CN103936610A - 一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品，调节pH3-8，通过色谱分离得左旋肉碱和无机盐两种产物。所述的色谱分离为采用色谱柱或连续色谱分离系统进行色谱分离。本发明所述的左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，以色谱分离为核心的分离方法，分离的左旋肉碱纯度高，可用于食品生产，而得到的无机盐副产物也可以回收利用，同时色谱树脂无需再生，树脂可多次使用，生产成本低，是真正意思的低碳环保、零污染、操作简单、成本低廉的分离方法。

Description

一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺

技术领域

本发明涉及左旋肉碱的生产工艺，尤其涉及一种使用色谱技术在左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺。

背景技术

左旋肉碱(L-carnitine)，又称L-肉碱或音译卡尼丁，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，其主要生理功能是促进脂肪转化成能量，服用左旋肉碱能够在减少身体脂肪、降低体重的同时，不减少水分和肌肉，在2003年被国际肥胖健康组织认定为最安全无副作用的减肥营养补充品。医学上可用于治疗功能性肾功能衰竭、心脏病、冠心病和有机酸血症等，还可以作为慢性肝病的辅助药物，对内毒素血症和肝脏损伤也有一定的保护作用。

有关左旋肉碱的制备有许多研究报告和专利，已知的适于大规模制备的主要有消旋体光学拆分法、巴豆甜菜碱、r-丁基甜菜碱的微生物转化法、钌催化剂不对称合成法等几种。其中，合成法制备左旋肉碱纯化除盐都是采用阴离子树脂交换方法，如专利EP-B295109、W000/29370、CN1727328A。但是离子交换法需要用到大量的阴离子交换树脂，树脂需要不断地进行再生和洗脱，消耗大量的盐酸与氨水，给污水和废气处理造成极大的压力，很容易造成环境的污染，在日益注重环保的今天，迫切需要一种“绿色”的生产工艺。专利CN101274899A提供了一种电渗析法在左旋肉碱生产中的纯化除盐工艺，其以合成法为基础，采用电渗析技术进行的清洁制备工艺，与传统工艺相比，其具有缩小生产周期，降低环境污染等特点，但是因为电渗析膜的特性，为了保持物料的流动，其无法处理较高浓度的料液，易导致产品浓度较低，增加后续蒸发成本；另外相比于离子交换法电渗析法在辅料消耗上有所降低，但其酸碱消耗还是存在的，对后期的环保处理依然是不小的压力。

发明内容

为了克服上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低廉、分离度高、绿色环保的左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺。

为达到上述目的，本发明所采取的技术方案为：一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品，调节pH3-8，通过色谱分离得左旋肉碱和无机盐两种产物。

进一步，所述的色谱分离采用的树脂为强酸型阳离子树脂、铵型阳离子树脂、弱酸型阳离子树脂、钠型阳离子树脂、铵型阳离子树脂、钾型阳离子交换树脂。

进一步，所述的无机盐为氯化铵、硫酸钠、氯化钠、硫酸铵等。

优选的，所述的色谱分离为采用色谱柱进行色谱分离，具体步骤为：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品用去离子水配制成1％-40％质量百分浓度的水溶液，调节该水溶液pH3-8，在0-100℃条件下，进入装填色谱介质的色谱柱，以水作洗提剂洗提，分别收集洗提液和残留液，获得左旋肉碱和无机盐两种产物，实现肉碱和无机盐的高效分离。

进一步，所述的色谱柱的温度0-80℃，柱径高比为1∶1-1∶50，进料量为0.05BV-4.5BV，进料质量浓度为1％-40％，洗提流速为0.1BV/h-6BV/h。

进一步，所述的色谱柱进行色谱分离的形式包括真实移动床色谱、模拟移动床色谱(SMB)或间歇式色谱的色谱柱。

进一步，所述的肉碱粗品中左旋肉碱和无机盐两者的比例为1∶99-99∶1。

优选的，所述的色谱分离为采用连续色谱分离系统进行色谱分离，具体步骤为：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品，在10～80℃条件下，进入装填强酸阳离子交换树脂的连续色谱分离系统，以水作洗提剂洗提，分别收集洗提液和残留液，获得左旋肉碱和无机盐两种产物，实现对肉碱和无机盐的高效分离。

进一步，所述的连续色谱分离系统为内置20个分离单元的连续色谱分离系统，每个分离单元内填充强酸阳离子交换树脂；所述的连续色谱分离系统分成五个区域，每个区域组成如下：

吸附区：包含1个分离单元,采用正向串联进料方式，含有肉碱和无机盐的肉碱粗品依次经过该分离单元后的中间料液进入中间料罐；

水洗区：包含3个分离单元，经吸附区吸附的分离单元，采用正向串联进纯水方式进行水洗，收集水洗液进入中间料罐；

第一分离区：包含7个分离单元，经过水洗区水洗的分离单元，采用正向串联进纯水分离肉碱与无机盐，收集第一分离区的第三个分离单元的出口的料液，得左旋肉碱；

反顶脱水区：包含2个分离单元，经过第一分离区的分离单元，采用反向串联进第二分离区得到的无机盐溶液，将树脂间隙的纯水挤出，该部分纯水可进行回用；

第二分离区：包含8个分离单元，反顶脱水区处理完后，采用正向串联进中间料罐中的中间料液，在第二分离区第8个分离单元出口处收集得无机盐溶液，第二分离区的分离单元处理完后进入吸附区循环处理。

优选的，所述的连续色谱分离系统分离单元转动的时间为540-1200s。

优选的，所述的吸附区分离单元中的原料液流速为0.2-4/小时；所述的第一分离单元区的纯水流速为0.4-16L/小时；所述的水洗区分离单元中的纯水流速为0.5-38L/小时。

优选的，所述的反顶脱水区分离单元中的无机盐料液流速为0.5-30L/小时；所述的第二分离区中的中间料液流速为0.8-60L/小时。

采用上述技术方案，本发明所述的左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，以色谱分离为核心的分离方法，分离的左旋肉碱纯度高，可用于食品生产，而得到的无机盐副产物也可以回收利用，同时色谱树脂无需再生，树脂可多次使用，生产成本低，是真正意思的低碳环保、零污染、操作简单、成本低廉的分离方法。

附图说明

图1为本发明所述的采用连续色谱分离系统的示意图；

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式，对本发明做进一步说明。

实施例1

将左旋肉碱粗品(固形物含量14％，其中含肉碱56％，44％氯化钠)配制成浓度5％的上样溶液，用HCl调pH到3.5；据色谱柱的体积规格，按照径高比为1∶40填充钠型阳离子色谱树脂，控制柱温在10-80℃，变温色谱分离，上样量为4.0BV；用去离子水作为洗提剂，控制温度在10-80℃和流速为0.5BV/h条件下进行洗提；分别收集洗提液和残留液，分别获得肉碱和氯化钠，两种产品的水溶液，两物质分离率达98％以上。

实施例2

将肉碱粗品(固形物含量40％，其中含肉碱25％，氯化铵75％)配制成浓度35％的进料水溶液，用氨水调pH到7.8；根据色谱柱的体积规格，按照径高比为1∶20填充铵型阳离子色谱树脂，控制柱温在30℃，上样量为1.5BV；用蒸馏水作为洗提剂，控制温度在30℃和流速为4BV/h条件下进行洗提；分别收集洗提液和残留液，分别获得肉碱和氯化铵两种产品的水溶液，两物质分离率达98％以上。

实施例3

将肉碱粗品(固形物含量40％，其中含肉碱25％，硫酸钠75％)配制成浓度35％的进料水溶液，用盐酸调pH到4.0；根据色谱柱的体积规格，按照径高比为1∶40填充钠型阳离子色谱树脂，控制柱温在40℃，上样量为0.5BV；用脱盐水作为洗提剂，控制温度在40℃和流速为1.5BV/h条件下进行洗提；分别收集洗提液和残留液，分别获得肉碱和硫酸钠两种产品的水溶液，两物质分离率达98％以上。

