:
nitroskupina, kyanoskupina, atom halogenu, nesubstituovaná arylová skupina s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech v kruhu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylové skupina, alkoxykarbonylová skupina s alkoxylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a alkylendioxyskupina a alkylidendioxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, dále alkanoyloxyalkylový zbytek, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, dále alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku a /5-(fenyl nebo alkyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/metiiyl, v němž alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, a dále ftalidylový zbytek, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
-64CZ 289194 B6
3. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž r53 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku s alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, dále alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, /5-(fenyl- nebo alkyl-)-2-oxol,3-dioxolen-4-yl/methyl s alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo ftalidyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
4. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R5a znamená pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, (l-izopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)methyl nebo ftalidyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
5. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, benzyl, naftyl, fenyl nebo substituovaný benzyl nebo fenyl, v nichž substituentem je alespoň jeden substituent z dále definované skupiny substituentů b',
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, kde
R5a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku, alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále /5-(fenyl, methyl nebo ethyl)-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl/methyl nebo ftalidyl,
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a', tak jak bude dále uvedena, nebo tvoří tyto symboly společně nesubstituovaný alkylenový zbytek, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylenový zbytek, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina, přičemž substituenty a' se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, karboxyskupina a alkoxykarbonylová skupina o 2 až 5 atomech uhlíku,
-65CZ 289194 B6 substituenty b' se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina, atom fluoru nebo atom chloru,
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu, benzenový kruh, na nějž jsou vázány substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 3 nebo 4 druhého benzylového kruhu.
6. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, benzyl nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl,ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COORSa nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v němž
R5a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku, alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále /5-(fenyl, methyl nebo ethyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidyl,
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl nebo také substituovaný methyl nebo ethyl, v němž substituentem je alespoň jeden substituent ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina, nebo oba uvedené symboly společně tvoří nesubstituovanou alkylenovou skupinu, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo substituovanou alkylenovou skupinu, která obsahuje 4 nebo 5 atomů uhlíku a je substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina,
R6 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru v poloze 6 benzenového kruhu,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
7. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku,
R a R , stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
-66CZ 289194 B6
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v nichž
R5a znamená atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl, alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, /5-(fenyl nebo methyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidylový zbytek,
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl nebo karboxymethyl nebo tvoří tyto symboly společně tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-karboxytetramethylenovou nebo 1-karboxypentamethylenovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku, nebo methyl, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru v poloze 6 benzenového kruhu,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a přičemž benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
8. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená ethyl, propyi nebo butyl,
R2 a R3 znamenají methylový zbytek,
R4 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COORSa, v němž R5a znamená atom vodíku, pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
9. l-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 1, pivaloyloxymethyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
10. l-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 1, (5-methyl-2-oxo-l,3-díoxolen-4yl)methyl l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
-67CZ 289194 B6
11. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 1 až 10, nebo jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
12. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků lažlO, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II), kde
R1 má význam uvedený v nároku 1,
Rd znamená skupinu obecného vzorce
R2
I 3
-C-R3,
OR4 kde R2, R3, R4 mají význam, uvedený v nároku 1, nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR2, v němž R2 má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a
Re znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf má svrchu uvedený význam,
-68CZ 289194 B6 se sloučeninou obecného vzorce III
X i
CH2 kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, kyanoskupinu, chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, a
X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,
-69CZ 289194 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2
OR4 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R7 nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých solí farmaceuticky přijatelných.
13. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylový zbytek o 3 až 6 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v jednom nebo ve větším počtu nasycených uhlíkových kruhů, aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a aiylovou částí tak, jak bude dále definována, nebo aiylový zbytek v dále uvedeném významu,
-70CZ 289194 B6
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená karboxyskupinu, nebo skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl, v němž alkanoylová skupina obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl, nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu, a je vázán v poloze 6 benzenového kruhu,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu, benzenový kruh, nesoucí substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, s níž je spojen, arylová skupina znamená aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny b), tak jak je dále uvedeno, substituent b) se volí ze skupiny:
alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
14. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkylový zbytek, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl/methyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 13.
15. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo /5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 13.
16. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, v němž R3a znamená pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, (l-izopropoxykarbonyloxy)ethyl nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 13.
17. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 13 až 16 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
-71 CZ 289194 B6
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, benzyl, naftyl, fenyl nebo substituovaný benzyl nebo fenyl, v nichž substituentem je alespoň jeden substituent z dále definované skupiny substituentů b',
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, kde
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkynoyloxyalkyl, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl, substituenty b' se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina,
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
18. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 13 až 16 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, benzyl nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COORSa, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl,
R6 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru nebo chloru,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
19. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 13 až 16 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, kde
R5a znamená methyl, ethyl, benzyl, alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyl
-72CZ 289194 B6 oxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl,
R6 znamená atom vodíku nebo methyl, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
20. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 13 až 16 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená ethyl, propyl nebo butyl,
R a R znamenají methylový zbytek,
R4 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
R5 znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž R5a znamená pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
21. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 13,2-butyl-l-/2'-karboxybifenyl-4-yl)-methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
22. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 13, pivaloyloxymethyl-2-butyl-l-/(2'karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-imidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
23. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 13, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl-2-butyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)imidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
24. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 13, l-/(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
25. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 13 až 24, jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
26. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 13 až 24, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
-73CZ 289194 B6 (II), kde
R1 má význam uvedený v nároku 13,
Rd znamená skupinu obecného vzorce
R2
-Č-R3,
OR4 kde R2, R3, R4 mají význam, uvedený v nároku 13, nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR2, v němž R2 má svrchu uvedený význam, nebo kyanoskupinu, a
Re znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
X í
CH2 (III),
-74CZ 289194 B6 kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu,
X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CIV) , kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2
-Č-R3,
OR4 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R7 nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
-75CZ 289194 B6
27. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenylový zbytek o 3 až 6 atomech ío uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 10 atomech uhlíku v jednom nebo ve větším počtu nasycených uhlíkových kruhů, aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí tak, jak bude 15 dále definována, dále arylový zbytek v dále uvedeném významu nebo kondenzovaný kruhový systém, v němž je arylová část v dále uvedením významu kondenzována s cykloalkylovým kruhem, obsahujícím 3 až 10 atomů uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až 20 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
Rs znamená karboxyskupinu, nebo skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkanoyloxyalkyl, v němž každá alkanoylová část 25 obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž každá alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl,
R6 znamená atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 30 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R7 znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu,
-76CZ 289194 B6 arylová skupina znamená aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny b), tak jak je dále uvedeno, substituent b) se volí ze skupiny:
alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
28. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 27 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkylový zbytek, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 27.
29. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 27 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-<lioxolen-4-yl/methyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 27.
30. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 27 obecného vzorce I, v němž RSa znamená pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, (l-izopropoxykarbonyloxy)ethyl nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 27.
31. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 27 až 30 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, benzyl, naftyl, fenyl nebo substituovaný benzyl nebo fenyl, v nichž substituentem je alespoň jeden substituent z dále definované skupiny substituentů b',
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku alkenoyl o 3 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, kde
R5a znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl, substituenty b' se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina, ethoxyskupina,
-77CZ 289194 B6
R6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru, chloru nebo bromu,
R7 znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu, a benzenový kruh, na nějž jsou vázány substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 3 nebo 4 druhého benzylového kruhu.
32. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 27 až 30 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku, cykloalkyl, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, benzyl nebo fenyl,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenoyl o 3 až 5 atomech uhlíku, benzoyl nebo alkoxykarbonyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5“, v němž
R5“ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, benzyl, alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí je methyl a ethyl, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/-methyl,
R6 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, atom fluoru, nebo chloru v poloze 6 benzenového kruhu,
R7 znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 nebo 3 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
33. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 27 až 30 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5“, kde
R5“ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, benzyl, alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl,
R6 znamená atom vodíku, nebo methyl, methoxyskupinu, atom fluoru nebo atom chloru v poloze 6 benzenového kruhu,
R7 znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu,
-78CZ 289194 B6 přičemž benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
34. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 27 až 30 obecného vzorce I, v němž
R1 znamenají ethyl, propyl nebo butyl,
R2 a R3 znamenají methylový zbytek,
R4 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COORSa, v němž R5a znamená atom vodíku, pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4~yl)methyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, který nese substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen.
35. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 26, 4-(l-hydroxy-l-methylethyl}-2propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxyIová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
36. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, 2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylthyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylová kyselina a její soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
37. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propyl-l-/4—/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
38. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, pivaloyloxymethyl-2-butyl-4-(lhydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
39. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
40. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl-2-butyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
41. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, ethoxykarbonyl-4-(l-hydroxy-lmethylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-{tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
42. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, izopropoxykarbonyloxymethyl-4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
-79CZ 289194 B6
43. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 27, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
44. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl-4(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
45. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 27, pivaloyloxymethyl-2-ethyl-4-(lhydroxy-l-methylethyl)-l-/4-/2-(tetrazol-5-yl)fenyl/fenyl/methylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
46. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 27 až 45, nebo jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
47. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 27 až 45, v y z n a č u j í c í se tí m, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II), kde
R1 má význam uvedený v nároku 27,
Rd znamená skupinu obecného vzorce
R2
-C-R3,
OR4 kde R2, R3, R4 mají význam, uvedený v nároku 27,
Re znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf je ochranná skupina na karboxyskupině, se sloučeninou obecného vzorce III
-80CZ 289194 B6
X ί
CH2 (III), kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou kyanoskupinu nebo chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, a ίο X znamená atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,
-81 CZ 289194 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2
-C-R3,
OR4 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R7 nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
48. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I (I), kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R5 znamená karboxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž
-82CZ 289194 B6
R5a znamená alkanoyloxyalkyl, v němž každá alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí, obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž každá alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část obsahuje
1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidylový zbytek,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu a benzenový kruh, nesoucí substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
49. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 48 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkanoyloxyalkylový zbytek, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomů uhlíku, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou části o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, dále alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 až
2 atomech uhlíku, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku a /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl, nebo ftalidylový zbytek, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 48.
50. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 48 obecného vzorce I, v němž
R5a znamená alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, dále alkoxykarbonyloxyalkyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkyl s cykloalkylovou částí o 5 nebo 6 atomech uhlíku a alkylovou částí o 1 nebo 2 atomech uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidyl, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 48.
51. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 48 obecného vzorce I, v němž R5a znamená pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, (l-izopropoxykarbonyloxy)ethyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl)methyl nebo ftalidyl a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 48.
52. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 48 až 51 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a nebo skupinu obecného vzorce -CONR8R9, kde
-83CZ 289194 B6
R5a znamená alkanoyloxyalkyl, v němž alkanoylová část obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku aalkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, dále cykloalkanoyloxyalkyl, v němž cykloalkanoylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová část
1 až 2 atomy uhlíku, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje
5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část 1 až 2 atomy uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl/methyl nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
53. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 48 až 51 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
2 j
R a R , stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž
RSa znamená alkanoyloxyalkyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále cykloalkanoyloxyalkyl s cykloalkanoylovou částí o 5 nebo
6 atomech uhlíku, alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále alkoxykarbonyloxyalkyl, v němž alkoxylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou částí methyl nebo ethyl, dále cykloalkoxykarbonyloxyalkyl, v němž cykloalkoxylová část obsahuje 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylovou částí je methyl nebo ethyl, dále /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
54. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 48 až 51 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, kde
R5a znamená alkanoyloxymethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, l-(alkanoyloxy)ethyl s alkanoylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxykarbonyloxymethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, l-(alkoxykarbonyloxy)ethyl s alkoxylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl nebo ftalidylový zbytek,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
-84CZ 289194 B6
55. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároků 48 až 51 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená ethyl, propyl, nebo butyl,
R2 a R3 znamenají methylový zbytek,
R4 znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -COOR5a, v němž R5a znamená atom vodíku, pivaloyloxymethyl, ethoxykarbonyloxymethyl, l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, izopropoxykarbonyloxymethyl, l-(izopropoxykarbonyloxy)ethyl nebo (5-methyl-2-oxo-l,4-dioxolen-4yl)methyl,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
56. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 48, pivaloyloxymethyl-l-(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl/-4—( 1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
57. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 48, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4yl)methyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4—yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
58. 1-Bifenylmethylimidazolový derivát podle nároku 48, ftalidyl-l-/(2'-karboxybifenyl-4yl)methyl/-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propylimidazol-5-karboxylát a jeho soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.
59. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1—bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 48 až 58, nebo jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
60. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 48 až 58, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II), kde
R1, má význam uvedený v nároku 48,
Rd namená skupinu obecného vzorce
-85CZ 289194 B6
R2
-C-R3,
I
OH kde R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku 48, a
Re znamená skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rř znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
X i
CH2 kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, a
25 X znamená atom halogenu,
-86CZ 289194 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
CIV) , kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2 l 3
-C-R3,
OR4 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R7 nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
-87CZ 289194 B6
61. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I
CD, kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v němž R8 a R9, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nesubstituovaný alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkylový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a), tak jak bude dále uvedeno, nebo mohou symboly R8 a R9 společně tvořit nesubstituovaný alkylenový zbytek o 2 až 6 atomech uhlíku nebo substituovaný alkylenový zbytek, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina a alkoxykarbonylová skupina, v níž alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu, benzenový kruh, nesoucí substituenty R6 a R7 je vázán v poloze 4 benzylové skupiny, k níž je připojen, přičemž substituenty a) se volí ze skupiny:
arylové skupiny v dále uvedeném významu, heterocyklické skupiny o 5 nebo 6 atomech v kruhu, z nichž jeden až 4 atomy v kruhu jsou atomy dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny
-88CZ 289194 B6 s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, aminoskupiny a acylaminoskupiny, v nichž acylovou částí je alkanoylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylkarbonylová skupina s arylovou částí, tak jak bude dále definována, arylová skupina znamená nesubstituované aromatické skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, jakož i soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
62. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 61 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -CONR8R9, kde
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a', tak jak bude dále uvedena, nebo tvoří tyto symboly společně nesubstituovaný alkylenový zbytek, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo substituovaný alkylenový zbytek, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku a substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina, přičemž substituenty a' se volí ze skupiny fenyl, furyl, thienyl, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, karboxyskupina a alkoxykarbonylová skupina o 2 až 5 atomech uhlíku,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
63. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 61 obecného vzorce I, v němž
Rl znamená alkyl o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -CONR8R9, v němž
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl nebo také substituovaný methyl nebo ethyl, v němž substituentem je alespoň jeden substituent ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina a ethoxykarbonylová skupina, nebo oba uvedené symboly společně tvoří nesubstituovanou alkylenovou skupinu, obsahující 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo substituovanou alkylenovou skupinu, která obsahuje 4 nebo 5 atomů uhlíku a je substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina nebo ethoxykarbonylová skupina,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
-89CZ 289194 B6
64. 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty podle nároku 61 obecného vzorce I, v němž
R1 znamená alkylový zbytek o 2 až 5 atomech uhlíku,
R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl nebo alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 znamená skupinu obecného vzorce -CONR8R9, kde
R8 a R9, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, methyl, ethyl, methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl nebo karboxymethyl nebo tvoří tyto symboly společně tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-karboxytetramethylenovou nebo l-karboxypentamethylenovou skupinu,
R6 znamená atom vodíku,
R7 znamená karboxylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu v poloze 2 benzenového kruhu.
