JPS6067458A - Ｎ−アセチルシステイン及びｓ−カルボキシメチルシステインの２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニル）−３−カルボキシル誘導体、及びそれを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、ＲはＨ，−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−
ＣＯＯＣＨ２−ＣＣｌ３であり、 Ｒ′は−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ１１−ＣＯＯＩＩ。

【 ＮｌＩＣ０ＣＨ。 −Ａ′７７−ｃｎ−ｃｏｏＨである） ＣＨ，−８−Ｃ１ｌ、−ＣＯＯＩＩ を有する新規化合物に関する。更に特定的には、本発明
はＳ−〔２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（
１，１’−ジフェニル）−カルボニル〕−Ｎ−・アセチ
ル−Ｌ−システィン及びＮ−［２’、４’−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−（１、１’−ジフェニル）−カルボ
ニル〕−カルボキシメチルシスティン並びにそれらのＯ
−カルボニルオキシアルキル及び０−アセチル誘導体、
並びに有機及び蕪機塩基との無走性の且つ製薬学的に許
容し得るそれらの塩に関する。本発明はそれらの製造方
法、並びに、経口及び／又は直腸、エーロゾル及び注射
経路による投与によシ、気管気管文通（ｔｒａｃｈｅｏ
ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｒａｃｔ）のカタル性疾患（ｃ
ａｔａｒｒｈａｌ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）の処置における
治療学的使用にも関する。 呼吸器系の病理学は病気の主原因の分類において筆頭で
ある。 呼吸器系疾患の中でも、最も頻繁に起こるのは急性及び
慢性の気管気管支通を害する疾患である。 百分率的に少ないとされる純粋な気管支痙攣を考慮外に
すると、これらの疾患は気管気管支粘膜の炎症状態（ｐ
ｈｌｏｇｙｓｔｉｃ　ｓｔａｔｅ）及び頻緊な過剰の粘
液分泌（ｖｉｓｃｏｕｓ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）により
特徴づけられる。複雑さを免れた気管気管支の薬理学的
治療は、古典的には、１つには、粘液破壊性流動化剤（
ｍｕｃｓｌｙｔｉｃ　ｆｌｕｉｄｉｆｙ−ｉｎｇ　ａｇ
ｅｎｔ）及びバルザム剤（ｂａｌｓａｍｉｃａｇｅｎｔ
ｓ）の使用並びに他方普通しばしば見出される急性のイ
ンフルエンザ及びパラインフルエンザ形態は熱及び関節
筋痛（ａｒｔｈｒｏｍｙａｌｇｉａ）を伴なうことを考
慮に入れて鎮痛性を備えた抗炎症及び下熱剤の使用が意
図された。 上記考慮から、炎症性及びカタル性部分に対して同時に
作用し、しかも下熱及び鎮痛作用も与える医薬を得るこ
との有利性は明らかである。 本発明の化合物は、実際抗炎症性活性、鎮痛活性及び下
熱活性と粘液破壊性を併有し；それらは式１により与え
られ、従って、２つの分子部分、即ぢ、その抗炎症性に
対して公知の物質である２′、４′−ジフルオロ−４−
ヒドロキシ−（１，１’−ジフェニル）−３−カルボン
酸［Ｄ、Ｃ，Ｉ、シフルニザル（ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ
））の分子部分及びその粘液破壊性に対して知られた物
質であるＮ−アセチルシスティン、又はＳ−カルボキシ
メチルシスティンの分子部分を含んで成るチオエステル
及びアミドである。 既に述べた如く、本発明は本発明の化合物の無毒性の且
つ製薬学的に許容し得る塩も意図し、その中でも特に有
利なのは化合物（５）のリジン塩である。 Ｒ′が−ｓ−ｃｒｒ２−ｃｍ−ｃｏｏｎである式１の化
合物は、２，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
，１’−ジフェニル）−３−カルボン酸を酸受容体の存
在下に２、２、２−トリクロロエチルカーボネート又は
エチルカーボネートとの反応により対応する混合無水物
に転換し、次いでこれらの中間液をＮ−アセチルシステ
ィンと縮合せしめ、次いでＯ−アルキルカーボネートチ
オエステルを加水分解して反応式１に示された如き対応
するフェノール性チオエステルにすることにより製造さ
れる。 最終化合物５の製造方法の有利ガ修正は、混合無水物３
（Ｒ“＝ＣＨ２−ＣＣｌ３）が十分に純粋な形態で単離
されるようにトリクロロエチルクロロカーボネート及び
トリエチルアミンの両方の過剰の存在下に同様なプロセ
スによって混合無水物３（Ｒ”＝ＣＨ２−ＣＣｌ３）を
製造し、次いで混合無水物３を依然としてトリエチルア
ミンの存在下にＮアセチル−１−システィンと反応させ
ることから成る。この経路によって、過剰のトリエチル
アミンのその後の添加により、生成物５をトリエチルア
ミン塩（５′）として単離しその際、式４の化合物の最
終生成物５への水素化分解工程は省かれている。 両プロセスは反応式■に示されている。 Ｒ’がーＮＨ−ＣＪＩ−ＣＯＯＩＩである式１の化合物
はジシクロへキシルカルボジイミドの存在下における２
′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１、１’−
ジフェニル）−３−カルボン酸とＳ−カルボキシメチル
