CN114174261A - 制备一氧化氮供体型前列腺素类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备式(I)的己酸,6‑(硝基氧基)‑,(1S,2E)‑3‑[(1R,2R,3S,5R)‑2‑[(2Z)‑7‑(乙基氨基)‑7‑氧代‑2‑庚烯‑1‑基]‑3,5‑二羟基环戊基]‑1‑(2‑苯基乙基)‑2‑丙烯‑1‑基酯的方法。根据本发明，通过将硼酸酯保护形式的比马前列素与具有高化学纯度的6‑(硝基氧基)己酰氯偶联并除去硼酸酯保护基团，可以有效地制备高纯度的化合物(I)。高化学纯度的6‑(硝基氧基)己酰氯由具有高化学纯度的6‑(硝基氧基)己酸制备。本发明还涉及一种用于制备及纯化6‑(硝基氧基)己酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种适用于大规模制备式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的改良方法，其容许获得具有高化学纯度的所述产物。本发明还描述了高纯度6-(硝基氧基)己酸(VIIa)的制备，该物质是关键的合成中间体。
发明背景
式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯是一种经证实有效作为IOP降低剂的前列腺素类似物(Impagnatiello F,Toris CB,Batugo M,Prasanna G,Borghi V,Bastia E,Ongini E,Krauss AHP；Invest Ophthalmol VisSci.2015；56:6558-64)
WO 2009/136281中公开了一种制备式(I)化合物的方法。
WO 2009/136281具体公开了化合物(I)的合成并泛泛公开了比马前列素(bimatoprost)的15-烷基硝酸酯的制备。
WO 2009/136281公开了式(I)化合物的合成(实施例B-1)，其通过使硼酸酯保护形式的比马前列素(化合物(II))与6-溴己酰氯反应得到硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(XI))，其通过用硝酸银在乙腈中转变为硝酸酯衍生物并去保护/反相色谱纯化得到式(I)化合物。
以上合成的主要缺点是在酯化反应中使用超过等摩尔量的6-溴己酰氯，其呈现关于潜在致突变性的结构警示，以及在最后步骤中使用硝酸银，其于废水中产生大量银盐。该方法的另一主要缺点是形成杂质及副产物例如比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(IX))及比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))，这些杂质及副产物即使在多次纯化后仍难以除去，因为它们与化合物(I)具有相似的在色谱中的极性、相似的亲脂性和/或溶解度。此外，预测化合物(X)的细菌体外致突变性呈阳性。除去这些杂质需要反复纯化，这进一步降低了产率并提高了商业规模的生产成本。
根据WO 2009/136281中公开的方法，比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(IX))是由于化合物(XI)在除去硼酸酯保护后与硝酸银反应不完全所产生的杂质。比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))是由硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(XI))的溴原子与酯化步骤期间所形成的4-二甲基氨基吡啶盐酸盐的游离氯阴离子间的卤素交换反应所形成的副产物。硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(XIa)(流程3)不与硝酸银反应，在除去保护基后生成化合物(X)。
WO 2009/136281还公开了用于制备15-酰基烷基硝酸酯比马前列素衍生物的替代方法(实施例N-1及O-1)。合成包括使硼酸酯保护形式的比马前列素(式(II)化合物)与硝酸酯-烷基羧酸氯化物在负载于树脂上的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(PS-DMAP)的存在下反应，随后再除去硼酸酯保护基并用硅胶色谱纯化。
以上方法避免使用6-溴己酰氯以及从终产物中除去银盐。然而，该方法呈现另一主要缺点，亦即使用负载于树脂上的4-二甲基氨基吡啶，其使得该方法不适用于商业规模放大并且昂贵。此外，在两个连续步骤中以相对于式(II)化合物的高过量添加硝酸酯-烷基羧酸氯化物，实际上烷基羧酸氯化物以约2至4当量的量添加。
WO 2009/136281还公开了用于制备15-酰基烷基硝酸酯比马前列素衍生物的另一方法(实施例Q1)。在该方法中，化合物通过在4-二甲基氨基吡啶的存在下利用过量硝酸酯-烷基-(对硝基苯基)羧酸酯酯化硼酸酯保护形式的比马前列素(II)来获得。
使用色谱方法除去未反应的硝酸酯-烷基-(对硝基苯基)羧酸酯及以与式(I)化合物等摩尔量形成的副产物对硝基酚是该方法的主要缺点。
WO 2016/155906公开了氟前列醇(fluprostenol)的15-硝基氧基衍生物并报道了氟前列醇异丙基酯的15-硝基氧基己基酯的合成。该化合物通过使硼酸酯保护形式的氟前列醇异丙基酯与(4-硝基苯基)-6-硝基氧基己酸酯在4-二甲基氨基吡啶过量的存在下反应来制备。
