CN101928310B - 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，具有以下步骤：①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a-Zn配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1h～2h，然后加水、减压蒸馏得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液；③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a成品。本发明的方法收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用原料中间体的制备方法,具体涉及一种3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法。
背景技术
中国专利文献CN1040177C（申请号93112412.3）公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的药用制剂及制备方法。
其中由庆大霉素C1a制备3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的方法是：在室温下，将庆大霉素C1a溶解于水和非质子极性的有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）中，然后加入乙酸钴，再滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液直至反应结束。后处理是：将反应液用水稀释，再通入强酸性的732（H+）树脂柱吸附，然后依次进行水洗、氨水解析、减压浓缩，再用YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，用乙醇洗脱，最后经浓缩冻干得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。该方法的不足在于收率不到75%。
发明内容
本发明的目的是克服上述问题，提供一种收率较高的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法。
实现本发明的技术方案步骤如下：一种3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，具有以下步骤：①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a-Zn配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1h～2h，然后加水、减压蒸馏得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液；③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a成品。
上述步骤①中所述的乙酸锌与庆大霉素C1a的重量比为1∶1～1∶1.5。
上述步骤①中所述的庆大霉素C1a与甲醇的重量体积比（g/mL）为1∶10～1∶15。
上述步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为3∶1～5∶1。
上述步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为4.5∶1。
上述步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液加水稀释，然后对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液进行减压浓缩，最后喷雾干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a成品。
反应方程式如下：
本发明具有的积极效果是：（1）本发明选用乙酸锌与庆大霉素C1a中的1-氨基、2”-羟基、3”-氨基以及4”-羟基形成非常稳定的庆大霉素C1a-Zn配合物，然后再对未配位的3-氨基、2'-氨基、6'-氨基进行乙酰化反应，这样可以提高收率。这是因为锌离子具有d10电子构型，从而与庆大霉素C1a分子中的氨基-羟基形成正四面体构型，正四面体构型能量最低，配体间排斥力最小，因此非常稳定。而钴离子具有d7电子构型、铜离子具有d9电子构型，它们均与庆大霉素C1a分子中的氨基-羟基形成平面正方形结构，其稳定性降低。（2）本发明的配位反应在甲醇溶剂中进行，其收率也要高于在非质子极性的有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）中进行的收率。（3）本发明的配位反应在室温下进行，而酰化反应的温度控制在10℃以下，这是由于乙酸酐与庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应是明显的放热反应，一方面降低反应温度可以使化学平衡向放热反应方向移动，即向生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的方向移动，提高收率；另一方面，还可以防止反应液因局部过热而破坏配合物的结构。（4）本发明的酰化反应中加入三乙胺，这样可以加快反应的进行，提高收率。（5）本发明在后处理中采用纳滤处理，使锌离子浓度≤10ug/mL，从而有效破坏3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物而得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。该处理既比用树脂吸附、氨水解析、树脂纯化等简单，而且使3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物几乎完全转化为3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，大大提高了收率。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的制备方法具有以下步骤：
①在15℃～25℃的温度下向三口反应瓶中加入1000mL的甲醇溶剂、90g的庆大霉素C1a（0.2mol）以及110g的乙酸锌，搅拌使其充分溶解，庆大霉素C1a与乙酸锌发生配位反应得到庆大霉素C1a-Zn配合物。
②将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由85mL乙酸酐（0.9mol）、350mL三乙胺以及150mL四氢呋喃组成的混合液，而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完继续搅拌保温反应1h。然后向反应后的物料中加入300mL的纯化水，再放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下抽真空减压蒸馏至剩下300mL的含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液，然后降温至30℃。
③将步骤②得到的浓缩液进行后处理：加水稀释至2000mL，然后用美国DE公司生产的DL8040型纳滤膜对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下真空减压得到50mL的浓缩液，最后将浓缩液喷雾干燥得到110g粉状的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，收率达94.9%，纯度达92%。
（实施例2～实施例5）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤②中所用的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比不同，乙酸酐用量对反应收率的影响见表1。
表1
| 乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比 | 收率 | |
| 实施例1 | 4.5∶1 | 94.9% |
| 实施例2 | 5∶1 | 93.6% |
| 实施例3 | 4∶1 | 90.2% |
| 实施例4 | 3.5∶1 | 87.9% |
| 实施例5 | 3∶1 | 85.4% |
由表1可知，增加乙酸酐的用量，反应收率会有所增加，当摩尔比达到4.5∶1之后，再增大乙酸酐的用量，其收率反而有所下降，因此乙酸酐与庆大霉素C1a最佳的摩尔比为4.5∶1。
（对比例1～对比例2）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将步骤①中所用的乙酸锌分别换成等摩尔的乙酸钴、乙酸铜，最后得到产品的收率和纯度见表2。
表2
| 过渡金属乙酸盐 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例1 | 乙酸锌 | 94.9% | 92.0% |
| 对比例1 | 乙酸钴 | 84.2% | 90.0% |
| 对比例2 | 乙酸铜 | 79.5% | 88.9% |
由表2可知，采用乙酸锌的收率最高，其次是乙酸钴，乙酸铜最低，因此本发明采用乙酸锌作为过渡金属乙酸盐与庆大霉素C1a进行配位反应。
（对比例3～对比例5）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将步骤①中所用的溶剂甲醇分别换成等体积的水、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，最后得到产品的收率和纯度见表3。
表3
| 溶剂 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例1 | 甲醇 | 94.9% | 92.0% |
