JPH02142758A

JPH02142758A - カルニチンメチルエステルハライドの製造方法

Info

Publication number: JPH02142758A
Application number: JP29459488A
Authority: JP
Inventors: Toshimasa Ogura; 小倉　敏正; Motoshige Takaha; 高葉　元茂; Hiroharu Maejima; 前島　弘治; Toshiaki Sakaguchi; 坂口　登志昭; Hidenori Kumobayashi; 雲林　秀徳; Hiroyuki Nagashima; 弘幸長島
Original assignee: ANAN KORYO SANGYO KK; Takasago International Corp; Takasago Perfumery Industry Co
Current assignee: ANAN KORYO SANGYO KK; Takasago International Corp
Priority date: 1988-11-24
Filing date: 1988-11-24
Publication date: 1990-05-31

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、ケトン系溶媒下で４−へロゲノー３−ヒド
ロキシー酪酸メチルを４級アミノ化し、選択性良く３−
メトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−ト
リメチル−１−プロパナミウムハライド（カルニチンメ
チルエステルハライド）を製造する方法に関する。

（従来の技術）カルニチンメチルエステルクロライドは、下記構造式（
Ｉ）で表わされる化合物であるが、これはカルニチン（
３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ。

Ｎ、Ｎ−トリメチル−１−プロパナミウム）塩酸塩の中
間体として知られている。

［ｆＣＨ，ｌ　、Ｎ”−ＣＨ，−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２
ＣＯＯＣＨｓ］Ｃ１−（Ｉ　）カルニチンは、ビタミン
Ｂｔとも言われ、生体内で脂肪酸の代謝に関係している
重要な化合物である。特に、近年心臓疾患治療剤（特開
昭５４−７６８３０号参照）、過脂肪質血症治療剤（特
開昭５４−１１３４０９号参照）、静脈疾患治療剤（特
開昭５８−８８３１２号参照）などとして注目されてい
る。

カルニチン塩酸塩は、例えばカルニチンメチルエステル
クロライドを塩酸水で加水分解することにより製造され
るが、このカルニチンメチルエステルクロライドは、例
えば従来下記構造式（ＩＩ）で表わされる４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（以下、ＣＨＢと略
記する。）をトリメチルアミンで４級アミン化すること
により得られる。

Ｃ１−Ｃ）１２−Ｃ旧ＯＨＩ　−ＣＨ，Ｃ００Ｃ）１．
　　・・・・　（Ｉｎ（発明が解決しようとする課題）しかし、この４級アミン化反応はメタノール、エタノー
ルなどのアルコール溶媒の下で行なわれるが、この場合
例えば仕込比をトリアルキルアミン６モルに対しＣＨ８
１モルにして２０時間反応させると、ＣＨＨの変換率は
９５％〜１００％に達するが、目的とするカルニチンメ
チルエステルクロライドの選択性は低い。本願発明者ら
のＮＭＲによる分析の結果によれば、アルコール溶媒を
使用した上記４級アミノ化反応においては下記構造式（
Ｉｌｌ）と推定されるオレフィンが４０％程度生成し、
他に脱ハロゲン化によるトリメチルアンモニウムクロラ
イド、ジメチルアンモニウムクロライド等の副産物が多
く生成し、目的とするカルニチンメチルエステルクロラ
イドは２０〜４０％に過ぎない。

このため反応生成物の精製が難しく、また反応生成物を
原料として加水分解反応させても光学的な純度の高いカ
ルニチン塩酸塩を十分な収率で得ることができない。こ
の方法では例えば［ａ］Ｉ、＝１８°ＨＰＬＣでの化学
純度９２％のカルニチン塩酸塩を２０％程度の収率で得
られるに過ぎない。

［（ＣＨ３１３Ｎ”−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨＣ００ＣＨ，
］Ｃ１−・・・　（■旧上述のように従来法で構造式（
Ｉｔ）の化合物をトリメチルアミンで４級アミノ化反応
を行なわせる場合に、構造式（ＩＩＩ）のオレフィンが
生成するのは、本願発明者らの研究によればアルコール
溶媒中ではトリメチルアミンの塩基性が構造式（ＩＩ）
の化合物の２位のプロトンを引き抜き、これが原因で構
造式（ＩＩ）の化合物中で脱水反応が進行するためと推
定される。

そこで、本願発明者らはこの脱水反応を防ぐために種々
の溶媒下で上述の４級アミノ化反応を行なわせた。

その結果、溶媒としてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアマイド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を使
用してもメタノール使用時と同様な傾向が見られる。

更に、溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＥ）、ジオ
キサン等のエーテル系の溶媒を使用した場合には、上記
溶媒よりも選択性は約ＩＯ％程度向上するが、反応速度
が遅いなどの欠点がある。

