CN103421024B - 制备头霉素c的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备头霉素C的方法，其特征在于所述方法包括通过发酵液前处理、吸附树脂层析处理和反相硅胶柱层析处理，从头霉素C的发酵液中制备头霉素C的步骤。所述方法不仅工艺简单，能够很好地除色素类杂质，且获得头霉素C的收率和纯度都很高。
Description
技术领域
本发明属于制药工程领域，具体涉及一种制备高纯度头霉素C(CephamycinC)的方法。
背景技术
头霉素C最早由美国的Lilly研究室于1971年发现的。由于其头孢烯母核C7位上反式甲氧基的存在，可以阻止内酰胺环与酶分子的接近，提高β-内酰胺酶的稳定性。它不仅为头孢菌素类抗生素提供了更广泛的来源，也为头孢菌素的化学改造开创了一种新的类型-7α-甲氧基头孢菌素，也就是头霉素类抗生素。
头霉素C(CephamycinC)的化学结构
目前头霉素类抗生素已发展到第三代，第二、三代头霉素类的合成，都是从第一代头霉素C开始合成的。随着第二、三代头霉素类抗生素的广泛应用，头霉素C作为原料药越来越受到重视。
已报道的头霉素C的制备方法工艺复杂、收率较低、纯度不是很高，且最终获得的头霉素C有少量的色素存在。美国专利US4332891报道了头霉素C的提取纯化工艺，采用两种树脂吸附的方法，先经阴离子树脂吸附，经蒸馏水洗涤后，以NaCl溶液洗脱头霉素C，再用大孔吸附树脂吸附，以蒸馏水洗脱。这种方法的缺点是收率低、纯度不高，同时在终产物溶液中有少量色素存在。CN101134759B报道了一种头霉素C的分离纯化工艺，其先用大孔吸附树脂吸附，再用蒸馏水洗涤吸附树脂，然后用含醇的水溶液洗脱头霉素C，即得到头霉素C的溶液。该方法工艺简单，收率较高，但得到的产物纯度较低。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的不足，本申请人发明了一种制备高纯度头霉素C的方法，该方法不仅工艺简单，能够很好的去除色素类杂质，且获得头霉素C的收率和纯度都很高。
因此，本发明提供一种制备头霉素C的方法，所述方法包括通过发酵液前处理、吸附树脂处理和反相硅胶柱层析处理，从头霉素C的发酵液中制备头霉素C的步骤。
具体地，所述方法包括以下步骤：
a)发酵液离心取上清，用酸将pH值调为3.0-6.0，减压真空旋蒸浓缩至发酵液体积的50％左右，加入浓缩液体积2-4倍的低脂肪醇沉淀去除蛋白类杂质，再减压真空旋蒸去除部分低脂肪醇，即获得澄清的上柱母液；
b)将获得的上柱母液调pH值至2.0-6.0，并缓慢通过大孔吸附树脂层析柱，除去色素和部分杂质，收集上柱流出液；
c)用pH值为3.0-5.0的酸水预处理十八烷基(C18)或八烷基(C8)键合硅胶层析柱，并将b)中收集的上柱流出液的pH值调为2.5-5.5，缓慢通过上述C18或C8反相硅胶柱；然后用pH值为3.0-5.0的酸水洗涤柱子5-8CV，再用3-5CV的纯水洗涤柱子；然后加入含4％-10％(v∶v)低脂肪醇的水溶液，5-10CV洗脱柱子，分步收集并HPLC检测流出液；并将纯度大于预定值(优选大于88.0％)的部分合并，减压真空旋蒸浓缩后冻干，制得头霉素C无定型粉末。
根据本发明一个优选的实施方式，a)步骤中所用的酸为盐酸或者硫酸，优选为盐酸。
根据本发明一个优选的实施方式，a)步骤中发酵液离心取上清后，优选pH值调为3.5-4.5。
根据本发明一个优选的实施方式，a)步骤中低脂肪醇为甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇，优选为甲醇或乙醇。
根据本发明一个优选的实施方式，a)步骤中沉淀去除杂质所用低脂肪醇的体积为浓缩液体积的2-4倍，优选为3倍。
根据本发明一个优选的实施方式，b)步骤中上大孔吸附树脂的上柱母液的pH值优选4.5-5.5。
根据本发明一个优选的实施方式，b)步骤中大孔吸附树脂为市售常用聚苯乙烯-二乙烯苯型大网格中等极性树脂，其比表面积≥300m2/g，特征孔径为调和粒径250-840μm。优选罗门哈斯公司XAD-4、XAD-2或者XAD-18型树脂，最优选为XAD-4树脂。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中的酸水指含有少量酸的水溶液，所述酸为硫酸或盐酸，优选为盐酸。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中酸水的pH值优选3.0-4.0。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中八烷基(C8)或十八烷基(C18)键合硅胶填料为球形亲水型或非亲水型，优选亲水型，其中C8型特征孔径为调和粒径为10-60μm；C18型特征孔径为调和粒径为50-70μm。优选苏州赛分科技有限公司填料GP-C18，GP-C8，HP-C18；上海大有色谱技术服务有限公司填料DYB71306和DYB71326。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中上柱流出液的pH值优选调为3.5。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中纯水中加入的低脂肪醇为甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
根据本发明一个优选的实施方式，c)步骤中纯水中加入的低脂肪醇的体积为4％-10％，优选为5-8％。
根据本发明一个优选的实施方式，b)和c)步骤中使用的层析柱高径比大于等于3∶1。
本发明步骤b)主要作用在于除去色素和大部分脂溶性杂质，这样对于除去目的产物头霉素C中的色素，提高目的产物的纯度有很好的作用。
本发明步骤c)中用一定浓度的低脂肪醇来洗脱目的产物，能够很好的除去其他强极性杂质，且方法简单，得到的目的产物纯度较高。
与已有的分离纯化工艺相比较，本发明方法的优点在于：方法简单易行，树脂和反相硅胶填料可反复使用，再生方便，使用的有机溶剂可循环使用，且获得的目的产物的纯度很高。
附图说明
图1为实施例1获得头霉素C体外抑菌活性实验照片；
图2为实施例1获得的头霉素C(HPLC纯度97.6％)的高效液相色谱(HPLC)图谱(图中头霉素C出峰时间为11.918分钟)；
图3为实施例1获得的头霉素C(HPLC纯度97.6％)的质谱图谱；
图4为实施例1获得的头霉素C(HPLC纯度97.6％)的核磁H1谱。
具体实施方式
本发明头霉素CHPLC检测条件如下：
色谱柱：PLATISILTMODS，5μm，250×4.6mm；
