JPS6213936B2

JPS6213936B2 -

Info

Publication number: JPS6213936B2
Application number: JP5405781A
Authority: JP
Inventors: Noritaka Hanma
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1981-04-09
Filing date: 1981-04-09
Publication date: 1987-03-30
Also published as: JPS57167941A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、クリノフイブラートの精製法に関す
るものである。

更に詳しくは粗製クリノフイブラートをアセト
ンまたはメチルエチルケトン中でアンモニアと反
応させ、沈澱するクリノフイブラートアンモニウ
ム塩を単離する過程で不純物を除き、ついで酸で
処理することを特徴とするクリノフイブラートの
精製法に関するものである。

クリノフイブラート（clinofibrate）は、２・
2′−（４・4′−シクロヘキシリデンジフエノキ
シ）−２・2′−ジメチル二酪酸の一般的名称であ
り、本化合物は高脂質血症治療剤として有用であ
る。

クリノフイブラートの製造法としては、特公昭
5010298号公報に記載されている如く、(A)４・
4′−シクロヘキシリデンジフエノールにクロロホ
ルム、メチルエチルケトンおよびアルカリを反応
させる方法および(B)４・4′−シクロヘキシリデン
ジフエノールと一般式（）（式中、Ｘはハロゲン原子またはヒドロキシル基
を示す。）で示されるカルボン酸またはその誘導体とを縮合
させる方法があるが、何れの方法においても種々
の副生物の生成を避けることは困難である。

即ち、(A)の方法ではメチルエチルケトンの重合
物および２・３−ジメチルアクリル酸、２−エチ
ルアクリル酸などの脂肪族カルボン酸さらに式
（）で示されるモノカルボン酸、４・4′−シクロヘキ
シリデンジフエノールとクロロホルムのライマー
−テイーマン（Reimer−Tiemann）反応による
副生物その他種々の副生物が生成する。また(B)の
方法では未反応のカルボン酸誘導体（）および
２・３−ジメチルアクリル酸、２−エチルアクリ
ル酸さらに式（）のモノカルボン酸などが副生
する。

本発明者らは上記の副生物とクリノフイブラー
トを効果的に分離するために、当該分野で一般的
に用いられている単離精製の方法を本化合物に適
用したが、何れの方法においても特に酸性副生物
とクリノフイブラートの分離が困難であるか、ま
たは多量のクリノフイブラートの損失を伴うた
め、工業的実施には種々の問題点があつた。例え
ば、再結晶法による精製では、クリノフイブラー
トの収率が極めて低く、しかもモノカルボン酸
（）はこの方法では完全に除くことは困難であ
つた。また、クリノフイブラートと副生物の酸性
度の差を利用する方法では、クリノフイブラート
と副生するカルボン酸のpka値が近似しているた
め分離は困難であつた。さらに上記の反応によつ
て得られた粗製クリノフイブラートを常法によつ
てエステル化し、カラムクロマトグラフイーで分
離する方法では不純物との分離は可能であつた
が、極めて長時間を要するため、工業的には到底
使用できるものではなかつた。

そこで本発明者らは種々検討の結果、粗製クリ
ノフイブラートのアセトンまたはメチルエチルケ
トン溶液にアンモニアを加え、析出するクリノフ
イブラートアンモニウム塩を単離し、ついでこの
塩を酸で処理することによつて高純度のクリノフ
イブラートが得られることを見出し本発明を完成
した。本発明の方法ではクリノフイブラートアン
モニウム塩と前記の副生カルボン酸類のアンモニ
ウム塩がほぼ完全に分離されるためクリノフイブ
ラートの損失が少なく、高収率でしかも高純度の
目的物が得られる。この際に溶媒としてアセトン
およびメチルエチルケトンのみが良好な結果を与
えた。即ち、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベン
ゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、
１・２−ジクロロエタン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルイソ
ブチルケトンでは不純物との分離が困難であり、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジメチルホルムアミドではクリノフイブラー
トの損失が大であつた。また、アンモニウム塩以
外の塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ムなどの無機塩、モノメチルアンモニウム、トリ
エチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ベンジルア
ンモニウム、ジベンジルアンモニウムなどの有機
アミン塩と種々の溶媒の組み合わせでは目的を達
することはできなかつた。