如以上所述，通过色谱方法除去未反应的硝酸酯-烷基-(对硝基苯基)羧酸酯，以及特别是除去对硝基酚副产物是该方法的主要缺点。
于本发明的相关日期之前提出申请并在此之后公开的EP 3 530 649A1公开了一种用于制备己酸,6-(硝基氧基),(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的方法。化合物(I)通过使硼酸酯保护形式的比马前列素与6-(硝基氧基)己酰氯偶联并除去硼酸酯保护基来制备。6-(硝基氧基)己酰氯中间体从6-(硝基氧基)己酸制备，而6-(硝基氧基)己酸通过2-己内酯的开环反应及随后于二氯甲烷中利用HNO3和H2SO4的混合物硝化6-羟基己酸钾盐来制备。6-(硝基氧基)己酸未经纯化即用于制备相应的酰基氯。
过去数年中，各种监管机构一直在强调活性药物成分(API)中的纯度要求和杂质鉴定。目前，任何杂质都被认为是除原料药外，可能影响药品的疗效和安全性的有机物质。因此，对每种杂质的鉴定和量化，尤其是那些具有致突变性结构警示的杂质，已成为强制性的监管要求。此外，由于产品是用于药物用途的，因此可用于活性成分合成的工业上可接受的试剂、溶剂、催化剂等的范围仅限于具有制药工业可接受性的那些。
式(I)化合物呈油状，由于其无法结晶，因而该化合物的大规模量的纯化困难，因此，杂质的存在是大规模生产的关键问题。由于杂质的主要来源是合成的中间体及副产物，因此中间体的纯度及反应条件的控制是获得具有医药可接受纯度的终产物的重要要求。
综上所述，用于制备式(I)化合物的现有技术方法有一些缺点；例如，6-溴己酰氯的使用以及反应条件导致形成副产物比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))，根据监管机构的要求，根据基于统计的方法和基于专家规则的方法，预测该副产物的细菌体外致突变性呈阳性；使用硝酸银来制备中间体硝酸酯-烷基羧酸氯化物或用来硝化硼酸酯保护形式的比马前列素的15-(6-溴己酰基)酯(化合物(XI))导致需要处理大量的硝酸银废水，此外，活性药物成分中的金属含量必须满足特定的接受标准。
因此，需要开发一种以良好产率提供高纯度己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的工业上可行的方法。
化合物(I)可以通过使硼酸酯保护形式的比马前列素(化合物(II))与6-(硝基氧基)己酰氯偶联有效地制备，6-(硝基氧基)己酰氯通过将己内酯用碱金属氢氧化物溶液开环、随后使用HNO3和H2SO4的混合物硝化6-羟基己酸碱金属盐生成6-(硝基氧基)己酸并将其转变为6-(硝基氧基)己酰氯来制备；6-(硝基氧基)己酸及6-(硝基氧基)己酰氯未经进一步纯化直接使用。然而，由本申请人进行的实验显示使用该方法制备的化合物(I)包含“二聚体杂质”比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))
化合物(I)和化合物(XII)在色谱中具有相似的极性，因此，除去化合物(XII)需要反复纯化，其会降低方法的产率。
化合物(XII)是6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酰氯(化合物(IVb))于偶联步骤期间与化合物(II)反应形成的。
已经发现，6-羟基己酸碱盐的硝化的酸性反应条件(使用HNO3和H2SO4的混合物进行)导致形成6-[6-羟基己酰基]氧基}己酸杂质，其在HNO3的存在下，转变为硝酸酯衍生物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))
因此，使未经任何纯化的硝化反应的粗产物与氯化剂反应导致形成6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)和6-[6-羟基己酰基]氧基}己酰氯(IVb)：
已经发现，以高产率及高纯度获得化合物(I)的关键因素是使用高纯度的6-(硝基氧基)己酸中间体(VIIa)
其可通过使用反相色谱纯化硝化反应的粗产物来获得。
本发明提供了一种适用于大规模生产的方法，其容许以良好产率来获得己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))，其包含低于安全水平量的预测基因毒性杂质比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(X)及低于0.1％w/w量的“二聚体杂质”比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))。
“安全水平量”是根据长期治疗的1.5μg/天的毒理学关注阈值(TTC)可接受摄入量计算得出的。
此外，本发明涉及一种用于制备高纯度的式(VIIa)的6-(硝基氧基)己酸中间体的方法。
发明详述
本发明的目的是一种制备式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法：
所述方法包括以下步骤：
1)使化合物(II)：
与6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)
在游离形式的4-二甲基氨基吡啶的存在下反应，得到化合物(III)
