ES2964005T3 - Procedimiento de preparación de un análogo de prostaglandina donador de óxido nítrico - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un proceso para preparar el ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-il éster de fórmula (I). De acuerdo con la presente invención , el compuesto (I) se puede preparar eficientemente con alta pureza acoplando bimatoprost en una forma protegida con boronato con cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo que tiene una alta pureza química y eliminando el grupo protector de boronato. El cloruro de hexanoilo se prepara a partir de un ácido 6-(nitrooxi)hexanoico de alta pureza química. La invención también se refiere a un proceso para la preparación y purificación de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de un análogo de prostaglandina donador de óxido nítrico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado apropiado para la preparación a gran escala del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico de fórmula (I) que permite obtener dicho producto que tenga una alta pureza química. La presente invención también describe la preparación de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) de alta pureza que es un producto intermedio clave de la síntesis.
Antecedentes de la invención
El éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilo de fórmula (I)
es un análogo de las prostaglandinas que ha demostrado ser eficaz como agente reductor de la IOP (Impagnatiello F, Toris CB, Batugo M, Prasanna G, Borghi V, Bastia E, Ongini E, Krauss AHP; Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015; 56:6558-64).
Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) se describe en el documento WO 2009/136281. El documento WO 2009/136281 divulga específicamente la síntesis del compuesto (I) y en general la preparación de ésteres de nitrato de 15-alquilo de bimatoprost.
El documento WO 2009/136281 divulga la síntesis del compuesto de fórmula (I) (Ejemplo B-1) haciendo reaccionar bimatoprost en una forma protegida con boronato (compuesto de fórmula (II)) con cloruro de 6-bromohexanoilo para dar el éster 15-(6-bromohexanoilo) de bimatoprost. en una forma protegida con boronato (compuesto de fórmula (XI)) que se convierte en el derivado de nitrato mediante nitrato de plata en acetonitrilo y se desprotege/purifica bajo cromatografía de fase inversa dando el compuesto de fórmula (I).
Las principales desventajas de la síntesis anterior son el uso en la reacción de esterificación de más de una cantidad equimolar de cloruro de 6-bromohexanoilo, lo que presenta una alerta estructural de potencial mutagenicidad, y, en la última etapa, el uso de nitrato de plata que genera una gran cantidad de sales de plata en aguas residuales. Otra desventaja principal de este procedimiento es la formación de impurezas y subproductos tales como éster 15-(6bromohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (IX)) y éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (X)) que son difíciles de eliminar incluso después de múltiples purificaciones, ya que tienen polaridad similar en cromatografía, lipofilicidad y/o solubilidad similares a las del compuesto (I). Además, se prevé que el compuesto (X) sea positivo para mutagenicidad bacteriana in vitro. La eliminación de estas impurezas requiere purificaciones repetidas, lo que reduce aún más el rendimiento y aumenta el coste de fabricación a escala comercial.
Según el procedimiento divulgado en el documento WO 2009/136281, el éster 15-(6-bromohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (IX)) es una impureza que se deriva de la reacción incompleta del compuesto (XI) con nitrato de plata, después de eliminar la protección de boronato. El éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (X)) es un subproducto formado por una reacción de intercambio de halógeno entre el átomo de bromo del éster 15-(6-bromohexanoilo) de bimatoprost en una forma protegida con boronato (compuesto (XI)) y el anión cloro libre del clorhidrato de 4-dimetilaminopiridina formado durante la etapa de esterificación. El éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost en forma protegida con boronato (XIa) (Esquema 3) no reacciona con nitrato de plata y, después de eliminar el grupo protector, produce el compuesto (X).
El documento WO 2009/136281 también divulga un procedimiento alternativo para la preparación de derivados de bimatoprost de 15-acilalquilnitrato (Ejemplos N-1 y O-1). La síntesis comprende hacer reaccionar bimatoprost en forma protegida con boronato (compuesto de fórmula (II)) con un cloruro de ácido nitrato-alquilcarboxílico en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) soportada sobre resina (PS-DMAP), seguido de la eliminación del grupo protector boronato y purificación mediante cromatografía en gel de sílice.
El procedimiento anterior evita el uso de cloruro de 6-bromohexanoilo y la eliminación de las sales de plata del producto final. Sin embargo, este método presenta otra desventaja principal que es el uso de 4-dimetilaminopiridina soportada sobre resina, lo que hace que el procedimiento sea inadecuado para la ampliación comercial y costoso. Adicionalmente, se agrega cloruro de ácido nitrato-alquilcarboxílico en dos etapas sucesivas y en gran exceso con respecto al compuesto de fórmula (II); de hecho, el cloruro de ácido alquilcarboxílico se agrega en una cantidad de aproximadamente 2 a 4 equivalentes.
