JPS6059226B2 - プロリン誘導体および関連化合物 - Google Patents
プロリン誘導体および関連化合物Info
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- JPS6059226B2 JPS6059226B2 JP58045275A JP4527583A JPS6059226B2 JP S6059226 B2 JPS6059226 B2 JP S6059226B2 JP 58045275 A JP58045275 A JP 58045275A JP 4527583 A JP4527583 A JP 4527583A JP S6059226 B2 JPS6059226 B2 JP S6059226B2
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬理学的活性を有する新規プロリン誘導体、そ
の関連化合物およびそれらの塩類に関す）る。
の関連化合物およびそれらの塩類に関す）る。
本発明の新規プロリン誘導体および関連化合物は次の一
般式で示される化合物およびその塩類を包含する。
般式で示される化合物およびその塩類を包含する。
本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素抑制剤として
有用であつて、血圧降下薬として使用することができる
。
有用であつて、血圧降下薬として使用することができる
。
本発明化合物を更に明確化すれば次式で示すことができ
る。上記式中の記号は下記の意義を有する。
る。上記式中の記号は下記の意義を有する。
Ｒはヒドロキシ、ＮＨ２または低級アルコキシを表わす
。
。
Ｒ１は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）アル
キルを表わす。Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル（
低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、低級
アルカノイルアミドまたはＲ７を表わす。Ｒ３は水素ま
たはヒドロキシを表わす。Ｒ４は水素または低級アルキ
ルを表わす。Ｒ５は低級アルキルまたはフェニルを表わ
す。Ｒ６は低級アルキルを表わす。Ｒ７は式：で示され
る基を表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。ｎは０、１ま
たは２を表わす。ただし、同時に、Ｒがヒドロキシ、Ｒ
１が水素または低級アルキル、Ｒ２が水素または式Ｒ３
が水素、Ｒ４が水素または低級アルキル、およびｎが０
、１または２である場合を除く。
キルを表わす。Ｒ２は水素、低級アルキル、フェニル（
低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、低級
アルカノイルアミドまたはＲ７を表わす。Ｒ３は水素ま
たはヒドロキシを表わす。Ｒ４は水素または低級アルキ
ルを表わす。Ｒ５は低級アルキルまたはフェニルを表わ
す。Ｒ６は低級アルキルを表わす。Ｒ７は式：で示され
る基を表わす。ＭはＯまたはＳを表わす。ｎは０、１ま
たは２を表わす。ただし、同時に、Ｒがヒドロキシ、Ｒ
１が水素または低級アルキル、Ｒ２が水素または式Ｒ３
が水素、Ｒ４が水素または低級アルキル、およびｎが０
、１または２である場合を除く。
式中の＊印は不整炭素原子を表わす。
ただしＲ１、Ｒ３またはＲ４置換基を保持する炭素原子
はそれぞれの置換基が水素以外の基であるときに不整“
である。広義における本発明化合物は前記式〔１〕で示
されるプロリン誘導体および関連化合物を包含する。
はそれぞれの置換基が水素以外の基であるときに不整“
である。広義における本発明化合物は前記式〔１〕で示
されるプロリン誘導体および関連化合物を包含する。
広義の化合物〔１〕中、その下位概念に属するある種類
の化合物はその性質の故に他の種類の化合物に比し、よ
り好ましい化合物である。本発明化合物〔１〕の内、一
般に次に示す化合物が好ましい：Ｒがヒドロキシまたは
低級アルコキシニＲ１が水素または低級アルキル；Ｒ２
が水素、Ｒ５−ＣＯ−、またはＲ７；Ｒ３およびＲ４が
それぞ゛れ水素：Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまた
はフェニル；ｎが０、１または２、特に１：Ｒ７基中の
Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ３、Ｒ，およびｎが上記と同一の基であ
る化合物。特に好ましい化合物は式：（Ｒがヒドロキシ
または低級アルコキシ；Ｒ１が水素または低級アルキル
；Ｒ２が水素、Ｒ５−ＣＯ一、またはＲ７；Ｒ５が低級
アルキルまたはフェニル（特に低級アルキル）；ｎが０
、１または２）で示される化合物である。
の化合物はその性質の故に他の種類の化合物に比し、よ
り好ましい化合物である。本発明化合物〔１〕の内、一
般に次に示す化合物が好ましい：Ｒがヒドロキシまたは
低級アルコキシニＲ１が水素または低級アルキル；Ｒ２
が水素、Ｒ５−ＣＯ−、またはＲ７；Ｒ３およびＲ４が
それぞ゛れ水素：Ｒ５が低級アルキル、特にメチルまた
はフェニル；ｎが０、１または２、特に１：Ｒ７基中の
Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ３、Ｒ，およびｎが上記と同一の基であ
る化合物。特に好ましい化合物は式：（Ｒがヒドロキシ
または低級アルコキシ；Ｒ１が水素または低級アルキル
；Ｒ２が水素、Ｒ５−ＣＯ一、またはＲ７；Ｒ５が低級
アルキルまたはフェニル（特に低級アルキル）；ｎが０
、１または２）で示される化合物である。
上記範囲の化合物〔■〕の内、下記化合物は特に好まし
い態様を示す本発明化合物〔１〕の下位概念に属する化
合物であつて、記載する順序（ａ〜ｍ）でその好ましさ
を増大する。
い態様を示す本発明化合物〔１〕の下位概念に属する化
合物であつて、記載する順序（ａ〜ｍ）でその好ましさ
を増大する。
（ａ）Ｒがヒドロキシ、（ｂ）ｎが１、（Ｃ）Ｒ２が水
素または低級アルカノイル、（ｄ）Ｒ２が水素、（ｅ）
Ｒ２がアセチル、（ｆ）Ｒ１が水素または低級アルキル
、（ｇ）Ｒ１が水素またはメチル、（ｈ）Ｒがヒドロキ
シ、Ｒ１が水素またはメチル、（１）Ｒがヒドロキシ、
Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２がアセチル、ｎが０、１
または２、（ｊ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が水素、Ｒ２が
アセチル、ｎが１、（ｋ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１がメチ
ル、Ｒ２がアセチル、ｎが１、（１）Ｒ２が式：Ｒ６−
Ｍ一ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ）で示される基、（
ｍ）Ｒ２が２−ＮＨ−ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ（
好ましくはＳ））で示される基である化合物。
素または低級アルカノイル、（ｄ）Ｒ２が水素、（ｅ）
Ｒ２がアセチル、（ｆ）Ｒ１が水素または低級アルキル
、（ｇ）Ｒ１が水素またはメチル、（ｈ）Ｒがヒドロキ
シ、Ｒ１が水素またはメチル、（１）Ｒがヒドロキシ、
Ｒ１が水素またはメチル、Ｒ２がアセチル、ｎが０、１
または２、（ｊ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１が水素、Ｒ２が
アセチル、ｎが１、（ｋ）Ｒがヒドロキシ、Ｒ１がメチ
ル、Ｒ２がアセチル、ｎが１、（１）Ｒ２が式：Ｒ６−
Ｍ一ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ）で示される基、（
ｍ）Ｒ２が２−ＮＨ−ＣＭ−（基中、ＭはＯまたはＳ（
好ましくはＳ））で示される基である化合物。
上記好ましい基を組合わせて得られる化合物も好ましい
化合物に包含されることは当然である。
化合物に包含されることは当然である。
プロリン核がＬ一型である立体異性体は特に好ましい化
合物である。種々の記号により表わされる低級アルキル
はメチルないしヘプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチルなどを包含する。
合物である。種々の記号により表わされる低級アルキル
はメチルないしヘプチルの直鎖もしくは分枝状炭化水素
基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチルなどを包含する。
低級アルコキシは酸素原子に結合した炭素原子１〜７個
を有する上記同様の基、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ｔ−ブトキシなどを包含する。上記２種類の基は双方
共にＣ１〜Ｃ４の基（特にＣ１〜Ｃ２）の基が好ましい