2)除去化合物(III)的硼酸酯保护基，得到式(I)化合物；
3)纯化化合物(I)；
其中该方法的特征在于6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IVa))通过包含以下步骤的方法来制备：
4)使2-己内酯(V)：
与选自KOH、NaOH和LiOH的无机碱反应，获得式(VI)的6-羟基己酸盐：
其中M是K、Na或Li。
5)用HNO3和H2SO4的混合物硝化式(VI)化合物，获得6-(硝基氧基)己酸(VIIa)
所得产物(VIIa)可能包含1％w/w的量的副产物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(VIIb)
6)通过反相色谱使用甲酸水溶液(H2O+HCOOH)和乙腈作为洗脱剂来纯化硝化混合物；以获得具有低于HPLC检测限(<0.05％)的化合物(VIIb)含量的纯的式(VIIa)的6-(硝基氧基)己酸
7)使纯的6-(硝基氧基)己酸(VIIa)与氯化剂反应来获得6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)。
优选地，步骤7)中获得的6-(硝基氧基)己酰氯未经进一步纯化即直接与步骤1)中的式(II)化合物反应。
步骤1)在0℃至室温范围内的温度下进行，且优选地，其在优选选自甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷的非质子有机溶剂中进行。最优选地，有机溶剂是甲基叔丁基醚。游离形式的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)表示DMAP未结合至树脂。
化合物(II)与6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)的摩尔比优选在1:1.4至1:1.6的范围内。
化合物(II)与4-二甲基氨基吡啶的摩尔比优选在1:2.0至1:2.4的范围内。
在步骤2)中，硼酸酯保护基的除去优选使用甲醇在17℃至24℃的温度下进行。
在步骤4)中，所使用的无机碱优选为氢氧化钾。
步骤4)优选在选自甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中进行，最优选甲醇。
步骤5)和7)在二氯甲烷中进行。
在步骤6)中，甲酸水溶液(H2O+HCOOH)的浓度为0.1％。优选地，纯的式(VIIa)的6-(硝基氧基)己酸通过使用CH2Cl2萃取含有化合物(VIIa)的级分、用MgSO4干燥并蒸发溶剂获得。
步骤7)中使用的优选氯化剂为草酰氯。
化合物(II)通过使比马前列素与丁基硼酸反应来获得。优选地，反应在作为溶剂的甲基叔丁基醚中进行。
本发明的又一目的是一种下文所述并且描绘于流程1(流程中报告的步骤的参考编号与以上报告的那些对应)中的用于制备化合物(VIIa)的方法，该方法包括：
步骤4)使2-己内酯(V)与氢氧化钾在甲醇中反应，以获得6-羟基己酸钾盐(其中M是钾的式(VI)化合物)；
步骤5)优选地在约5℃至10℃、优选10℃的温度下，使6-羟基己酸钾盐与HNO3和H2SO4的混合物在二氯甲烷中反应，获得粗品6-(硝基氧基)己酸(VIIa)，其包含副产物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(VIIb))；
步骤6)通过反相色谱(例如C18，25μ-Standard Type Flash Cartridge)，优选使用90:10至75:25的H2O+HCOOH 0.1％/乙腈作为洗脱剂来纯化含有6-(硝基氧基)己酸(VIIa)和6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(VIIb)的粗品混合物，并使用CH2Cl2萃取含有化合物(VIIa)的级分，以获得含有低于HPLC检测限(<0.05％)的量的副产物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(VIIb)的纯的6-(硝基氧基)己酸(VIIa)。
以上步骤6)中获得的纯化合物(VIIa)可用于步骤7)中，通过使纯的6-(硝基氧基)己酸与草酰氯反应以获得6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)，其未经进一步纯化即用于如前所述用来获得式(I)化合物的方法中。
一种制备式(I)化合物的优选方法描绘于流程2中，该优选方法包括以下步骤：
步骤1a)使比马前列素与丁基硼酸(1.1-1.8当量)在甲基叔丁基醚(MTBE)中在约40℃的温度下反应，然后通过共沸蒸馏除去水以获得比马前列素硼酸酯(II)；
步骤1)使比马前列素硼酸酯(II)与6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)(1.4-1.6当量)在甲基叔丁基醚中在4-二甲基氨基吡啶(2.0-2.4当量)的存在下在0℃至约室温范围内的温度下反应，以获得(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯(III)；
步骤2)使(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯(III)与甲醇在室温下反应以除去保护基并获得粗品己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)；粗品反应混合物的HPLC定量分析检测到约70％的化合物(I)含量、约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))及低于0.05％的HPLC检测限的量的二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))(参见表1)。
步骤3)通过色谱纯化步骤2的粗反应混合物以获得己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)，其具有高于98％的化学纯度、约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))及低于0.05％的HPLC检测限的量的二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))。
流程1
流程2
本发明方法步骤的实验程序详细描述如下。
本发明的又一目的是式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其具有高于98％的化学纯度且含有约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))
及低于0.05％的量的比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))
本发明的另一目的是一种药物制剂，其包含式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯和至少一种可药用的赋形剂，其中的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯具有高于98％的化学纯度，且含有约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))及低于0.05％的量的二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))。
一般合成
6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)的制备
所有步骤在氮气氛围下进行。
6-羟基己酸钾盐(化合物(VI))的制备
将氢氧化钾(1当量)于甲醇中的溶液逐滴添加至2-己内酯(1当量)于甲醇中的溶液中；将混合物于约5℃至20℃下冷却并在添加结束后于15℃至20℃下搅拌约5小时；除去溶剂(温度等于或低于40℃)，将粗产物于甲基叔丁基醚中制浆，过滤6-羟基己酸钾盐，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥。以95％的产率及98.5％的纯度(1H-NMR及HCl分析)获得6-羟基己酸钾盐(VI)。
6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIa))的制备
在氮气下于约30分钟内将6-羟基己酸钾盐(VI)(1当量)逐份添加至于0℃至5℃下冷却的二氯甲烷中的HNO3(4.6当量)和H2SO4(3.1当量)的混合物中，同时保持温度低于10℃；将所得混合物于0℃至10℃下搅拌2-3小时，通过1H-NMR分析监测反应终点；使混合物于0℃至5℃的温度下冷却并在约20分钟内逐滴添加饱和氯化钠水溶液。将反应混合物保持在低于10℃的温度下；将有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，以86-88％的产率及96.2％的HPLC纯度得到6-(硝基氧基)己酸(VIIa)。主要杂质为二聚体化合物6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))(约1％)。
将粗品6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIa))(1当量)上样至
-SpheraPlusFlash Cartridges-C18,25μ-Standard Type Flash Cartridge,48g上，用90:10至75:25的H2O+HCOOH 0.1％/乙腈洗脱。收集含有化合物(VIIa)的级分，用CH2Cl2萃取并干燥，蒸发溶剂，以80-90％产率得到纯的6-(硝基氧基)己酸。化合物(VIIa)的HPLC纯度为99％并且化合物(VIIb)的含量低于0.05％。
6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IVa))的制备
将N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯逐滴添加至6-(硝基氧基)己酸的二氯甲烷溶液中，维持0℃至5℃的溶液温度持续1小时，然后将混合物于15℃至30℃下搅拌24小时；蒸发除去溶剂，以88-97％w/w的产率获得6-(硝基氧基)己酰氯，其未经进一步纯化即使用。
己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧
代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的制
备
所有步骤在氮气氛围下进行。
将比马前列素添加至甲基叔丁基醚中，将所得溶液冷却至约15℃至18℃；接着一次性加入正丁基硼酸(1.11-1.18当量)并将混合物于40℃下搅拌约1-1.5小时。通过1H NMR分析监测反应终点；将反应混合物冷却至约20℃至25℃，过滤并通过在等于或低于40℃的温度下共沸蒸馏甲基叔丁基醚来除去生成的水，直至水含量低于或等于0.25％，得到粗品比马前列素硼酸酯(化合物(II))，其未经进一步纯化即使用于下一步骤中。
将粗品比马前列素硼酸酯(化合物(II))添加至甲基叔丁基醚中并将所得溶液冷却至约0℃至5℃，添加4-二甲基氨基吡啶(约2.1-2.3当量)，逐滴添加溶解于甲基叔丁基醚中的6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)(1.5当量)，维持混合物的温度在约0℃至5℃。添加后，将混合物于约0℃至5℃下搅拌至多4小时然后过夜至15℃至20℃；通过HPLC分析监测反应终点；通过标准后处理方法(后处理的实例如实施例1所述)分离(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基-6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III))；
将(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基-6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III))溶解于甲醇中并将所得溶液于17℃至25℃下搅拌约18小时；通过1HNMR监测化合物(III)向化合物(I)的转化。在反应停止的情况下，将混合物蒸发并再溶解于新鲜甲醇中直至完全转化。然后将反应混合物于真空中在低于40℃的温度下浓缩并通过标准后处理方法分离粗品己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))。
粗品反应混合物的HPLC定量分析检测到约70％的化合物(I)含量、约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))及低于0.05％的HPLC检测限的量的二聚体杂质(化合物(XII))(参见表1)。
通过柱色谱使用硅胶柱及二氯甲烷和甲醇的混合溶剂纯化粗品反应混合物，以比马前列素计，以高于60％w/w的总产率得到化合物(I)。
化合物(I)的HPLC定量分析纯度高于98％，比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))的量低于0.15％，并且二聚体杂质(化合物(XII))的含量低于0.05％。
本发明的方法以高产率及高纯度提供了己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I))，并且具有减少量的副产物，尤其是(S,E)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯基)-3,5-二羟基环戊基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-氯己酸酯(化合物(X))(预测其细菌体外致突变性为阳性)，以及比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))。
以上优点使得本发明的方法成为可容易转化至工业规模的具成本效益的方法。
实验实施例
以下描述的所有合成步骤在氮气氛围下进行。
实施例1
己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的合成
6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IV))的合成
步骤1：6-羟基己酸钾盐(化合物(VI))的合成
于15℃至20℃冷却下制备氢氧化钾(1.98g,1当量)于甲醇(10ml)中的溶液并于5℃至20℃下于0.5小时内添加至3.65g 2-己内酯(1当量)于甲醇(6ml)中的溶液中。将混合物于15℃至20℃下搅拌4.5小时。将反应混合物于真空中(在等于或低于40℃的温度下)浓缩得到粗品6-羟基己酸钾盐(6.10g)。将粗品于20℃至25℃下于甲基叔丁基醚(10ml)中重新制浆4小时，过滤，用甲基叔丁基醚(2x25ml)洗涤并在真空中(在等于或低于40℃的温度下)干燥，以93.7％的产率得到6-羟基己酸钾盐(5.16g)。熔点208℃。
步骤2：6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIa))的合成
在0℃至5℃的温度下于14分钟内将发烟HNO3(4.6当量)添加至浓H2SO4(3.1当量)中，然后在0℃至5℃的温度下于12分钟内添加CH2Cl2(20ml)。将6-羟基己酸钾盐(10.13g,1当量)于低于10℃的温度下于28分钟内逐份添加。将混合物于0℃至10℃下搅拌2.2小时并通过1H-NMR监测反应，显示99.9％转化。将混合物冷却至0℃至5℃并在等于或低于10℃的温度下于17分钟内小心地添加饱和氯化钠水溶液。过滤后，将有机层倾析，经硫酸钠干燥并于真空中(在等于或低于40℃的温度下)浓缩，以96.2％的HPLC纯度得到9.15g 6-(硝基氧基)己酸(87.7％产率)，6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))的含量为0.75％。
步骤3：含有6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))的粗品6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIa))的纯化
将1.5g于步骤2中获得的粗品6-(硝基氧基)己酸(VIIa)上样至
-SpheraPlus Flash Cartridges-C18,25μ-Standard Type Flash Cartridge,48g上，使用90:10至75:25的H2O+HCOOH 0.1％/乙腈洗脱。收集以78:22洗脱的含有化合物(VIIa)的级分，然后用CH2Cl2(3x150mL)萃取，用硫酸钠干燥并于真空中在低于40℃的温度下浓缩，得到具有>99.5％的HPLC纯度且化合物(VIIb)的量<0.05％的6-(硝基氧基)己酸1.04g(69％产率)。
步骤4：6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IVa))的合成
将6-(硝基氧基)己酸(2.61g,1当量)溶解于二氯甲烷(15ml)中并在氮气下冷却至0℃至5℃。然后于0℃至5℃下于34分钟内添加N,N-二甲基甲酰胺(0.16ml)和草酰氯(1.93g)。将反应混合物于0℃至5℃下搅拌3.5小时然后于15℃至20℃下搅拌14小时。然后将反应混合物于真空中(温度等于或低于40℃)浓缩并与二氯甲烷共蒸发，以97％的产率得到6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IVa))(2.8g)。
步骤5：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的合成
将比马前列素(2.3g,1当量)溶解于甲基叔丁基醚(30ml)中并添加丁基硼酸(0.62g,1.13当量)。将混合物加热至40℃持续1小时。通过1H NMR监测反应直至转化率>97％。
将反应混合物用甲基叔丁基醚(10ml)冲洗并将混合物于约40℃的温度下在真空中加热进行共沸蒸馏。持续利用甲基叔丁基醚冲洗及共沸蒸馏直至(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的水含量等于或低于0.25％。以定量产率(2.84g)获得化合物(II)。
步骤6：(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III))的合成
将(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))(3.21g,1当量)溶解于甲基叔丁基醚(30ml)中并冷却至0℃至5℃。一次性添加4-二甲基氨基吡啶(1.85g,2.27当量)。在0℃至5℃下于1小时内逐滴添加6-(硝基氧基)己酰氯(化合物(IVa))(1.96g,1.5当量)于甲基叔丁基醚(5ml)中的溶液。在0℃至5℃下搅拌24分钟并在15℃至20℃下搅拌14.5小时后，将反应混合物于0℃至5℃下冷却并在15℃的最高温度下于20分钟内添加去离子水。
将混合物搅拌5分钟。将水层弃置。将有机层用1N盐酸溶液洗涤，然后用去离子水洗涤，最后用盐水洗涤。
将有机层用硫酸钠干燥并于真空中浓缩得到(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III))(4.1g,94％产率)。
步骤7：己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(I)(化合物(I))的合成。
将(1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-丁基-7[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基}-1-(2-苯基乙基)-丙-2-烯-1-基6-(硝基氧基)己酸酯(化合物(III))(4g粗品，1当量)溶解于甲醇(30ml)中并将所得溶液于室温下搅拌24小时，通过1H-NMR监测反应。然后于真空中在35℃至40℃下除去甲醇。将残余物溶解于甲基叔丁基醚中并用去离子水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并于真空中在低于40℃的温度下浓缩得到粗品反应混合物(3.8g)，其于HPLC(％面积)反相定量分析后显示混合物中化合物(I)的量为73％，比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))的含量为0.11％，二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))的含量低于0.05％(参见表1)。