65. Farmaceutický prostředek pro léčbu nebo profylaxi zvýšeného krevního tlaku, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné množství 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I podle nároků 61 až 64, jeho soli přijatelné z farmaceutického hlediska spolu s nosičem nebo ředidlem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
66. Způsob výroby 1-bifenylmethylimidazolového derivátu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 61 až64, vy z na č u j í c í se tí m, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II), kde
R1 má význam uvedený v nároku 61,
Rd znamená skupinu obecného vzorce
R2
- Č - R3, I
OH kde R2, R3 mají význam, uvedený v nároku 61,
-90CZ 289194 B6 nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině, nebo skupinu obecného vzorce -COR2, v němž R2 má svrchu uvedený význam, a
Re znamená kyanoskupinu, karboxylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -COORf, v němž Rf má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
X í
CH2 kde
R6 má svrchu uvedený význam,
R7a znamená chráněnou karboxylovou skupinu, nebo chráněnou tetrazol-5-ylovou skupinu, a
X znamená atom halogenu,
-91 CZ 289194 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) , kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v jakémkoliv pořadí odstraní ochranné skupiny a v případě potřeby se převede skupina 10 obecného vzorce Rd ve svrchu uvedeném významu na skupinu obecného vzorce
R2
1 3
-C-R3, 15 1 4
OR4 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,
20 načež se v případě potřeby převede skupina Re na skupinu R5, skupina R7a se převede na skupinu R7 nebo se příslušně alkyluje nebo acyluje hydroxyskupina ve významu R4 za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která se pak popřípadě převede na některou ze svých solí farmaceuticky přijatelných.
CS1992516A 1991-02-21 1992-02-21 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ289194B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19931782A CZ289244B6 (cs) 1991-02-21 1993-08-30 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2709891 1991-02-21
JP9658891 1991-04-26
JP13488991 1991-06-06
JP16713891 1991-07-08
JP17397291 1991-07-15
JP18484191 1991-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ51692A3 CZ51692A3 (en) 1993-03-17
CZ289194B6 true CZ289194B6 (cs) 2001-11-14

Family

ID=27549327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1992516A CZ289194B6 (cs) 1991-02-21 1992-02-21 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0545912B1 (cs)
JP (1) JPH07121918B2 (cs)
KR (1) KR0128289B1 (cs)
CN (3) CN1045770C (cs)
AT (2) ATE200777T1 (cs)
CA (2) CA2061607C (cs)
CZ (1) CZ289194B6 (cs)
DE (6) DE10299043I2 (cs)
DK (2) DK0545912T3 (cs)
ES (2) ES2156866T3 (cs)
FI (2) FI112942B3 (cs)
GR (2) GR3035906T3 (cs)
HK (2) HK1011361A1 (cs)
HU (3) HU223338B1 (cs)
IE (1) IE920540A1 (cs)
IL (3) IL114996A (cs)
IS (1) IS1756B (cs)
LU (4) LU91056I2 (cs)
NL (3) NL300133I2 (cs)
NO (6) NO304516B3 (cs)
NZ (1) NZ241681A (cs)
PT (2) PT503785E (cs)
RU (1) RU2128173C1 (cs)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
PT573218E (pt) * 1992-06-02 2001-06-29 Sankyo Co 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
RU2123847C1 (ru) * 1994-03-16 1998-12-27 Санкио Компани Лимитед Лекарственное средство и способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AUPN786896A0 (en) 1996-02-02 1996-02-29 Telstra Corporation Limited A network fault system
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
WO1998034922A1 (fr) * 1997-02-05 1998-08-13 Sankyo Company, Limited Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques
WO2000078727A1 (fr) * 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de preparation de derives d'imidazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP4521844B2 (ja) * 2000-04-18 2010-08-11 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
NZ525913A (en) * 2000-11-21 2004-05-28 Sankyo Co A pharmaceutical composition
NZ531346A (en) * 2001-08-28 2005-10-28 Sankyo Co Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
KR101194453B1 (ko) 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
EP1614428A4 (en) * 2003-04-15 2010-01-06 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7692023B2 (en) 2004-02-11 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US7528258B2 (en) * 2004-09-02 2009-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation of olmesartan medoxomil
