CN102559781A - 一种制备r-扁桃酸的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备R-扁桃酸的方法，属于扁桃酸的制备技术领域。本发明以市售外消旋扁桃腈、固定化腈水解酶和市售大孔强碱性阴离子树脂为原料，催化生成R-扁桃酸，然后经洗脱、浓缩、干燥结晶而得R-扁桃酸。本发明方法制备出的R-扁桃酸产品的光学纯度高达98％，能广泛应用于多种药物中间体的合成，R-扁桃酸的收率达70％以上，对原料的利用率较高；生产设备常规，反应条件温和，充分利用物料资源，无“三废”排放，生产成本低，又有利于环境保护，是一种绿色环保的方法。采用本发明方法制备的产品，可广泛应用于医药、卫生、染料、保健等行业中。
Description
一、技术领域
本发明属于R-扁桃酸的制备技术领域，具体涉及用一种用固定化腈水解酶选择性水解外消旋扁桃腈制备R-扁桃酸的方法。
二、背景技术
扁桃酸分子有一个手性碳原子，有(R)型和(S)型两个对映体。R-扁桃酸是一种有着广泛用途的化学中间体，在有机合成和药物生产中有着广泛的用途，是药物合成、染料领域常用的原料或中间体，如用于半合成青霉素和头孢菌素等抗生素、血管扩张剂、杀菌剂、镇痉剂、减肥药物、抗肿瘤药物等的合成；也用作杀菌剂或防腐剂。近年来，R-扁桃酸的需求逐年增长，市场潜力巨大，加快R-扁桃酸的制备开发具有重要的意义。
现有的制备R-扁桃酸的工艺，例如2010年5月19号公开的公开号为CN101709323的“生物催化与分离耦合法生产R-扁桃酸”的专利，公开的方法是在以外消旋扁桃腈为底物、以腈水解酶为催化剂的反应体系中，添加强碱性阴离子树脂，经过吸附、洗脱，获得R-扁桃酸。该方法的主要缺点是：①所用的腈水解酶为游离酶，没有固定化，只能使用1次，增加了生产的成本；②对原料的利用率低，不利于可持续发展；③游离酶难以除去，制备过程复杂；④没有对所用试剂进行回收处理，污染了环境。
三、发明内容
本发明的目的是针对现有制备R-扁桃酸工艺的不足之处，提供一种制备R-扁桃酸的方法，该方法具有工艺简单，节约能源，无有害废物排放，资源综合利用率高，产品纯度高等特点。
本发明的原理是：固定化腈水解酶拥有游离腈水解酶的选择性并可反复使用，在适宜条件下，仅与底物外消旋扁桃腈中的R-型结合并催化其氧化，生成R-扁桃酸；R-扁桃酸有游离羧基，可与阴离子交换树脂形成离子键，从而与扁桃腈分离。
实现本发明目的的技术方案是：一种制备R-扁桃酸的方法：以市售外消旋扁桃腈、大孔强碱性阴离子树脂和固定化腈水解酶为原料，催化生成R-扁桃酸，然后经洗脱、浓缩、干燥结晶而得R-扁桃酸产品。其具体的方法步骤如下：
(1)固定化腈水解酶的活化
以固定化腈水解酶为原料，按照固定化腈水解酶的质量(g)∶缓冲溶液的体积(mL)比为1∶8～10的比例，先将腈水解酶加入到缓冲溶液中，搅拌均匀后，放入超声波处理器中，进行超声波处理10～15分钟，用于对固定化腈水解酶的活化，超声完成后，再泵入抽滤机中，进行抽滤，分别收集抽滤液和抽滤渣。对于收集的抽滤液，经调节pH值后能再次用于固定化腈水解酶的活化；对于收集的抽滤渣，即为活化的固定化腈水解酶，用于下一步处理。其中，所述的固定化腈水解酶为本申请人的“一种制备固定化腈水解酶的方法”申请专利制备出的固定化腈水解酶，所述的缓冲溶液为pH 5.0～6.0的磷酸盐缓冲溶液。
(2)组装固定化腈水解酶柱式反应器
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的固定化腈水解酶装入中压保温层析柱中，用与固定化腈水解酶等体积的纯净水进行反冲，用以排出固定化腈水解酶树脂柱中的气泡，然后再升温至40～50℃，就组装出固定化腈水解酶柱式反应器，用于催化生成R-扁桃酸，收集备用。
(3)催化生成R-扁桃酸
第(2)步完成后，以市售外消旋扁桃腈为原料，按照外消旋扁桃腈的体积(mL)∶纯净水的体积(mL)比为1∶50～200的比例，先将外消旋扁桃腈加入到纯净水中，搅拌均匀后，再将外消旋扁桃腈溶液泵入到第(2)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，在泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的0.5～2.0倍/小时的条件下，连续反应5～8小时，反应完成后，分别收集过柱流出液和固定化腈水解酶柱式反应器。对于收集的过柱流出液，用于第(5)步的处理；对于收集的固定化腈水解酶柱式反应器，用于下步再生处理。
(4)再生固定化腈水解酶柱式反应器
第(3)步完成后，向第(3)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，泵入纯净水进行清洗，控制纯净水泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的3～6倍/小时，直至清洗液中无外消旋扁桃腈和R-扁桃酸时止，分别收集清洗液和清洗后的固定化腈水解酶柱式反应器。对于收集的清洗液，因含有外消旋扁桃腈和R-扁桃酸，用于下步处理；对收集的清洗后的固定化腈水解酶柱式反应器，即为再生的固定化腈水解酶柱式反应器，可再继续用于第(3)步催化生成R-扁桃酸。