システィンのジメチルエステルとの縮合及びかくして得
られたアミド誘導体の反応式ＩＩに示された如きアルカ
リ性加水分解により製造される。この反応式においてＲ
が−ＣＯＣＨ３であり、そしてＲ’が−５−Ｃ１ｌ、−
ＣＨ−Ｃ０ＯＨである化合物ＩのＮＨＣＯＣＩＩ。 製造は２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
，１’−ジフェニル）−３−カルボン酸とＮ−アセチル
システィンとの縮合によっても示される。 −≦゛ ０ 十≧ 頃 川崎 （ ■ 喚 （ １ 反応式ｎ ０ＣＯ（”ＩＩ。 １７゛Ｆ ＯＣＯＣＪ！。 ■ Ｈ 化合物１の薬物毒物学的（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｔｏｘｉ
−ｃｏｌｏｇｉｃａｌ）性質は、本発明の化合物の鈷理
学的及び毒物学的性質を出発化合物のそれらの性質に対
して評価するために、ジフルニザル（ｄｉｆｌｕｎｉｓ
ａｌ）及びＮ−アセチルシスティンとの比較において研
究された。化合物５（反応式Ｉ参照）に関する結果は説
明の目的で且つ限定の目的ではなく以後報告する。抗炎
症活性、鎮痛活性、下熱活性の慣用の試験（ラットにお
けるカラゲーン（ｃａｒｒａｇｅｅｎ）誘発浮腫、マウ
スにおけるフェニルキノン誘発片もだえ（ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ）、ラットにおけるパン酵母誘発超高熱（ｈｙｐｅ
ｒｐｙ−ｒｅｘｙ））における薬理学的評価は、化合物
５が等モル投与分でジフルニサルの活性と同様介活性を
有し（表１に示された如き）、これに対して、動的粘液
分泌活性（ｍｕｃｏｓｅｃｒｅｔｏｄｙｎａｍｉｃａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）（マウスの気道におけるフルオレセイン
分泌（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）
及びうさぎにおける粘液（ｍｕｃｕｓ）産生）の試験に
おいては、Ｓ−〔２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロ
キシ−（１，１’−ジフェニル）−３−カルボニル］−
Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（化合物５）はＮ−アセ
チルシスティンの活性に匹敵する活性を有することを示
した。 表１ ラットにおけるカラゲーン誘発足（ｐａｍ）浮腫（ａ）
及びマウスにおけるフェニルキノン誘発身もだえ（ｗｒ
ｉｔｈｉｎｇ）（ｂ）におけるジフルニザル（ｄｉｆｌ
ｕｎｉｓａｌ）と比較した化合物５、即ちＳ−〔２′，
４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフ
エニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−シス
テインの抗炎症活性及び鎮痛活性（１０匹の動物）。 （ａ）化合物はカラゲーンの１時間前に投与し、浮腫抑
制はカラゲーン投与の３時間後評価した。 （ｂ）製品はフエニルキノンの２時間前に投与した。 毒物学的観点から、化合物５のＬＤ５０はジフルニサル
、Ｎ−アセチルシスティン並びにジフルニサルとＮ−ア
セチルシスティンとの等モル混合物と比較して評価され
た。 表２に示された如く、化合物５はモル基準ではジフルニ
サルより約３倍毒性が少ない。化合物５は２つの単一成
分の等モル混合物より明らかに低い毒性を有することは
興味深い。 表２ ジフルニザル、Ｎ−アセチルシステイン及びジフルニザ
ルとＮ−アセチルシステインとの等モル混合物と比較し
た雌のマウスにおける経口経路によるＳ−〔２′，４′
−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニ
ル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイ
ン（化合物５）の急性毒性ＬＤ５０及び関連した９５％
信頼性限界かかる驚くべき性質は以下に説明する如く、
本化合物の動的薬理学的性質（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎ
ｅｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）の点から多分説明され
得るであろう。 化合物５の他の毒物学的特徴、特に組織損傷性（ｈｉｓ
ｔｏ　ｌｅｓｉｖｉｔｙ）［うさぎの仙疎筋（ｓａｃｒ
ｏｓｐｉｎａｌｉｓ　ｍｕｓｃｌｅ）における筋肉内注
射〕及び胃損傷性（ｇａｓｔｒｏｌｅｓｉｖｉｔｙ）〕
〔ラットにおける経ロ投力後の潰瘍（ｕｌｃｅｒｓ）］
も研究された。 両方の場合に、化合物５は損傷性（１ｅｓｉｖｉｔｙ）
が殆んどないか又は全熱なく、何れにせよ、等モル投与
量においてジフルニサルの高い損傷性より明白に低い損
傷性を示した。 最後に、化合物５のいくらかの動的薬理学的性質を、ラ
ットにおいて０．０４ミリモル／ｋｇｐ．ｑ．の経口投
与の後ジフルニサルの血漿水準（ｐｌａｓｍａ　ｌｅｕ
ｅｌ）を測定することによって研究した。この投与量は
治療投与量である。 表３に示された通り、化合物５は、ジフルニサルに対し
て約７９％のバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ）で胃腸管（ｇａｓｔｒｏ−ｅｎｔｅ