检测波长：254nm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
流动相：A相：1L水中加入1ml三氟乙酸
B相：1L乙腈中加入0.8ml三氟乙酸
本发明所使用的头霉素C发酵液的发酵条件如下：
菌种：Streptomycessp.OFR1022(ATCC31666)
斜面培养
培养基(g/L)：燕麦粉30，琼脂23，121℃灭菌30min；
培养条件：37℃培养3天。
种子培养
培养基(g/L)：葡萄糖10，进口蛋白胨10，酵母粉5，121℃灭菌30min；
培养条件：30℃，250rpm，培养3天。
发酵培养
培养基(g/L)：淀粉50，蔗糖10，棉籽粉20，酵母粉10，MgSO4·7H2O0.5，KH2PO40.3，Na2HPO4·12H2O0.5，调节pH值为7.0，121℃灭菌30min，接种量为5％；
培养条件：37℃，250rpm，培养5天后得到头霉素C的发酵液。
实施例1
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，HPLC纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L盐酸调pH值为3.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入4倍体积的甲醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去甲醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，pH值3.6，检测其纯度约为29.7％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-2大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为4.5，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值4.6，检测其纯度为46.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的GP-C18层析柱，用盐酸配制pH值为3.5的酸水处理柱子。取XAD-2上柱流出液调pH值3.5后，上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸水6CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用5％的甲醇溶液6CV洗脱，每隔60ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度95％以上的部分合并，最后合并液的纯度为97.6％，收率为65％。
实施例2
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L盐酸调pH值为6.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入3倍体积的丙酮进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去丙酮，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，pH值为6.2，检测其纯度约为30.7％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-4大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为2.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值2.3，检测其纯度为51.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的GP-C8层析柱，用硫酸配制pH值为4.0的酸水处理柱子。取XAD-4上柱流出液，调pH值为3.5，上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸性水6CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用6％的乙醇溶液6CV洗脱，每隔60ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度92％以上的部分合并，最后合并液的纯度为95.6％，收率为71％。
实施例3
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L硫酸调pH值为3.5。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入2倍体积的乙醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去乙醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值3.4，检测其纯度约为30.1％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-4大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为5.5，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，PH值5.3，检测其纯度为43.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的DYB71306层析柱，用盐酸配制pH值为5.0的酸水处理柱子。取XAD-4上柱流出液调PH值为3.5，上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸水5CV洗涤柱子，除去杂质；再用5CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用8％的甲醇溶液6CV洗脱，每隔70ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度92％以上的部分合并，最后合并液的纯度为94.1％，收率为62％。
实施例4
