CN111675646B - 利用古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法 - Google Patents

利用古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种利用2‑酮基‑L‑古龙酸结晶母液制备2‑氨基‑3‑(5‑羟基吲哚)丙酸的方法，以维生素C生产过程中产生的2‑酮基‑L‑古龙酸结晶母液为原料液，从中提取2‑氨基‑3‑(5‑羟基吲哚)丙酸，其中2‑酮基‑L‑古龙酸结晶母液是维生素C生产过程中，经两步发酵法产生的2‑酮基‑L‑古龙酸发酵液，再经离子交换、浓缩、结晶而得到的母液，所述方法包括阴离子交换树脂固相萃取富集、选择性吸附色谱分离和结晶纯化过程。该方法将母液直接利用，不用二次发酵，步骤简便，分离效率高，环境友好。

Description

利用古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法
技术领域
本发明涉及一种古龙酸结晶母液的后处理方法，具体涉及一种利用2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法。
背景技术
2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸，又名5-羟基色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP)，是从非洲豆科灌木植物加纳谷物的干燥种子中提取的一种天然氨基酸。5-羟基色氨酸在人体内是色氨酸代谢成5-羟基色胺(血清素，5-HT)的重要中间体。5-HT是一种神经递质，负责细胞间信号的传递。人脑中5-HT的含量水平与人类健康有密切关系。研究表明，5-HT的含量水平低下会导致多种疾病。5-羟基色氨酸可以帮助人体提高5-HT水平，缓解压力，改善纤维肌瘤的衰弱症状、帮助减肥、降低血压、预防头疼和缓解失眠症状等，临床上具有重要意义。
目前，5-羟基色氨酸的制备方法主要有植物提取法、化学合成法和生物合成法。李玉山从非洲加纳籽中提取和纯化L-5-羟基色氨酸，总收率为6.65％-9.25％。冯建光利用离子交换树脂对加纳籽提取物L-5-羟基色氨酸吸附分离，得率为7.95％。可见，5-羟基色氨酸的生产制备仍然存在瓶颈，寻找高效、绿色的5-羟基色氨酸制备方法至关重要。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种利用2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法，该方法将母液直接利用，不用二次发酵，步骤简便，分离效率高，环境友好。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案：
利用2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法，以维生素C生产过程中产生的2-酮基-L-古龙酸结晶母液为原料液，从中提取2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸。
所述2-酮基-L-古龙酸结晶母液是维生素C生产过程中，经两步发酵法产生的2-酮基-L-古龙酸发酵液，再经离子交换、浓缩、结晶而得到的母液。
所述方法包括阴离子交换树脂固相萃取富集、选择性吸附色谱分离和结晶纯化过程。
所述阴离子交换树脂固相萃取富集是利用强碱性阴离子树脂柱吸附目标物2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸，再用氨水溶液洗脱目标物。
所述的强碱性阴离子树脂柱是指苯乙烯-二乙烯苯共聚体上带有季铵基[-N(CH3)3OH]的阴离子交换树脂。
所述阴离子交换树脂固相萃取富集的具体方法：将质量浓度为10-30％的2-酮基-L-古龙酸结晶母液上强碱性阴离子树脂柱，结晶母液和树脂的比为1:1-6(v/v)，依次用5-20倍柱体积的纯水、10％氨水、30％氨水洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20-1/40。
其中选择性吸附色谱分离时要求：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液的体积比为1:1-3(v/v)；色谱柱所用填料为聚苯乙烯微球；色谱柱洗脱依次用5-10倍的柱体积水、5-10倍柱体积5-80％(v/v)的乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至原体积的1/30-1/50，4-20℃下静置4-10h，过滤得到沉淀结晶，即得到粗产品。
所述结晶纯化是将粗产品在50-70℃下用质量分数70-90％的乙醇溶液溶解，制得溶液后在4-10℃下静置4-10h，过滤得到沉淀，即为精制产品。
所述乙醇-水中含有0.01-0.1％(v/v)的氨水。
本发明有益效果：
1、变废为宝，充分利用资源。申请人首次发现并利用维生素C生产过程中的古龙酸结晶母液制备5-羟基色氨酸，维生素C生产过程所用菌种转化山梨醇生产山梨糖以及山梨糖转化成古龙酸等发酵过程中，不仅产生古龙酸，也产生了5-羟基色氨酸，其与古龙酸一起经离子交换、浓缩、结晶等工艺步骤，积累在古龙酸结晶母液里。古龙酸经三次结晶之后的母液一般作为废液排放，不仅污染环境，而且缺乏对资源的有效利用。本发明将母液直接利用，不需要二次发酵，步骤简单，节省大量成本，且对环境友好。
2、本发明在固相萃取富集和选择性吸附色谱分离纯化中，充分利用目标物结构特征，使用可以与目标物进行特异性分子间相互作用的材料，从而达到快速高效分离纯化的目的。例如，在萃取富集中，使用强碱性阴离子树脂可选择性吸附目标物形成离子对达到高效富集的目的；在色谱分离中使用聚苯乙烯微球，可与目标物形成π离域电子络合而选择性吸附，达到高效分离纯化的效果。
3、本发明通过优化方案，所选材料对目标产物没有死吸附现象，因此在分离纯化过程中目标产物损失较少。
附图说明
图1A为2-酮基-L-古龙酸结晶母液的色谱图，B为5-羟基色氨酸标准品的色谱图；
图2为最终产物5-羟基色氨酸的紫外光谱图；
图3为5-羟基色氨酸标准品的紫外光谱图；
图4为最终产物的质谱图；
图5为5-羟基色氨酸标准品的质谱图；
图6为最终产物5-羟基色氨酸的HPLC分析结果图；
图7为5-羟基色氨酸标准品的HPLC分析结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1 2-酮基-L-古龙酸结晶母液的产生
山梨醇通过二步发酵法产生2-酮基-L-古龙酸钠醪液。醪液经过超滤去除蛋白、菌丝等杂质，再经过树脂柱进行树脂交换，产生古龙酸树脂交换液。量取古龙酸树脂交换液5kg，进行减压浓缩(温度55～80℃，真空度-0.055～-0.09MPa)，再降温至4℃结晶，经过离心分离得到一次结晶母液；一次结晶母液经减压浓缩(温度50～70℃，真空度-0.065～-0.1MPa)，再降温至4℃结晶、离心分离得到二次结晶母液；二次结晶母液加2％碳酸钠和5％甲醇，4℃结晶、离心分离，得到2-酮基-L-古龙酸结晶母液。该母液的质量浓度为10％-30％。
HPLC检测：采用
Figure BDA0002555591000000031
XB-SAX色谱柱，以乙腈：水(乙腈和水均含2％甲酸)为流动相，梯度洗脱(30-90％，30min)，流速0.3mL/min，洗脱60min，检测波长249nm，可以得到较好的色谱分析结果。
结果如图1所示，其中A为母液色谱图，B为相同检测方法的5-羟基色氨酸标准品色谱图，两者对比可知，图A中6.898min色谱峰对应的为5-羟基色氨酸，表明母液中含有5-羟基色氨酸。
实施例2
利用实施例1得到的2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备5-羟基色氨酸的方法，包括以下步骤：
1、固相萃取富集
将1kg质量浓度为10％的2-酮基-L-古龙酸结晶母液上强碱性阴离子树脂柱(苯乙烯-二乙烯苯共聚体上带有季铵基[-N(CH3)3OH]的阴离子交换树脂)，进行离子交换萃取富集，结晶母液和树脂的体积比为1:1；依次用5倍柱体积纯水、10％氨水溶液、30％氨水溶液洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20。
2、色谱分离
选择性吸附色谱分离所用色谱柱为聚苯乙烯微球色谱柱，上柱体积为2.5L。
选择性吸附色谱分离的纯化过程为：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液(即步骤1的洗脱液)的体积比为1:1；色谱柱洗脱是依次用12.5L水、20L 5％(v/v)乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至1/30，20℃下静置5h，过滤得到沉淀，得粗产品13.6g。
3、结晶纯化
将所得13.6g粗产品在50℃下用20ml质量分数70％乙醇溶液(内含0.01％(v/v)氨水，即乙醇溶液中有体积含量为0.01％的氨水)溶解，4℃下静置6h，过滤得到11.80g沉淀，即为精制产品，产物纯度为99.5％。
实施例3
利用实施例1得到的2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备5-羟基色氨酸的方法，包括以下步骤：
1、固相萃取富集
将1kg质量浓度为20％的2-酮基-L-古龙酸结晶母液上强碱性阴离子树脂柱，进行离子交换萃取富集，结晶母液和树脂的比为1:2(v/v)；依次用10倍柱体积的纯水、10％、30％氨水溶液洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20。
2、色谱分离
选择性吸附色谱分离所用色谱柱为聚苯乙烯微球色谱柱，上柱体积为3L。
选择性吸附色谱分离的纯化过程为：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液的体积比为1:1；色谱柱洗脱是依次用18L水、25L 5％(v/v)乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至1/40，20℃下静置6h，过滤得到沉淀结晶，得粗产品28.16g。
3、结晶纯化
28.16g粗产品在55℃下用15ml质量分数80％的乙醇溶液(加0.01％氨水)溶解，4℃下静置6h，过滤得到25.42g沉淀结晶，即为精制产品，产物纯度为98.8％。
实施例4
利用2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备5-羟基色氨酸的方法，包括以下步骤：
1、固相萃取富集
将质量为1kg、浓度为30％的古龙酸结晶母液上阴离子树脂柱，进行离子交换固相萃取富集，结晶母液和树脂的体积比为1:3(v/v)；依次20倍柱体积用纯水、10％、30％氨水溶液洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20。
2、色谱分离
选择性吸附色谱分离所用色谱柱为聚苯乙烯微球色谱柱，上柱体积为6L。