El documento WO 2009/136281 también divulga otro procedimiento (Ejemplos Q1) para la preparación de derivados de bimatoprost de 15-acilalquinitrato. En este procedimiento, los compuestos se obtuvieron mediante esterificación de bimatoprost en una forma protegida con boronato (II) con un exceso de nitrato-alquil-(p-nitrofenil)-carboxilato en presencia de 4-dimetilaminopiridina.
La eliminación del nitrato-alquil-(p-nitrofenil)-carboxilato sin reaccionar y del subproducto p-nitrofenol, formado en cantidades equimolares al compuesto de fórmula (I), usando métodos cromatográficos son las principales desventajas de este procedimiento.
El documento WO 2016/155906 divulga 15-nitrooxi de fluprostenol e informa la síntesis del éster 15-nitrooxi-hexílico del éster isopropílico de fluprostenol. El compuesto se preparó haciendo reaccionar éster isopropílico de fluprostenol en una forma protegida con boronato con (4-nitrofenil)-6-nitrooxihexanoato en presencia de un exceso de 4-dimetilaminopiridina.
Como se informó anteriormente, la eliminación del nitrato-alquil-(p-nitrofenil)-carboxilato sin reaccionar y, especialmente, la eliminación del subproducto de p-nitrofenol mediante métodos cromatográficos son las principales desventajas de este procedimiento.
En los últimos años, varias autoridades reguladoras han estado haciendo hincapié en los requisitos de pureza y la identificación de impurezas en los ingredientes farmacéuticos activos (API). Actualmente, cualquier impureza se considera materia orgánica, además del principio activo, que puede influir en la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos. Por lo tanto, la identificación de cada impureza y la cuantificación de las impurezas, especialmente aquellas que presentan alerta estructural de mutagenicidad, se han convertido en requisitos regulatorios obligatorios. Además, dado que los productos están destinados a uso farmacéutico, la gama de reactivos, disolventes, catalizadores, etc. industrialmente aceptables que pueden usarse en la síntesis del ingrediente activo se limita a aquellos que tienen aceptabilidad en la industria farmacéutica.
El compuesto de fórmula (I) es un aceite y su purificación en cantidades a gran escala es difícil ya que no puede cristalizarse, por lo que la presencia de impurezas es una cuestión crítica para una producción a gran escala. Dado que las principales fuentes de impurezas son los productos intermedios y los subproductos de la síntesis, la pureza de los productos intermedios y el control de las condiciones de la reacción son requisitos importantes para obtener el producto final que tenga una pureza farmacéuticamente aceptable.
En resumen, los procedimientos de la técnica anterior para la preparación del compuesto de fórmula (I) tienen algunas desventajas; por ejemplo, el uso de cloruro de 6-bromohexanoílo y las condiciones de reacción conducen a la formación del subproducto éster de 15-(6-clorohexanoílo) de bimatoprost (compuesto (X)) que se predice como positivo para mutagenicidad bacteriana in vitro, basándose en tanto un método basado en estadísticas como un método basado en reglas expertas, según lo exigen las agencias reguladoras; el uso de nitrato de plata para la preparación del producto intermedio, cloruro de ácido nitrato-alquilcarboxílico o para la nitración del éster 15-(6-bromohexanoilo) de bimatoprost en una forma protegida con boronato (compuesto (XI)) conduce a la gestión de un una gran cantidad de aguas residuales de nitrato de plata; además, el contenido de metales en los ingredientes farmacéuticos activos debe satisfacer un criterio de aceptación específico.
De este modo, existe la necesidad de desarrollar un procedimiento industrialmente viable que proporcione el éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico (compuesto (I)) de alta pureza, con un buen rendimiento.
El compuesto (I) se puede preparar eficientemente acoplando bimatoprost en una forma protegida con boronato (compuesto (II)) con el cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo que se prepara mediante reacción de apertura de anillo de caprolactona con una solución de hidróxido de metal alcalino seguido de nitración. de la sal de metal alcalino del ácido 6-hidroxihexanoico usando una mezcla de HNOsy H2SO4, dando lugar al ácido 6-(nitrooxi)hexanoico que se convierte en cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo; el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico y el cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo se usan sin purificación adicional. Sin embargo, los experimentos realizados por el solicitante demostraron que el compuesto (I) preparado usando este procedimiento contiene una "impureza dímera" éster del ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico de bimatoprost (compuesto (XII)
El compuesto (I) y el compuesto (XII) tienen polaridad similar en cromatografía, por lo que la eliminación del compuesto (XII) requiere purificaciones repetidas que reducen el rendimiento del procedimiento.
El compuesto (XII) se forma haciendo reaccionar cloruro de 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoilo con el compuesto (II) durante la etapa de acoplamiento.