| 对比例3 | 水 | 71.6% | 86.5% |
| 对比例4 | N，N’-二甲基甲酰胺 | 80.1% | 88.3% |
| 对比例5 | 二甲亚砜 | 81.2% | 90.0% |
由表3可知，用水作为溶剂效果最差，用二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂效果其次，用甲醇作为溶剂效果最好，因此本发明采用甲醇作为溶剂。
Claims (6)
1.一种3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a-Zn配合物；
②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1h～2h，然后加水、减压蒸馏得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液；
③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a成品。
2.根据权利要求1所述的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的乙酸锌与庆大霉素C1a的重量比为1∶1～1∶1.5。
3.根据权利要求1所述的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的庆大霉素C1a与甲醇的重量体积比为1∶10～1∶15，其中重量单位以g计，体积单位以mL计。
4.根据权利要求1所述的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为3∶1～5∶1。
5.根据权利要求4所述的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为4.5∶1。
6.根据权利要求1所述的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液加水稀释，然后对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液进行减压浓缩，最后喷雾干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a成品。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103374047B (zh) * | 2012-04-27 | 2016-05-11 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种高纯度的3，2″，6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4297485A (en) * | 1978-11-11 | 1981-10-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Production of a selectively protected N-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
| EP0405820A2 (en) * | 1989-06-21 | 1991-01-02 | Schering Corporation | Improved process for preparing isepamicin |
| CN1100467A (zh) * | 1993-04-23 | 1995-03-22 | 江苏省微生物研究所 | 1-n-乙基庆大霉素衍生物及其制备方法 |
| CN1397562A (zh) * | 2001-12-18 | 2003-02-19 | 国家药品监督管理局四川抗菌素工业研究所 | 小诺霉素新衍生物、制备方法和医药用途 |
| CN101152195A (zh) * | 2007-10-09 | 2008-04-02 | 无锡苏科生物科技有限公司 | 一种氨基糖苷类抗生素在制备治疗耐药菌感染的药用组合物中的应用 |
| CN101469007A (zh) * | 2007-12-29 | 2009-07-01 | 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 | 一种硫酸异帕米星的合成新工艺 |
-
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4297485A (en) * | 1978-11-11 | 1981-10-27 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Production of a selectively protected N-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
| EP0405820A2 (en) * | 1989-06-21 | 1991-01-02 | Schering Corporation | Improved process for preparing isepamicin |
| CN1100467A (zh) * | 1993-04-23 | 1995-03-22 | 江苏省微生物研究所 | 1-n-乙基庆大霉素衍生物及其制备方法 |
| CN1397562A (zh) * | 2001-12-18 | 2003-02-19 | 国家药品监督管理局四川抗菌素工业研究所 | 小诺霉素新衍生物、制备方法和医药用途 |
| CN101152195A (zh) * | 2007-10-09 | 2008-04-02 | 无锡苏科生物科技有限公司 | 一种氨基糖苷类抗生素在制备治疗耐药菌感染的药用组合物中的应用 |
| CN101469007A (zh) * | 2007-12-29 | 2009-07-01 | 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 | 一种硫酸异帕米星的合成新工艺 |
Also Published As
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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Denomination of invention: Waterless bottled oxygen 3-stage verticle oxygen booster Effective date of registration: 20131104 Granted publication date: 20120905 Pledgee: China honour financing Company limited by guarantee Pledgor: Fangyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Registration number: 2013990000816 |
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| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20190821 Granted publication date: 20120905 Pledgee: China honour financing Company limited by guarantee Pledgor: Fangyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Changzhou Registration number: 2013990000816 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200507 Address after: 213125 No. 1018 Liaohe Road, Xinbei District, Jiangsu, Changzhou Co-patentee after: INNER MONGOLIA PUYIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: CHANGZHOU FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 213022 Jiangsu city of Changzhou province Hehai Road New District No. 108 Patentee before: CHANGZHOU FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of 3,2 ', 6' - tri-n-acetylgentamicin C1a Effective date of registration: 20200925 Granted publication date: 20120905 Pledgee: Agricultural Development Bank of China Chifeng Yuanbaoshan sub branch Pledgor: CHANGZHOU FANGYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.|INNER MONGOLIA PUYIN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020150000058 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |