CN103374047B - 一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 - Google Patents
一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱(P1)分离纯化方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法,属于半合成化学制药领域,本发明利用连续色谱分离技术结合膜分离技术从P1脱钴液中得到高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱。采用本方法分离提纯P1得率高,成本低,环保,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于半合成化学制药领域,涉及高纯度的3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱分离纯化方法。
背景技术
氨基糖苷类化合物(Aminoglycosides)是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。有来自链霉菌的链霉素等、来自小单孢菌的庆大霉素等天然氨基糖苷类,还有依替米星等半合成氨基糖苷类,均属广谱抗生素。
硫酸依替米星(Etimicinsulfate)是我国科研人员自行研制的,拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素,是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
目前,生产硫酸依替米星使用的工艺均为专利报道的工艺(申请号:93112412.3)。其主要步骤为:庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐,生成3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1),经过提取浓缩,浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子,经初步分离得到纯度为90%的P1,然后加入乙醛,在0~5℃冰水浴中用还原剂氢化,得到3,2″,6″,-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a(P2),经吸附型大孔树脂分离后得到纯度较高的P2,纯度较高的P2加入1N的氢氧化钠溶液,水解回流48小时,水解液经吸附型大孔树脂分离得到纯度为90%以上的1-N-乙基庆大霉素C1a(依替米星)溶液,加酸成盐,活性炭脱色,冷冻干燥,即得依替米星盐。
其中3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)是依替米星产品的关键性中间体。因此分离得到较高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱对整个依替米星产品的质量的提高意义重大。
3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的化学结构式:
以上工艺方法,其中分离P1的步骤中,由于在脱钴液中含有大量的结构特征以及性质都比较相似的杂质(3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a),并且在层析解析过程中它们之间的极性差比较小。同时目前提纯主要采用的是固定床树脂分离法。该传统分离方法分离得到的P1存在纯度低、生产收率低、水和洗脱剂消耗大、周期长、环保压力大等诸多缺点。因此需要开发高效的分离提纯工艺,以提高产品质量,提倡绿色化学。
发明内容
本发明的目的在于提供一种得到高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的方法。
本发明采用连续色谱分离系统组合纳滤膜技术,使3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)能够更有效地得到分离纯化。
本发明是将现有技术中如下步骤::庆大霉素C1a碱在溶剂中加入醋酸钴、乙酸酐,生成3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(P1),经过提取浓缩,浓缩液通入硫化氢气体除去钴离子,得到的P1脱钴液进行进一步纯化实现的。
因此,本发明的分离纯化方法,步骤如下:
步骤a.脱钴液稀释后,上连续色谱柱,分离相关杂质(3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a),得到高纯度的3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)的解析液;
脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释,稀释至P1质量浓度控制在1%~9%,稀释液为氨水。
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤,操作压力为0.12~0.35Mpa,操作温度为5~40℃,过滤后滤液浓缩至P1质量浓度为5%~15%;
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩,操作条件为真空度0.02~0.15Mpa,操作温度为35~70℃,浓缩至P1质量浓度为15%~35%;
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥,得固体,ELSD测定3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱纯度≥95%,水分≤5%;
所述利用连续色谱分离技术,P1脱钴液中分离纯化P1中间体,所才用的色谱柱数量是20~30根,树脂为丙烯酸系列、苯乙烯系列、醇酸系列或酚醛系列阳离子树脂,如JK006,732,DK110,D110,DK-1,HD-2或HZD-2等,树脂孔径为30~80目,各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接;洗杂区用去离子水洗涤;解析区采用梯度洗脱或者定量浓度洗脱的方式洗脱,解析溶剂为0.1~1.5M的氨水;再生活化区采用的活化洗涤剂依次用0.2~3.0M的氨水,水交替活化洗涤。
所述纳滤膜材质为醋酸纤维素、磺化聚砜、磺化聚醚砜和聚乙烯醇,截留分子量为150~400;
所述连续色谱采用用圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统,均能达到本发明所要的效果。
根据本发明,其中,所述圆盘传送式连续色谱分离系统分离提纯3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1),可以采用以下工艺:
圆盘传送式连续色谱分离系统拥有大量的柱(分离)单元,也使得它们能非常有效应用于连续分级生产过程。