ｒｉｃ　ｔｒａｃｔ）において十分に吸収される。 よシ大きい潜伏期（ｌａｔｅｎｃｅ　ｔｉｍｅ）、明白
に低い血漿ピーク（ｐｌａｓｍａ　ｐｅａｋ）及び有意
によシ長い半減期（ｈａｌｆ　１ｉｆｅ　ｔｉｍｅ）に
よりそれはジフルニサルから区別される。 表３ ラットにおける０．０４ミリモル／ｋｇ１の経口投与に
おけるジフルニザル及びＳ−〔２′，４′−ジフルオロ
−４−ヒドロキシ−（１，１′−ジフエニル）−３−カ
ルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（化合物５
）の投与後のジフルニザルの血漿水準に基づいて計算さ
れた。 動的薬理学的パラメータ。 肺におけるジフルニサルの組織水準（ｔｉｓｓｕｅｌｅ
ｕｅｌｅｓ）も測定した。というのはこれらの組織は化
合物５に対する予測される治療学的作用の部位を表わす
からである。 肺におけるこれらの水準の挙動は血漿において観県され
た挙動と同様であるがとの場合に化合物５のＡＵＣＯ→
２４ｈはジフルニサルのそれより高くそして正確には１
０５％である。かかる値は、もし血漿水準のプロットに
関するそれと比較するならば、肺組織に対する化合物５
の優先的な指向性（ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｔｒｏ
ｐｉｓｍ）を示す。 本発明の化合物において、平衡化割合 （ｅｑｕｉｌｉｂｒａｔｅｄ　ｒａｔｉｏｎ）における
、それぞれジフルニサル及びＮ−アセチルシスティンの
抗炎症活性及び粘液破壊活性に相当する抗炎症活性及び
粘液破壊活性の存在は有利な特性を既に表わしている。 何故ならば２つの前記活性成分の処法に合わせての併用
（ｅｘｔｅｍｐｏｒａｒｙａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）よ
シも実施するのが容易である１つのみの物質の投与によ
シ望ましい二重の治療作用を前記病理学において得るこ
とを可能とするからである。しかしなから、２つの活性
成分の処法に合わせての併用に比べて本発明の化合物の
最も重要な利点は、驚くべきことにジフルニサルの毒性
及びジフルニサルとＮ−アセチルシスディンの等モル混
合物の毒性よりも少ないところの化合物５の殆んどない
毒性、好ましい動的薬理学的性質（よシ長い見かけの半
減期、肺組織に対する優先的指向性等）、及び更に局部
刺戟作用の欠如によシ表わされ、この局部刺戟作用の欠
如は、経口投与に対しても、エーロゾル、直腸及び注射
投与に対しても好適な製薬学的調製物の形態での本発明
の化合物の使用を可能とし、これに反して、これらの経
路は、本出願人により行なわれた実験により確かめられ
た如く、ジフルニサルに対しては禁止されている。 以上の理由で、本発明の化合物は気管気管支道（ｔｒａ
ｃｈｅｏ−ｂｒｏｎｃｈｉａｌ　ｔｒａｃｔ）の急性及
び慢性疾患及び呼吸器官がかがるインフルエンザ及びバ
ライイフルエンザ形態（ｉｎｆｌｕｅｎｚａｌａｎｄ　
ｐａｒａ−ｉｎｆｌｕｅｎｚａｌ　ｆｏｒｍｓ）におけ
る有効な使用の指示を見出することができる。 本発明の化合物は下記実施例に記載の如くして製造され
る。 実施例１ Ｓ−〔２′，４′−フルオロ−４−（２，２，２−トリ
クロロエトキシ−カルボニルオキシ）−（１，１′−ジ
フエニル）−３−カルボニル）−Ｎ−アセチルシスデイ
ン（Ｒ”＝ＣＨ２−ＣＣｌ３である化合物）。 冷凍剤混合物によって一３℃に冷却されたアセトン６０
ｍｌ中の２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（
１，１’−ジフェニル）−３−カルホン酸（化合物２）
５ｇ（２０ミリモル）の懸濁液に強い攪拌下に保持する
ことによってトリエチルアミン４ｇ（４０ミリモル）を
少しずつ加える。得られる溶液を２．２．２−トリクロ
ロエチル−クロロカーボネート３．５７（４ミリモル）
で約１５分にわたり攪拌下に処理する。内部温度は一３
℃から０℃に増加しそしてトリエチルアミン塩酸塩の白
色沈殿が徐々に生じる。 添加の終りに、攪拌を反応の総計３５分まで続け、内部
温度は０℃以下に保持される。 アセトン１５ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−システィン３
．２ｇ（２０ミリモル）及びトリエチルアミン２ｇ（２
０ミリモル）の溶液を０℃に冷却された混合無水物（３
）のアセトン性溶液に、滴下により且つ１５分にわたる
攪拌下に加える。 滴下による添加期間中、内部温度は２０℃まで増加する
。終りには、内部温度は２０℃まで増加せしめられ、そ
して混合物はなお４時間攪拌する。懸濁液を真空下に濾
過して沈殿したトリエチルアミン塩酸塩を除去し、そし
てアセトン性濾液を真空下に蒸発乾固して油状の濃密な
（ｄｅｎｓｅ）残留物を得る（９ｇ；収率：７８．９％
）。この残留物をクロロホルム６５ｍｌ中に溶解し、そ
して溶液をＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ＣａＣｌ２
上で脱水しそして真空下に蒸発させた。 残留物を殆んど俗解が完了するまでジ−イソプロビルエ
ーテルで処理する。一夜静止状態に保った後多量の結晶
性の、無色の沈設を分離し、これを濾過により回収する
。 化合物は１１８−１１９℃（Ｋｏｆｌｅｒ）で溶融し、
そして分析（ＣＳＳ、ＩＲ、ＣＨＮ）において所望の純
粋なチオエステルであることが見出される。 実施例２ Ｓ−［２’、４’−ジフルオロ−４−（エトキシカルボ
ニルオキシ）−（１、１’−ジフェニル）−３−カルボ
ニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（Ｒ″＝Ｃ２Ｈ
５である化合物４） 実施例１に述べた条件に従って、アセトン３０ｍｌ中の
２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１、１′
−ジフェニル）−３−カルボン酸（化合物２）２．５ｇ
（０，０１モル）をトリエチルアミン（０，０２モル）
、２ｇ即ち２．８ｍｌ及びエチルクロロカーボネート１
．９ｍｌに相当する２．１７ｇと反応させる。 このようにして得られた混合無水物のアセトン懸濁液に
１５ｍｌのアセトン中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン
１．６ｇ（０，０１モル）及びトリエチルアミン１ｇ（
０，０１モル）の溶液を攪拌下に加える。 添加期間中内部温度は一５℃から２℃に増加する。 温度は２０℃まで上昇せしめ、次いで８時間攪拌下に保
持する。濾過してトリエチルアミン塩酸塩沈殿を分離し
た後、濾液を真空下に蒸発さぜる。 樹脂状残留物を７０ｍｌの水に溶解しそして溶液を低温
条件下に且つ激しい攪拌下に１ＮＨＣｌで酸性にする。 低温条件下に静止させて放置するとワックス状沈殿は結
晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ　ａｓｐｅｃｔ）を取り
、そして濾過により分離される。 収率：粗生成物４．２ｇ（８９％）。 生成物はエーテル中への高温溶解により精製しそして再
び濃縮及び室温での放置により沈殿させる。融点１１４
℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。 実施例３ Ｓ−〔２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
，１′−ジフエニル）−３−カルボニル）−Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−シスデイン（化合物５）。 方法Ａ−氷酢酸中Ｚｎによる水素化分解氷酢酸３０ｍｌ
中のＳ−［２′、４′−ジフルオロ−４−（２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−（１、１−
ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ−
システィン（Ｒ“＝ＣＨ２ＣＣｌ３である化合物４）２
．７８ｇ（４，８ミリモル）の溶液に、氷−水浴の外部
制御下に１０％ＨＣｌによる洗浄により活性化されたば
がシの粉末としてのＺｎ２．５ｇ（３８，２グラム原子
）を激しく攪拌しながら、少しずつ加える。 添加の終シに、室温（２０℃乃至２５℃）で４時間攪拌
する。 混合物を真空下に濾過しそして氷酢酸により濾過器で洗
浄する。 酸性濾液を低温水８０ｍｌに攪拌下に滴下により加え、
それによりコロイド状無色懸濁液が得られる。 低温条件下に更に３０分攪拌した後、混合物を真空下に
濾過し、残留物を濾過器上で数回洗浄し、最後に真空下
に良く圧搾する。 次いでそれを一定重量が得られるまでソーダ石灰の存在
下に真空下に乾燥する。得られる乾燥生成物を乳鉢中で
石油エーテル（沸点４０−６０℃）で、しかる後エーテ
ルで、最後に塩化メチレンで洗浄する。 主として痕跡量の無機不純物に対してクロロホルムから
の結晶化及び高温溶液の濾過によシ更に精製を行なうこ
とができる。１０４℃−１０５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）で溶
融すう結晶性無色の物質４．１ｇが得られる：収率；７
３％。 方法Ｂ−接触水素化分解 メタノール４２ｍｌ中の、Ｓ−［２’、４’−ジフルオ
ロ−４−（２’、２’、２’−トリクロロエトキシカル
ボニルオキシ）−（１，１’ジフェニル）−３−カルボ
ニル］−Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン（Ｒ“＝ＣＨ２
ＣＣｌ３である化合物吻４）２．５５ｇを、３滴の氷酢
酸敵及び０．２５ｇのＰｄ／Ｃ１０％の存在下に、室温
及び圧力で水素で処理し、水素の吸収は数分で起こる。 濾液の濾過及び蒸発の後、残留物は数種の化合物混合物
により形成されていると思われ、それから、方法Ａに述
べた方法と回様な精製法によって許容し得る純度を有す
る予測される生成物１１０ｍｇが単離される。 実施例４ Ｓ−〔２′，４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
，１′−ジフエニル）−３−カルボニル）−Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−シスデイン（化合物５）。 実施例１に述べた条件下に、アセトン２３００ｍｌ中の
２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１′、１
′ジフェニル）−３−カルボン酸（２）２．１４ｇ（０
，８５５モル）を、トリエチルアミン２．６８ｍｌ（１
，９２３モル）に等しいｌ９４．６ｇ及び２，２，２−
［クロロエチルクロロカーボネート２５９ｇ（１．９２
３モル）に等しい４０７ｇと反応させる。反応の終りに
、反応混合物を真空下に濾過し、てトリエチルアミン塩
酸塩の結晶性沈殿を分解し、そして濾液を室温で真空（
１−２ｍｍＨｇ）下に蒸発させる。油状残留物を石油エ
ーテル（沸点：４０−６０℃）３００ｍｌで採取し、懸