Se encuentra que la condición de reacción ácida de la nitración de la sal alcalina del ácido 6-hidroxihexanoico, que se realiza usando una mezcla de HNO3 y H2SO4, conduce a la formación de la impureza del ácido 6-[6-hidroxihexanoil]oxi}hexanoico que, en presencia de HNO3, se transforma en el derivado nitrato del ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico (compuesto (VIIb))
Por lo tanto, hacer reaccionar la mezcla de nitración en bruto con un agente de cloración conduce a la formación de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) y cloruro de 6-[6-hidroxihexanoil]oxi}hexanoilo (IVb):
(IVa) (IVb)
Se ha descubierto que el factor clave para obtener el compuesto (I) con alto rendimiento y alta pureza es el uso del producto intermedio, ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) de alta pureza que se puede obtener purificando la mezcla de reacción de nitración en bruto usando cromatografía de fase inversa.
La presente invención proporciona un procedimiento apropiado para la producción a gran escala que permite la obtención del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (compuesto (I)) con un buen rendimiento, que contiene una cantidad de la impureza genotóxica prevista éster 15-(6-clorohexanoil) de bimatoprost (X) por debajo del nivel de seguridad y una cantidad de la "impureza dímera" éster del ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico de bimatoprost (compuesto (XII)) menor que 0.1 % p/p.
La "cantidad del nivel de seguridad" se calcula según el umbral de preocupación toxicológica (TTC) de ingesta aceptable de 1.5 ^g/día para el tratamiento crónico.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un producto intermedio de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico altamente puro de fórmula (VIIa)).
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico de fórmula (I):
comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas:
1) hacer reaccionar el compuesto (II):
con cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo
en presencia de 4-dimetilaminopiridina en forma libre, para obtener el compuesto (111)
2) eliminar el grupo protector boronato del compuesto (III) para obtener el compuesto de fórmula (I);
3) purificación del compuesto (I);
dicho procedimiento se caracteriza porque el cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (compuesto (IVa) se prepara mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
4) hacer reaccionar la 2-caprolactona (V):
con una base inorgánica seleccionada entre KOH, NaOH y LiOH para obtener la sal del ácido 6-hidroxihexanoico de fórmula (VI):
en la que M es K, Na o Li.
5) nitrar un compuesto de fórmula (VI) con una mezcla de HNO3 y H2SO4 para obtener el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VlIa) que contiene una cantidad del subproducto ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico (VIIb) del 1 % p/p
6) purificar la mezcla de nitración mediante cromatografía de fase inversa usando ácido fórmico en agua (H2O+HCOOH) y acetonitrilo como eluyente; luego extraer las fracciones que contienen el compuesto (VIIa) con CH2Cl2, secar con MgSO4 y evaporar el disolvente para obtener ácido 6-(nitrooxi)hexanoico puro de fórmula (VIIa) que tiene un contenido de compuesto (VIIb) por debajo de los límites de detección de HPLC (<0.05 %);
7) hacer reaccionar el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico puro (VIIa) con un agente de cloración para obtener cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa).
El cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo obtenido en la etapa 7) se hace reaccionar directamente con el compuesto de fórmula (II) en la etapa 1) sin purificación adicional.
La etapa 1) se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 0 °C y temperatura ambiente y se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente seleccionado entre metil tertbutil éter, N,N-dimetilformamida o diclorometano. Lo más preferible es que el disolvente orgánico sea metil tertbutil éter. La 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en forma libre significa que DMAP no está unida a una resina.
La relación molar del compuesto (II) a cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) oscila preferiblemente entre 1: 1.4 a 1: 1.6. La relación molar del compuesto (II) a 4-dimetilaminopiridina oscila preferiblemente entre 1:2.0 y 1: 2.4.
En la etapa 2), la eliminación del grupo protector boronato se lleva a cabo preferiblemente usando metanol a una temperatura desde 17 °C a 24 °C.
En la etapa 4), la base inorgánica utilizada es preferiblemente hidróxido de potasio.
La etapa 4) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol o isopropanol, lo más preferiblemente metanol.
Las etapas 5) y 7) se llevan a cabo en diclorometano.
En la etapa 6) la concentración de ácido fórmico en agua (H2O+HCOOH) es 0.1 %.
El agente de cloración preferido usado en la etapa 7) es cloruro de oxalilo.
El compuesto (II) se obtiene haciendo reaccionar bimatoprost con ácido butilborónico. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en metil tertbutil éter como disolvente.