根据P1脱钴液中各成分的特性,本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂颗粒直径在30~80目,均匀度95%以上。
圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出。
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱。
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接。控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料。
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用。
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。进入吸附区的进料量(P1)流速为0.15m3/hr,pH为5~7;吸附后用去离子水洗,流速为1.4m3/hr;解析1所用氨水浓度为0.1~0.3N,流速为0.4m3/hr;解析2所用氨水浓度为0.3~0.6N,流速为0.4m3/hr;再生区各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
根据本发明,其中,所述模拟移动床式连续色谱分离系统分离提纯3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1),可以采用以下工艺:
根据P1脱钴液中各成分的特性,本发明所选择的树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂颗粒直径在30~80目,均匀度95%以上。
模拟移动床式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区。
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出。
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱。
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接。控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料。
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用。
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统,需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液。
所述的周期性切换是指,通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,同时切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程。
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和,洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉;解析区第一根柱子P1完全被洗脱;再生区第一根柱子树脂完全被再生,能满足下一轮吸附。
本发明的有益效果如下:
1)将固定床工艺的所有步骤都集合在一套工艺系统中,是系统简单化,并减少工艺管道的布置,系统紧凑,可实现自动化控制;占地面积节约80%,厂房高度只需要固定床高度的1/3,同样生产能力的固定资产投资节约30%以上。
2)树脂利用率高,是产品浓度、纯度及收率最优化;本发明工艺与固定床树脂分离工艺比较,其生树脂用量为仅为原来的30%,并且在树脂内部可以比较容易进行正、逆流,可以疏松树脂,。防止其结块。
3)减少化学试剂与水的用量,减少废水的排放;利用此工艺可以对物料进行回套使用,达到循环利用。
4)系统采用自控装置,减少劳动负荷。
5)提高生产效率,提高产能,生产周期相对于原固定床树脂分离工艺减少了1/3时间。
附图说明
图1:连续色谱分离纯化P1的流程图
具体实施方式
实施例1:
下面结合图1及实施例进行详细说明:
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
圆盘传送式连续色谱分离系统分离3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域:
1)吸附区:1~3单元;
该区域中各个单元树脂罐串联为1组,通过流速控制。原料首先进入3号柱进口,从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区:4~7单元;
经吸附后,各树脂罐需要水洗,位于吸附区后。树脂罐旋转到洗杂区后,夹带在树脂间的料液被水顶出,流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质,防止料液夹带进入解析区,提高解析液的纯度,并将其水洗液并入到吸附区,再次吸附水洗液中的有效组分,通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区:8~15单元;
在该解析区,用连续、梯度洗脱方式,解析区全部采用正进料,分别收集出口解析液,根据工艺方法设计分为如下几个部分:
i8~13号串联进0.1~0.3N氨水,解析液收集主要为P1。
ii14~15号串联进0.3~0.6N氨水,解析液收集主要为3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;庆大霉素C1a。
4)再生清洗区:16~20单元;
该区6个单元均为单独进料,且为逆向或顺向进料,每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水;17号为盐酸;18号为水;19号为氨水;20号为水。
本实例主要设计参数如下:
吸附区:进料量0.15m3/hr;树脂总量0.1gm3
吸附后水洗1.4m3/hr;
解析区:解析1(0.1~0.3N氨水)0.4m3/hr;解析2(0.3~0.6N氨水)0.5m3/hr;
再生区:各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
实施例2:
下面结合图1及实施例进行详细说明:
本发明所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Φ350×600mm,实际填装比为78%。系统总尺寸约为3m×3m×5m(长×宽×高)。
模拟移动床式连续色谱分离系统分离3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱(P1)分以下几个区域:
1)吸附区:1~3单元;
进料液入口和废液出口位于吸附区。该区域中各个单元树脂罐串联为1组,通过流速控制。原料首先进入3号柱进口,从1号柱出口流出的液体为废液。
2)洗杂区:4~7单元;