以上の如く、極めて限定された塩基と溶媒を選
ぶことによつてクリノフイブラートと複雑な組成
を有する不純物が効果的にしかも工業的に有利に
分離できる知見を得たのは本発明者らがはじめて
である。

次に本発明の実施方法の一例を示す。

先ず、特公昭50−10298号公報に示されている
方法に従つて４・4′−シクロヘキシリデンジフエ
ノールにメチルエチルケトン溶媒中でクロロホル
ムとアルカリを反応させたのち、メチルエチルケ
トンを留去し、残渣を水に溶解して有機溶媒で抽
出して中性成分を除去する。水層を酸析し、適当
な有機溶媒で抽出し、溶媒を留去すると前記の副
生物を含む粗製クリノフイブラートが得られる。
この粗製品をアセトンまたはメチルエチルケトン
に溶解し、室温から80℃の温度でアンモニアを加
えて撹拌すると結晶が析出し、これを取してク
リノフイブラートアンモニウム塩を得る。この際
に上記の縮合反応終了後、反応溶媒として使用し
たメチルエチルケトンを留去することなくそのま
ま水を加えて酸析し、分離する有機層にアンモニ
アを加えても目的を達することができる。このよ
うにして得られたクリノフイブラートアンモニウ
ム塩は通常無水物として得られるが、反応系内に
水分が存在する場合は一水和物として得られる場
合もある。

次に、得られたクリノフイブラートアンモニウ
ム塩を塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、メタンスルホ
ン酸などの酸で処理することによつて目的とする
クリノフイブラートが得られる。

以下実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。

参考例１４・4′−シクロヘキシリデンジフエノール32.2
ｇ、メチルエチルケトン400ｇおよび苛性カリ140
ｇの混合物にクロロホルム75ｇを10から20℃で５
時間を要して滴下した。常圧でメチルエチルケト
ンを留去し、残渣に水を加えてトルエンで抽出し
た。水層に塩酸を加えてPH１となし、トルエンで
抽出し、トルエン層を水洗して減圧濃縮し、88ｇ
の粘稠液体の粗製クリノフイブラートを得た。こ
の粗製品中には47.7ｇ（収率84.9％、対４・4′−
シクロヘキシリデンジフエノール）のクリノフイ
ブラートが含まれていることがガスクロマトグラ
フイーで確かめられた。

実施例１参考例１で得られた粗製クリノフイブラートと
メチルエチルケトン300mlに溶解し、撹拌下約60
℃でアンモニアガスを10分間導入し、室温まで冷
却して析出物を取し、乾燥してクリノフイブラ
ートのアンモニウム塩50.6ｇ（収率98.9％、対粗
製クリノフイブラート）を白色結晶として得た。

融点 193〜195（分解）元素分析値（C₂₈H₄₂N₂O₆）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 66.90 8.42 5.57 分析値 66.71 8.60 5.45 次にこのアンモニウム塩40.2ｇを水100mlに溶
解し、50％硫酸水を加えてPH１となし、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を水洗後濃縮し、残渣にキ
シレンを加えて結晶化させこれと取してクリノ
フイブラート34.0ｇ（収率90.6％、対アンモニウ
ム塩）を得た。このものはガスクロマトグラフイ
ーにより純度が99％以上であることを確認した。

融点 145℃ 元素分析値（C₂₈H₃₆O₆）Ｃ（％）Ｈ（％）理論値 71.77 7.74 分析値 71.70 7.88 実施例２参考例１と同様にして得られた粗製クリノフイ
ブラートをアセトン300mlに溶解し、実施例と同
様にしてクリノフイブラートアンモニウム塩49.3
ｇ（収率97.4％、対粗製クリノフイブラート）を
得た。

融点 196℃（分解）元素分析値（C₂₈H₄₂N₂O₆）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 66.90 8.42 5.57 67.08 8.61 5.66 次に、このクリノフイブラートアンモニウム塩
40.2ｇを実施例１と同様に処理してクリノフイブ
ラート49.3ｇ（収率88.5％、対アンモニウム塩）
を得た。このものはガスクロマトグラフイーによ
り純度が99％以上であることを確認した。