将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇95:5作为洗脱剂进行色谱。通过TLC监测级分，仅将纯级分混合并于真空中在等于或低于40℃的温度下浓缩得到HPLC纯度>98％、比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))的含量为0.11％并且二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))的含量低于0.05％的化合物(I)。
实施例2(比较例)
根据WO 2009/136281中公开的方法(以下流程3)合成己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I)
步骤A：(Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-丁基-6-[((E,3S)-3-羟基-5-苯基-戊-1-烯基]-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-7-基]-N-乙基-庚-5-烯酰胺(化合物(II))的制备
将丁基硼酸(1.129当量)添加至比马前列素(1g,1当量)的二氯甲烷(16ml)溶液中。将混合物加热至40℃持续1小时，通过1H-NMR监测反应进度。于减压下除去溶剂2小时。添加二氯甲烷(16ml)并将混合物加热至40℃再持续一小时。于压力下除去溶剂40分钟。添加二氯甲烷(16ml)并将混合物加热至40℃持续16小时。蒸发溶剂并将粗产物于高真空中在40℃下干燥3小时，以定量产率得到化合物(II)，其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
MS：m/z＝438[M+H]+
步骤B：(S,E)-1-((1S,5R,6R,7S)-3-丁基-7-((Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代庚-2-烯-1-基)-2,4-二氧杂-3-硼杂双环[3.2.1]辛-6-基)-5-苯基戊-1-烯-3-基6-溴己酸酯(化合物(XI))的合成。
将4-二甲基氨基吡啶(1.1当量)和6-溴己酰氯(1.15当量)添加至冷却至0-5℃的化合物(II)(0.8g,1当量)的二氯甲烷(15.3ml)溶液中。将混合物于0℃至5℃下搅拌0.5小时，然后于20℃至25℃下搅拌16小时。
添加4-二甲基氨基吡啶(0.25当量)和6-溴己酰氯(0.25当量)并将混合物再搅拌19小时。通过1H-NMR监测反应直至完全转化。将混合物用二氯甲烷(15.3ml)稀释并将有机溶液用去离子水(6.25ml)和盐水(6.25ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并于真空中浓缩，得到浅黄色油状的化合物(XI)(经计算为定量产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤C：己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯(化合物(I))的合成
将硝酸银(3.72当量)添加至化合物(VIII)(0.8g,1当量)的乙腈(9.4ml)溶液中。将混合物于20℃至25℃下搅拌18小时。于DMSO中利用1H-NMR监测转化率。
添加硝酸银(0.5当量)并将混合物再搅拌20小时，直至HPLC分析显示99.7％转化率。
将混合物于Whatman过滤器上过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(30ml)中。将有机相用去离子水(5ml)及盐水(5ml)洗涤。经Na2SO4干燥后，使有机层于真空中浓缩。将残余物于硅胶柱上利用二氯甲烷/甲醇95:5作为洗脱剂进行色谱。通过TLC监测级分，将纯级分混合并于真空中在等于或低于40℃的温度下浓缩，连同4.27％比马前列素以86％的总产率得到化合物(I)。
HPLC(％面积)反相定量分析显示色谱后化合物(I)的纯度为77％，比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))的含量为8.34％。
#：实施例1的步骤7的粗品反应混合物中的化合物(I)的量
*：化合物于步骤C结束时进行硅胶色谱
表1报告了根据本发明的方法(实施例1)及根据WO 2009/136281中公开的方法(实施例2)的化合物(I)及制备化合物(I)期间形成的主要杂质的的HPLC定量分析结果。
化合物(X)是预测细菌体外致突变性为阳性的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯。结果显示本发明的方法提供具有0.11％的化合物(X)含量及低于0.05％的检测限的“二聚体杂质”比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))含量的化合物(I)。现有技术中公开的方法产生具有较低化学纯度及8.34％的化合物(X)含量的化合物(I)，亦即较本发明方法中所生成的化合物(X)的量高30倍以上。
结果证实本发明的方法代表了对现有技术中记载的方法的改进。
流程3
Claims (15)
1.一种制备式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯的方法，
所述方法包括以下步骤：
1)使化合物(II)：