EP1799199B1 (en) 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
JP2007525504A (ja) * 2004-12-30 2007-09-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ２．５よりも高いｐＨでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法
WO2006073519A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
DE602006010364D1 (de) * 2005-04-22 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmazeutikum zur prävention oder behandlung von metabolischer knochenkrankheit
US7943779B2 (en) * 2005-07-29 2011-05-17 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP1816131A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of olmesartan medoxomil
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ299902B6 (cs) * 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
EP1801111B1 (en) * 2005-12-20 2014-07-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil
JP5047156B2 (ja) * 2006-02-27 2012-10-10 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
ATE526963T1 (de) 2006-05-04 2011-10-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil
WO2007148344A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of olmesartan medoxomil
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2141160A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd GROUND CRYSTAL OLMESARTAN MEDOXOMIL
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0710680D0 (en) * 2007-06-05 2007-07-11 Generics Uk Ltd Novel crystalline form of olmesartan medoxmil
WO2009001661A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Daiichi Sankyo Company, Limited アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2540062T3 (es) 2008-06-09 2015-07-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010054515A1 (zh) 2008-11-17 2010-05-20 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
JP2009102340A (ja) * 2008-12-04 2009-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾール誘導体の製造法（２）
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010126014A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 第一三共株式会社 新規溶媒和物結晶
TWI539948B (zh) 2009-04-28 2016-07-01 第一三共股份有限公司 奧美沙坦酯之製造方法
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CN102050816A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 一种合成奥美沙坦酯的方法
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
WO2011083112A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Ratiopharm Gmbh Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5137996B2 (ja) * 2010-04-28 2013-02-06 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102060778B (zh) * 2010-12-24 2012-05-23 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
CN102206208A (zh) * 2010-12-24 2011-10-05 上海现代制药股份有限公司 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
TW201311678A (zh) 2011-08-03 2013-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 二苯并氧呯衍生物
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
CN103304550B (zh) * 2012-03-16 2016-01-27 湖南欧亚生物有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
US9624181B2 (en) 2012-08-31 2017-04-18 Api Corporation Method for producing biaryl compound
JP5881837B2 (ja) 2012-09-26 2016-03-09 株式会社エーピーアイ コーポレーション テトラゾール化合物の脱保護方法
JP6218084B2 (ja) 2012-10-04 2017-10-25 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
CN103012382B (zh) * 2012-12-05 2016-10-05 迪沙药业集团有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103044407A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 奥美沙坦酯的制备方法
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN103880825B (zh) * 2014-03-14 2019-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用
CN104447564B (zh) * 2014-11-24 2016-08-31 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN105481842A (zh) * 2015-12-15 2016-04-13 江苏中邦制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109081812B (zh) * 2018-08-30 2022-08-16 黄冈鲁班药业股份有限公司 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN112778209B (zh) * 2019-11-04 2024-05-14 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种二酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
IE802177L (en) 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
WO1991012002A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL101034A (en) 1996-10-16
CN1065063A (zh) 1992-10-07