濁液を真空下に再び蒸発させる。 上記操作を繰返してまだ仔在している過剰のクロロカー
ボネートを除去する。式３（Ｒ″−ＣＨ２−ＣＣｌ３）
の混合無水物から成る油状残留物をアセトン３００ｍｌ
中に溶解し、そして得られる溶液を、内部温度が５℃か
ら１４℃に増加するように攪拌下に２時間にわたり、実
施例１に記載の条件下にトリエチルアミン１１９ｍｌ（
０．８５５モル）に等しい、８６．５ｇの存在下にアセ
トン５３５ｍｌに溶解されたＮ−アセチル−Ｌ−システ
ィン１３９．５ｇ（０，８５５モル）に加える。 添加の終りに、得られる混合物を１４−１６℃で３時間
攪拌する。５℃で冷却した後、反応混合物にトリエチル
アミン３０ｍｌを加え、次いで−１０℃で４０時間静置
し、その期間多量の結晶性沈殿を分離する。これはＳ−
（２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１、１
’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−
Ｌ−システィン（化合物５′）のトリエチルアミン塩か
ら成り、これは真空下に濾過により単離される。更なる
量のこの塩が濾液を濃縮してそして更に−１０℃で静置
することによシ回収される。 大体化合物５（化合物５′）のトリエチルアミン塩１５
５が単離され、それはｌ６５−１６８℃で分解を伴なっ
て溶融する。この塩を０−１℃に冷却された１％ＨＣｌ
２４００ｍｌに、約１０分以内に激しく攪拌しながら加
える。得られる結晶性沈殿を真空下に濾過により分離し
、水で洗浄し、最後にＰ２Ｏ５の存在下に真空下に５０
℃で一定重量に達するまで乾燥する。 １１２ｇ（収率３３％）の粗化合物５が得られ、これは
アセトン（２１００ｍｌ）から結晶化により精製されて
、無色の結晶性固体の形態の力価（ｔｉｔｌａ）≧９９
％を有する。５−［２’、４’−ジフルオロ−４−ヒド
ロキシ−（１、１’−ジフェニル）−３−カルボニル〕
−Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（化合物５）８７．２
ｇを出発ジフルニザルに対して２５．８％の収率で単離
する。 化合物は１８０−１８２℃（Ｋｏｆｌｅｒ）で溶融しそ
してその構造は元素分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトル
（ジメチルスルホキシド）により確かめられる。蒸発乾
固、１０％アルコール性ＫＯＨによる残留物のアルカリ
加水分解、希塩酸による酸性化による単離及び標準方法
に従う精製による反応液（トリエチルアミン塩の単離か
ら生じるアセトン性Ｐ液）の処理によって、出発ジフル
ニザル１３０ｇを回収することができる。 製造に関与したジフルニザルの有効量はかくして８４ｇ
（０，３３６モル）に放じられそしてかかる量に対して
、純粋な化合物５の最終収率は６５．６％である。 実施例５ Ｎ−（２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１
、１’−ジエチル）−３−カルボニル〕−Ｓ−カルボキ
シメチルシスティンジメチルエステル（化合物７）。 クロロホルム２５ｍｌ中の、文献（Ｍａｍａｌｉｓｅｔ
　ａｌ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、１９６０．２９０８）
に開示された方法に従って製造されたＳ−カルボキシメ
チルシスティンジメチルエステル−塩酸塩２．４４ｇ（
０．００１モル）の溶液に攪拌し且つ水浴で冷却しなが
ら、トリエチルアミン１．０１ｇ（０，０１モル）を加
え、１５分後、２′、４′−ジフルオロ−４−アセトキ
シ−（１、１′−ジフェニル）−３−カルボン酸（化合
物６）２．９２ｇ（０，０１モル）及びジシクロへキシ
ルカルボジイミド２．０６ｇ（０，０１モル）を加える
。 冷刈下の攪拌を更に１時間続け、その期間、ジシクロヘ
キシル尿素の無色の沈殿が徐々に形成され、次いで反応
混合物を６時間以上室温に保持する。濾過して沈殿を除
去した後、クロロホルム性濾液を分離漏斗に注ぎ出し、
次いで水（１０ｍｌ）、２．５％ＨＣｌ（１５ｍｌ）、
２５％ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）で、最後に再び水（１
５ｍｌ）で洗浄する。 ＣａＣｌ２上での脱水及び真空下の蒸発後、残留物をエ
ーテルで採取し、その大部分は溶解する。 未溶解部分を濾過により分離し、そしてエタノール性濾
液を蒸発させ、次いで残留物をアセトンで洗浄して流動
性樹脂状生成物４．１５ｇ（収率：８６％）を得る。 それは単一の物置（ＣＳＳ）（ＦＯ１３７参照）であり
、そのＩＲスペクトルは探していた生成物のそれに対応
し、これはそのままでその後の加水分解に付される。 実施例６ Ｎ−［２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
、１’−ジフェニル）−カルボニル］−Ｓ−カルボキシ
メチルシスティン（化合物８）。 前記実施例５において得られたジメチルエステル２ｇ（
４，１５ミリモル）を２ＮＮａＯＨ１５ｍｌ及びアセト
ン５ｍｌで採取し、得られる溶液を３日間静置する。 それを氷で冷却し、５ＮＨｃｌで酸性にし、最後に懸濁
液を酢酸エチルで抽出する。固体残留物をそれが結晶形
をとるまで、エーテルで数回洗浄する。 収率：６４％に相当する１．１ｇ。 融点：９７−９９℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。 実施例７ Ｓ−（２′、４′ジフルオロ−４−アセトキシ−（１，
