CN103012177B - 左旋肉碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左旋肉碱的制备方法，包括以下步骤：⑴在反应釜中加入醇类溶剂、式（Ⅰ）化合物、结构式（Ⅴ）催化剂，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，不对称催化氢化反应得到式（Ⅱ）化合物的醇类溶液；⑵在式（Ⅱ）化合物中加入溶于无水醇类溶剂的有机碱，搅拌下通入三甲胺气体，得到式（Ⅲ）化合物与氯化钠固体；过滤分离氯化钠固体，浓缩回收醇类溶剂，然后加水水解得到式（Ⅳ）化合物左旋肉碱；上述的制备方法，大大降低了后处理的难度，从而降低了生产成本，总收率达65％以上。
Description
技术领域
本发明涉及左旋肉碱的制备方法。
背景技术
左旋肉碱(英文名L-camitine)，又称L-肉碱或音译卡尼丁，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，红色肉类是左旋肉碱的主要来源，对人体无毒副作用。不同类型的日常饮食已经含有5～100毫克的左旋肉碱，但一般人每天只能从膳食中摄入50毫克，素食者摄入更少。左旋肉碱的主要生理功能是促进脂肪转化成能量，服用左旋肉碱能够在减少身体脂肪、降低体重的同时，不减少水分和肌肉，2003年左旋肉碱被国际肥胖健康组织认定为最安全无副作用的减肥营养补充品。
目前常用的左旋肉碱的制备方法有以下几种：一、拆分法，国内外合成左旋肉碱大多采用拆分法，即先合成肉碱外消旋体然后进行拆分，包括化学拆分和酶法拆分。二、L-肉碱的不对称化学合成，即利用化学不对称催化，只需催化量的手性物质即可诱导出大量新的光学活性物质，被认为是合成手性化合物最具发展前途的方法。
上述左旋肉碱的制备方法存在的缺点是：一、拆分法，无论是化学拆分还是酶法拆分，研究开发周期都较长，拆分工艺路线较复杂，酶的筛选工作量也较大，且大多需采用毒性较大的氰化物为原料。二、L-肉碱的不对称化学合成，反应过程产生了大量的氯化钠，目前广泛地采用电渗析除盐工艺来去除氯化钠，但在除盐过程中左旋肉碱损耗高达25％，此外电渗析除盐工艺运行过程中阴极和膜上容易结垢，从而影响出水水质，并缩短仪器的使用时间；为避免上述现象发生，必须采取包括控制工作电流、定期倒换电极、定期酸洗、定期拆洗等繁杂的维护措施。此外，电渗析除盐处理技术的耗电量、耗水量都很高，并且对进水的浊度要求也很严格。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、低耗、后处理简单、并且适用于大规模生产的左旋肉碱的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案。
左旋肉碱的制备方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入醇类溶剂、式(I)化合物、结构式(V)催化剂，式(I)化合物与催化剂的摩尔比为(100～100000)∶1，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力为1～40atm，在温度为30～120℃，搅拌状态下不对称催化氢化反应2～48小时后，得到含式(II)化合物的醇类溶液，放置冷却；(2)在步骤(1)得到的含式(II)化合物的醇类溶液中加入溶于无水醇类溶剂的有机碱，所述有机碱为乙醇钠，有机碱与式(II)化合物的摩尔比为(0.5～3.0)∶1，在温度为-10～30℃，搅拌下通入三甲胺气体，三甲胺与式(II)化合物的摩尔比为(1.0～5.0)∶1，反应5～30小时后，得到式(III)化合物与氯化钠固体；过滤分离氯化钠固体，将滤液减压浓缩除去醇类溶剂后，然后加水水解得到式(IV)的化合物，即左旋肉碱；
步骤(1)、步骤(2)的反应式如下：
步骤(1)中的结构式(V)催化剂是已知的催化剂，如中国专利申请号为200410058733.7的专利文献中已有公开描述。
进一步地，前述的左旋肉碱的制备方法，其中：步骤(1)中所述醇类溶剂为乙醇。
进一步地，前述的左旋肉碱的制备方法，其中：步骤(2)中所述无水醇类溶剂为无水乙醇。
进一步地，前述的左旋肉碱的制备方法，其中：步骤(2)中所述有机碱与式(II)化合物的摩尔比为(1.0～2.0)∶1，温度为0～10℃，三甲胺与式(II)化合物的摩尔比为(4.0～5.0)∶1，反应10～24小时。
进一步地，前述的左旋肉碱的制备方法，其中：步骤(2)中所述有机碱与式(II)化合物的摩尔比为(1.1～1.5)∶1，温度为0～5℃，反应10～15小时。
本发明的有益效果：本发明所述的制备方法在低温条件下反应，降低了能耗；利用乙醇钠作为碱性催化剂，与无水乙醇形成均相反应体系，反应中生成的氯化钠固体，由于其在乙醇中几乎不溶解，在反应体系中大量的氯化钠以固体形式析出，能被轻易地过滤去除，大大降低了后处理的难度，从而降低了生产成本，总收率65％以上，达到了连续生产、节能降耗的目的，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，1.6g式(V)催化剂(本实施例中，氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂的摩尔比＝10000∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力6atm，反应釜置于100℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应6h后，得到含(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，冷却，低温避光放置，经检测其ee值为96％；(2)将1362g(20.02mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的96％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液中，降温至-5～0℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为1∶1，维持反应温度-5～0℃。25h后，撤去冰水浴，继续反应12h。反应结束后溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，将滤液浓缩回收溶剂乙醇，浓缩后再加水水解得到左旋肉碱，再用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体，收率75％。
实施例2。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，32g式(V)催化剂(本实施例中，氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂的摩尔比＝500∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力1atm，反应釜置于80℃油浴搅拌反应，不对称催化氢化反应12h后，得到含(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，放置冷却，低温避光放置，经检测其ee值为92.95％；(2)将1610.1g(23.66mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的92.95％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液中，降温至-10～-5℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为2∶1，维持反应温度-10～-5℃。30h后，撤去冰水浴，继续反应12h。反应结束后溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，将滤液浓缩回收溶剂乙醇，浓缩后再加水水解得到左旋肉碱，再用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体。收率71％。
实施例3。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，0.4g式(V)催化剂(氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂＝40000∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力20atm，反应釜置于30℃油浴搅拌反应48h后，得到(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，放置冷却，低温避光放置，经检测其ee值为92％；(2)将1857.7g(27.3mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的92％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液中，降温至10～15℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为3∶1，维持反应温度10～15℃，反应15h后，继续反应12h，溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，浓缩回收溶剂乙醇，然后加水水解得到左旋肉碱，用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体。收率69％。