实施例4

将肉碱粗品(固形物含量40％，其中含肉碱64％，硫酸钠36％)配制成浓度40％的进料水溶液，用氨水调pH到6.5；根据色谱柱的体积规格，按照径高比为1∶45填充钾型阳离子色谱树脂，控制柱温在40℃，上样量为1.5BV；用蒸馏水作为洗提剂，控制温度在40℃和流速为2.5BV/h条件下进行洗提；分别收集洗提液和残留液，分别获得肉碱和硫酸钠两种产品的水溶液，两物质分离率达98％以上。

实施例5

将肉碱粗品(固形物含量40％，其中含肉碱60％，氯化钾40％)配制成浓度25％的进料水溶液，用氨水调pH到8.5；根据色谱柱的体积规格，按照径高比为1∶5填充树脂钾型阳离子色谱树脂，控制柱温在65℃，上样量为5BV，色谱方法形式为真实移动床色谱，变温色谱方式；用蒸馏水作为洗提剂，控制温度在65℃和流速为2.5BV/h条件下进行洗提；分别收集洗提液和残留液，分别获得肉碱和氯化钾两种产品的水溶液，两物质分离率达98％以上。

如图1所示，色谱分离采用连续色谱分离系统，且连续色谱分离系统内置20个分离单元，每个分离单元内填充强酸阳离子交换色谱树脂；所述的连续色谱分离系统分成五个区域，每个区域组成如下：

吸附区(11#分离单元)：包含1个分离单元，采用正向进料方式，原料液依次经过该分离单元后的12#分离单元流出的中间料液进入中间料罐；

第一分离洗区(4#-10#分离单元)：包含7个分离单元，经吸附区吸附的分离单元，采用正向串联进纯水方式用水洗区(1-3#)的出料作为第一分离区的进料，收集11#分离单元流出的水洗液进入中间料罐；

水洗区(1#-3#)：包含3个分离单元，经过水洗区水洗的分离单元，采用正向串联进纯水分离左旋肉碱，收集3#分离单元料液，得较纯净的左旋肉碱溶液；

反顶脱水区(19#-20#)：包含2个分离单元，经过第一分离区的分离单元，采用反向串联进第二分离区得到的无机盐溶液，将树脂间隙的纯水挤出；

第二分离区(12#-18#)：包含8个分离单元，反顶脱水区处理完后，采用正向串联进中间料罐中的中间料液，收集18#分离单元出口处的流出液得无机盐溶液，第二分离区的分离单元处理完后进入吸附区循环处理。

将上述方法用于肉碱纯化脱盐的结果见表一、表二。

表一：中试实验结果

表二：各区料液流速

通过上述结果可知，采用上述方法，可以很好地将肉碱中的无机盐脱除干净，即18#出口中的肉碱含量极低，无机盐含量高，且由结果也可知，左旋肉碱由3#分离单元出来,3#分离单元中的无机盐含量极低，大大的提高了肉碱的纯度，通过后续进一步的浓缩，具有较大的经济价值。

需要说明的是，本实施例仅仅以采用20个分离单元的连续色谱分离系统为实施例进行说明，本发明采用连续色谱分离技术处理肉碱纯化脱盐所能达到的技术效果，对于本领域的技术人员来说，根据需要选择不同的色谱分离设备，设置不同数据的分离单元来实现本发明，均为本发明的保护范围。

同时还需要说明的是，使用连续色谱分离系统进行分离的工艺为本发明的优选方式，因此采用离子交换树脂分离要进行再生和洗脱，需要大量的盐酸和氨水，以生产100kg肉碱为例，需消耗4-5％的稀盐酸7.5吨，3-4％的稀氨水5吨，生产完毕后这些盐碱便进入污水系统，给后期的污水处理带来极大的阻力，但是运用色谱法进行肉碱纯化脱盐时，唯一的两股进料为纯水和肉碱溶液，出料为肉碱和无机盐，其分离过程不引入其他组分，不存在其余的废水，左旋肉碱进一步浓缩蒸发，而无机盐经过蒸发之后成为固体无机盐作为固废处理，蒸发得到的冷凝水又再次回用到色谱分离系统中，达到了废水废气的零排放；用离子交换树脂工艺生产周期一批需要35-40小时，采用色谱分离方法的周期只要6-8小时，大大缩短了运行周期，降低了生产成本。