。フェニル（低級）アルキルの内、フェニルメチルが好
ましい。低級アルカノイルは低級（Ｃ２〜Ｃ７）脂肪酸
のアシル残基、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリルなどを包含する。
を有する上記同様の基、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ｔ−ブトキシなどを包含する。上記２種類の基は双方
共にＣ１〜Ｃ４の基（特にＣ１〜Ｃ２）の基が好ましい
。フェニル（低級）アルキルの内、フェニルメチルが好
ましい。低級アルカノイルは低級（Ｃ２〜Ｃ７）脂肪酸
のアシル残基、たとえばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリルなどを包含する。
低級アルカノイルは上記同様に炭素数４を越えないもの
、特にアセチルが好ましい。本発明化合物〔１〕（およ
びその好ましい下位概念の化合物を含む）は次の方法に
より製造する．ことができる。
、特にアセチルが好ましい。本発明化合物〔１〕（およ
びその好ましい下位概念の化合物を含む）は次の方法に
より製造する．ことができる。
一般に本発明化合物〔１〕は式：
〔式中、ＲおよびＲ３は前記と同意義〕
で示される化合物を式：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で
示される酸でアシル化することにより得ることができる
。
示される酸でアシル化することにより得ることができる
。
しかし酸〔■〕でアシル化することにより直接、本発明
化合物〔１〕が得られるばかりでなく、中間体を経由し
て本発明化合物〔１〕を得ることができる。
化合物〔１〕が得られるばかりでなく、中間体を経由し
て本発明化合物〔１〕を得ることができる。
すなわち、前記化合物〔■〕を（ａ）式：〔式中、Ｘは
ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまたはヨウド）を
表わす。
ハロゲン（好ましくはブロモ、クロロまたはヨウド）を
表わす。
Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示されるω−ハ
ロアルカン酸、または（ｂ）式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４お
よびｎは前記と同意義〕で示されるトシルオキシアルカ
ン酸（Ｘはトシルオキシである化合物〔■〕）、または
（Ｃ）式：〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で
示される置換アクリル酸でアシル化し、次いでこのアシ
ル化生成物を式：〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕 で示されるチオ酸のアニオンで置換もしくは付加するこ
とにより本発明化合物〔１〕を得ることができる。
ロアルカン酸、または（ｂ）式：〔式中、Ｒ１、Ｒ４お
よびｎは前記と同意義〕で示されるトシルオキシアルカ
ン酸（Ｘはトシルオキシである化合物〔■〕）、または
（Ｃ）式：〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で
示される置換アクリル酸でアシル化し、次いでこのアシ
ル化生成物を式：〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕 で示されるチオ酸のアニオンで置換もしくは付加するこ
とにより本発明化合物〔１〕を得ることができる。
また本発明化合物〔１〕は出発物質〔■〕を式：〔式中
、ｎは１または２を表わす。
、ｎは１または２を表わす。
Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で示されるチオラクト
ンでアシル化するかまたは式：〔式中、ＹはＲ５ＣＯで
あるかもしくは保護基または他の硫黄保護基）であつて
よい。
ンでアシル化するかまたは式：〔式中、ＹはＲ５ＣＯで
あるかもしくは保護基または他の硫黄保護基）であつて
よい。
ＲｌＲｌ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記と同意義〕で示さ
れるメルカプトアルカン酸でアシル化することにより得
ることができる。Ｙが上記のごとき保護基である化合物
はＲ２が水素である目的化合物〔１〕製造のための出発
物質であつて、かかる出発物質〔■〕で化合物〔■〕を
アシル化することによりＹで保護された化合物〔１〕を
得、次いでこれを熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロ
メタンスルホン酸、酢酸第二水銀、液体アンモニア中ナ
トリウム、亜鉛と塩酸などと処理する常套方法で脱保護
基反応によりＲ２が水素である本発明化合物〔１〕を得
ることができる（保護基の離脱処理についてはメトーデ
ン デ“ア オルガ゛ニツシエン ヘミー（ＭｅｔｈＯ
ｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（ＨＯ
ｕｂｅｎ．Ｗｅｙｌ））第Ｘ■巻パートＩ第７３６頁お
よび以降参照）。
れるメルカプトアルカン酸でアシル化することにより得
ることができる。Ｙが上記のごとき保護基である化合物
はＲ２が水素である目的化合物〔１〕製造のための出発
物質であつて、かかる出発物質〔■〕で化合物〔■〕を
アシル化することによりＹで保護された化合物〔１〕を
得、次いでこれを熱トリフルオロ酢酸、冷トリフルオロ
メタンスルホン酸、酢酸第二水銀、液体アンモニア中ナ
トリウム、亜鉛と塩酸などと処理する常套方法で脱保護
基反応によりＲ２が水素である本発明化合物〔１〕を得
ることができる（保護基の離脱処理についてはメトーデ
ン デ“ア オルガ゛ニツシエン ヘミー（ＭｅｔｈＯ
ｄｅｎｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｈｅｎＣｈｅｍｉｅ（ＨＯ
ｕｂｅｎ．Ｗｅｙｌ））第Ｘ■巻パートＩ第７３６頁お
よび以降参照）。
出発物質〔■〕のアシル化剤として酸〔■〕または〔■
〕を用いるときはジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のようなりツプリング試薬を用い．るかまたは該酸の混
合無水物、対称性無水物、酸ハライド、酸エステル体を
形成せしめるかもしくはウッドワード試薬Ｋ．．Ｎ−エ
トキシカルボニルー２−エトキシー１，２−ジヒドロキ
ノリンなどを使用して該酸〔■〕または〔■〕を活性化
する−ことによりアシル化処理を効果的に行なうことが
できる（アシル化処理についてはメトーデン●デア●オ
ルガニツシエン●ヘミー（ＭｅｔｈＯｄｅｎｄｅｒＯｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅ（ＨＯｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ））第Ｘ■巻パート■第１頁および以降参照）。
〕を用いるときはジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のようなりツプリング試薬を用い．るかまたは該酸の混
合無水物、対称性無水物、酸ハライド、酸エステル体を
形成せしめるかもしくはウッドワード試薬Ｋ．．Ｎ−エ
トキシカルボニルー２−エトキシー１，２−ジヒドロキ
ノリンなどを使用して該酸〔■〕または〔■〕を活性化
する−ことによりアシル化処理を効果的に行なうことが
できる（アシル化処理についてはメトーデン●デア●オ
ルガニツシエン●ヘミー（ＭｅｔｈＯｄｅｎｄｅｒＯｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉｅ（ＨＯｕｂｅｎ−Ｗｅ
ｙｌ））第Ｘ■巻パート■第１頁および以降参照）。
出発物質〔■〕はプロリン、ヒドロキシプロリン、これ
らの低級アルキルエステル類を包含する。出発物質〔■
〕のアシル化処理については以下に詳述する。本発明化
合物〔１〕、特にＲ２がＲ５−ＣＯ−である化合物〔１
〕を製造するための好ましい方法は出発物質〔■〕（酸
またはそのエステル類）と式：〔式中、ｘはハロゲン（
好まし５くはクロロまたはブロモ）を表わす。
らの低級アルキルエステル類を包含する。出発物質〔■
〕のアシル化処理については以下に詳述する。本発明化
合物〔１〕、特にＲ２がＲ５−ＣＯ−である化合物〔１
〕を製造するための好ましい方法は出発物質〔■〕（酸
またはそのエステル類）と式：〔式中、ｘはハロゲン（
好まし５くはクロロまたはブロモ）を表わす。
Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示されるハロア
ルカン酸をカップリング処理する。この反応処理は酸〔
■〕と酸〔■〕を反応させる前に酸〔■〕の混合酸無水
物、対称性無水物、酸ハライド、活性エステル体を形成
せしめるかまたはウッドワード試薬Ｋ．．ＥＥＤＱ（Ｎ