ES2156866T3 (es) 2001-08-01
DK0545912T3 (da) 2001-06-18
CN1101384C (zh) 2003-02-12
CN1189490A (zh) 1998-08-05
LU91571I2 (fr) 2009-07-13
EP0503785B1 (en) 2001-04-25
DE69231801D1 (de) 2001-05-31
CA2229000C (en) 2002-04-09
HU223667B1 (hu) 2004-11-29
DK0503785T3 (da) 2001-06-18
CA2229000A1 (en) 1992-08-22
IL114996A (en) 1997-07-13
HU9601179D0 (en) 1996-07-29
ES2157895T7 (es) 2012-06-14
FI112942B3 (fi) 2012-03-13
NO920688D0 (no) 1992-02-21
NO304516B3 (no) 2012-06-11
KR920016429A (ko) 1992-09-24
RU95101430A (ru) 1997-02-20
IE970752A1 (en) 2000-02-23
NO2003009I2 (en) 2007-12-11
CN1045770C (zh) 1999-10-20
NZ241681A (en) 1993-07-27
CN1121859C (zh) 2003-09-24
AU1112592A (en) 1992-08-27
NO2006012I1 (no) 2006-10-30
AU647887B2 (en) 1994-03-31
FI920749A0 (fi) 1992-02-20
HU223338B1 (hu) 2004-06-28
NO304517B1 (no) 1999-01-04
IL114996A0 (en) 1995-12-08
ES2157895T3 (es) 2001-09-01
NO954507D0 (no) 1995-11-09
CN1188645A (zh) 1998-07-29
GR3035906T3 (en) 2001-08-31
JPH07121918B2 (ja) 1995-12-25
HU9200578D0 (en) 1992-05-28
NL300133I1 (nl) 2003-10-01
PT503785E (pt) 2001-08-30
CA2061607A1 (en) 1992-08-22
IE920540A1 (en) 1992-08-26
EP0545912A2 (en) 1993-06-09
DE122011000011I1 (de) 2011-06-16
GR3035909T3 (en) 2001-08-31
DE69231798T3 (de) 2012-07-12
DE10299043I1 (de) 2003-03-27
NO2011013I1 (no) 2011-08-22
CZ51692A3 (en) 1993-03-17
IS3819A (is) 1992-08-22
NO920688L (no) 1992-08-24
ATE200778T1 (de) 2001-05-15
NO304516B1 (no) 1999-01-04
LU91056I2 (fr) 2004-10-19
DE69231801T2 (de) 2001-12-06
IS1756B (is) 2000-12-28
FI955248A0 (fi) 1995-11-02
NO2009019I1 (no) 2009-09-21
FI955248A (fi) 1995-11-02
FI112942B (fi) 2004-02-13
DE10299043I2 (de) 2003-08-07
DE69231798D1 (de) 2001-05-31
HU211934A9 (en) 1996-01-29
JPH0578328A (ja) 1993-03-30
HUT60475A (en) 1992-09-28
NO954507L (no) 1992-08-24
DE122009000024I1 (de) 2009-09-17
CA2061607C (en) 1999-01-19
EP0545912B1 (en) 2001-04-25
IL101034A0 (en) 1992-11-15
FI112941B (fi) 2004-02-13
LU91330I2 (fr) 2007-06-04
EP0503785A1 (en) 1992-09-16
RU2128173C1 (ru) 1999-03-27
EP0545912A3 (en) 1993-06-16
DE69231798T2 (de) 2001-12-06
DE122005000051I1 (de) 2006-01-26
NL300375I1 (nl) 2009-04-01
PT545912E (pt) 2001-08-30
FI920749A (fi) 1992-08-22
NL300133I2 (nl) 2004-03-01
HK1011969A1 (en) 1999-07-23
KR0128289B1 (ko) 1998-04-02
HK1011361A1 (en) 1999-07-09
LU91847I2 (fr) 2011-09-26
ATE200777T1 (de) 2001-05-15
EP0503785B3 (en) 2012-02-29
NL300227I1 (nl) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289194B6 (cs) 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5128356A (en) Benzimidazole derivatives and their use
US4880804A (en) Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
IE83299B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
HU218460B (hu) Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU211317A9 (en) Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP1363632A1 (en) Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
EP0636609A1 (fr) Dérivés du 1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
WO1993013077A1 (en) Angiotensin ii receptor antagonists
JPH05507079A (ja) 心臓血管系障害処置用の１ｈ―置換―１，２，４―トリアゾール化合物
CZ283315B6 (cs) Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují
US5352687A (en) Substituted phenylacetamides
CZ287764B6 (en) Imidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
SK136799A3 (en) Compounds and compositions for treating diseases associated with serine protease, particularly tryptase, activity
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
KR20010072037A (ko) 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도
US6562854B2 (en) Compositions comprising a substituted benzimidazole useful for treating immunomediated inflammatory disorders
RU2092481C1 (ru) Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения
CA2921298C (en) Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers
JPH07507271A (ja) アンジオテンシン１１拮抗剤としてのベンズイミダゾール誘導体
US7906541B2 (en) Process to prepare new substituted 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ones, new intermediates and their use as BACE 1 inhibitors
CZ289244B6 (cs) 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
IE83343B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
WO2010055129A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120221

MK4A Patent expired

Effective date: 20170221