CN102731588B - 一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，该方法具有以下步骤：在室温下，将纯度为90%的庆大霉素Cla加入甲醇溶剂中搅拌溶解，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液进行酰化反应，液相跟踪，反应结束后浓缩反应液，重结晶，将重结晶后的固体在NaOH溶液中加热回流，水解结束后，经后处理得高纯度的庆大霉素Cla。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用药品原料的制备方法，具体涉及高纯度庆大霉素Cla的制备方法。
背景技术
庆大霉素Cla是国家一类新药硫酸依替米星的起始原料，企业所用庆大霉素Cla是从小诺霉素的发酵液中得到，纯度为88%～90%，由于原料的纯度不高，以致在合成硫酸依替米星反应液中含有部分原料中的杂质（中国抗生素杂志，2011,36（10）775-777）。中国专利CN 1511839A(申请号02159022.2)在提纯庆大霉素Cla时，用弱酸性阳离子交换树脂吸附后，再解析，每次的Cla回收率只有50%左右，生产效率较低。
发明内容
本发明针对现有技术中，对庆大霉素Cla回收率不高的问题，提供了一种高收率制备高纯度庆大霉素Cla的新方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的具体方案如下：
一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，包括如下步骤：
a、在室温下，将在溶剂中加入庆大霉素Cla及乙酸酐反应生成1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla；
b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在100℃～130℃范围，将重结晶后的1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla在NaOH溶液中加热；
c、将上述水解液浓缩后通入大孔树脂柱上样，控制先用水流速在150mL～ 250mL/h范围，进行水冲洗，然后再用乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在80mL～120mL/h范围内，收集液解析液，将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得所需的庆大霉素Cla。
所述的溶剂为甲醇。
所述的庆大霉素Cla的纯度选用：90%的庆大霉素Cla。
所述的NaOH溶液的浓度选用：浓度为12wt%～20wt%的NaOH溶液。
所述的乙醇水溶的浓度选用：浓度为70wt%的乙醇水溶液。
所述的庆大霉素Cla与乙酸酐的摩尔比为1:8～1:10。
所述的大孔树脂柱选用：YPR-II大孔树脂柱。
本发明的技术方案中直接采用纯度为90%的庆大霉素Cla为原料，回收率最高可达93%。
本发明的有益效果在于：回收率最高可达93%，工艺稳定，操作简便，树脂吸附后只需两次洗脱、解析就能得到高纯度的庆大霉素Cla，生产周期比原工艺缩短1/3。
附图说明
图1为本发明的制备路线图
具体实施方式
下面通过具体的实施例，对本发明做详细的描述：
实施例1
一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，包括如下步骤：
a、在20℃的环境中，1L甲醇中加入含量为90%的庆大霉素Cla90g C1a（0.18mol），搅拌使其溶解，加入182.2g（1.8mol）三乙胺，滴加乙酸酐146.8g （1.44mol）与100mL四氢呋喃组成的混合溶液进行反应，液相检测，反应结束后，减压浓缩反应液的固体，用纯水重结晶得固体；
b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在120℃范围，将重结晶后的1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla在480mL浓度为12wt%NaOH溶液中加热，水解至固体完全消失；
c、将上述水解液浓缩后通入YPR-II大孔树脂柱上样，控制先用水流速在200mL/h范围，进行纯水冲洗6h，然后再用70wt%乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在100mL/h范围内，收集液解析液，最后至出口旋光值＜0.05停止收集。将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla70g,含量为94%。实施例2
一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，包括如下步骤：
a、在25℃的环境中，1L甲醇中加入含量为90%的庆大霉素Cla90g C1a（0.18mol），搅拌使其溶解，加入182.2g（1.8mol）三乙胺，滴加乙酸酐165.2g（1.62mol）与100mL四氢呋喃组成的混合溶液进行反应，液相检测，反应结束后，减压浓缩反应液的固体，用纯水重结晶得固体；
b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在120℃范围，将重结晶后的1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla在480mL浓度为12wt%NaOH溶液中加热，水解至固体完全消失；
c、将上述水解液浓缩后通入YPR-II大孔树脂柱上样，控制先用水流速在200mL/h范围，进行纯水冲洗6h，然后再用70wt%乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在100mL/h范围内，收集液解析液，最后至出口旋光值＜0.05停止收集。将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla78g，含量为95%。
实施例3
一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，包括如下步骤：
a、在25℃的环境中，1L甲醇中加入含量为90%的庆大霉素Cla90g C1a（0.18mol），搅拌使其溶解，加入182.2g（1.8mol）三乙胺，滴加乙酸酐183.6g（1.8mol）与100mL四氢呋喃组成的混合溶液进行反应，液相检测，反应结束后，减压浓缩反应液的固体，用纯水重结晶得固体；
b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在120℃范围，将重结晶后的1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla在480mL浓度为12wt%NaOH溶液中加热，水解至固体完全消失；
c、将上述水解液浓缩后通入YPR-II大孔树脂柱上样，控制先用水流速在200mL/h范围，进行纯水冲洗6h，然后再用70wt%乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在100mL/h范围内，收集液解析液，最后至出口旋光值＜0.05停止收集。将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla75g，含量为95%
实施例4
本实施例的制备方法与实施例2步骤a的相同，不同之处在于：步骤c，将重结晶后的固体加入480mL浓度为18wt%NaOH溶液，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla78g，含量为97%。
实施例5
本实施例的制备方法与实施例2步骤a的相同，不同之处在于：步骤c，将重结晶后的固体加入480mL浓度为20wt%NaOH溶液，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla73g，含量为96%。
实施例6
本实施例的制备方法与实施例2步骤a的相同，不同之处在于：步骤c，将重结晶后的固体加入480mL浓度为18wt%NaOH溶液，在100℃下水解至固体完全消失，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla78g，含量为95%。
实施例7
本实施例的制备方法与实施例2步骤a的相同，不同之处在于：步骤c，将重结晶后的固体加入480mL浓度为18wt%NaOH溶液，在130℃下水解至固体完全消失，最后冷冻干燥得庆大霉素Cla78g，含量为92%。
Claims (2)
1.一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、在室温下，将在溶剂中加入90%的庆大霉素Cla及乙酸酐反应生成
所述的90%的庆大霉素Cla与乙酸酐的摩尔比为1:8～1:10；
b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在100℃～130℃范围，将重结晶后的
在NaOH溶液中加热；
c、将上述水解液浓缩后通入大孔树脂柱上样，控制先用水流速在150mL～250mL/h范围，进行水冲洗，然后再用浓度为70wt%的乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在80mL～120mL/h范围内，收集解析液，将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得所需的庆大霉素Cla。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇。
3. 根据权利要求1所述的一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，其特征在于：所述的NaOH溶液的浓度选用：浓度为12wt%～20wt%的NaOH溶液。
4. 根据权利要求1所述的一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法，其特征在于：所述的大孔树脂柱选用：YPR-Ⅱ大孔树脂柱。
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