１’−ジフェニル）−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−Ｌ
−システイン（化合物１０）。 ジメナルホルムアミド（ＤＭＦ）９ｍｌ中に溶解した２
′、４′−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１、１′−
ジフェニル）−３−カルボン酸（化合物９）のクロライ
ド４．８、９（１５，５ミリモル）をＤＭＦ１５ｍｌ中
のＮ−アセチル−Ｌ−システィン２．５３ｇ（１５，５
ミリモル）及びＮ（Ｃ２Ｈ５）３．９５ｇ（３８７ミリ
モル）の溶液に攪拌下に２０分間にわたって加える。 水−氷の外部浴によって、内部温度は添加期間中それが
１０℃から２５℃に増加されるように制御される。混合
物を室温で３時間攪拌し、次いでそれを冷水１００ｍｌ
に激しく攪拌しながら且つ少しずつ加える。 得られる透明なあ溶液を５ＮＨＣｌで酸化にして樹脂状
沈殿を得、これをデカントしてそして再び冷水１００ｍ
ｌで採取する。 得られる懸濁液をクロロホルム１００ｍｌで抽出しそし
て有機抽出物を水で洗浄してＣｕＣｌ２上で脱水する。 真空下に蒸発後、濃密な、麦わら色（ｓｔｒａｗｙｅｌ
ｌｏｗ）に着色した樹脂６ｇ（収率８８％）が得られ、
このものを沸騰しているエーテルで次いで沸騰している
ベンゼンで抽出する。 ２つの抽出物を室温で静置し、かくして冷却し、濃縮し
、それにより無色の結晶性沈妓のいくつかの部分が得ら
れる。 融点１５０−１５１℃（Ｋｏｆｌｅｒ）（エーテルから
の更に結晶化の後）。 化学的同定及び化合物の純度は化学的及び実験室的分析
により制御された。 実施例８ Ｓ−〔２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロギシ−（１
、１’−ジフェニル）−３−カルボニル］−Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−システインリジン塩 Ｓ−［２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１
，１’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−システィン（５）３．９５ｇに５０％水溶液と
してりリジン塩基２．９２ｇ、水８ｍｌ及びアセトン２
０ｍｌを加え、混合物を透明な容液が待られるまで攪拌
しそして濾過する。攪拌下に混合吻をアセトンで１００
ｍｌまで希釈し、一夜−１０℃に冷却し、濾過しそして
真空下に５０−６０℃でスト−ブで乾燥する。１７９−
１８４℃の融点を有する白色の水浴性生成物が９２％の
収率で得られる。 本発明により意図される製薬学的組成物は標準成分（賦
形剤、ビヒクル寺）を用いて及び標準的製系技術に従っ
て調製されるすべての前記した形態及び配合勿を包含す
る。本発明の化合物の治療学的使用に蘭しては、活性化
合物５００ｍｇ乃至１５００ｍｇの投力量を１日に２−
３回で投与することが予測され、これらの投与量はすべ
ての投与経路に対して有益である（ｖａｌａｂｌｅ）。 特許出願人ラホラトリ・ギドツチ・ニス・ピー・エイ 手続補正書ｌ自発ン 昭和５９年１０月１２１日 特許庁長官志賀学殿 １、事件の表示 昭４０５９年特許願第１６５７４７号 ３補正をする渚 事例との関係特許’ＩＩ願人 住所イタリー画５６ｌＯＯビサ・ヒ”アトリエステ４０
４、代理人〒１０７ 別紙 ■、明細書の特許請求の範囲の１１・■の記載を１記の
ように訂正する： Ｗ２、特許請求の範囲 １、式 （７ （式中、〕？はノｌ、−ｃｏｃノＪ、−ｃｏｏｃ２ツノ
。、−ｃｏｏｃＨ２−ｃｃｔ、であり、 ＩＩ’は−５−ｃノ′、−Ｃ’１Ｊ−Ｃ”００Ｈ；ＮＩ
ＪＣＯＣＪＩ。 −Ｎｊｉ−Ｃ’１ｉ−ＣＱＯツノで４５どもＣ１１２−
５−Ｃ′′、−Ｇ’００１１）を有する化合物、並びに
有機基基及び無機塩基との無毒性の且つ製架学的に許容
し得るそれらの塩１ｚ５−Ｃ２’、４’−ジフルオロ−
４−ヒドロキシ−１１、１’−ジフェニル）−王一カル
−？ニル〕−Ｎ−アセナル−Ｌ−シス゛ティンでおる特
許請求の範囲第１項記載の化合物、。 ３、Ｎ−［２’、４’−ジフルオロ−４−ヒト１０キシ
−ｚ、１’−−）ンエニル）−カルホ゛ニル〕−ｓ−カ
ルがキ７一メナルシステインである特許請求の範囲第１
項記載の化付物。 ４５−Ｃ２’、４’−ジフルオロ−４−（エトキシカル
ボニルオキシ）−＋ｌ、ｉ’−ジフェニル）−３−７’
ｌルボニル〕−ｌＶ−アセチル−Ｌ−システィンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 り、Ｓ−［２′、４’−ジフルオロ−４−（２；’２、
２−トＩＪクロロユ、トキゾーカル？ニルオキシ）−（
１，１′−ジフェニル）−３−カルＨｆニル〕−Ａ＋−
アセチル−Ｌ−シスディンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物、。 ６、Ａ’−［２，４’−ジフルオロ−４−アセトキ７１
１．１’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｓ−カル
、４（キ７メチルシステインジメチル上ステルである特
許請求の範囲第１項記載の化付物、。 ７、．５−（２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ
−（１、ｌ’−’ジフェニル）−カルボニル’１−Ａｌ