Un procedimiento preferido para la preparación del compuesto (I) se describe a continuación y se representa en los esquemas 1 y 2 a continuación (los números de referencia de las etapas informadas en los esquemas corresponden a los informados anteriormente), comprendiendo dicho procedimiento:
Esquema 1:
etapa 4) hacer reaccionar la 2-caprolactona (V) con hidróxido de potasio en metanol para obtener sal de potasio del ácido 6-hidroxihexanoico (compuesto de fórmula (VI) en la que M es potasio);
etapa 5) hacer reaccionar la sal de potasio del ácido 6-hidroxihexanoico con una mezcla de HNO3 y H2SO4 en diclorometano para obtener el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) en bruto que contiene el subproducto ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico (VIIb));
etapa 6) purificar la mezcla en bruto que contiene ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) y (VIlb) con cromatografía de fase inversa (C18, 25 ^ - Cartucho flash tipo estándar), usando H2O+HCOOH 0.1 %/acetonitrilo de 90:10 a 75:25 como eluyente y extraer las fracciones que contienen el compuesto (VIIa) con CH2Ch para obtener ácido 6-(nitrooxi)hexanoico puro (VIIa) que contiene una cantidad del subproducto (VIIb) por debajo de los límites de detección de HPLC (<0.05 %);
etapa 7) hacer reaccionar el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico puro con cloruro de oxalilo para obtener cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) que se usa sin purificación adicional;
Esquema 2:
etapa 1a) hacer reaccionar bimatoprost con ácido butilborónico (1.1-1.8 eq) en metil tertbutil éter (MTBE) a una temperatura de aproximadamente 40 °C, luego eliminar el agua mediante destilación azeotrópica para obtener boronato de bimatoprost (II);
etapa 1) hacer reaccionar boronato de bimatoprost (II) con cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa), (1,4-1,6 equivalentes) en metil tertbutil éter en presencia de 4-dimetilaminopiridina (2.0-2.4 equivalentes) a una temperatura que oscila entre 0 °C hasta aproximadamente temperatura ambiente, para obtener 6-(nitrooxi)hexanoato de (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-ií}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-ilo (III);
etapa 2) hacer reaccionar 6-(nitrooxi)hexanoato de (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-ilo (III) con metanol a temperatura ambiente para eliminar el grupo protector y obtener el éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I) en bruto; la pureza por HPLC del compuesto en bruto (I) es de aproximadamente el 70 %, la cantidad de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (X) es de aproximadamente el 0.12 % y la cantidad de impureza dimérica (XII) está por debajo del límite de detección de HPLC del 0.05 % (véase la tabla 1);
etapa 3) purificar el compuesto en bruto (I) mediante cromatografía para obtener el éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I) que tiene una pureza química por encima del 98 %, una cantidad de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (X)) de aproximadamente el 0.12 % y una cantidad de impureza dimérica (XII) por debajo del límite de detección de HPLC del 0.05 %.
v Etapa 6: cromatoq rafia da fase inversa en C1B con H2D+HCDOH 0.1 w x a n f c y luego CHjCfe
MI)
| Etapa 2 VrC-Etapa 3l Pürfcacói
Los procedimientos experimentales de las etapas del procedimiento de la invención se describen en detalle a continuación.
Síntesis general
Preparación de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa)
Todas las etapas se llevan a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.
Preparación de sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (VI)
Se agrega gota a gota una solución de hidróxido de potasio (1 equivalente) en metanol a una solución de 2-caprolactona (1 equivalente) en metanol; la mezcla se enfría de aproximadamente 5 °C a 20 °C y se agita durante aproximadamente 5 horas de 15 °C a 20 °C después de terminar la adición; se elimina el disolvente (la temperatura es igual o inferior a 40 °C), el producto en bruto se suspende en metil tertbutil éter, la sal potásica del ácido 6hidroxihexanoico (VI) se filtra, se lava con metil tertbutil éter y se seca. Se obtiene la sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (VI) con un rendimiento del 95 % y una pureza del 98.5 % (1H-RMN y ensayo de HCl).
Preparación de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa)
Se agrega en porciones sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (VI) (1 eq) a una mezcla de HNO3 (4.6 equivalentes) y H2SO4 (3.1 eq) en diclorometano enfriado de 0 ° C a 5 °C en atmósfera de nitrógeno en aproximadamente 30 min mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C; la mezcla resultante se agita durante 2-3 horas de 0 °C a 10 °C controlando el final de la reacción mediante análisis de 1H-RMN; la mezcla se enfría a una temperatura desde 0 °C a 5 °C y se le agrega gota a gota una solución acuosa saturada de cloruro de sodio en aproximadamente 20 min. La mezcla de reacción se mantiene a una temperatura inferior a 10 °C; la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se elimina para dar ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) con un rendimiento del 86-88 % y una pureza por HPLC del 96.2 %. La impureza principal es el compuesto dimérico (VIIb) ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico (aproximadamente 1 %).