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L盐酸调pH值为3.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入4倍体积的乙醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去乙醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值3.3，检测其纯度约为30.2％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-2大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的PH值调为6.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值6.4，检测其纯度为50.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的HP-C18层析柱，用硫酸配制pH值为5.0的酸水处理柱子。取XAD-2上柱流出液，调pH值为5.5，上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸水8CV洗涤柱子，除去杂质；再用5CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用10％的异丙醇溶液5CV洗脱，每隔60ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度90％以上的部分合并，最后合并液的纯度为94.4％，收率为64％。
实施例5
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L硫酸调pH值为4.5。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入3倍体积的异丙醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去异丙醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值4.8，检测其纯度约为30.5％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-18大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为5.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，PH值5.1，检测其纯度为49.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的GP-C18层析柱，用硫酸配制pH值为2.5的酸性水处理柱子。取XAD-18上柱流出液调pH值为2.5，上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸水8CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用8％的甲醇溶液7CV洗脱，每隔70ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度93％以上的部分合并，最后合并液的纯度为95.6％，收率为62％。
实施例6
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min，取上清，然后用3mol/L盐硫酸调PH值为5.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入3倍体积的乙醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去乙醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值5.3，检测其纯度约为28.9％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-18大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为5.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值5.1，检测其纯度为50.4％。
装一根高约30cm，直径6cm的GP-C8层析柱，用盐酸配制pH值为3.0的酸水处理柱子。取XAD-18上柱流出液调pH值为3.5，上柱流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为4.0的酸水5CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用9％的甲醇溶液8CV洗脱，每隔80ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度91％以上的部分合并，最后合并液的纯度为94.1％，收率为64％。
实施例7
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min，取上清，然后用3mol/L盐酸调pH值为5.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入4倍体积的甲醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去甲醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值5.1，检测其纯度约为30.0％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-4大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为4.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值4.3，检测其纯度为49.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的DYB71326层析柱，用盐酸配制pH值为4.5的酸性水处理柱子。取XAD-4上柱流出液调pH值为4.0，上柱流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为5.0的酸性水5CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用10％的异丙醇溶液10CV洗脱，每隔100ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度90％以上的部分合并，最后合并液的纯度为95.2％，收率为58％。
