CN104402873A - 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 - Google Patents

一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104402873A
CN104402873A CN201410713873.7A CN201410713873A CN104402873A CN 104402873 A CN104402873 A CN 104402873A CN 201410713873 A CN201410713873 A CN 201410713873A CN 104402873 A CN104402873 A CN 104402873A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazole
hydroxyl
methyl
reaction
methylethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410713873.7A
Other languages
English (en)
Inventor
杨会来
毛杰
孙学喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wan Hui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Original Assignee
Wan Hui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wan Hui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd filed Critical Wan Hui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Priority to CN201410713873.7A priority Critical patent/CN104402873A/zh
Publication of CN104402873A publication Critical patent/CN104402873A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯，是通过4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和氢氧化锂反应生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸再与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、N,N-二异丙基乙基胺反应生成产品。本发明制备的奥美沙坦酯中间体质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。

Description

一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
 
技术领域
   本发明涉及药品制造领域，具体是一种奥美沙坦酯中间体的制备方法。
背景技术
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯，为治疗高血压药物奥美沙坦酯的重要中间体。奥美沙坦酯（Olmesartan medoxomil），化学名：2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丁基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-羧酸酯。奥美沙坦酯由日本三共公司（Sankyo）开发，2002年5月以商品名BenicarTM在美国上市，奥美沙坦酯为一种取代的咪唑类药物，系美国FDA批准上市的第7个用于治疗高血压的，其在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他同类产品。2002年8月，在德国获批准，并在10月初以OlmetecTM上市。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，其成本低，收率高。
本发明的技术方案为：
一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，所述的奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯，其制备方法包括如下步骤：
（1）、首先将氢氧化锂加入到二氧六环水溶液中搅拌溶解，然后再将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加入其中，在20—30℃下搅拌反应，反应过程薄层色谱跟踪，以薄层色谱检测原料点消失为反应终了，反应结束后将反应液减压浓缩、浓缩液冷却到0℃以下，调节PH至2-3，最后保温1小时，过滤，滤饼洗涤、抽干，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；上述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和氢氧化锂的摩尔比为1 ：1.9—2.1；
（2）、将步骤（1）得到的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸连同4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、N,N-二异丙基乙基胺、乙二醇二甲醚、碘化钾加入到反应容器中搅拌，加热回流反应，反应过程薄层色谱跟踪，以4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮原料点消失为反应终了，反应液依次经冷却水洗、有机相干燥、过滤、减压浓缩得到浓缩液，浓缩液最后经通过单蒸馏进行纯化，得到奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯产品；上述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和N,N-二异丙基乙基胺的质量比为1 ：0.65—0.7 ：0.6—0.65。
所述的步骤（1）中调节PH选用盐酸溶液调节。
本发明的优点：
本发明制备的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。
具体实施方式
一种奥美沙坦酯中间体—4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯的制备方法，包括如下步骤：
（1）、首先将4.8g氢氧化锂加入到100ml 50% V/V二氧六环水溶液中搅拌溶解，然后再将24g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加入其中，在20—30℃下搅拌反应，反应过程薄层色谱跟踪，以薄层色谱检测原料点消失为反应终了，反应结束后将反应液减压浓缩、浓缩液冷却到0℃以下，滴加1mol/L盐酸溶液调节PH至2-3，最后保温1小时，过滤，滤饼洗涤、抽干，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；收率80%；
（2）、将22.3g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸连同14.8g 4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、14.2g N,N-二异丙基乙基胺、100mL乙二醇二甲醚和少量碘化钾加入到反应容器中搅拌，加热回流反应，反应过程薄层色谱跟踪，以4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮原料点消失为反应终了，反应液依次经冷却水洗、分离后有机相无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩干甲苯得到浓缩液，浓缩液最后经通过单蒸馏进行纯化，得到奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯产品；收率85%。
。

Claims (2)

1.一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，所述的奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯，其特征在于：奥美沙坦酯中间体的制备方法包括如下步骤：
（1）、首先将氢氧化锂加入到二氧六环水溶液中搅拌溶解，然后再将4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加入其中，在20—30℃下搅拌反应，反应过程薄层色谱跟踪，以薄层色谱检测原料点消失为反应终了，反应结束后将反应液减压浓缩、浓缩液冷却到0℃以下，调节PH至2-3，最后保温1小时，过滤，滤饼洗涤、抽干，得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；上述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和氢氧化锂的摩尔比为1 ：1.9—2.1；
（2）、将步骤（1）得到的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸连同4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、N,N-二异丙基乙基胺、乙二醇二甲醚、碘化钾加入到反应容器中搅拌，加热回流反应，反应过程薄层色谱跟踪，以4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮原料点消失为反应终了，反应液依次经冷却水洗、有机相干燥、过滤、减压浓缩得到浓缩液，浓缩液最后经通过单蒸馏进行纯化，得到奥美沙坦酯中间体为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸，（5 -甲基- 2 -氧代-1，3 -二氧杂环戊烯-4-甲基）甲基酯产品；上述的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸、4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和N,N-二异丙基乙基胺的质量比为1 ：0.65—0.7 ：0.6—0.65。
2.根据权利要求1所述的一种奥美沙坦酯中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中调节PH选用盐酸溶液调节。
CN201410713873.7A 2014-12-02 2014-12-02 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 Pending CN104402873A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410713873.7A CN104402873A (zh) 2014-12-02 2014-12-02 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410713873.7A CN104402873A (zh) 2014-12-02 2014-12-02 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104402873A true CN104402873A (zh) 2015-03-11