また、トルエンなどの極性の少ない溶媒を使用すると、
選択性が低く、かつ反応速度が遅いなどの欠点がある。

これに対して、本願発明者らの研究によればケトン系の
溶媒を使用すると、反応速度はアルコール系に比べると
多少長くなるが、選択性が極端に上昇することが判明し
た。

（課題を解決するための手段）そこで、この発明は上記知見に基づいて、４−へロゲノ
ー３−ヒドロキシー酪酸メチルをケトン系溶媒の存在下
でトリメチルアミンで４級アミン化反応させるカルニチ
ンメチルエステルハライドの製造方法を提案するもので
ある。

ここで、使用する４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルは、下記構造式Ｈｖ）で表わされる化合物であり、
特にＬ−カルニチン塩酸塩を得るためには光学活性なり
ロライドを使用する必要がある。

Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ，−・・
−（ＩＶ）（式中、Ｘ　＝　Ｃ１，Ｂｒ、■）また、ケトン系溶媒としてはアセトン、メチルエチルケ
トン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）
、メチルへキシルケトン等の炭素数３〜８の直鎖又は分
枝鎖の飽和ケトン或いはシクロペンタノン、シクロヘキ
サノン、メチルシクロヘキサノン、ｔ−ブチルシクロヘ
キサノン等の炭素数５〜ＩＯの飽和環状ケトンを使用す
ることができる。

４級アミノ化反応は、ケトン系溶媒中で例えばＣＨＢと
トリメチルアミンを５０〜１００℃好ましくは７０〜８
０°Ｃ程度で２０〜５０時間行なう。

（発明の効果）以上のようにして、ケトン系溶媒中で４−へロゲノー３
−ヒドロキシー酪酸メチルをトリメチルアミンを使用し
て４級アミノ化すると、副生成物の生成が極めて少なく
、９０％以上の選択性でカルニチンメチルエステルハラ
イドを得ることができ、他の溶媒を使用した場合に比べ
選択性が極めて優れている。

これは、前述のようにアルコール系溶媒中ではトリメチ
ルアミンがＣＨＨの２位のプロトンを引き抜くことが原
因で前記構造式（ＩＩＩ　）のオレフィンが多く副生ず
ることを説明したが、この発明のように溶媒として多量
のケトンが存在すると、トリメチルアミンの塩基性はケ
トン溶媒のカルボニル基の炭素の陽性によって中和され
、ＣＨＢの２位のプロトンの引き抜きが起こらず、した
がってオレフィン等の副生物が生成せず、目的物の選択
性が良好なものと推定される。

また、従来のアルコール系溶媒を使用した場合には反応
終了後減圧下で濃縮して反応生成物を取り出しており、
したがって精製のため再結晶等の複雑な分離操作を繰り
返す必要があったが、この発明では目的物のカルニチン
メチルエステルハライドが溶解しにくいケトンを溶媒と
するため、反応終了後の反応系を冷却するだけで結晶と
して析出する。このため、不純物の殆どが再結晶等の複
雑な分離手段を用いることな（、濾過操作のみで除去さ
れ、したがってロスがなく、９５％前後の純度で目的物
を得ることができる。

更に、この発明によれば未反応物は蒸留等により簡単に
回収することができる。

（実施例）以下、この発明の実施例を示す。

実施例１ＣＨ８１２２ｇに溶媒５００ｍ１、トリメチルアミン１
２５ｇを加え、オートクレーブ内８０℃にて４級アミン
化を行なわせ、この場合溶媒としてアセトン、ＭＥＫ、
ＭＩＢＫ、シクロヘキサノン、比較溶媒としてメタノー
ル、エタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯｌＴＨＦ、ジオキサ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン
をイ重用した。

反応時間、ＣＨＨの変換率（ｃｏｎｖｌ、カルニチンメ
チルエステルクロライドの選択率（ｓｅｌｅｃｌ並びに
平均収率を下表に示す。

これらの表より明らかなように、ケトン系溶媒を使用し
た場合には、比較溶媒に比べてカルニチンメチルエステ
ルクロライドの選択率（ｓｅｌｅｃｌ並びに収率におい
て優れた結果が得られた。

実施例２光学活性なＣＨＤ　１２２ｇ（０，８Ｍ）に、Ｍ　Ｅ　
Ｋ　５００ｍ１、トリメチルアミン１２３ｇを加え、８
０°Ｃ１４５ｈｒ反応させる。ガスクロマトグラフィー
で検査した結果、１５％の未反応物を確認した。