实施例8
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L硫酸调pH值为4.5。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入3倍体积的异丙醇进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去异丙醇，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，PH值4.8，检测其纯度约为29.7％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-18大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为5.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值5.1，检测其纯度为50.2％。
装一根高约30cm，直径6cm的GP-C8层析柱，用盐酸配制pH值为3.5的酸水处理柱子。取XAD-18上柱流出液调pH值为3.5上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为5.0的酸水8CV洗涤柱子，除去杂质；再用5CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用8％的乙醇溶液7CV洗脱，每隔70ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度92％以上的部分合并，最后合并液的纯度为94.3％，收率为57％。
实施例9
取头霉素C的发酵液500ml，其发酵单位为2.0mg/ml，HPLC纯度约为20％。将该发酵液用离心机4000rpm离心40min取上清，然后用3mol/L硫酸调pH值为3.0。减压真空旋蒸浓缩至250ml左右，加入3倍体积的丙酮进行沉淀，抽滤除去杂质后再减压真空旋蒸除去丙酮，可得到澄清的发酵浓缩液250ml左右，pH值3.6，检测其纯度约为29.7％。
装一根高约20cm，直径6cm的XAD-2大孔吸附树脂层析柱，将上述发酵浓缩液的pH值调为3.0，以5ml/min的流速过柱，除去色素和部分杂质，收集流出液230ml，pH值3.2，检测其纯度为46.6％。
装一根高约30cm，直径6cm的HP-C18层析柱，用盐酸配制pH值为3.5的酸水处理柱子。取XAD-2上柱流出液调pH值3.5后上柱，流速为3ml/min。用盐酸配制的pH值为3.0的酸水6CV洗涤柱子，除去杂质；再用3CV的纯水洗涤柱子，除去少部分杂质和盐酸；然后用5％的乙醇溶液6CV洗脱，每隔60ml收集一瓶。
用HPLC检测，将纯度92％以上的部分合并，最后合并液的纯度为93.8％，收率为65％。
Claims (14)
1.制备头霉素C的方法，其特征在于所述方法包括通过发酵液前处理、吸附树脂层析处理和反相硅胶柱层析处理，从头霉素C的发酵液中制备头霉素C的步骤，
所述反相硅胶柱层析处理包括如下步骤：
用pH值为3.0-5.0的酸水预处理十八烷基或八烷基键合硅胶层析柱，并将所收集的上柱流出液的pH值调为2.5-5.5，缓慢通过上述C18或C8反相硅胶柱；然后用pH值为3.0-5.0的酸水洗涤柱子5-8CV，再用3-5CV的纯水洗涤柱子；然后加入含4％-10％(v∶v)甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇的水溶液，5-10CV洗脱柱子，分步收集并HPLC检测流出液；并将纯度大于预定值的部分合并，减压真空旋蒸浓缩后冻干，制得头霉素C无定型粉末。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述发酵液前处理包括如下步骤：
将发酵液离心取上清，用酸将pH值调为3.0-6.0，减压真空旋蒸浓缩至发酵液体积的50％-60％，加入甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇，再减压真空旋蒸，获得澄清的上柱母液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述吸附树脂处理包括如下步骤：
将获得的上柱母液调pH值至2.0-6.0，并通过大孔吸附树脂层析柱，收集上柱流出液。
4.如权利要求2述的方法，其特征在于所述酸选自盐酸或硫酸。
5.如权利要求2述的方法，其特征在于发酵液离心取上清后，将所述pH值调为3.5-4.5。
6.如权利要求2述的方法，其特征在于所述甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇的添加体积为浓缩液体积的2-4倍。
7.如权利要求3述的方法，其特征在于将获得的上柱母液调pH值至4.5-5.5。
8.如权利要求3述的方法，其特征在于所述大孔吸附树脂为聚苯乙烯-二乙烯苯型大网格中等极性树脂，其比表面积≥300m2/g，特征孔径为调和粒径250-840μm。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述酸水为pH为3.0-4.0的水溶液，所述酸为硫酸或盐酸。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述八烷基或十八烷基键合硅胶填料为球形亲水型或非亲水型，其中C8型特征孔径为调和粒径为10-60μm；C18型特征孔径为调和粒径为50-70μm。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇的添加体积为4％-10％。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于所述甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇的添加体积为5-8％。
13.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述层析柱高径比大于等于3∶1。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述预定值为88％。
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