色谱法工艺比起离子交换法工艺原辅料消耗也大大降低(以产肉碱500kg计算)。

原辅料名称	离子交换法	色谱法
			肉碱	500kg	500kg
30％盐酸	7.2t	0
			20％氨水	6.4t	0
去离子水	218t	15t

从除盐收率情况看，色谱分离的平均收率为97％左右，比离子交换工艺的平均收率略高；质量情况，两者左旋肉碱质量指标接近，均能达到美国药典USP29版的要求。

在上述实施例中，仅对本发明进行了示范性描述，但是本领域技术人员在阅读本专利申请后可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本发明进行各种修改。

Claims (10)

1.一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品，调节pH3-8，通过色谱分离得左旋肉碱和无机盐两种产物。

2.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的色谱分离采用的树脂为强酸型阳离子树脂、铵型阳离子树脂、弱酸型阳离子树脂、钠型阳离子树脂、铵型阳离子树脂或钾型阳离子交换树脂。

3.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的无机盐为氯化铵、硫酸钠、氯化钠或硫酸铵。

4.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的色谱分离为采用色谱柱进行色谱分离，具体步骤为：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品用去离子水配制成 1％-40％质量百分浓度的水溶液，调节该水溶液 pH3-8，在0-100℃条件下，进入装填色谱介质的色谱柱，以水作洗提剂洗提，分别收集洗提液和残留液，获得左旋肉碱和无机盐两种产物，实现肉碱和无机盐的高效分离。

5.根据权利要求4所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的色谱柱的温度0-80℃，柱径高比为1∶1 -1∶50，进料量为0.05BV-4.5BV，进料质量浓度为1％-40％，洗提流速为 0.1BV/h -6BV/h。

6.根据权利要求4所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的色谱柱进行色谱分离的形式包括真实移动床色谱、模拟移动床色谱或间歇式色谱的色谱柱。

7.根据权利要求1所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的色谱分离为采用连续色谱分离系统进行色谱分离，具体步骤为：将含有肉碱和无机盐的肉碱粗品，在 10～ 80℃条件下，进入装填强酸阳离子交换树脂的连续色谱分离系统，以水作洗提剂洗提，分别收集洗提液和残留液，获得左旋肉碱和无机盐两种产物，实现对肉碱和无机盐的高效分离。

8.根据权利要求7所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的连续色谱分离系统为内置20个分离单元的连续色谱分离系统，每个分离单元内填充强酸阳离子交换树脂；所述的连续色谱分离系统分成五个区域，每个区域组成如下：

吸附区：包含1个分离单元,采用正向串联进料方式，含有肉碱和无机盐的肉碱粗品依次经过该分离单元后的中间料液进入中间料罐；

水洗区：包含3个分离单元，经吸附区吸附的分离单元，采用正向串联进纯水方式进行水洗，收集水洗液进入中间料罐；

第一分离区：包含7个分离单元，经过水洗区水洗的分离单元，采用正向串联进纯水分离肉碱与无机盐，收集第一分离区的第三个分离单元的出口的料液，得左旋肉碱；

反顶脱水区：包含2个分离单元，经过第一分离区的分离单元，采用反向串联进第二分离区得到的无机盐溶液，将树脂间隙的纯水挤出，该部分纯水可进行回用；

第二分离区：包含8个分离单元，反顶脱水区处理完后，采用正向串联进中间料罐中的中间料液，在第二分离区第8个分离单元出口处收集得无机盐溶液，第二分离区的分离单元处理完后进入吸附区循环处理。

9.根据权利要求8所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的连续色谱分离系统分离单元转动的时间为540-1200s。

10.根据权利要求8所述的一种左旋肉碱生产过程中的左旋肉碱和无机盐分离工艺，其特征在于：所述的吸附区分离单元中的原料液流速为0.2-4/小时；所述的第一分离单元区的纯水流速为0.4-16L/小时；所述的水洗区分离单元中的纯水流速为0.5-38L/小时；所述的反顶脱水区分离单元中的无机盐料液流速为0.5-30L/小时；所述的第二分离区中的中间料液流速为0.8-60L/小时。