−エトキシカルボニルー２−エトキシー１，２ージヒド
ロキノリン）などを用いることにより該酸〔■〕を活性
化した後、これと化合物〔■〕をカップリング処理する
ことにより行なうことができる。この操作により式： 〔式中、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３、ｎ１およびｘは前記
と同意義〕で示される化合物が得られる。
ルカン酸をカップリング処理する。この反応処理は酸〔
■〕と酸〔■〕を反応させる前に酸〔■〕の混合酸無水
物、対称性無水物、酸ハライド、活性エステル体を形成
せしめるかまたはウッドワード試薬Ｋ．．ＥＥＤＱ（Ｎ
−エトキシカルボニルー２−エトキシー１，２ージヒド
ロキノリン）などを用いることにより該酸〔■〕を活性
化した後、これと化合物〔■〕をカップリング処理する
ことにより行なうことができる。この操作により式： 〔式中、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３、ｎ１およびｘは前記
と同意義〕で示される化合物が得られる。
この化合物〔Ｘ〕を式：
〔式中、Ｒ５は前記と同意義〕 一で示さ
れるチオ酸のアニオンとの置換反応に付することにより
式：〔式中、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３およびｎは
前記と同意義〕で示される本発明化合物を得ることもで
きる。
れるチオ酸のアニオンとの置換反応に付することにより
式：〔式中、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３およびｎは
前記と同意義〕で示される本発明化合物を得ることもで
きる。
上記化合物〔■〕をアンモノリシス処理することにより
、これを式：〔式中、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３およびｎ
は前記と同意義〕で示される化合物に変換することがで
きる。
、これを式：〔式中、Ｒ．．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３およびｎ
は前記と同意義〕で示される化合物に変換することがで
きる。
Ｒがエステル基（すなわちＲが低級アルコキシ）である
とき、たとえばＲがｔ−ブトキシまたはｔ−アミルオキ
シであるとき、本発明化合物〔■〕または〔■〕のエス
テル体をトリフルオロ酢酸およびアニソールで処理する
ことによりそのエステル基を離脱せしめて対応する遊離
酸を得ることができる。上記のアルコキシが存在すると
き、これをアルカリ加水分解することにより対応する酸
性成物を得ることができる。以上に説明した本発明化合
物を得るための種々の製造法を更に詳細に説明すれば次
のとおりである。
とき、たとえばＲがｔ−ブトキシまたはｔ−アミルオキ
シであるとき、本発明化合物〔■〕または〔■〕のエス
テル体をトリフルオロ酢酸およびアニソールで処理する
ことによりそのエステル基を離脱せしめて対応する遊離
酸を得ることができる。上記のアルコキシが存在すると
き、これをアルカリ加水分解することにより対応する酸
性成物を得ることができる。以上に説明した本発明化合
物を得るための種々の製造法を更に詳細に説明すれば次
のとおりである。
式：〔式中、Ｒ１およびＲ４は前記と同意義〕で示され
るアクリル酸出発物質をその酸ハライド型に変形し、次
いでこれと化合物〔■〕を反応させて式：〔式中、Ｒ，
．Ｒｌ、Ｒ３、およびＲ４は前記と同意義〕で示される
化合物を製し、これを前記式：Ｒ５ＣＯ−ＳＨ〔■〕で
示されるチオ酸との付加反応に付することにより本発明
化合物〔■〕を得ることができる。
るアクリル酸出発物質をその酸ハライド型に変形し、次
いでこれと化合物〔■〕を反応させて式：〔式中、Ｒ，
．Ｒｌ、Ｒ３、およびＲ４は前記と同意義〕で示される
化合物を製し、これを前記式：Ｒ５ＣＯ−ＳＨ〔■〕で
示されるチオ酸との付加反応に付することにより本発明
化合物〔■〕を得ることができる。
また前記のように式：
〔式中、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示され
るトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物質
〔■〕をアシル化し、このアシル化生成物を前記のごと
き置換反応などに付することにより本発明化合物〔■〕
を得ることができる。
るトシルオキシアルカン酸をアシル化剤として出発物質
〔■〕をアシル化し、このアシル化生成物を前記のごと
き置換反応などに付することにより本発明化合物〔■〕
を得ることができる。
またアクリル酸〔■〕とチオ酸〔■〕を反応させて式：
〔式中、ＮＮＲｌ、Ｒ４およびＲ５は前記と同意・義〕
で示される化合物を製し、これをたとえば塩化チオニル
で処理してその酸ハライドに変換した後、これと出発物
質〔■〕をカップリング処理し、更に前記のように処理
することにより本発明化合物ノ〔■〕を得ることができ
る。
〔式中、ＮＮＲｌ、Ｒ４およびＲ５は前記と同意・義〕
で示される化合物を製し、これをたとえば塩化チオニル
で処理してその酸ハライドに変換した後、これと出発物
質〔■〕をカップリング処理し、更に前記のように処理
することにより本発明化合物ノ〔■〕を得ることができ
る。
酸またはそのエステル出発物質〔■〕を式：〔式中、Ｒ
８は保護基（前記同様の保護基であつてよい）を表わす
。
８は保護基（前記同様の保護基であつてよい）を表わす
。
Ｎ．，ＲｌおよびＲ４は前記と同意義〕で示されるω−
メルカプトアルカン酸の保護型化合物でアシル化するこ
とができる。
メルカプトアルカン酸の保護型化合物でアシル化するこ
とができる。
この場合にノは、アシル化処理後、前記のような常套の
脱保護基処理をすることにより本発明化合物〔■〕を得
ることができる。また出発物質〔■〕のアシル化剤とし
てチオラクトン型化合物（たとえばβ−プロピオチオラ
クトン、α−メチルーβ−プロビオチオラクトンなど）
を使用することができる。
脱保護基処理をすることにより本発明化合物〔■〕を得
ることができる。また出発物質〔■〕のアシル化剤とし
てチオラクトン型化合物（たとえばβ−プロピオチオラ
クトン、α−メチルーβ−プロビオチオラクトンなど）
を使用することができる。
本発明化合物の好ましい製造法については後記実施例に
その詳細を説明する。
その詳細を説明する。
本発明化合物を得るための特に好ましい製造法の代表例
を挙げれば次のとおりである。
を挙げれば次のとおりである。
酸またはそのエステル出発物質〔■〕を式：〔式中、Ｘ
はそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロロまたはブ
ロモ）、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示され
るハロアルカノイルハライドでアシル化する。
はそれぞれ個別にハロゲン（好ましくはクロロまたはブ
ロモ）、Ｒ１、Ｒ４およびｎは前記と同意義〕で示され
るハロアルカノイルハライドでアシル化する。
この反応操作はアルカリ性媒体（たとえば希水酸化アル
カリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭酸ア
ルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約０〜１５カＣ）
で行なうことができる。このアシル化反応生成物をチオ
酸〔■〕のアニオンによる置換反応に付することにより
本発明化合物を得ることができる。この処理はアルカリ
性媒体（好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法に
より行うことができる。この反応生成物をアンモノリシ
ス処理（たとえばアルコール性アンモニアまたは濃水酸
化アンモニウム溶液処理）または−アルカリ性加水分解
（たとえは水酸化金属水溶液で処理）することによりＲ
２が水素である本発明化合物を得ることができる。出発
物質として酸〔■〕を使用するとき、目的化合物として
得られる遊離カルボン酸はこれをたとえばジアゾアルカ
！ン（たとえばジアゾメタン）、１−アルキルー３一ｐ
−トリルートリアゼン（たとえば１−ｎ−ブチルー３−
ｐ−トリルトリアゼン）などでエステル化することによ
りそのエステル体に変換することができる。上記のよう
に遊離酸をエステルに変；換し、このエステル体（好ま
しくはメチルエステル体）をアルコール性アンモニアで
処理することにより、遊離酸からアミド体（すなわちＲ
がＮＨ２である本発明化合物）を得ることができる。ま
た本発明化合物の特に好ましい製造法の代表ｔ例として
エステル出発物質〔■〕（好ましくはｔ−ブチルエステ
ル体）を式：〔式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ５およびｎは前記
と同意義〕で示されるチオアルカン酸で処理する方法を
挙げることができる。
カリ金属溶液、炭酸水素アルカリ金属溶液または炭酸ア