El ácido 6-(nitrooxi)hexanoico en bruto (VIIa) (1 eq) se carga en un Purezza®-Cartuchos Flash SpheraPlus - C18, 25 ^ - Cartucho Flash tipo estándar, 48 g y se eluyó con H2O+HCOOH 0.1 % /Acetonitrilo desde 90:10 a 75:25. Las fracciones que contienen el compuesto (VIIa) se recogen y se extraen con CH2Cl2 y se seca, el disolvente se evapora para dar ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) puro con un rendimiento del 80-90 %. La pureza por HPLC del compuesto (VIIa) es del 99 % y el contenido del compuesto (VIIb) es menor que 0.05 %.
Preparación de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa)
Se agregan gota a gota N,N-dimetilformamida y cloruro de oxalilo a una solución de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) en diclorometano, manteniendo la temperatura de la solución desde 0 °C a 5 °C, durante 1 hora, luego la mezcla se agitó de 15 °C a 30 °C, durante 24 horas; el disolvente se evapora para obtener cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) con un rendimiento del 88-97 % p/p que se usa sin purificación adicional.
Preparación del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1 -il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I)
Todas las etapas se llevan a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.
Se agrega bimatoprost a metil tertbutil éter y la solución resultante se enfría hasta aproximadamente 15 °C a 18 °C; sucesivamente se agrega en una porción ácido n-butilborónico (1.11-1.18 equivalentes) y la mezcla se agita durante aproximadamente 1-1.5 horas a 40 °C. El final de la reacción se controla mediante análisis de 1H RMN; la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 20 °C a 25 °C, se filtra y el agua formada se elimina mediante destilación azeotrópica de metil tertbutil éter a una temperatura igual o inferior a 40 °C, hasta que el contenido de agua sea inferior o igual al 0.25 %, para dar boronato de bimatoprost (II) en bruto que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional;
El boronato de bimatoprost (II) en bruto se agrega a metil tertbutil éter y la solución resultante se enfría hasta aproximadamente 0 °C a 5 °C, se agrega 4-dimetilaminopiridina (aproximadamente 2.1-2.3 equivalentes), cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) (1.5 equivalentes) disuelto en metil tertbutil éter se agrega gota a gota manteniendo la temperatura de la mezcla entre aproximadamente 0 °C y 5 °C. Después de la adición, la mezcla se agita a aproximadamente de 0 °C a 5 °C, durante hasta 4 horas y luego durante la noche hasta de 15 °C a 20 °C; el final de la reacción se controla mediante análisis por HPLC; Se aísla el (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-il-6-(nitrooxi)hexanoato (III) mediante métodos de tratamiento estándar (un ejemplo de elaboración se describe en el ejemplo 1);
Se disuelve el (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-il-6-(nitrooxi)hexanoato (III) en metanol y la solución resultante se agita durante aproximadamente 18 horas de 17°Ca 25 °C; la conversión del compuesto (III) en el compuesto (I) se controla mediante 1H RMN. En caso de que la reacción se detenga, la mezcla se evapora y se vuelve a disolver en metanol fresco hasta su completa conversión. Luego, la mezcla de reacción se concentra al vacío a una temperatura inferior a 40 °C y el éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico (I) en bruto es aislado por métodos estándar de elaboración.
La pureza de HPLC es superior al 70 %, la cantidad de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (X) es aproximadamente el 0.12 % y el contenido de la impureza dimérica (XII) es menor que 0.05 % (véase la tabla 1).
El éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxicidopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I) en bruto se purifica mediante cromatografía en columna usando una columna de gel de sílice y un disolvente mixto de diclorometano y metanol para dar el compuesto (I) con un rendimiento global superior al 60 % p/p con respecto al bimatoprost.
La pureza por HPLC del compuesto (I) es superior al 98 %, la cantidad de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (X) es menor que 0.15 % y el contenido de impureza dimérica (XII) es menor que 0.05 %.
El procedimiento de la invención proporciona el éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I) con alto rendimiento y alta pureza y que tiene cantidades reductoras de subproductos, en particular del (S,E)-1-((1R,2R,3S,5R)-2-((Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-enil)-3 ,5-dihidroxiciclopentil)-5-fenilpent-1-en-3-il-6-clorohexanoato (X), que se prevé que sea positivo para mutagenicidad bacteriana in vitro, y del éster del ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico de bimatoprost (XII).
Las ventajas anteriores hacen que el procedimiento de la invención sea un procedimiento rentable y fácilmente transferible a escala industrial.
Ejemplos experimentales
Todas las etapas de síntesis descritos a continuación se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno.