选择性吸附色谱分离的纯化过程为：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液的体积比为1:1；色谱柱洗脱是依次用30L水、35L 5％(v/v)乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至1/30，20℃下静置6h，过滤得到沉淀结晶，得粗产品38.86g。
3、结晶纯化
将38.86g粗产品在65℃下用10ml质量分数90％的乙醇溶液(加0.01％氨水)溶解，4℃下静置8h，过滤得到37.23g沉淀结晶，即为精制产品，产物纯度为98.8％。
实施例5
利用10L规模2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备5-羟基色氨酸的方法，包括以下步骤：
1、固相萃取富集
将将质量为1kg、浓度为25％的古龙酸结晶母液上阴离子树脂柱，进行离子交换固相萃取富集，结晶母液和树脂的比为1:3(v/v)；依次20倍柱体积用纯水、10％、30％氨水溶液洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20。
2、色谱分离
选择性吸附色谱分离所用色谱柱为聚苯乙烯微球色谱柱，上柱体积为6L。
选择性吸附色谱分离的纯化过程为：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液的体积比为1:1；色谱柱洗脱是依次用30L水、35L 5％(v/v)乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至1/30，20℃下静置6h，过滤得到沉淀结晶，得粗产品35.5g。
3、结晶纯化
将35.5g粗产品在70℃下用10ml质量分数90％的乙醇溶液(加0.01％氨水)溶解，10℃下静置8h，过滤得到27.6g沉淀结晶，即为精制产品，产物纯度为98.8％。
产物分析：
对上述实施例2-5得到的产物分别进行高效液相色谱、紫外光谱和质谱分析，得到产物的色谱图、紫外光谱图和质谱图，分别与5-羟基色氨酸的标准品图谱进行比对，图谱均和标准品一致，说明得到的最终产物为5-羟基色氨酸。参见图2-7。
其中液相色谱HPLC检测条件：以甲醇：水(含0.1％的三氟乙酸)为流动相，流速：0.8mL/min，0-30min梯度洗脱(1％-99％)。ELSD检测器：Gas flow rate：1.0SLM；蒸汽温度Evaporator Tem 60℃；Nebulizer Tem 70℃。色谱柱：Agilent ZORBAX HILIC色谱柱，柱温：45℃。
以上仅为本发明较佳的实施例，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种形式的更改和变化。凡在本发明精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.利用2-酮基-L-古龙酸结晶母液制备2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸的方法，其特征在于，以维生素C生产过程中产生的2-酮基-L-古龙酸结晶母液为原料液，从中提取2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸；
所述2-酮基-L-古龙酸结晶母液是维生素C生产过程中，经两步发酵法产生的2-酮基-L-古龙酸发酵液，再经离子交换、浓缩、结晶而得到的母液；
所述方法包括阴离子交换树脂固相萃取富集、选择性吸附色谱分离和结晶纯化过程；
所述阴离子交换树脂固相萃取富集是利用强碱性阴离子树脂柱吸附目标物2-氨基-3-(5-羟基吲哚)丙酸，再用氨水溶液洗脱目标物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的强碱性阴离子树脂柱是指苯乙烯-二乙烯苯共聚体上带有季铵基[-N(CH3)3OH]的阴离子交换树脂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂固相萃取富集的具体方法：将质量浓度为10-30% 的2-酮基-L-古龙酸结晶母液上强碱性阴离子树脂柱，结晶母液和树脂的体积比为1:1-6，依次用5-20倍柱体积的纯水、10%氨水、30%氨水洗脱，收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液浓缩至原体积的1/20-1/40。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，选择性吸附色谱分离时要求：色谱柱填料体积与阴离子交换树脂萃取液的体积比为1:1-3；色谱柱所用填料为聚苯乙烯微球；色谱柱洗脱依次用5-10倍的柱体积水、5-10倍柱体积5-80%（v/v）的乙醇-水洗脱，洗脱后收集各次的洗脱溶液，并将得到的洗脱溶液减压浓缩至原体积的1/30-1/50，4-20℃下静置4-10 h，过滤得到沉淀结晶，即得到粗产品。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述结晶纯化是将粗产品在50-70℃下用质量分数70-90%的乙醇溶液溶解，制得溶液后在4-10℃下静置4-10 h，过滤得到沉淀，即为精制产品。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述乙醇-水中含有0.01-0.1%（v/v）的氨水。
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