ルカリ金属溶液）中、低温（たとえば約０〜１５カＣ）
で行なうことができる。このアシル化反応生成物をチオ
酸〔■〕のアニオンによる置換反応に付することにより
本発明化合物を得ることができる。この処理はアルカリ
性媒体（好ましくは炭酸アルカリ金属溶液）中、常法に
より行うことができる。この反応生成物をアンモノリシ
ス処理（たとえばアルコール性アンモニアまたは濃水酸
化アンモニウム溶液処理）または−アルカリ性加水分解
（たとえは水酸化金属水溶液で処理）することによりＲ
２が水素である本発明化合物を得ることができる。出発
物質として酸〔■〕を使用するとき、目的化合物として
得られる遊離カルボン酸はこれをたとえばジアゾアルカ
！ン（たとえばジアゾメタン）、１−アルキルー３一ｐ
−トリルートリアゼン（たとえば１−ｎ−ブチルー３−
ｐ−トリルトリアゼン）などでエステル化することによ
りそのエステル体に変換することができる。上記のよう
に遊離酸をエステルに変；換し、このエステル体（好ま
しくはメチルエステル体）をアルコール性アンモニアで
処理することにより、遊離酸からアミド体（すなわちＲ
がＮＨ２である本発明化合物）を得ることができる。ま
た本発明化合物の特に好ましい製造法の代表ｔ例として
エステル出発物質〔■〕（好ましくはｔ−ブチルエステ
ル体）を式：〔式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ５およびｎは前記
と同意義〕で示されるチオアルカン酸で処理する方法を
挙げることができる。
この操作はジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのような無水媒体中、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，ＪＮ″一カルボニルビスイミダゾール
、エトキシアセチレン、ジフエニルホスホリルアジドま
たは同様のカップリング剤の存在下、約０〜１０℃で行
なうことができる。Ｒがエステル基であるとき、要すれ
ばこのエステル体をたとえばトリフルオロ酢酸およびア
ニソール（室温）で処理することによりエステル基を離
脱せしめることができる。エステル体〔■〕（たとえば
Ｒが低級アルコキシ（特にｔ−ブトキシ）である化合物
）をチオラクトン（たとえばβ−プロビオチオラクトン
、αーメチルーβ−プロビオチオラクトンなど）でアシ
ル化するとき、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩化メチレンなどのような無水溶媒中、約０℃な
いし室温でて処理することにより達成される。要すれば
このエステル生成物を前記のとおりアニソールとトリフ
ルオロ酢酸で処理することにより、そのエステル基を離
脱せしめることができる。同様にＲ２がＤｌ，ｌｌ．で
ある本発明化合物は次の方法により製造することがてき
る。
キサンなどのような無水媒体中、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，ＪＮ″一カルボニルビスイミダゾール
、エトキシアセチレン、ジフエニルホスホリルアジドま
たは同様のカップリング剤の存在下、約０〜１０℃で行
なうことができる。Ｒがエステル基であるとき、要すれ
ばこのエステル体をたとえばトリフルオロ酢酸およびア
ニソール（室温）で処理することによりエステル基を離
脱せしめることができる。エステル体〔■〕（たとえば
Ｒが低級アルコキシ（特にｔ−ブトキシ）である化合物
）をチオラクトン（たとえばβ−プロビオチオラクトン
、αーメチルーβ−プロビオチオラクトンなど）でアシ
ル化するとき、この反応はテトラヒドロフラン、ジオキ
サン、塩化メチレンなどのような無水溶媒中、約０℃な
いし室温でて処理することにより達成される。要すれば
このエステル生成物を前記のとおりアニソールとトリフ
ルオロ酢酸で処理することにより、そのエステル基を離
脱せしめることができる。同様にＲ２がＤｌ，ｌｌ．で
ある本発明化合物は次の方法により製造することがてき
る。
すなわち、化合物〔■〕と式：〔式中、Ｒ，、Ｍおよび
Ｘは前記と同意義〕で示されるハロゲン化化合物を反応
させるかもしくは化合物〔ｘ〕と式：〔式中、Ｍｅはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わす。
Ｘは前記と同意義〕で示されるハロゲン化化合物を反応
させるかもしくは化合物〔ｘ〕と式：〔式中、Ｍｅはア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属を表わす。
Ｒ６およびＭは前記と同意義〕で示されるアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を反応させることによりＲ
２が，． １１．てある本発明化合物を得ることがで
きる。
塩またはアルカリ土類金属塩を反応させることによりＲ
２が，． １１．てある本発明化合物を得ることがで
きる。
Ｒ２が．． ，，１１．几 である本発明化合物は次の
方法により製造することができる。
方法により製造することができる。
すなわち化合物〔■〕と式：〔式中、Ｒ６およびＭは前
記と同意義〕 で示される適当に置換されたイソシアネートまたはイソ
チオシアネートを反応させるかもしくは式〔式中、Ｒ１
、Ｒ４、Ｒ６、Ｍおよびｎは前記と同意義〕で示される
酸とアミノ酸〔■〕をカップリング処理することにより
Ｒ２が ， １１，である本発明化合物を得ること
ができる。
記と同意義〕 で示される適当に置換されたイソシアネートまたはイソ
チオシアネートを反応させるかもしくは式〔式中、Ｒ１
、Ｒ４、Ｒ６、Ｍおよびｎは前記と同意義〕で示される
酸とアミノ酸〔■〕をカップリング処理することにより
Ｒ２が ， １１，である本発明化合物を得ること
ができる。
Ｒ２が低級アルキル、フェニル（低級）アルキルまたは
トリフェニル（低級）アルキルである本発明化合物〔１
〕は前記同様、、化合物〔■〕と対応するハライド体（
Ｒ２Ｘで示される化合物）を反応させるかもしくは化合
物〔Ｘ〕と対応するチオール体（Ｒ２−ＳＨ）〔■″〕
を反応させることにより得ることができる。
トリフェニル（低級）アルキルである本発明化合物〔１
〕は前記同様、、化合物〔■〕と対応するハライド体（
Ｒ２Ｘで示される化合物）を反応させるかもしくは化合
物〔Ｘ〕と対応するチオール体（Ｒ２−ＳＨ）〔■″〕
を反応させることにより得ることができる。
Ｒ２が低級アルカノイルアミドメチルである本発明化合
物〔１〕は化合物〔■〕と式：低級アルキルーＣＯ−Ｎ
ＨＣＨ２ＯＨＣＸＸ■〕で示される対応するヒドロキシ
メチル（低級）アルカノイルアミドを、トリフルオロ酢
酸のごとき酸触媒の存在下に縮合させることにより得る
ことができる。
物〔１〕は化合物〔■〕と式：低級アルキルーＣＯ−Ｎ
ＨＣＨ２ＯＨＣＸＸ■〕で示される対応するヒドロキシ
メチル（低級）アルカノイルアミドを、トリフルオロ酢
酸のごとき酸触媒の存在下に縮合させることにより得る
ことができる。
Ｒ７が式：
〔式中、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ４、Ｒ３およびｎは前記と同意
義〕で示される基である本発明化合物は、Ｒが水素であ
る化合物〔■〕をヨウ素で直接酸化することにより得る
ことができる。
義〕で示される基である本発明化合物は、Ｒが水素であ
る化合物〔■〕をヨウ素で直接酸化することにより得る
ことができる。
本発明化合物〔１〕は１個またはそれ以上の不整炭素原
子を有する。
子を有する。
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素以外の基であるとき、これ
らを結合する炭素原子は不整である。これらの炭素原子
は式〔１〕中、＊印で示した。このように本発明化合物
は立体異性体またはそのラセミ混合物として存在する。
これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含される。前
記製造法における出発物質としてラセミ化合物または光
学的対掌体を用いることができる。ラセミ出発物質を本
発明の製造法て使用するとき、生成物中の立体異性体は
これを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することができる。一般にアミノ酸の炭素原子に
関するＬ一異性体は好ましい異性型化合物を構成する。
また本発明化合物のアシル側鎖中のα一炭素（すなわち
Ｒ１を結合する炭素原子）に関するＤ一異性体が好まし
い。本発明化合物〔１〕は種々の無機塩基または有機塩
基との塩基性塩を形成し、この塩もまた本発・明化合物
の範囲内に包含される。
らを結合する炭素原子は不整である。これらの炭素原子
は式〔１〕中、＊印で示した。このように本発明化合物
は立体異性体またはそのラセミ混合物として存在する。
これらはいずれも本発明化合物の範囲に包含される。前
記製造法における出発物質としてラセミ化合物または光
学的対掌体を用いることができる。ラセミ出発物質を本
発明の製造法て使用するとき、生成物中の立体異性体は