洗杂剂入口与洗杂液出口位于洗杂区。经吸附后,各树脂罐需要水洗,位于吸附区后。切换到洗杂区后,夹带在树脂间的料液被水顶出,流出液与吸附区1号柱出口的流出液混合一同进入7号柱单元对应的树脂罐。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质,防止料液夹带进入解析区,提高解析液的纯度,并将其水洗液并入到吸附区,再次吸附水洗液中的有效组分,通过取4号柱出口样经检测后确定洗涤效果。
3)解析区:8~15单元;
洗脱剂入口与洗脱剂出口位于解析区。在该解析区,用连续、梯度洗脱方式,解析区全部采用正进料,分别收集出口解析液,根据工艺方法设计分为如下几个部分:
i8~13号串联进0.1~0.3N氨水,解析液收集主要为P1。
ii14~15号串联进0.3~0.6N氨水,解析液收集主要为3,2″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;3,2″,6″,-N,N,N-三乙酰基庆大霉素C2b;2″-N-乙酰基庆大霉素C1a;2″,6″-N,N-二乙酰基庆大霉素C1a;庆大霉素C1a。
4)再生清洗区:16~20单元;
再生剂入口和出口位于再生区。该区6个单元均为单独进料,且为逆向或顺向进料,每一步再生后的冲洗水均用混合器来配制试剂从而达到再利用。
其中16号为水;17号为盐酸;18号为水;19号为氨水;20号为水。
模拟移动床系统工作温度20℃。将进料液入口、洗脱剂入口、洗脱液出口及废液出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液。周期性切换是指通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程。
本实例主要设计参数如下:
吸附区:进料量0.15m3/hr;树脂总量0.18m3
吸附后水洗1.4m3/hr;
解析区:解析1(0.1~0.3N氨水)0.4m3/hr;解析2(0.3~0.6N氨水)0.5m3/hr;
再生区:各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
在本连续色谱系统内,可以做到批内回用,吸附后的水洗可重新回到吸附区,这样就减少吸附时的损失,充分交换料液中的有效组分;在各步试剂再生后的水洗过程中的水可以回用到各在生的试剂中,水和试剂都可以回收利用。运行费用分析:
连续色谱分离系统的运行费用主要集中在树脂、酸碱、水这三部分,二主系统的电耗量极少。在进料0.5m3/d的情况下,系统树脂用量为1.8m3,寿命与固定床一样;
酸碱物料:酸3.2m3/d;液氨3.2T/d;水用量16T/d。
经济效益分析:
①减少树脂用量,减少再生试剂和水的消耗;
树脂用量减少了50%,酸碱用量减少了50%,水用量减少了50%。
②纯度提高;原来的纯度一般在90%左右,现在能达到95%以上。
③连续色谱分离系统还将会带来占地面积的减少、操作的简便、生产周期的缩短等诸多益处。
Claims (2)
1.一种高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱的分离纯化方法,其特征在于分离纯化步骤为:
步骤a脱钴液稀释后,上连续色谱柱,分离杂质得到3,2″,6″,-三-N-乙酰基庆大霉素C1a碱的解析液;脱钴液稀释是将反应后的脱钴液用氨水稀释,稀释至P1质量浓度控制在1%~9%,稀释液为氨水,
步骤b.解析液使用截留相对分子量为400以下的纳滤膜过滤,操作压力为0.12~0.35Mpa,操作温度为5~40℃,过滤后滤液浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为5%~15%;
步骤c.浓缩液再用蒸汽加热真空薄膜浓缩,操作条件为真空度.02~0.15Mpa,操作温度为35~70℃,浓缩至3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱质量浓度为15%~35%;
步骤d.浓缩液用喷雾干燥的方法干燥,得高纯度3,2″,6″-三-N-乙酰基庆大C1a碱;
其中,步骤a上连续色谱柱,圆盘传送式连续色谱分离系统拥有大量的柱分离单元,圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区:
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出;
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱;
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接,控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料;
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用;
其中所选树脂为弱酸性阳离子交换树脂,树脂为30~80目,每个树脂罐填装量为0.12m3,树脂罐尺寸为Ф350×600mm,实际填装比为78%,系统总尺寸长×宽×高约为3m×3m×5m,进入吸附区的进料量P1流速为0.15m3/hr,pH为5~7;吸附后用去离子水洗,流速为1.4m3/hr;解析1所用氨水浓度为0.1~0.3N,流速为0.4m3/hr;解析2所用氨水浓度为0.3~0.6N,流速为0.4m3/hr;再生区各单元再生分别为:水洗1.2m3/hr;2N盐酸1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr;2N氨水1.0m3/hr;水洗1.2m3/hr。
2.权利要求1的分离纯化方法,其特征在于:其中,所述模拟移动床式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解析区、再生清洗区四个区,
1)吸附区:2~5根柱;控制流速,P1脱钴液从2或5号柱进入,1号柱出,
2)洗杂区:3~6根柱;经吸附后,树脂罐转到洗杂区,控制流速,同样为逆向进柱,
3)解析区:7~12根柱;各柱子之间为串、并连接,控制流速,采用不同浓度的氨水乙醇解析,且全部采用正进料,
4)再生清洗区:4~7根柱;控制流速,正、逆向单独进料;洗脱剂回收利用,
所述的模拟移动床式连续色谱分离系统,需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换,收集洗脱液,
所述的周期性切换是指,通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量,使得各区的第一根柱子处理完全后,同时切换进入下一区,成为下一区的最后一根柱子,执行下一区流程,
所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子,
所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和,洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉;解析区第一根柱子P1完全被洗脱;再生区第一根柱子树脂完全被再生,能满足下一轮吸附。
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