(5)吸附R-扁桃酸
第(4)步完成后，以市售大孔强碱性阴离子树脂(即D202树脂或D290树脂或D293树脂等)为原料，将大孔强碱性阴离子树脂装入中压层析柱中，就制备出了离子交换树脂柱。然后将第(3)步收集的过柱流出液和第(4)步收集的清洗液合并，再泵入离子交换树脂柱中，用于R-扁桃酸的吸附，直至流出液中出现R-扁桃酸时为止，分别收集流出液和吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。对于收集的流出液，即为剩余的扁桃腈溶液，补充市售外消旋扁桃腈溶液后用于第(3)步催化生成R-扁桃酸；对于收集的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，泵入等树脂柱体积的蒸馏水进行洗涤，用以除去夹杂于树脂间的杂质，收集洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。
(6)制备R-扁桃酸晶体
第(5)步完成后，按照盐酸质量浓度为10％的盐酸溶液的体积(mL)∶乙醇体积浓度为80％的乙醇溶液的体积(mL)比为1∶5～10的比例，先将上述盐酸溶液加入到上述乙醇溶液中，搅拌均匀，就制备出了盐酸乙醇洗脱液，然后再泵入第(5)步洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱中，进行洗脱吸附于树脂上的R-扁桃酸，控制盐酸乙醇洗脱液的流速为洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱体积的3～5倍/小时，直至洗脱流出液中无R-扁桃酸为止，收集洗脱流出液和脱附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。对于收集的脱附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，经再生处理后，可再次用于第(5)步吸附R-扁桃酸；对于收集的洗脱流出液，泵入真空浓缩装置中，在真空度为-0.6～-0.9Mpa、温度为75～90℃下，进行真空浓缩，直至浓缩液中无乙醇气味时为止，分别收集R-扁桃酸浓缩液和蒸发液(即回收的乙醇)。对于回收的乙醇，调节其浓度后可再次用于配制盐酸乙醇洗脱液；对于收集的R-扁桃酸浓缩液，泵入结晶罐中，在0～4℃的条件下，进行结晶，就制备出光学纯度为95～98％的R-扁桃酸晶体产品，收率为70～75％。
本发明采用上述技术方案后，主要有以下效果：
(1)采用本发明方法制备出的R-扁桃酸产品的光学纯度高达98％，能广泛应用于多种药物中间体的合成；R-扁桃酸的收率达70％以上，对原料的利用率较高。
(2)本发明使用常规的生产设备在温和的条件下进行生产，操作简便且易于控制，因此生产成本低、能源消耗少。
(3)本发明在生产过程中制备的固定化腈水解酶树脂可多次重复使用，再生效果好；对洗脱R-扁桃酸的乙醇进行了回收及利用，降低了生产成本且无“三废”排放，是一种绿色环保，安全无毒的方法。
采用本发明方法制备的产品，可广泛应用于医药、卫生、染料、保健行业中。
四、具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步说明本发明。
实施例1
一种制备R-扁桃酸的方法，具体方法步骤如下：
(1)固定化腈水解酶的活化
以固定化腈水解酶为原料，按照固定化腈水解酶的质量(g)∶缓冲溶液的体积(mL)比为1∶8的比例，先将腈水解酶加入到缓冲溶液中，搅拌均匀后，放入超声波处理器中，进行超声波处理10分钟，用于对固定化腈水解酶的活化，超声完成后，再泵入抽滤机中，进行抽滤，分别收集抽滤液和抽滤渣。对于收集的抽滤液，经调节pH值后能再次用于固定化腈水解酶的活化；对于收集的抽滤渣，即为活化的固定化腈水解酶，用于下一步处理。其中，所述的固定化腈水解酶为本申请人的“一种制备固定化腈水解酶的方法”申请专利制备出的固定化腈水解酶，所述的缓冲溶液为pH 5.0的磷酸盐缓冲溶液。
(2)组装固定化腈水解酶柱式反应器
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的固定化腈水解酶装入中压保温层析柱中，用与固定化腈水解酶等体积的纯净水进行反冲，用以排出固定化腈水解酶树脂柱中的气泡，然后再升温至40℃，就组装出固定化腈水解酶柱式反应器，用于催化生成R-扁桃酸，收集备用。
(3)催化生成R-扁桃酸