これを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することができる。一般にアミノ酸の炭素原子に
関するＬ一異性体は好ましい異性型化合物を構成する。
また本発明化合物のアシル側鎖中のα一炭素（すなわち
Ｒ１を結合する炭素原子）に関するＤ一異性体が好まし
い。本発明化合物〔１〕は種々の無機塩基または有機塩
基との塩基性塩を形成し、この塩もまた本発・明化合物
の範囲内に包含される。
かかる塩はたとえばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（
ナトリウム塩、カルウム塩などが例示され、これらが好
ましい）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩
、マグネシウム塩）、有機塩基との塩として）たとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
ーＤ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまた
はリジンのようなアミノ酸との塩などを包含する。生理
学的に許容される無毒性塩が好ましいが、他の塩も有用
であつて、たノとえば後記実施例で説明するようにジシ
クロヘキシルアミン塩の場合にはこれを単離、精製する
ために他の塩が有用である。かかる塩類はこれを溶解せ
しめない溶媒または媒体または水中、所望のカチオンを
供給する適当な塩基当モル量またはそれ以上ど遊離酸型
生成物を反応させ、凍結乾燥法で脱水する通常の処理法
により製造することができる。
ナトリウム塩、カルウム塩などが例示され、これらが好
ましい）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩
、マグネシウム塩）、有機塩基との塩として）たとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル
ーＤ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニンまた
はリジンのようなアミノ酸との塩などを包含する。生理
学的に許容される無毒性塩が好ましいが、他の塩も有用
であつて、たノとえば後記実施例で説明するようにジシ
クロヘキシルアミン塩の場合にはこれを単離、精製する
ために他の塩が有用である。かかる塩類はこれを溶解せ
しめない溶媒または媒体または水中、所望のカチオンを
供給する適当な塩基当モル量またはそれ以上ど遊離酸型
生成物を反応させ、凍結乾燥法で脱水する通常の処理法
により製造することができる。
次いでＨ型カチオン交換樹脂（たとえばダウエツクス５
０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）のごとき不溶
性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、ジシクロメタンなど）で抽出すること
により遊離酸化合物を得ることができる。遊理酸から所
望により対応する他の塩を製造することもできる。本発
明の詳細な説明法については後記実施例において詳述す
る。
０のようなポリスチレンスルホン酸樹脂）のごとき不溶
性酸または酸水溶液で上記塩を中和し、有機溶媒（たと
えば酢酸エチル、ジシクロメタンなど）で抽出すること
により遊離酸化合物を得ることができる。遊理酸から所
望により対応する他の塩を製造することもできる。本発
明の詳細な説明法については後記実施例において詳述す
る。
実施例は好ましい実施態様を示すものであつて、実施例
に記載されていない本発明化合物も同様に製造し得るこ
とを示唆するものである。本発明化合物はデカペプチド
アンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への変換を抑
制し得るので、アンギオテンシンに関連する高血圧を軽
減または救済するために有用である。
に記載されていない本発明化合物も同様に製造し得るこ
とを示唆するものである。本発明化合物はデカペプチド
アンギオテンシンＩのアンギオテンシン■への変換を抑
制し得るので、アンギオテンシンに関連する高血圧を軽
減または救済するために有用である。
アンギオテンシノーゲン（血漿中のシユードグロプリン
）に関する酵素レニンの作用はアンギオテンシンＩを産
生するにある。アンギオテンシンＩはアンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン■に変換さ
れる。後者は啼乳動物（たとえばラット、イヌ）の種々
の型の高血圧症における原因物質として連座するる血圧
上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオテンシン
変換酵素を抑制し、アンギオテンシン■（血圧上昇物質
）の生成を減少または阻止することによりアンギオテン
シン（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテ．ン
シン■変換系に介在する。それ故アンギオテンシンに依
存する高血圧の影響を受ける咄乳動物に対して本発明化
合物またはその生理学的に許容される塩の１種もしくは
その混合物を投与することによりその高血圧症状を阻止
することができる。．エンゲルらにより記載された典型
的動物実験で示されるように、本発明化合物の血圧を降
下せしめ得る適当量は約０．１〜１００ｍ９／Ｋ９／已
好ましくは約１〜５０ｍ９／Ｋｇ／日を基準とする１日
当１回、好ましくは２〜４回分割投与量である（動物実
験に一ついてエンゲル（Ｓ．Ｌ．ＥｎｇｅＩ）、シエー
フア（Ｔ．Ｒ．Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）、ウオー（Ｍ．Ｈ
．Ｗａｕｇｈ）、ルーピン（Ｂ．Ｒｕｂｉｎ）：ＰｒＯ
ｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌＭｅｄ．ｌ４３第４８３
頁（１９７′Ｇ．）参照）。本発明の好ましい投与方法
は経口投与であるが、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内の
ような非経口的投与法で投与してもよい。本発明化合物
はこれを経口投与のための錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤のような組成物または非経口投与のための滅菌溶液
もしくは懸濁液に製剤することにより血圧降下効果を達
成するために使用することができる。このために本発明
化合物〔１〕またはその生理学的に許容される塩もしく
はその混合物を薬物学的に許容される慣行に適合ｌする
ような単位投与剤形中に生理学的に許容される媒体、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料と共に配
合することができる。これら組成物または薬剤中の活性
化合物の量は上記のごとき範囲の投与量を服用し得る量
としなければならない。錠剤、カプセル剤などに配合す
ることができる佐剤として次のものが例示される。
）に関する酵素レニンの作用はアンギオテンシンＩを産
生するにある。アンギオテンシンＩはアンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシン■に変換さ
れる。後者は啼乳動物（たとえばラット、イヌ）の種々
の型の高血圧症における原因物質として連座するる血圧
上昇活性物質である。本発明化合物はアンギオテンシン
変換酵素を抑制し、アンギオテンシン■（血圧上昇物質
）の生成を減少または阻止することによりアンギオテン
シン（レニン）→アンギオテンシンＩ→アンギオテ．ン
シン■変換系に介在する。それ故アンギオテンシンに依
存する高血圧の影響を受ける咄乳動物に対して本発明化
合物またはその生理学的に許容される塩の１種もしくは
その混合物を投与することによりその高血圧症状を阻止
することができる。．エンゲルらにより記載された典型
的動物実験で示されるように、本発明化合物の血圧を降
下せしめ得る適当量は約０．１〜１００ｍ９／Ｋ９／已
好ましくは約１〜５０ｍ９／Ｋｇ／日を基準とする１日
当１回、好ましくは２〜４回分割投与量である（動物実
験に一ついてエンゲル（Ｓ．Ｌ．ＥｎｇｅＩ）、シエー
フア（Ｔ．Ｒ．Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ）、ウオー（Ｍ．Ｈ
．Ｗａｕｇｈ）、ルーピン（Ｂ．Ｒｕｂｉｎ）：ＰｒＯ
ｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯｌＭｅｄ．ｌ４３第４８３
頁（１９７′Ｇ．）参照）。本発明の好ましい投与方法
は経口投与であるが、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内の
ような非経口的投与法で投与してもよい。本発明化合物
はこれを経口投与のための錠剤、カプセル剤、エリキシ