−アセチル−Ｌ−システィンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物、。 Ｅ七Ｓ−［２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
＋１、ｌ’−ジフエニ′ｌ′）−３−カルボニル〕−Ｎ
−アセチル−Ｌ−システィンのリジン塩であろ特許請求
の範囲第１更記載のｉ！ＩＸ６９２′、４′−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−＋１、１’−ジフェニル）−３−
カルボンｄ’ｔフルギルクロロ以カーボネートによる処
理にｊ１７対応する混合無水物に転化し、該混合無水物
をＮ−アセチルシスティンとの反応によりＯ−アルキル
カーボネートチオエステルに転化し、それから所望の化
合物を水素化分解により得ることを特徴とするｊイ′が
−５−Ｃ１１２−ＣＤ−Ｃ’００１１、でろ乙、特許Ｎ
ｉ１−Ｃ’ＯＣＨ３ 請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ■０該アルキルクロロカーボネートが２，２．２−トリ
クロロエチル−クロロカーボネート又はエナルクロロカ
ーボネ−１・であり、そして混合無水物の製造のための
反応が飯受答体の存在下に行なわれることを特徴とする
特計晶求の範囲第９ユｊ目市１市の方法。 １１該嶋受容体がトリエチルアミンであることを特徴と
する特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２混合無水物の製造のだめの反応を、アルキルクロロ
カーボネート及びトリエチルアミンの両刀共過剰の存在
下に行ない、混合無水拗を屯離しそしてトリエチルアミ
ンの存在下にＮ−アセチル−Ｌ−システィンと反応せＥ
〜め、（−かる後、ｉ＋４剰のトリエチルアミンのその
後の添加により、所望の化合物を水素化分解の８袈なし
でトリエチルアミン塩の形態で単離することを特徴とす
る特２．′Ｉ請求の範囲第９項記載の方法、。 １３．２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−ｔ１
．、１’−ジフェニル）−３−カルボン酸ヲン′クロヘ
キシルカルボジイミドの存在下ＶこＳ−カルボキンメチ
ルシスティンジメチルエステルと縮合させそしで得られ
る生成物をアルカリ加水分１１１ＴＣｊ４句して特許請
求の範囲第３項記載の化合物をイａど、ことを特徴とす
るＲ’が−Ｎｉ１−Ｃ’１）−ＣＯｔ）ノｌであＣＩＪ
２−５−（刀）２−ｔ’ＬＪＵＩＩる儀許請求の範囲第
１項記載の化合物の製造方法、。 １４、２’、４’−ジフルオロ−４−アセｉ・キ７−白
、１′−ジフェニル）−３−カルボン酸を対応する酸ク
ロライドに転化し、該酸クロライドをＮ−アセチル−Ｌ
−システィンと反応させて特許請求の範囲第７項記載の
化合物を得ることを特徴とするノーが−ＣＯＣ’ｉＪ、
であり、そしてＲ′が５−Ｃ１１２−Ｃ’Ｅ−ＣＯＯＲ
である特許請求の範囲第１ＮｉｌＣＯＣｌ−１，。 項記載の化合物を製造する方法。 Ｉ５常用の賦形剤、ビヒクル晴・と共に活性成分として
特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有することを特
徴とする特に抗炎症活性及び粘液破壊性活性を有する製
薬学的組成物。 １６Ｍ＝口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
許 成物。 ■７エーロゾル投与に好適な形態にあること勿ｑ♀徴と
する特許請求の範囲第１５項記載の製薬学的組成物。 １８生薬の形態にあることを特徴と十ろ特ｈ′「請求の
範囲第１５項記載の製薬学的組成物，。 １９注射可能な形態にあることを特徴とする特許請求の
範囲第１５項記載の製薬学的組成物，、』■．明細１．
７：の発明の詳細な説明の欄孕下記のように訂正する： （】｝明細書第３７頁第６〜７行に［化＠物は１８０一
１８２°Ｃ（Ｋｏｆｌｅｒ）で溶融し」とあるを、削除
する。、 （２）同第１１頁下から２行に「エチルヵーボネートー
１とあるを、 『エチルクロロカーボネート』 に訂正する１。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中ＲはＨ、−ＣＯＣＨ２−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＯ
   ＯＣＨ２−ＣＣｌ３であり、 Ｒ′は−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＩＩである） Ｃ１ｌ、−５−ＣＨ，−ＣＯＯＨ を有する化合物、並びに有機塩基及び無機塩基との無毒
   性の且つ製薬学的に許容し得るそれらの塩。 ２．Ｓ−［２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
   （１，１’−ジフェニル）−カルボニル〕−Ｎ−アセチ
   ル−１−システィンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３．Ｎ−〔２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
   （１、１’−ジフェニル）−カルボニル〕−Ｓ−カルボ
   ギシ−メチルシスティンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、Ｓ−（２’、４’−ジフルオロ−４−（エトキシカ
   ルボニルオキシ）−（１，１’−ジフェニル）−３−カ
   ルボニル〕−Ｎ−アセチル−システィンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｓ−〔２’、４’−ジフルオロ−４−（２、２、２
   −トリクロロエトキシ−カルボニルオキシ）−（１，１
   ’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−アセチル−
   Ｌ−システィンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、Ｎ−（２，４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−（
   １、１’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−５−カル
   ボキシメチルシスティンジメチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７．５−［２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−
   （１、１’−ジフェニル）−カルボニル〕−Ｎ−アセチ
   ル−Ｌ−システィンである特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ８、Ｓ−〔２’、４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
   （１，１’−ジフェニル）−３−カルボニル〕−Ｎ−ア
   セチル−Ｌ−システィンである特許請求の範囲第１項記
   載のリジン塩。 ９、２′、４′−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−（１、
   １’−ジフェニル）−３−カルボン酸をアルキルクロロ
   カーボネートによる処扉により対応する混合無水物に転
   化し、該混合無水物をＮ−アセチルシスティンとの反応
   によりＯ−アルキルカーボネートチオエステルに転化し
   、それから所望の化合物を水素化分解によシ得ることを
   特徴とするＲ′が−５−ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ００ＪＩ、で
   あＮＨ−Ｃｏ※ＣＨ３ る、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 １０、該アルキルクロロカーボネートが２，２、２−ト
   リクロロエチル−クロロカーボネート又はエチルクロロ
   カーボネートであり、そして混合無水物の製造のだめの
   反応が酸受容体の存在下に行なわれることを特徴とする
   特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、核酸受容体がトリエチルアミンであるととを特徴
   とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、混合無水物の製造のだめの反応を、アルキルクロ
   ロカーボネート及びトリエチルアミンの両方共過剰の存
   在下に行ない、混合無水物を単離しそしてトリエチルア
   ミンの存在下にＮ−アセチル−Ｌ−システィンと反応せ
   しめ、しかる後、過剰のトリエチルアミンのその後の添
   加によシ、所望の化合物を水素化分解の必要なしでトリ
   エチルアミン塩の形態で単離することを特徴とする特許
   請求の範囲第９項記載の方法。 １３．２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１
   、１’−ジフェニル）−３−カルボン酸をジシクロへキ
   シルカルボジイミドの存在下にＳ−カルボキシメチルシ
   スティンジメチルエステルと縮合させそして得られる生
   成物をアルカリ加水分解に付して特許請求の範囲第３項
   記載の化合物を得ることを特徴とするＲ′が −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨである特許請求の範囲第ＣＨ２
   −５−Ｃ１，ｉ、−Ｃ００１１ １項記載の化合物の製造方法。 １４．２’、４’−ジフルオロ−４−アセトキシ−（１
   ，１’−ジフェニル）−３−カルボン酸を対応する酸ク
   ロライドに転化し、該酸クロライドをＮ−アセチル−Ｌ
   −システィンと反応させて特許請求の範囲第７項記載の
   化合物を得ることを特徴とするＲが−Ｃ〇ＣＨ３であシ
   、そしてＲ′がＳ−ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ０ＯＨである特請
   ＮｌＩＣ０ＣＩＩ。 求の範囲第１項記載の化合物を製造する方法。 １５、常用の賦形剤、ビヒクル等と共に活性成分として
   特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有することを特
   徴とする特に抗炎症活性及び粘液破壊性活性を有する製
   薬学的組成物。 １６．経口投与に好適な形態にあることを特徴とする特
   許請求の範囲第１５項記載の製薬学的組成物。 １７、エーロゾル投与に好適表形態にあることを特徴と
   する特許請求の範囲第１５項記載の製薬学的組成物。 １８、坐朶の形態にあることを特徴とする特許請求の範
   囲第１５項記載の製薬学的組成物。 １９、注射可能な形態にあることを特徴とする特許請求
   の範囲第３５項記載の装架学的組成物。