次に反応物を０℃に冷却し、結晶を濾過し、アセトン２
００ｍ１で、ケーキを十分洗浄した。この結果、カルニ
チンメチルエステル塩酸塩の結晶１３７ｇ（０，６４Ｍ
、理論収率８０％）を得る。未反応物は濾過母液から蒸
留で回収することができた。

上記結晶に、ｌＯ％ＨＣＩ水１３７０ｍ１を加え、６０
°Ｃで４ｈｒ撹拌し、その後減圧下（６０℃以下）で濃
縮凝固した。得られた結晶をアセトン３００ｍ１で洗浄
して乾燥し、カルニチン塩酸塩の白色結晶を得る。

この結晶カルニチン塩酸塩はｌ１４ｇｆ０．５８　Ｍ）
、［ａ　　］Ｉ）　＝−２３，０°　ｍｐ　１４０　’
　（ｄｅｃ）理論収率７２．５％であった。

実施例３実施例２のＭＥＫの替わりに、溶媒としてＭＩＢＫを使
用し、８０℃で５０ｈｒ反応させた。その結果、未反応
物は１６％であった。

反応物を０°Ｃに冷却し、結晶を濾過し、ケーキをアセ
トン３００ｍ１で洗浄し、カルニチンメチルエステル塩
酸塩の結晶１３２ｇ　（０，６２４Ｍ、理論収率７８％
）を得た。

上記結晶に、１０％塩酸水１４３０ｇを加え、６０　’
Ｃで、４ｈｒ加水分解させた。

減圧下で濃縮凝固し、アセトン３００ｍ１で洗浄し、カ
ルニチン塩酸塩の白色結晶を得た。

この結晶カルニチン塩酸塩は１２１ｇ　（０，６１２Ｍ
１、［ａ］ｏ　＝−２２，５°ｍｐ　１３５°　（ｄｅ
ｃｌ理論収率７６６％であった。

実施例４実施例２のＭＥＫの替わりに、溶媒として４−メチルシ
クロヘキサノンを使用し、８０°Ｃで６５ｈｒ反応させ
た。その結果、未反応物は１１％であった。

反応物を０℃に冷却し、結晶を濾過し、ケーキをアセト
ン３００ｍ１で洗浄し、カルニチンメチルエステル塩酸
塩の結晶１３９ｇ　（０，７６Ｍ１を得た。

上記結晶に、１０％塩酸水１３９０ｇを加え、６０　’
Ｃで、４ｈｒ加水分解させた。

この結晶カルニチン塩酸塩は１１９ｇ　（０，６０２Ｍ
１、［α］ｏ＝−２１．３６ｍｐ　１３２°（ｄｅｃｌ
理論収率７５％であった。

実施例５実施例２のＭＥＫの替わりに、溶媒としてアセトンを使
用し、８０℃で６０ｈｒ反応させた。その結果、ガスク
ロマトグラフィーによる検査の結果、未反応物は１９％
であった。

反応物をＯ″Ｃに冷却し、結晶を濾過し、ケーキをアセ
トンで洗浄し、カルニチンメチルエステル塩酸塩の結晶
１２８ｇ　Ｆｏ、　６０２Ｍ１を得た。

上記結晶に、１０％塩酸水１３８０ｇを加え、６０℃で
、４ｈｒ加水分解させた。

この結晶カルニチン塩酸塩は１１０ｇ（０，５５７Ｍ＋
、［ａ］ｏ　＝　−２１，５６ｍｐ　１３６°（ｄｅｃ
）理論収率７０％であった。

実施例６実施例２のＭＥＫの替わりに、溶媒としてメチルへキシ
ルケトンを使用し、８０°Ｃ，５０ｈｒ反応させた。そ
の結果、未反応物は１４％であった。

反応物を０°Ｃに冷却し、結晶を濾過し、得られたケー
キをアセトン３００ｍ１で十分に洗浄し、カルニチンメ
チルエステル塩酸塩の結晶１２８ｇを得た（０．６０５
Ｍ１゜上記結晶に、１０％塩酸水１２８０ｇを加え、６０℃、
４ｈｒ加水分解させた。減圧下で、濃縮乾固し、アセト
ン３００ｍ１で洗浄し、カルニチン塩酸塩の白色結晶を
得た。この結晶カルニチン塩酸塩は、１１２ｇ（０，５
７Ｍ１　、［ａ］、、　＝−２２，０°、ｍｐ　１３５
（ｄｅｃｌ理論収率７１％であった。

カルニチンメチルエステル塩酸塩の濾過母液は、充填剤
マクマホン４ｍｍ　Ｘ　４ｍｍを充填した１０ｃｍ充填
塔で蒸留することにより、トリメチルアミン５０ｇ、メ
チルへキシルケトン３３０ｇ、　Ｃ８８１３ｇの順で回
収した。