ル剤のような組成物または非経口投与のための滅菌溶液
もしくは懸濁液に製剤することにより血圧降下効果を達
成するために使用することができる。このために本発明
化合物〔１〕またはその生理学的に許容される塩もしく
はその混合物を薬物学的に許容される慣行に適合ｌする
ような単位投与剤形中に生理学的に許容される媒体、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味料と共に配
合することができる。これら組成物または薬剤中の活性
化合物の量は上記のごとき範囲の投与量を服用し得る量
としなければならない。錠剤、カプセル剤などに配合す
ることができる佐剤として次のものが例示される。
トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼ
ラチンのような結合剤、リン酸ジカルシウムのような賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どのような崩壊剤、ステアリン酸のような滑沢剤、シユ
クロース、ラクトース、サッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、冬緑油、チエリー香料のような香味料など
。投与単位剤形力幼プセル剤であるとき、このものに上
記物質に加うるに脂肪油のような液体担体を含有せしめ
ることができる。投与単位剤形をコーテング処理するコ
ーテング剤として、あるいはその外形を改良するため他
の種々の物質を使用することができる。たとえば錠剤を
セラツク、砂糖またはその双方でコーテング処理するこ
とができる。シロツプ剤、エリキシル剤に活性化合物、
甘味剤としてシユクロース、保存剤としてメチルおよび
プロピルバラペン、着色剤、香味剤としてチエリー香料
、オレンジ香料を含有せしめてもよい。注射用滅菌組成
物は注射用滅菌水のような担体中に活性物質および天然
植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花生油、棉実油な
ど）または合成脂肪性担体（たとえばオレイン酸エチル
など）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬物学的慣行に従
つて製剤することができる。
ラチンのような結合剤、リン酸ジカルシウムのような賦
形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どのような崩壊剤、ステアリン酸のような滑沢剤、シユ
クロース、ラクトース、サッカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、冬緑油、チエリー香料のような香味料など
。投与単位剤形力幼プセル剤であるとき、このものに上
記物質に加うるに脂肪油のような液体担体を含有せしめ
ることができる。投与単位剤形をコーテング処理するコ
ーテング剤として、あるいはその外形を改良するため他
の種々の物質を使用することができる。たとえば錠剤を
セラツク、砂糖またはその双方でコーテング処理するこ
とができる。シロツプ剤、エリキシル剤に活性化合物、
甘味剤としてシユクロース、保存剤としてメチルおよび
プロピルバラペン、着色剤、香味剤としてチエリー香料
、オレンジ香料を含有せしめてもよい。注射用滅菌組成
物は注射用滅菌水のような担体中に活性物質および天然
植物油（たとえばゴマ油、ヤシ油、落花生油、棉実油な
ど）または合成脂肪性担体（たとえばオレイン酸エチル
など）を溶解もしくは懸濁し、通常の薬物学的慣行に従
つて製剤することができる。
要すれば緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを配合すること
ができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明の好
ましい化合物の具体的製造法について詳述する。実施例
１１−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリンの
製造：ーＬ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０ｍ１に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。
ができる。次に実施例および参考例を挙げて本発明の好
ましい化合物の具体的製造法について詳述する。実施例
１１−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリンの
製造：ーＬ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０ｍ１に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。
へ水酸化ナトリウム２６ｍｔおよび塩化クロロアセチル
５．６５ｙを加え、混合物を室温で３時間強く攪拌する
。水５０ｍ１中チオ安息香酸７．５ｙおよび炭酸カリウ
ム４．８′の懸濁液を加え、室温で１峙間攪拌後、混合
物を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固
する。残留物１４６Ｉ１を酢酸エチル１５０ｍ１に溶解
し、ジクロロヘキシルアミン１１ＴｎＬを加える。生成
した結晶を濾別してこれを酢酸エチルから再結晶し、生
成物５．７Ｉ１を得る。融点１５１〜１５７Ｃ０この結
晶性塩を５％硫酸水素カリウム水溶液１００ｍ１と酢酸
エチル３００ｍ１の混合物に溶解する、有機層を１回水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し
て酸生成物３．４５ｙを得る。参考例１ １−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンの製造：
ー１−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン３
．４ｙを水１０．５ｍ１および濃アンモニア６．４ｍｔ
の混合物に溶解する。
５．６５ｙを加え、混合物を室温で３時間強く攪拌する
。水５０ｍ１中チオ安息香酸７．５ｙおよび炭酸カリウ
ム４．８′の懸濁液を加え、室温で１峙間攪拌後、混合
物を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固
する。残留物１４６Ｉ１を酢酸エチル１５０ｍ１に溶解
し、ジクロロヘキシルアミン１１ＴｎＬを加える。生成
した結晶を濾別してこれを酢酸エチルから再結晶し、生
成物５．７Ｉ１を得る。融点１５１〜１５７Ｃ０この結
晶性塩を５％硫酸水素カリウム水溶液１００ｍ１と酢酸
エチル３００ｍ１の混合物に溶解する、有機層を１回水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し
て酸生成物３．４５ｙを得る。参考例１ １−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンの製造：
ー１−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン３
．４ｙを水１０．５ｍ１および濃アンモニア６．４ｍｔ
の混合物に溶解する。
１時間後、混合物を水で希釈して濾過する。
濾液を酢酸エチルで抽出し、濃塩酸て酸性にした後、塩
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢
酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムて洗い、濃縮乾固
して生成物１．５ｙを得る。これを酢酸エチルから結晶
化して１−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンを
得る。融点１３３〜１３５ルＣ０実施例２ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン●メ
チルエステルの製造：ー１−（２−ベンゾイルチオアセ
チル）上−プロリン（実施例１の生成物）をメタノール
に溶解し、持続的に黄色を保持するまでジアゾメタンの
エタノール性溶液を加える。
化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢
酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムて洗い、濃縮乾固
して生成物１．５ｙを得る。これを酢酸エチルから結晶
化して１−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンを
得る。融点１３３〜１３５ルＣ０実施例２ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン●メ
チルエステルの製造：ー１−（２−ベンゾイルチオアセ
チル）上−プロリン（実施例１の生成物）をメタノール
に溶解し、持続的に黄色を保持するまでジアゾメタンの
