JPH01283259A - カルニチンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野Ｊ 本発明はγ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルとトリ
メチルアミンを反応させてカルニチンを製造する方法に
関するものである。

［従来の技術１ 近年、カルニチンは、心臓疾患治療剤、過類脂質血症治
療剤、静脈疾患治療剤等として注目されている。

従来のカルニチンの製造法として、口本特許第３０３９
９２号明細書には、γ−ハロ−β−ヒドロキン酪酸エス
テルとトリメチルアミンを反応させてカルニチンエステ
ルを得、これを更に加水分解してカルニチンを製造する
方法が開示されている。ここでの反応溶媒としては、ア
ルコール類、及びそれと水との混合溶媒が示されている
。又、特開昭６（］−１６１９５３号公報に（ｊカルニ
チン製造時にγ−ハロ−β−ヒドロギノ酪酸エステルと
トリアルキルアミンを反応さする工程で、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物を加
えて、〜・」−０程でカルニチンを得る方法が開示され
ており、こごての反応溶媒としては水、アルコール系溶
媒、エーテル系溶媒が例示されている。

更に、特開昭５９−１１８０９３号明細書中には、γ−
ハロ−β−ヒドロキン酪酸エステルとトリメチルアミン
を反応ざ■てカルニチンエステルを得、次の加水分解の
］−程では酸触媒やアニオン交換樹脂を用いる方法が示
されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかし、従来法でのカルニチンの収率はせいぜい７５重
微量程度が最高であるので、工業的実施に当たっては収
率的に更なる改善が望まれるところである。

１問題点を解決するための手段］ そこで、不発明箸は上述の問題を解決するため鋭意研究
を行った結果、γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステル
とトリメチルアミンを反応させる際の反応溶媒としてケ
トン溶媒を用いることにより、収率よくカルニチンが製
造できることを見出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、 「Ｉ、ケトン溶媒中でγ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エ
ステルとトリメチルアミンを反応させてカルニチンエス
テルを製造し、次いで該エステルを加水分解することを
特徴とするカルニチンの製造法。

２、ケトン溶媒がメヂルイソブチルヶトンである特許請
求の範囲第１項記載の製造法。」 である。

本発明の製造法の特徴点は、」二連のγ−ハロ−β−ヒ
ドロキシ酪酸エステルとトリメチルアミンを反応させる
際にケトン溶媒を用いる点にある。このことにより、高
収率で高光学純度のカルニチンを得ることができる。

以下、本発明の工程について詳細に説明する。

まず、本発明の反応は次ぎの如き反応式で示される。

ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨＣＨＯＨ ｌ　　　　　　　　１　　　　　　　　　１ＣＨｔＣＯ
Ｊ（ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”　　　　　　　　ＣＨｔＣＯｅＨ
〔Ｘ・ハロゲン　　Ｒ２炭化水素基〕 （ｉ）　　まず、γ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エステ
ル（以下ＣＨＢと略記する）とトリメチルアミンを反応
させる。

本発明ではかかる反応時にケトン溶媒を使用する。該溶
媒はＣＨＨに対して１〜５０倍（重量）、好ましくは５
〜１５倍（重量）の割合で用いられる。使用量が１倍（
重Ｍ）未満の場合、及び５０倍（重量）をこえる場合は
、いずれも収率が低下する。反応時の温度は４０〜２０
０℃、好ましくは７０〜１５０℃であり、反応時間は１
〜１００時間、好ましくは５〜５０時間である。

ケトン溶媒としては、アセトン、メヂルエヂルケトン、
メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキ
ザノン等が単独又は二種以上併用して使用できる。又、
本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、水、アルコー
ル、エーテル等の任意の溶媒を少虫併用することが可能
である。

ＣＨＨのエステル基は、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル等のアルキル基、フェニル、トリル、キシリ
ル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナント
リル等のアリール基等任意のものが使用可能である。