Family

ID=52640553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410713873.7A Pending CN104402873A (zh) 2014-12-02 2014-12-02 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104402873A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111170946A (zh) * 2020-03-16 2020-05-19 浙江华洲药业有限公司 一种奥美沙坦中间体的合成方法
CN113912580A (zh) * 2021-11-03 2022-01-11 瑞孚信江苏药业股份有限公司 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1065063A (zh) * 1991-02-21 1992-10-07 三共株式会社 1-联苯甲基咪唑衍生物它们的制备及其治疗应用
CN1095374A (zh) * 1992-12-17 1994-11-23 三共株式会社 联苯衍生物，它们的制备以及它们在治疗高血压和心脏病方面的应用
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CN1467209A (zh) * 2003-03-21 2004-01-14 上海医药工业研究院 4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法
CN101311168A (zh) * 2007-05-21 2008-11-26 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
WO2010054515A1 (zh) * 2008-11-17 2010-05-20 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
KR20110109638A (ko) * 2010-03-31 2011-10-06 주식회사 씨티씨바이오 올메사탄 실렉세틸의 제조 방법
CN102351849A (zh) * 2011-10-26 2012-02-15 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103360375A (zh) * 2013-08-09 2013-10-23 浙江天宇药业股份有限公司 奥美沙坦酯的中间体及其制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1065063A (zh) * 1991-02-21 1992-10-07 三共株式会社 1-联苯甲基咪唑衍生物它们的制备及其治疗应用
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
CN1095374A (zh) * 1992-12-17 1994-11-23 三共株式会社 联苯衍生物，它们的制备以及它们在治疗高血压和心脏病方面的应用
CN1467209A (zh) * 2003-03-21 2004-01-14 上海医药工业研究院 4，6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法
CN101311168A (zh) * 2007-05-21 2008-11-26 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
WO2010054515A1 (zh) * 2008-11-17 2010-05-20 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
KR20110109638A (ko) * 2010-03-31 2011-10-06 주식회사 씨티씨바이오 올메사탄 실렉세틸의 제조 방법
CN102351849A (zh) * 2011-10-26 2012-02-15 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103360375A (zh) * 2013-08-09 2013-10-23 浙江天宇药业股份有限公司 奥美沙坦酯的中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张海波，等: "奥美沙坦酯合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111170946A (zh) * 2020-03-16 2020-05-19 浙江华洲药业有限公司 一种奥美沙坦中间体的合成方法
CN111170946B (zh) * 2020-03-16 2022-02-11 浙江华洲药业有限公司 一种奥美沙坦中间体的合成方法
CN113912580A (zh) * 2021-11-03 2022-01-11 瑞孚信江苏药业股份有限公司 一种纯化4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106146379B (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
WO2009128973A3 (en) Methods for the production of silver nanowires
SG158027A1 (en) Process for producing methionine
CN102584795B (zh) 一种克里唑替尼的制备方法
SG161198A1 (en) Process for producing methionine
CN104844488B (zh) 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的生产方法
SG161197A1 (en) Process for producing methionine
CN104130258A (zh) 一种二聚体的转化方法
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN104402873A (zh) 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN104478746B (zh) 一种dl-赖氨酸的制备方法
CN102731588B (zh) 一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法
CN105085510B (zh) 一种(s)‑4‑氧代‑2‑(噻唑烷‑3‑羰基)吡咯烷‑1‑羧酸叔丁酯的制备方法
CN102344412B (zh) 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法
CN102241600B (zh) 2-氨基丁酸的制备方法
CN103896858A (zh) 胞嘧啶的制备工艺
CN105315256A (zh) 一种适合工业化的高纯度琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN106831768A (zh) 一种2,6‑二氯吡啶[3,4‑b]吡嗪的合成方法
CN102070513B (zh) 1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成方法
CN104030958A (zh) 一种（s）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成方法
CN104193643A (zh) 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的新中间体
CN104003936B (zh) 一种氢溴酸右美沙芬的精制纯化方法
CN103724248A (zh) 维格列汀工艺杂质的制备方法
CN106854182B (zh) 一种2,5-二氯-n-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺的制备方法
PL383262A1 (pl) Sposób otrzymywania kwasów O-acylowinowych

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20150311