CN101134759B - 头霉素c的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头霉素C的纯化方法，包括下列步骤：使经过预处理的头霉素C滤液经过大孔吸附树脂吸附；用蒸馏水洗涤吸附树脂；用醇水溶液洗脱头霉素C，收集洗脱液，即得到头霉素C的溶液。本发明方法不仅简化了制备工艺，而且降低了成本、提高了收率，更适于大规模生产。

Description

头霉素C的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种头霉素C的纯化方法。
背景技术
20世纪90年代以来，抗生素的研究开发仍然以β-内酰胺类为主，尤其以半合成头孢菌素居多。头霉素抗生素的化学结构与头孢菌素相似，但在头孢烯母核C7上有一个α-甲氧基。
由于头孢烯母核C7上α-甲氧基的存在，提高了对β-内酰胺酶的稳定性，尤其是对产生β-内酰胺酶的厌氧菌，如类杆菌有较高的稳定性。
头霉素C最早由年美国Lilly研究室于1971年发现的，它不仅为头孢菌素类抗生素提供了更广泛的新的天然来源，也为头孢菌素的化学改造开创了一种新的类型——7α-甲氧基头孢菌素，也就是头霉素类抗生素。
目前，头霉素类抗生素已经发展到第三代，第二、三代头霉素类的合成都是从第一代头霉素C开始合成的。随着第二三代头霉素类抗生素广泛应用，头霉素C作为原料药越来越受到重视。已报道的头霉素C的制备方法生产能耗大、工艺复杂、收率比较低，易造成环境污染。
美国专利US4,332,891报道了的头霉素C提取纯化工艺，采用两种树脂吸附的方法，先经阴离子树脂吸附，经蒸馏水洗涤后，以氯化钠溶液洗脱头霉素C，再用大孔吸附树脂吸附，以蒸馏水洗脱。这种方法的缺点是生产能耗大、工艺复杂，而且收率低、成本高，不利于大规模生产。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种生产能耗小、工艺简单、收率高的从发酵液中提取头霉素C的方法。
目前，头霉素C的制备方法包括发酵液预处理、提取、纯化、干燥四步骤。本发明的预处理和干燥过程与已报道的工艺相同，但提取纯化过程不司。
本发明的目的是提供一种头霉素C的纯化方法，包括下列步骤：
a)将经过预处理的头霉素C滤液经过大孔吸附树脂吸附；
b)用蒸馏水洗涤吸附树脂；
c)用醇水溶液洗脱头霉素C，收集洗脱液，即得到头霉素C的溶液。
步骤a)中大孔吸附树脂为HZ-803，步骤c)中醇水溶液为甲醇或乙醇水溶液。
步骤a)中滤液的pH值用4N的氢氧化钠预调为5.5～7.5，优选预调为6.0～7.0，更优选预调为6.5。
步骤a)中滤液的体积为柱体积的2～8倍，优选4～6倍，更优选为5倍；滤液的流速为0.25～3倍柱体积/小时，优选0.5～1.5倍柱体积/小时，更优选1倍柱体积/小时。
步骤b)中蒸馏水的体积为柱体积的0.5～3倍，优选1～1.5倍，更优选1.25倍；蒸馏水的流速为0.25～3倍柱体积/小时，优选0.5～1.5倍柱体积/小时，更优选1倍柱体积/小时。
步骤c)中醇水溶液的体积为柱体积的0.5～3倍，优选1～1.5倍，最优选1.25倍。
步骤c)中醇水溶液的浓度为30％～95％，优选50％～90％，最优选70％；pH值为1.0～3.0，优选1.5～2.5，最优选为2.0。
步骤c)中的洗脱液从1/5-1/4柱体积时开始收集。
本发明方法所使用的大孔吸附树脂HZ-803为华东理工大学华昌聚合物有限公司生产。
本发明的优选方法与US4,332,891的方法比较如下：
Figure G06130714220060918D000031
由上表可见，US4,332,891的方法经过两步树脂处理，工艺复杂，收率低，同时树脂处理所用的机溶剂多，易造成环境污染，而同时该方法的收率为60％左右；而本发明方法仅经过一种大孔吸附树脂，工艺操作简单，生产能耗小，收率最高可达72％，更适于大规模生产，同时处理树脂使用的有机溶剂比较少，对环境的影响比较小。
实施例1：
发酵液经过酸化、过滤后得到的澄清、透明的滤液800毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至6.0；滤液以0.5倍柱体积/小时的流速，经过体积200毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用200毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用200毫升50％的甲醇水溶液(pH1.5)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率为64％。
实施例2：
发酵液经过酸化、过滤得到的澄清、透明的滤液800毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至6.5；滤液以1倍柱体积/小时的流速，经过体积200毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用300毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用200毫升50％的乙醇水溶液(pH2.0)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率可达66％。
实施例3：
发酵液经过酸化、过滤得到的澄清、透明的滤液1000毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至7.0；滤液以1.5倍柱体积/小时的流速，经过体积200毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用250毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用250毫升70％的甲醇水溶液(pH2.5)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率可达70％。
实施例4：
发酵液经过酸化、过滤得到的澄清、透明的滤液1000毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至6.5；滤液以1倍柱体积/小时的流速，经过体积200毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用250毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用250毫升70％的乙醇水溶液(pH2.0)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率可达72％。
实施例5：
发酵液经过酸化、过滤得到的澄清、透明的滤液1200毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至6.0；滤液以1倍柱体积/小时的流速，经过体积200毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用300毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用300毫升90％的甲醇水溶液(pH1.5)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率仅为67％。
实施例6：
发酵液经过酸化、过滤得到的澄清、透明的滤液1000毫升，用4N的氢氧化钠将pH值调至6.5；滤液以1.5倍柱体积/小时的流速，经过体积300毫升预处理好的HZ803大孔吸附树脂柱上，接着用250毫升蒸馏水以同样的流速洗涤吸附树脂，再用300毫升90％的乙醇水溶液(pH2.5)洗脱头霉素C，从45毫升开始收集甲醇洗脱液，即可得到头霉素C的溶液。整个过程收率可达70％。

Claims (26)

1.头霉素C的纯化方法，包括下列步骤：
a)将经过预处理的头霉素C滤液经过大孔吸附树脂吸附；
b)用蒸馏水洗涤吸附树脂；
c)用醇水溶液洗脱头霉素C，收集洗脱液，即得到头霉素C的溶液；
其特征在于，步骤a)中大孔吸附树脂为HZ-803。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液为甲醇或乙醇水溶液。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的pH值预调为5.5～7.5。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤a)中滤液的pH值预调为6.5。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的体积为柱体积的2～8倍。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的体积为柱体积的4～6倍。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的体积为柱体积的5倍。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的流速为0.25～3倍柱体积/小时。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的流速为0.5～1.5倍柱体积/小时。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)中滤液的流速为1倍柱体积/小时。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的体积为柱体积的0.5～3倍。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的体积为柱体积的1～1.5倍。
13.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的体积为柱体积的1.25倍。
14.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的流速为0.25～3倍柱体积/小时。
15.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的流速为0.5～1.5倍柱体积/小时。
16.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)中蒸馏水的流速为1倍柱体积/小时。
17.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的体积为柱体积的0.5～3倍。
18.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的体积为柱体积的1～1.5倍。
19.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的体积为柱体积的1.25倍。
20.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的浓度为30％～95％。
21.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的浓度为50％～90％。
22.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的浓度为70％。
23.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的pH值为1.0～3.0。
24.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的pH值为1.5～2.5。
25.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中醇水溶液的pH值为2.0。
26.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中的洗脱液从1/5-1/4柱体积时开始收集。
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