Ejemplo 1
Síntesis del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I)
Síntesis de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IV)
Etapa 1: Síntesis de la sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (compuesto (VI))
Se preparó una solución de hidróxido de potasio (1.98 g, 1 eq.) en metanol (10 ml) enfriando de 15 °C a 20 °C y se agregó de 5 ° C a 20 °C en 0.5 horas a una solución de 3.65 g de 2-caprolactona (1 eq.) en metanol (6 ml). La mezcla se agitó durante 4.5 horas a entre 15 °C y 20 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío (a una temperatura igual o inferior a 40 °C) para dar la sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico en bruto (6.10 g). El producto en bruto se volvió a suspender en metil tertbutil éter (10 ml) durante 4 horas de 20 °C a 25 °C, se filtró, se lavó con metil tertbutil éter (2 x 25 ml) y se secó al vacío a (temperatura igual o inferior a 40 °C) para dar sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (5.16 g) con un rendimiento del 93.7 %. Punto de fusión 208 °C.
Etapa 2: Síntesis del ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa)
HNO3 humeante (4.6 eq.) a H2SO4 concentrado (3.1 eq) a una temperatura de 0 °C a 5 °C en 14 min, luego se agregó CH2Cl2 (20 vol.) a una temperatura de 0 °C a 5 °C en 12 min. Se agregó en porciones sal potásica del ácido 6-hidroxihexanoico (10.13 g, 1 eq.) en 28 min a una temperatura inferior a 10 °C. La mezcla se agitó durante 2,2 horas de 0 °C a 10 °C y la reacción se controló mediante 1H-RMN que muestra una conversión del 99.9 %. La mezcla se enfrió de 0 °C a 5 °C y se agregó cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a una temperatura igual o inferior a 10 °C en 17 min. Después de la filtración de los insolubles, la capa orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío (a una temperatura igual o inferior a 40 °C) para dar 9.15 g de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (rendimiento del 87.7 %) con pureza por HPLC del 96.2 % y contenido de (VIIb) = 0.75 %.
Etapa 3: Purificación de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) en bruto contaminado por (VIIb)
Se cargaron 1.5 g de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) en bruto, obtenido en la etapa 2, en un Purezza®-Esferaplus Cartuchos Flash - C18, 25 p - Cartucho Flash tipo estándar, 48 g y se eluyó con H2O+HCOOH 0.1 % /Acetonitrilo de 90:10 a 75:25. Las fracciones que contenían el compuesto (VIIa), eluidas a 78:22, se recogieron y luego se extrajeron con CH2Cl2 (3 x 150 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío a una temperatura inferior a 40 °C para producir 1.04 g de ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) (rendimiento del 69 %) que tenía una pureza por HPLC >99.5 % y una cantidad de compuesto (Vllb) < 0.05 %.
Etapa 4: síntesis de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa)
Se disolvió ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (2.61 g, 1 eq.) en diclorometano (15 mL) y se enfrió de 0 °C a 5 °C en atmósfera de nitrógeno. Luego se agregaron N,N-dimetilformamida (0.16 mL) y cloruro de oxalilo (1.93 g) de 0 °C a 5 °C en 34 minutos. La mezcla de reacción se agitó de 0 °C a 5 °C, durante 3.5 horas y luego durante 14 horas de 15 °C a 20 °C. Luego, la mezcla de reacción se concentró al vacío (la temperatura es igual o inferior a 40 °C) y se coevaporó con diclorometano para dar cloruro de (6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) (2,8 g) con un rendimiento del 97 %.
Etapa 5: Síntesis de (Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-butil-6-[((E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1)octan-7-il]-N-etil-hept-5-enamida (II)
Se disolvió bimatoprost (2.3 g, 1 eq.) en metil tertbutil éter (30 ml) y se agregó ácido butilborónico (0.62 g, 1.13 eq.). La mezcla se calentó a 40 °C, durante 1 hora. La reacción fue controlada por 1H RMN hasta conversión >97 %.
La mezcla de reacción se lavó con metil tertbutil éter (10 mL) y el medio se calentó a una temperatura de aproximadamente 40 °C al vacío para destilación azeotrópica. Se continuó el enjuague con metil tertbutil éter y la destilación azeotrópica hasta que se redujo el contenido de agua de (Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-butil-6-[((E,3S)-3-hidroxi-5 -fenil-pent-1-enil]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1)octan-7-il]-N-etil-hept-5-enamida (compuesto (II)) era igual a o por debajo del 0.25 %. Se obtuvo el compuesto de fórmula (II) con rendimiento cuantitativo (2.84 g).