实施例4。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，0.2g式(V)催化剂(氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂＝80000∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力10atm，反应釜置于60℃油浴搅拌反应30h后，得到(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，放置冷却，低温避光放置，经检测其ee值95％；(2)将2105.5g(30.94mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的95％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液中，降温至0～5℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为4∶1，维持反应温度0～5℃。反应20h后，继续反应12h，溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，浓缩回收溶剂乙醇，然后加水水解得到左旋肉碱，用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体。收率66％。
实施例5。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，0.8g式(V)催化剂(氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂＝20000∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力40atm，反应釜置于120℃油浴搅拌反应2h后，得到(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，放置冷却，低温避光放置，经检测其ee值96％；(2)将1857.8g(27.3mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的96％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液中，降温至25～30℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为5∶1，维持反应温度25～30℃。反应5h后，继续反应12h，溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，浓缩回收溶剂乙醇，然后加水水解得到左旋肉碱，用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体。收率70％。
实施例6。
(1)向100L清洁干燥的搪玻璃釜中加入18000g(391.3mol)无水乙醇，3000g(18.2mol)氯代乙酰乙酸乙酯，100g去离子水，0.4g式(V)催化剂(氯代乙酰乙酸乙酯∶催化剂＝4000∶1)。密封反应釜，以N2置换反应釜中的空气，然后以H2置换反应釜中的N2，控制H2压力30atm，反应釜置于60℃油浴搅拌反应25h后，得到(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的乙醇反应液，放置冷却，低温避光放置，经检测其ee值93％；(2)将1981.6g(29.12mol)乙醇钠的乙醇溶液溶于步骤(1)得到的93％的(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯乙醇反应液中，降温至20～25℃，搅拌下通入Me3N气体，Me3N与(R)-4氯-3羟基-丁酯乙酯的摩尔比为3.5∶1，维持反应温度20～25℃。反应10h后，继续反应12h，溶液过滤，分离掉大量NaCl固体，浓缩回收溶剂乙醇，然后加水水解得到左旋肉碱，用乙醇与水混合溶剂重结晶后得白色晶体。收率72％。
Claims (5)
1.左旋肉碱的制备方法，包括以下步骤：⑴在反应釜中加入醇类溶剂、式（Ⅰ）化合物、结构式（Ⅴ）催化剂，式（Ⅰ）化合物与催化剂的摩尔比为（100～100000）∶1，密封反应釜，以氮气置换反应釜中的空气，然后以氢气置换反应釜中的氮气，控制氢气压力为1～40atm，在温度为30～120℃，搅拌状态下不对称催化氢化反应2～48小时后，得到含式（Ⅱ）化合物的醇类溶液，放置冷却；⑵在步骤（1）得到的含式（Ⅱ）化合物的醇类溶液中加入溶于无水醇类溶剂的有机碱，所述有机碱为乙醇钠，有机碱与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为（0.5～3.0）∶1，在温度为-10～30℃，搅拌下通入三甲胺气体，三甲胺与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为（1.0～5.0）∶1，反应5～30小时后，得到式（Ⅲ）化合物与氯化钠固体；过滤分离氯化钠固体，将滤液减压浓缩除去醇类溶剂后，然后加水水解得到式（Ⅳ）的化合物，即左旋肉碱；
（Ⅴ）
。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤⑴中所述醇类溶剂为乙醇。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤⑵中所述无水醇类溶剂为无水乙醇。
4.根据权利要求1或2或3所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤⑵中所述有机碱与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为（1.0～2.0）∶1，温度为0～10℃，三甲胺与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为（4.0～5.0）∶1，反应10～24小时。
5.根据权利要求4所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：步骤⑵中所述有机碱与式（Ⅱ）化合物的摩尔比为（1.1～1.5）∶1，温度为0～5℃，反应10～15小时。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01283259A (ja) * | 1988-05-10 | 1989-11-14 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | カルニチンの製造法 |
| JPH02142758A (ja) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Takasago Internatl Corp | カルニチンメチルエステルハライドの製造方法 |
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| CN101573326A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-11-04 | 三菱丽阳株式会社 | 甜菜碱的制造方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01283259A (ja) * | 1988-05-10 | 1989-11-14 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | カルニチンの製造法 |
| JPH02142758A (ja) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Takasago Internatl Corp | カルニチンメチルエステルハライドの製造方法 |
| CN1727328A (zh) * | 2004-07-28 | 2006-02-01 | 香港理工大学 | 一种制备l－肉碱的方法 |
| CN101573326A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-11-04 | 三菱丽阳株式会社 | 甜菜碱的制造方法 |
| CN101861298A (zh) * | 2007-11-16 | 2010-10-13 | 隆萨有限公司 | 甜菜碱的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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| 方云."甜菜碱".《两性表面活性剂-2001版》.中国轻工业出版社,2001,第115页, 第2段. * |
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