第(2)步完成后，以市售外消旋扁桃腈为原料，按照外消旋扁桃腈的体积(mL)∶纯净水的体积(mL)比为1∶50的比例，先将外消旋扁桃腈加入到纯净水中，搅拌均匀后，再将外消旋扁桃腈溶液泵入到第(2)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，在泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的0.5倍/小时的条件下，连续反应5小时，反应完成后，分别收集过柱流出液和固定化腈水解酶柱式反应器。对于收集的过柱流出液，用于第(5)步的处理；对于收集的固定化腈水解酶柱式反应器，用于下步再生处理。
(4)再生固定化腈水解酶柱式反应器
第(3)步完成后，向第(3)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，泵入纯净水进行清洗，控制纯净水泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的3倍/小时，直至清洗液中无外消旋扁桃腈和R-扁桃酸时止，分别收集清洗液和清洗后的固定化腈水解酶柱式反应器。对于收集的清洗液，因含有外消旋扁桃腈和R-扁桃酸，用于下步处理；对收集的清洗后的固定化腈水解酶柱式反应器，即为再生的固定化腈水解酶柱式反应器，可再继续用于第(3)步催化生成R-扁桃酸。
(5)吸附R-扁桃酸
第(4)步完成后，以市售大孔强碱性阴离子树脂(即D202树脂)为原料，将大孔强碱性阴离子树脂装入中压层析柱中，就制备出了离子交换树脂柱。然后将第(3)步收集的过柱流出液和第(4)步收集的清洗液合并，再泵入离子交换树脂柱中，用于R-扁桃酸的吸附，直至流出液中出现R-扁桃酸时为止，分别收集流出液和吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。对于收集的流出液，即为剩余的扁桃腈溶液，补充市售外消旋扁桃腈溶液后用于第(3)步催化生成R-扁桃酸；对于收集的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，泵入等树脂柱体积的蒸馏水进行洗涤，用以除去夹杂于树脂间的杂质，收集洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。
(6)制备R-扁桃酸晶体
第(5)步完成后，按照盐酸质量浓度为10％的盐酸溶液的体积(mL)∶乙醇体积浓度为80％的乙醇溶液的体积(mL)比为1∶5的比例，先将上述盐酸溶液加入到上述乙醇溶液中，搅拌均匀，就制备出了盐酸乙醇洗脱液，然后再泵入第(5)步洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱中，进行洗脱吸附于树脂上的R-扁桃酸，控制盐酸乙醇洗脱液的流速为洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱体积的3倍/小时，直至洗脱流出液中无R-扁桃酸为止，收集洗脱流出液和脱附R-扁桃酸的离子交换树脂柱。对于收集的脱附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，经再生处理后，可再次用于第(5)步吸附R-扁桃酸；对于收集的洗脱流出液，泵入真空浓缩装置中，在真空度为-0.6Mpa、温度为75℃下，进行真空浓缩，直至浓缩液中无乙醇气味时为止，分别收集R-扁桃酸浓缩液和蒸发液(即回收的乙醇)。对于回收的乙醇，调节其浓度后可再次用于配制盐酸乙醇洗脱液；对于收集的R-扁桃酸浓缩液，泵入结晶罐中，在0℃的条件下，进行结晶，就制备出光学纯度为95％的R-扁桃酸晶体产品，收率为70％。
实施例2
一种制备R-扁桃酸的方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，固定化腈水解酶的质量∶缓冲溶液的体积比为1g∶9mL，超声波处理13分钟，其中，所述的缓冲溶液为pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液。
第(2)步中，将固定化腈水解酶升温至45℃。
第(3)步中，外消旋扁桃腈的体积∶纯净水的体积比为1mL∶150mL，在泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的1.5倍/小时的条件下，连续反应6小时。
第(4)步中，控制纯净水泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的5倍/小时。
第(5)步中，大孔强碱性阴离子树脂的原料为D290树脂。
第(6)步中，盐酸质量浓度为10％的盐酸溶液的体积∶乙醇体积浓度为80％的乙醇溶液的体积比为1mL∶7mL，控制盐酸乙醇洗脱液的流速为洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱体积的4倍/小时，真空浓缩装置的真空度为-0.8Mpa、温度为80℃，结晶罐的温度为3℃，就制备出光学纯度为97％的R-扁桃酸晶体产品，收率为73％。
实施例3
一种制备R-扁桃酸的方法，同实施例1，其中：
第(1)步中，固定化腈水解酶的质量∶缓冲溶液的体积比为1g∶10mL，超声波处理15分钟，其中，所述的缓冲溶液为pH 6.0的磷酸盐缓冲溶液。
第(2)步中，将固定化腈水解酶升温至50℃。
第(3)步中，外消旋扁桃腈的体积∶纯净水的体积比为1mL∶200mL，在泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的2.0倍/小时的条件下，连续反应8小时。
第(4)步中，控制纯净水泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的6倍/小时。
第(5)步中，大孔强碱性阴离子树脂的原料为D293树脂。
第(6)步中，盐酸质量浓度为10％的盐酸溶液的体积∶乙醇体积浓度为80％的乙醇溶液的体积比为1mL∶10mL，控制盐酸乙醇洗脱液的流速为洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱体积的5倍/小时，真空浓缩装置的真空度为-0.9Mpa、温度为90℃，结晶罐的温度为4℃，就制备出光学纯度为98％的R-扁桃酸晶体产品，收率为75％。
Claims (1)
1.一种制备R-扁桃酸的方法，其特征在于具体方法步骤如下：
(1)固定化腈水解酶的活化
以固定化腈水解酶为原料，按照固定化腈水解酶的质量∶缓冲溶液的体积比为1g∶8～10mL的比例，先将腈水解酶加入到缓冲溶液中，搅拌均匀后，放入超声波处理器中，进行超声波处理10～15分钟，再泵入抽滤机中，进行抽滤，分别收集抽滤液和抽滤渣，其中，所述的缓冲溶液为pH 5.0～6.0的磷酸盐缓冲溶液；
(2)组装固定化腈水解酶柱式反应器
第(1)步完成后，先将第(1)步收集的固定化腈水解酶装入中压保温层析柱中，用与固定化腈水解酶等体积的纯净水进行反冲，再升温至40～50℃，就组装出固定化腈水解酶柱式反应器，收集备用；
(3)催化生成R-扁桃酸
第(2)步完成后，以市售外消旋扁桃腈为原料，按照外消旋扁桃腈的体积∶纯净水的体积比为1mL∶50～200mL的比例，先将外消旋扁桃腈加入到纯净水中，搅拌均匀后，再将外消旋扁桃腈溶液泵入到第(2)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，在泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的0.5～2.0倍/小时的条件下，连续反应5～8小时，分别收集过柱流出液和固定化腈水解酶柱式反应器；
(4)再生固定化腈水解酶柱式反应器
第(3)步完成后，向第(3)步收集的固定化腈水解酶柱式反应器中，泵入纯净水进行清洗，控制纯净水泵入速度为固定化腈水解酶柱式反应器体积的3～6倍/小时，直至清洗液中无外消旋扁桃腈和R-扁桃酸时止，分别收集清洗液和清洗后的固定化腈水解酶柱式反应器；
(5)吸附R-扁桃酸
第(4)步完成后，以市售大孔强碱性阴离子树脂，即D202树脂或D290树脂或D293树脂为原料，将大孔强碱性阴离子树脂装入中压层析柱中，就制备出了离子交换树脂柱，然后将第(3)步收集的过柱流出液和第(4)步收集的清洗液合并，再泵入离子交换树脂柱中，直至流出液中出现R-扁桃酸时为止，分别收集流出液和吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，对于收集的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，泵入等树脂柱体积的蒸馏水进行洗涤，收集洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱；
(6)制备R-扁桃酸晶体
第(5)步完成后，按照盐酸质量浓度为10％的盐酸溶液的体积∶乙醇体积浓度为80％的乙醇溶液的体积比为1mL∶5～10mL的比例，先将上述盐酸溶液加入到上述乙醇溶液中，搅拌均匀，就制备出了盐酸乙醇洗脱液，然后再泵入第(5)步洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱中，进行洗脱吸附于树脂上的R-扁桃酸，控制盐酸乙醇洗脱液的流速为洗涤后的吸附R-扁桃酸的离子交换树脂柱体积的3～5倍/小时，直至洗脱流出液中无R-扁桃酸为止，收集洗脱流出液和脱附R-扁桃酸的离子交换树脂柱，对于收集的洗脱流出液，泵入真空浓缩装置中，在真空度为-0.6～-0.9Mpa、温度为75～90℃下，进行真空浓缩，直至浓缩液中无乙醇气味时为止，分别收集R-扁桃酸浓缩液和蒸发液，对于收集的R-扁桃酸浓缩液，泵入结晶罐中，在0～4℃的条件下，进行结晶，就制备出光学纯度为95～98％的R-扁桃酸晶体产品，收率为70～75％。
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