融点 147℃ 元素分析値（C₂₈H₃₆O₆）Ｃ（％）Ｈ（％）理論値 71.77 7.74 実測値 71.68 7.66 実施例３４・4′−シクロヘキシリデンジフエノール32.2
ｇ、メチルエチルケトン430ｇおよび苛性カリ140
ｇの混合物にクロロホルム75ｇを10〜20℃で５時
間を要して滴下した。反応液を30分還流したのち
室温まで冷却し、水500mlを加え、濃塩酸を加え
てPH１となし、有機層を分液し、塩化カルシウム
で乾燥したのち45〜60℃で約10分間アンモニアガ
スを導入し、同温度で１時間撹拌し、更に室温で
５時間撹拌した。析出結晶を取し、減圧乾燥し
てクリノフイブラートアンモニウム塩一水和物
51.8ｇ（収率82.9％、対４・4′−シクロヘキシリ
デンジフエノール）を白色結晶として得た。

融点 194℃分解元素分析値（C₂₈H₄₂N₂O₆・H₂O）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理値値 64.59 8.52 5.38 実測値 64.39 8.48 5.45 次に得られたクリノフイブラートアンモニウム
塩一水和物41.6ｇを水200mlに溶解し、濃塩酸を
加えてPH１となし、トルエンで抽出し、有機層を
水洗後濃縮し、残渣にトルエンを加えて結晶化さ
せてクリノフイブラート34.8ｇ（収率93.0％、対
アンモニウム塩）を得た。このものはガスクロマ
トグラフイーにより純度が99％以上であることを
確認した。

融点 146℃ 元素分析値（C₂₈H₃₆O₆）Ｃ（％）Ｈ（％）理論値 71.77 7.74 実測値 71.58 7.81 実施例４乾燥トルエン100mlに４・4′−シクロヘキシリ
デンジフエノール2.68ｇを加え、氷冷下パラフイ
ンに分散した50％水素化ナトリウム0.15ｇを加え
た。反応液にα−ブロモ−α−メチル酪酸エチル
6.40ｇを１時間を要して滴下したのち60℃で１時
間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水洗し、
トルエンを減圧下留去し粗製クリノフイブラート
のジエチルエステル6.5ｇを油状物として得た。
この油状物をメタノール100mlに溶解し、苛性カ
リ５ｇを加えて２時間還流したのち濃縮し、残渣
に2N塩酸100mlを加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し、濃縮して粗製クリノフイブラー
ト5.4ｇを得た。この粗製品中には1.68ｇ（収率
36％）のクリノフイブラートが含まれていること
がガスクロマトグラフイーで確かめられた。

このようにして得られた粗製クリノフイブラー
トをメチルエチルケトン50mlに溶解し、撹拌下60
〜65℃でアンモニアガスを10分間導入し、室温ま
で冷却して析出結晶を取し、乾燥してクリノフ
イブラートのアンモニウム塩1.73ｇ（収率96.1
％、対粗製クリノフイブラート）を得た。

融点 194〜195℃（分解）本品１ｇを実施例１と同様の方法で処理し、ク
リノフイブラート0.86ｇ（収率92.4％）を得た。

融点 146℃ このものはガスクロマトグラフイーにより純度
が99％以上であることを確認した。

Claims

【特許請求の範囲】１４・4′−シクロヘキシリデンジフエノールよ
り誘導される式で示されるクリノフイブラートの粗製品を、アセ
トンまたはメチルエチルケトン中でアンモニアと
反応させ、沈澱するクリノフイブラートアンモニ
ウム塩を単離し、ついで酸で処理することを特徴
とするクリノフイブラートの精製法。２４・4′−シクロヘキシリデンジフエノール
に、クロロホルム、メチルエチルケトンおよびア
ルカリを反応させることにより得られるクリノフ
イブラートの粗製品を用いた特許請求の範囲第１
項記載の精製法。３４・4′−シクロヘキシリデンジフエノール
に、一般式（式中、Ｘはハロゲン原子またはヒドロキシル基
を示す。）で示されるカルボン酸またはその誘導体を縮合さ
せることにより得られるクリノフイブラートの粗
製品を用いた特許請求の範囲第１項記載の精製
法。