エタノール性溶液を加える。
１紛後、酢酸数滴を加え、減圧下に溶媒を蒸発させて１
−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン●メチ
ルエステルを得る。
−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−プロリン●メチ
ルエステルを得る。
実施例３
１−（２−メルカプトアセチル）上−プロリンアミドの
製造：ー実施例２の生成物をメタノール性１０％アンモ
ニアに溶解し、溶液を圧力ピン中、室温で保持する。
製造：ー実施例２の生成物をメタノール性１０％アンモ
ニアに溶解し、溶液を圧力ピン中、室温で保持する。
薄層クロマトグラフィにより２個のエステル官能基が加
アンモニア分解したと認められた時に反応混合物を濃縮
乾固して１−（２−メルカプトアセチル）上−プロリン
アミドを得る。実施例４ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−ヒドロキシプ
ロリンの製造：ー実施例１の処理におけるＬ−プロリン
の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用い、同様の処理
を行なつて１−（２−ベンゾイルチオアセチル）一Ｌ−
ヒドロキシプロリンを得る。
アンモニア分解したと認められた時に反応混合物を濃縮
乾固して１−（２−メルカプトアセチル）上−プロリン
アミドを得る。実施例４ １−（２−ベンゾイルチオアセチル）上−ヒドロキシプ
ロリンの製造：ー実施例１の処理におけるＬ−プロリン
の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用い、同様の処理
を行なつて１−（２−ベンゾイルチオアセチル）一Ｌ−
ヒドロキシプロリンを得る。
実施例５
１−（２−メルカプトアセチル）上−ヒドロキシプロリ
ンの製造：ー実施例４の生成物を参考例１と同様にアン
モニアで処理し、１−（２−メルカプトアセチル）上−
ヒドロキシプロリンを得る。
ンの製造：ー実施例４の生成物を参考例１と同様にアン
モニアで処理し、１−（２−メルカプトアセチル）上−
ヒドロキシプロリンを得る。
実施例６
１−（２−ベンゾイルチオプロパノイル）上ープロリン
の製造：ーＬ−プロリン５．７５ｑを１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しな
がら冷やす。
の製造：ーＬ−プロリン５．７５ｑを１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しな
がら冷やす。
△水酸化ナトリウム２５ｍ１および２−プロモプロピオ
ニルク電ノド８．５７ダをその順序で添加し、混合物を
氷浴から取出し、室温で１時間攪”拌する。チオ安息香
酸７．５ｙ１炭酸カリウム４．８ｙおよび水５０ｍｔの
混合物を加え、この混合物を室温で一夜攪拌する。濃塩
酸で酸性にした後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、乾燥して濃縮乾固する。残留物１４．７Ｖを
シリカゲル４４０ｙ・カラム上、ベンゼンー酢酸（７：
１）混合物を溶出液とするクロマトグラフィに付する。
所望の物質を含有する分画を合して濃縮乾固し、残渣を
エ−テルーヘキサンで２回沈澱させてエ−テルーヘキサ
ン中でジシクロヘキシルアミン塩に変換し、ノ生成物９
．４ｙを得る。融点（１４２変Ｃ）、１４８〜１５６℃
。このジシクロヘキシルアミン塩を実施例１と同様に処
理してその遊離酸５．７Ｖを得る。実施例７１−（３−
ベンゾイルチオプロパノイル）上−プロリンの製造：ー
Ｌ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ
１に溶解し、溶液を氷浴中で冷やす。
ニルク電ノド８．５７ダをその順序で添加し、混合物を
氷浴から取出し、室温で１時間攪”拌する。チオ安息香
酸７．５ｙ１炭酸カリウム４．８ｙおよび水５０ｍｔの
混合物を加え、この混合物を室温で一夜攪拌する。濃塩
酸で酸性にした後、水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、乾燥して濃縮乾固する。残留物１４．７Ｖを
シリカゲル４４０ｙ・カラム上、ベンゼンー酢酸（７：
１）混合物を溶出液とするクロマトグラフィに付する。
所望の物質を含有する分画を合して濃縮乾固し、残渣を
エ−テルーヘキサンで２回沈澱させてエ−テルーヘキサ
ン中でジシクロヘキシルアミン塩に変換し、ノ生成物９
．４ｙを得る。融点（１４２変Ｃ）、１４８〜１５６℃
。このジシクロヘキシルアミン塩を実施例１と同様に処
理してその遊離酸５．７Ｖを得る。実施例７１−（３−
ベンゾイルチオプロパノイル）上−プロリンの製造：ー
Ｌ−プロリン５．７５ｙを１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ
１に溶解し、溶液を氷浴中で冷やす。
３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｆ＜５２ｒＳＪ
水酸化ナトリウム２７ｍ１を加え、混合物を氷浴中で１
紛、室温で３時間攪拌する。
水酸化ナトリウム２７ｍ１を加え、混合物を氷浴中で１
紛、室温で３時間攪拌する。
チオ安息香酸７．５ｙ１炭酸カリウム４．５ｙおよび水
５０ｍ１の懸濁液を加え、混合物を室温で１Ｓ！間攪拌
する。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固して１一（３−ベンゾイルチオプロパノイル
）上−プロリン７．１ｙを得る。融点１０１〜１０２℃
（酢酸エチル−ヘキサン）。参考例２ Ｌ−プロリン◆ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロ
リン２３０ｙを水１０００ｍ１および駆水酸化ナトリウ
ム４００ｍ１の混合物に溶解する。
５０ｍ１の懸濁液を加え、混合物を室温で１Ｓ！間攪拌
する。濃塩酸で酸性にした後、水層を酢酸エチルで２回
抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に濃縮乾固して１一（３−ベンゾイルチオプロパノイル
）上−プロリン７．１ｙを得る。融点１０１〜１０２℃
（酢酸エチル−ヘキサン）。参考例２ Ｌ−プロリン◆ｔ−ブチルエステルの製造：ーＬ−プロ
リン２３０ｙを水１０００ｍ１および駆水酸化ナトリウ
ム４００ｍ１の混合物に溶解する。
溶液を氷浴中で冷やし、強く攪拌しながら駆水酸化ナト
リウム４６０ｍｔとベンジルオキシカルボニルクロリド
３４０ｍ１を５等分に分けて０．５時間に渡つて添加る
。室温で１時間攪拌後、混合物をエーテルで２回抽出し
、濃塩酸て酸性にする。沈澱を濾過してこれを乾燥する
。収量４４２ｆ０融点７８〜８０℃。得られたベンジル
オキシカルボニルーＬ−プロリン１８０ｙをジクロロメ
タン３００ｍ１、液体イソブチレン８００ｍ１および濃
硫酸７．２ｍ１の混合物に溶解する。溶液を圧力ピン中
て７満間振盪する。圧力を解除してイソブチレンを蒸発
させた後、溶液を５％炭酸ナトリウムおよび水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固してベン
ジルオキシカルボニルーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエス
テル２０５ｆを得る。ベンジルオキシカルボニルーＬ−
プロリン●ｔ−ブチルエステル２０５ｙを無水エタノー
ル１２００ｍ１に溶解し、出口の水素ガス中に二酸化炭
素の微量が観察されなくなるまで（２橢間）１０％パラ
ジウム／炭素（１０ｙ）と共に常圧で水素化する。
リウム４６０ｍｔとベンジルオキシカルボニルクロリド
３４０ｍ１を５等分に分けて０．５時間に渡つて添加る
。室温で１時間攪拌後、混合物をエーテルで２回抽出し
、濃塩酸て酸性にする。沈澱を濾過してこれを乾燥する
。収量４４２ｆ０融点７８〜８０℃。得られたベンジル
オキシカルボニルーＬ−プロリン１８０ｙをジクロロメ
タン３００ｍ１、液体イソブチレン８００ｍ１および濃
硫酸７．２ｍ１の混合物に溶解する。溶液を圧力ピン中
て７満間振盪する。圧力を解除してイソブチレンを蒸発
させた後、溶液を５％炭酸ナトリウムおよび水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固してベン
ジルオキシカルボニルーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエス
テル２０５ｆを得る。ベンジルオキシカルボニルーＬ−
プロリン●ｔ−ブチルエステル２０５ｙを無水エタノー
ル１２００ｍ１に溶解し、出口の水素ガス中に二酸化炭
素の微量が観察されなくなるまで（２橢間）１０％パラ
ジウム／炭素（１０ｙ）と共に常圧で水素化する。
触媒を濾別し、濾液を減圧（３０ｍ１ｎＨｇ）下に濃縮
し、残留物を減圧下に蒸留してＬ−プロリン・ｔ−ブチ
ルエステルを得る。沸点（１Ｔｒ０ｎ）５０〜５１℃。