トリメチルアミンの使用量はＣＨＨに対して１．２〜２
０倍モル、好ましくは３〜ＩＯ倍モルを使用する。

１．２倍モル未満の場合はＣＨＢが一部未反応のまま残
り、収率が低下する。２０倍モルをこえる場合は使用量
の割には収率は向上せず、実用的でない。

（１１）次に、上記反応で得られたカルニチンエステル
を加水分解してカルニチンとする。

まず、上記（１）工程で得られる反応終了液から溶媒、
及び残余のトリメチルアミンを留去し、得られた粗カル
ニチンエステルを適量の水に溶解後、加水分解する。本
発明で加水分解は酸、アルカリの任意の触媒を用いて実
施できるが、アルカリの方が収率的に有利である。アル
カリ触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、カリウム七−ブトギシド、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエチルア
ミン、アミジン、イミダゾール等が例示される。反応温
度は３０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃が適当で
ある。アルカリはカルニチンエステルに対して１〜２倍
モルの割合で使用し、好ましくはＰＨ１０，５をこえな
いように徐々に系に添加し、加水分解を行う。得られた
カルニチンの水溶液からヘキサン等の溶媒を用いて不純
物の抽出を行う。即ち、加水分解終了液にヘキサン等を
添加し、抽出を行って放置する。二層分離させたのち水
層部を取得し、カチオン交換樹脂等を通過させてカルニ
チンを樹脂に吸着させると共に、未反応物や不純物を除
去する。吸着後充分に水洗してからアンモニア水等のア
ルカリで、吸着したカルニチンを溶出させる。溶出液か
らアンモニアを留去し、最終的に含水率が約３０重量％
程度以下となるまで水を留去する。

（ｉｉｉ）　　本発明においてはかかる方法で製品化は
可能であるが、更に純度の高い製品を製造するためには
、常法に従い、カルニチンが難溶で水と相溶性のある溶
媒を用いてカルニチンを精製する。有利には冷アセトン
を用いて精製を行う。上記のカルニチンに冷アセトン（
１０℃以下）を投入して析出する結晶をか過する。アセ
トンの使用量はカルニチン重量の２０倍以」二が好まし
い。白色結晶のカルニチンが全収率８０〜９０重量％で
得られる。

又、光学活性のＣＩ−Ｉ　Ｂを用いれば、光学純度９０
％ｅｅ　以上のものを得ることができる。

かくして得られたカルニチンは、心臓疾患、過類脂質血
症、静脈疾患等の治療薬として使用可能である。

［作　　用］ カルニチンを製造する際に、ＣＩ−１１３とトリメチル
アミンを反応させる工程において反応溶媒としてケトン
溶媒を用いることによって、カルニチンを高収率かつ高
光学純度で得ることができる。

［実施例及び対照例］ 以下実施例をあげて本発明を更に具体的に説明する３゜
実施例１ 〔α〕□、２ｏ＋］　２．８３°　（ｃ−５，ｏ、ＣＨ
Ｃｌ３）（光学純度９３％ｅ、ｅ、）を有するγ−クロ
ルーβ（Ｒ）−ヒドロキノ酪酸オクヂルエステル４．６
２＠（１８，５ｍｍｏｌ）と無水トリメチルアミン５．
５＠（９３，２ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン３
５ｇに加え、］　００　’Ｃで３０時間撹拌反応させた
。冷却後、反応液から溶媒及びトリメチルアミンを留去
し、濃縮物６８ｇを得た。ごの濃縮物に水５０ｍ１を加
えて溶解し、６０°Ｃにて撹拌しながら５重量％水酸化
ナトリウム水溶液１５ｍ１を、ＰＩ〜［が１０５を越え
ないように６０分か（〕て添加し、加水分解した。

次にヘキサジ５０ｍ１を加え、充分混合した後、放置し
て二層分離させ水層を分取した。水層を強酸性カチオン
交換樹脂（ダイヤイオンＳＫ　−Ｉ　Ｂ）　３５ｍｌの
カラｌ、中を通過さ且、樹脂を水５００ｍ１で洗った後
、１０重重％アンモニア水１００ｍ１を用いて吸着した
カルニチンを溶出さｕノー。溶出液を減圧濃縮し、水分
２２重量％の濃縮物を３３ｇ得た。この濃縮物に冷アセ
トン（５°Ｃ）８０ｉｉを投入して撹拌し、結晶を析出
さｕ１分離、乾燥したところ、白色のＬ−カルニチン２
．５３Ｌｉ（１５，６ｍｍｏｌ）を得た。全収率け８５
重量％であり、〔α）　Ｄ”−３１。

５°　（Ｃ＝　１．０．Ｈ２Ｏ）で光学純度９３％ｅ　
ｅ、であっノこ、。

実施例２〜４ 第１表に記載している試薬をそれぞれ使用した以外は、
実施例１に準じて実験を行った。この結果を併せて第１
表に示す。　　′ 対照例Ｉ〜３ 実施例１において、メチルイソブチルケトンにかえて、
第１表に示す溶媒を用いて実験を行った。結果を併せて
第１表に示す。

［効　　果］ 前記の如く本発明の製造法は、カルニチンを製造する際
のＣＨＢとトリメチルアミンを反応させる工程において
、反応溶媒としてケトン溶媒を用いることによってカル
ニチンを高収率かつ高光学純度で得られるという効果を
有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ケトン溶媒中でγ−ハロ−β−ヒドロキシ酪酸エス
   テルとトリメチルアミンを反応させてカルニチンエステ
   ルを製造し、次いで該エステルを加水分解することを特
   徴とするカルニチンの製造法。 ２、ケトン溶媒がメチルイソブチルケトンである特許請
   求の範囲第１項記載の製造法。