実施例７実施例２のＭＥＫの代りに、溶媒としてシクロペンタノ
ンを使用し、８０°Ｃ，４５ｈｒ反応させた。その結果
、未反応物は１３％であった。

反応物を０℃に冷却し、結晶を濾過し、得られたケーキ
をアセトンで十分に洗浄し、カルニチンメチルエステル
塩酸塩の結晶１２９ｇ　ｆｏ、　６１Ｍ）を得た。

上記結晶に１０％塩酸水１２９０ｇを加え、６０°Ｃ１
４ｈｒ加水分解させた。減圧下で蒸発乾固し、固型物を
アセトンで洗浄し、カルニチン塩酸塩の白色結晶を得た
。この結晶カルニチン塩酸塩は、１１４ｇ（０，５８Ｍ
）、　［ａ　］］ｏ−−２１．５°ｍｐ１３０℃（ｄｅ
ｃ）、理論収率７３％であった。

実施例８実施例２のＭＥＫの代りにターシャリブチルシクロヘキ
サノンを使用し、８０°Ｃ，５０ｈｒ反応させた。その
結果、未反応物は１０％であった。

反応物を、１５℃に冷却し、結晶を濾過し、得られたケ
ーキをアセトンで十分に洗浄し、カルニチンメチルエス
テル塩酸塩の結晶１３０ｇ　ｆｏ、　６１Ｍ）を得た。

上記結晶ニｌＯ％塩酸水１３００ｇを加え、６０℃、４
ｈｒ加水分解した。減圧下で蒸発乾固し、固型物をアセ
トンで洗浄し、カルニチン塩酸塩の白色結晶を得た。こ
の結晶カルニチン塩酸塩は、ｌ１５ｇ（０，５８Ｍ１　
、　　［α１ｏ−２２，１°、ｍｐ１３３℃（ｄｅｃｌ
　、理論収率７３％であった。

カルニチンメチルエステル塩酸塩の母液は、充填剤マク
マホン４ｍｍ　Ｘ　４ｍｍを充填した１０ｃｍ充填塔で
蒸留することによりトリメチルアミン４８ｇ、ターシャ
リブチルシクロヘキサノンとＣＨＨの混合物３６５ｇを
順に回収した。

比較例１光学活性なＣＨ８１２２ｇ（０，８Ｍ）ニ、エタ／　−
Ｊｌ、５００ｍ１、トリメチルアミン１２３ｇを加え、
８０℃、４５ｈｒ反応させた。ガスクロマトグラフィー
で検査した結果、未反応物は２％以下になった。その後
、減圧下で濃縮した。

以上の反応により得られた結晶に１０％塩酸１．１εを
加え、６０℃で４ｈｒ撹拌する。次に塩酸水を濃縮し、
蒸発乾固させた。液体クロマトグラフィによる検査の結
果、収率は４１％であった。

これにメタノール４００ｍ１を加えて溶解し、アセトン
２ｇ、を加え、晶析させ、その結果結晶カルニチン塩酸
塩２９．７ｇ　ｆｏ、　１５Ｍ１、［α］ｏ　＝−１ｇ
°、融点不明瞭、理論収率１９％を得た。

比較例２実施例２のＭＥＫの替わりに、溶媒としてトルエンを使
用し、８０℃で８０ｈｒ反応させた。その結果、ガスク
ロマトグラフィーによる分析の結果、未反応物は８０％
であった。なお、未反応物は回収することができた。

反応物を０℃に冷却し、結晶を濾過し、ケーキをアセト
ンで洗浄し、カルニチンメチルエステル塩酸塩の結晶２
２ｇ　ｆＯ，１０４Ｍ、理論収率１４％）を得た。

上記結晶に、ｌＯ％塩酸水２２０ｍ１を加え、６０℃で
、４ｈｒ加水分解させる。

蒸発乾固し、アセトン３００ｍ１で洗浄し、濾過してカ
ルニチン塩酸塩の白色結晶を得た。

１　にの結晶カルニチン塩酸塩は１８．７ｇ（０，０９５７Ｍ
１、［α１ｏ＝−２３，０°　ｍｐ　１４０６（ｄｅｃ
ｌ理論収率１１．８％であった。

特許出願人　高砂香料工業株式会社特許出願人　亜南香料産業株式会社同　代理人　弁理士　田中　昭雄

Claims

【特許請求の範囲】

４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−酪酸メチルを、ケトン
系溶媒の存在下にトリメチルアミンを用いて４級アミノ
化することを特徴とするカルニチンメチルエステルハラ
イドの製造方法。