Etapa 6: síntesis de 6-(nitrooxi) hexanoato de (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-ilo (III)
Se disolvió (Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-Butil-6-[((E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil]-2,4- dioxa-3-borabiciclo[3.2.1)octan-7-il]-N-etil-hept-5-enamida (compuesto (II)) (3.21 g, 1 eq.) en metil tertbutil éter (30 mL) en y se enfrió de 0 °C a 5 °C. Se agregó en una porción 4-dimetilaminopiridina (1.85 g, 2.27 eq.). Se agregó gota a gota una solución de cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IV) (1.96, 1.5 eq.) en metil tertbutil éter (5 ml) de 0 °C a 5 °C en 1 hora. Después de agitar durante 24 minutos de 0 °C a 5 °C, y de 15° a 20 °C, durante 14.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió de 0 °C a 5 °C y se agregó agua desionizada en 20 minutos a una temperatura máxima de 15 °C.
La mezcla se agitó durante 5 minutos. La capa acuosa se descartó. La capa orgánica se lavó con la solución de ácido clorhídrico 1 N, luego con agua desionizada y por último con salmuera.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para proporcionar 6-(nitrooxi) hexanoato de (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-ilo (compuesto (III)) (4.1 g, rendimiento del 94 %)
Etapa 7: Síntesis del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ílico (I) (compuesto en bruto (I)).
6-(nitrooxi)hexanoato de (1S,2E)-3-{(6R,7R)-3-butil-7[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il]-2,4-dioxa-3-borabiciclo [3.2.1] oct-6-il}-1-(2-feniletil)-prop-2-en-1-ilo (compuesto (III)) (4 g de producto en bruto, 1 eq.) se disolvió en metanol (30 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas controlando la reacción mediante 1H-RMN. Luego se eliminó el metanol al vacío de 35 °C a 40 °C. El residuo se disolvió en metil tertbutil éter y se lavó con agua desionizada y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío a una temperatura inferior a 40 °C para dar el compuesto (I) en bruto (3.8 g).
La HPLC (% de área) en fase inversa mostró que la pureza del compuesto (I) era del 73 %.
El contenido de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (X)) es del 0.11 % y el contenido de impureza dimérica (XII) es menor que 0.05 % (véase la tabla 1).
Ejemplo 2 (Ejemplo comparativo)
Síntesis de éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2- hepten-1-il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilo (I) según el procedimiento divulgado en el documento WO 2009/136281 (Esquema 3 a continuación).
Etapa A: Preparación de (Z)-7-[(1S,5R,6R,7R)-3-butil-6-[((E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil]-2,4-dioxa-3-borabiciclo [3.2.1) octan-7-il]-N-etil-hept-5-enamida (II)
Se agregó ácido butilborónico (1.129 eq.) a una solución de bimatoprost (1 g, 1 eq.) en diclorometano (16 vol.). La mezcla se calentó a 40 °C, durante 1 hora, controlando la progresión de la reacción mediante 1H-RMN. El disolvente se eliminó a presión reducida durante 2 horas. Se agregó diclorometano (16 vol.) y la mezcla se calentó a 40 °C, durante otra hora. El disolvente se eliminó bajo presión durante 40 min. Se agregó diclorometano (16 vol.) y la mezcla se calentó a 40 °C, durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y el producto en bruto se secó a alto vacío a 40 °C, durante 3 horas, dando el compuesto (II) con rendimiento cuantitativo que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
MS: m/z = 438 [M+H]+
Etapa B: Síntesis de 6-bromohexanoato de (S,E)-1-((1S,5R,6R,7S)-3-butil-7-((Z)-7-(etilamino)-7-oxohept-2-en-1-il)-2,4-dioxa-3-borabiciclo[3.2.1]octan-6-il)-5-fenilpent-1-en-3-ilo (XI).
Se agregaron 4-dimetilaminopiridina (1.1 eq.) y cloruro de 6-bromohexanoilo (1.15 eq.) a una solución del compuesto (II) (0.8 g, 1 eq.) en diclorometano (15.3 vol.) enfriada a 0-5 °C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas de 0 ° Ca 5 °C y 16 horas de 20 °C a 25 °C.
Se agregaron 4-dimetilaminopiridina (0.25 eq.) y cloruro de 6-bromohexanoilo (0.25 eq.) y la mezcla se agitó durante 19 horas más. La reacción fue controlada por 1H-RMN hasta la conversión completa. La mezcla se diluyó con diclorometano (15.3 vol.) y la solución orgánica se lavó con agua desionizada (6.25 vol.) y salmuera (6.25 vol.). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, para dar el compuesto (XI) en forma de un aceite amarillo claro (calculado como rendimiento cuantitativo) usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: Síntesis del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1 -il]-3,5-dihidroxiciclopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1 -ílico (I)
Se agregó nitrato de plata (3.72 eq.) a una solución del compuesto (VIII) (0.8 g, 1 eq.) en acetonitrilo (9.4 vol.). La mezcla se agitó durante 18 horas a entre 20 °C y 25 °C. La conversión fue supervisada por 1H-RMN en DMSO.
Se agregó nitrato de plata (0.5 eq.) y la mezcla se agitó durante 20 horas más hasta que la HPLC mostró una conversión del 99.7 %.
La mezcla se filtró sobre un filtro Whatman. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 vol.). La fase orgánica se lavó con agua desionizada (5 vol.) y salmuera (5 vol.). Después de secar sobre Na2SO4, la capa se concentró al vacío. El residuo se analizó por cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol 95:5 como eluyente. Las fracciones se controlaron mediante TLC y sólo las fracciones que presentaban una mancha se mezclaron y concentraron al vacío a una temperatura igual o inferior a 40 °C, produciendo el compuesto (I) con un rendimiento global del 86 % junto con un 4.27 % de bimatoprost.
La HPLC (% de área) en fase inversa mostró que la pureza del compuesto (I) después de la cromatografía era del 77 % y el contenido de éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost (compuesto (X)) era del 8.34 %.
*El compuesto se analizó por cromatografía en gel de sílice al final del Etapa C.
La tabla 1 informa las principales impurezas formadas durante la preparación de (I) de acuerdo con los procedimientos de la invención (Ejemplo 1) y con un método divulgado en el documento WO 2009/136281 (Ejemplo 2)
El compuesto (X) es el éster 15-(6-clorohexanoilo) de bimatoprost que se predice como positivo para mutagenicidad bacteriana in vitro. Los resultados muestran que los procedimientos de la invención proporcionan el compuesto (I) con un contenido de compuesto (X) del 0.12 % y un contenido de impureza dimérica por debajo del límite de detección del 0.05 %. El procedimiento divulgado en la técnica anterior conduce a que el compuesto (I) tenga una pureza química más baja y un contenido de compuesto (X) del 8.34 %, es decir, más de 30 veces mayor que la cantidad de compuesto (X) formado en el procedimiento de la invención.
Los resultados demuestran que el procedimiento de la invención representa una mejora con respecto al método divulgado en la técnica anterior.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación del éster del ácido hexanoico, 6-(nitrooxi)-, (1S,2E)-3-[(1R,2R,3S,5R)-2-[(2Z)-7-(etilamino)-7-oxo-2-hepten-1-il]-3,5-dihidroxicidopentil]-1-(2-feniletil)-2-propen-1-ilo de fórmula (I):comprendiendo dicho procedimiento las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar el compuesto (II):con cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa)en presencia de 4-dimetilaminopiridina en forma libre, para obtener el compuesto (III)2) eliminar el grupo protector boronato del compuesto (III) para obtener el compuesto de fórmula (I); 3) purificación del compuesto (I); dicho procedimiento caracterizado porque el cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) se prepara mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas: 4) hacer reaccionar la 2-caprolactona (V)con una base inorgánica seleccionada entre KOH, NaOH y LiOH para obtener la sal del ácido 6-hidroxihexanoico de fórmula (VI)en la que M es K, Na o Li; 5) nitrar un compuesto de fórmula (VI) con una mezcla de HNO3 y H2SO4 para obtener el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa);6) purificar la mezcla de nitración mediante cromatografía de fase inversa usando ácido fórmico en agua (H2O+HCOOH) y acetonitrilo como eluyente para obtener ácido 6-(nitrooxi)hexanoico puro de fórmula (VIlla) que tiene un contenido de ácido 6-{[6-(nitrooxi)hexanoil]oxi}hexanoico de fórmula (VIIb)por debajo del límite de detección de HPLC (<0.05 %); y 7) hacer reaccionar el ácido 6-(nitrooxi)hexanoico (VIIa) puro con un agente de cloración para obtener cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa). 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa 1) se lleva a cabo a una temperatura que oscila entre 0 °C y temperatura ambiente en un disolvente orgánico aprótico. 3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente orgánico aprótico es metil tertbutil éter. 4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa 1) la relación molar del compuesto (II) a cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo (IVa) es de 1: 1.4 a 1: 1.6 y la relación molar del compuesto (II) a 4-dimetilaminopiridina es preferiblemente de 1:2.0 a 1: 2.4. 5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa 4) la base inorgánica es hidróxido de potasio. 6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa 4) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol o isopropanol. 7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente es metanol. 8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que la etapa 5) se lleva a cabo en diclorometano. 9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el que en la etapa 6) la concentración del ácido fórmico en agua (H2O+HCO0 H) es 0.1 % p/p. 10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que en la etapa 6) las fracciones cromatográficas puras se extraen con CH2Ch, se seca y se evapora el disolvente. 11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la etapa 7) se lleva a cabo en diclorometano y el agente de cloración es cloruro de oxalilo. 12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el cloruro de 6-(nitrooxi)hexanoilo obtenido en la etapa 7) se usa sin purificación adicional.
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