与6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)
在游离形式的4-二甲基氨基吡啶的存在下反应，得到化合物(III)
2)除去化合物(III)的硼酸酯保护基，得到式(I)化合物；
3)纯化化合物(I)；
所述方法的特征在于6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)通过包含以下步骤的方法来制备：
4)使2-己内酯(V)
与选自KOH、NaOH和LiOH的无机碱反应，获得式(VI)的6-羟基己酸盐
其中M是K、Na或Li；
5)用HNO3和H2SO4的混合物硝化式(VI)化合物，获得6-(硝基氧基)己酸(VIIa)；
6)通过反相色谱使用甲酸水溶液(H2O+HCOOH)和乙腈作为洗脱剂来纯化硝化混合物，获得具有低于HPLC检测限(<0.05％)的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))含量的纯的式(VIIa)的6-(硝基氧基)己酸；和
7)使纯的6-(硝基氧基)己酸(VIIa)与氯化剂反应来获得6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)。
2.如权利要求1所述的方法，其中，步骤1)在0℃至室温范围内的温度下在非质子有机溶剂中进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述非质子有机溶剂是甲基叔丁基醚。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，在步骤1)中，化合物(II)与6-(硝基氧基)己酰氯(IVa)的摩尔比为1:1.4至1:1.6，化合物(II)与4-二甲基氨基吡啶的摩尔比优选为1:2.0至1:2.4。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，步骤4)中的无机碱为氢氧化钾。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，步骤4)在选自甲醇、乙醇或异丙醇的溶剂中进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中的溶剂为甲醇。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，步骤5)在二氯甲烷中进行。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，在步骤6)中，甲酸水溶液(H2O+HCOOH)的浓度为0.1％w/w。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，在步骤6)中，使用CH2Cl2萃取含有化合物(VIIa)的色谱级分，干燥并蒸发溶剂。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，步骤7)在二氯甲烷中进行并且氯化剂为草酰氯。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，步骤7)中获得的6-(硝基氧基)己酰氯未经进一步纯化即使用。
13.一种用于制备具有99％的纯度及低于0.05％的{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸(化合物(VIIb))含量的6-(硝基氧基)己酸(化合物(VIIa))的方法，所述方法包括以下步骤：
4)使2-己内酯(V)
与KOH在甲醇中反应，获得式(VI)的6-羟基己酸盐
其中M是K；
5)在二氯甲烷中在约5℃至10℃，优选10℃的温度下，用HNO3和H2SO4的混合物硝化式(VI)化合物；
6)通过反相色谱，使用0.1％甲酸水溶液和乙腈作为洗脱剂来纯化硝化混合物，随后使用二氯甲烷萃取级分，获得6-(硝基氧基)己酸(VIIa)
14.式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯，其具有高于98％的化学纯度且含有约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))
及低于0.05％的量的比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))
15.一种药物制剂，其包含式(I)的己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯和至少一种可药用的赋形剂，其中己酸,6-(硝基氧基)-,(1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(乙基氨基)-7-氧代-2-庚烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-1-(2-苯基乙基)-2-丙烯-1-基酯具有高于98％的化学纯度，且含有约0.12％的含量的比马前列素的15-(6-氯己酰基)酯(化合物(X))及低于0.05％的量的二聚体杂质比马前列素的6-{[6-(硝基氧基)己酰基]氧基}己酸酯(化合物(XII))。
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