実施例８１−（３−アセチルチオプロパノイル）上−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー参考例２で得た
Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１３ｆをジクロ
ロメタン４０ｍ１に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。
し、残留物を減圧下に蒸留してＬ−プロリン・ｔ−ブチ
ルエステルを得る。沸点（１Ｔｒ０ｎ）５０〜５１℃。
実施例８１−（３−アセチルチオプロパノイル）上−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー参考例２で得た
Ｌ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１３ｆをジクロ
ロメタン４０ｍ１に溶解し、溶液を氷水浴中で冷やす。
これにジシクロヘキシルカルボジイミド６．１８ｙのジ
ククロメタン２０ｍ１溶液、次いですみやかに３−アセ
チルチオプロピオン酸４．４５ｙを添加する。氷水浴中
で１５分間、室温で１６時間攪拌後、沈澱を濾別し、濾
液を減圧下に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、洗浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮乾固して１−（３−アセチルチオ
プロパノイル）上−プロリン・ｔ−ブチルエステル９．
８ｙを得る。実施例９ １−（３−アセチルチオプロパノイル）上ープロリンの
製造：ー実施例８て得た１−（３−アセチルチオプロパ
ノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステル４．７ｆを
アニソール３４ｍ１とトリフルオロ酢酸関ｍｌの混合物
に溶解し、混合物を室温で１時間保持する。
ククロメタン２０ｍ１溶液、次いですみやかに３−アセ
チルチオプロピオン酸４．４５ｙを添加する。氷水浴中
で１５分間、室温で１６時間攪拌後、沈澱を濾別し、濾
液を減圧下に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解
し、洗浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に濃縮乾固して１−（３−アセチルチオ
プロパノイル）上−プロリン・ｔ−ブチルエステル９．
８ｙを得る。実施例９ １−（３−アセチルチオプロパノイル）上ープロリンの
製造：ー実施例８て得た１−（３−アセチルチオプロパ
ノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステル４．７ｆを
アニソール３４ｍ１とトリフルオロ酢酸関ｍｌの混合物
に溶解し、混合物を室温で１時間保持する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を数回エ−テルーヘキ
サンら沈澱させる。この残渣３．５ｙをアセトニトリル
２５ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．８ｍ１
を加える。結晶性塩を濾取し、イソプロパノールから再
結晶する。収量３．８ｙ１融点１７６〜１７７℃。この
塩を実施例１と同様の方法で酸に変換して１−（３−ア
セチルチオプロパノイル）上−プロリン１．２５ｇを得
る。融点８９〜９０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。実施
例１０ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ー参考例２で得たＬ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル３．４２Ｖの乾燥テトラヒドロ
フラン１０ｍｔ溶液を氷浴中で冷やし、これにプロビオ
チオラクトン１．７６ｙを加える。
サンら沈澱させる。この残渣３．５ｙをアセトニトリル
２５ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン２．８ｍ１
を加える。結晶性塩を濾取し、イソプロパノールから再
結晶する。収量３．８ｙ１融点１７６〜１７７℃。この
塩を実施例１と同様の方法で酸に変換して１−（３−ア
セチルチオプロパノイル）上−プロリン１．２５ｇを得
る。融点８９〜９０℃（酢酸エチル−ヘキサン）。実施
例１０ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ー参考例２で得たＬ−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル３．４２Ｖの乾燥テトラヒドロ
フラン１０ｍｔ溶液を氷浴中で冷やし、これにプロビオ
チオラクトン１．７６ｙを加える。
氷浴中で５分間、室温で３時間−保持した後、反応混合
物を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、５％硫酸水素カリ
ウムおよび水で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をエ−テルーヘキサン
から結晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）上
一ｊプロリン・ｔ−ブチルエステル３．７ｙを得る。融
点５７〜５８℃。参考例３ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー製法Ａ：ー １−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）上−プロリン
４．９ｙを水８ｍ１および濃水酸化アンモニウム５．６
ｍ１の混合物に溶解し、アルゴン雰囲気下に攪拌しなが
ら１時間保持する。
物を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、５％硫酸水素カリ
ウムおよび水で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をエ−テルーヘキサン
から結晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）上
一ｊプロリン・ｔ−ブチルエステル３．７ｙを得る。融
点５７〜５８℃。参考例３ １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリンの製
造：ー製法Ａ：ー １−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）上−プロリン
４．９ｙを水８ｍ１および濃水酸化アンモニウム５．６
ｍ１の混合物に溶解し、アルゴン雰囲気下に攪拌しなが
ら１時間保持する。
反応混合物を水で希釈し、濾過して濾液を酢酸エチルで
抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで
飽和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロ
リン２．５ｆを得る。融点６８〜７０）Ｃ製法Ｂ：ー １−（３−アセチルチオプロパノイル）上−プロリン０
．８ｆをメタノール性５．５Ｎアンモニア５ｍ１に溶解
し、溶液をアルゴン雰囲気下に室温で保持する。
抽出する。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムで
飽和した後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化して１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロ
リン２．５ｆを得る。融点６８〜７０）Ｃ製法Ｂ：ー １−（３−アセチルチオプロパノイル）上−プロリン０
．８ｆをメタノール性５．５Ｎアンモニア５ｍ１に溶解
し、溶液をアルゴン雰囲気下に室温で保持する。
２時間後、溶媒を減圧下に除き、残留物を水に溶解し、
Ｈ＋サイクル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（
分析級））に付し、水で溶出する。
Ｈ＋サイクル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（
分析級））に付し、水で溶出する。
チオール陽性反応を示す分画を合し、濃縮乾固して生成
物０．６Ｖを得る。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化して１−（３−メルカプトプロ
パノイル）上−プロリンを得る。製法Ｃ：ー １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステル２．３ｙをアニソール２０ｍ１とトリ
フルオロ酢酸４５ｍｔの混合物に溶解する。
物０．６Ｖを得る。これを前記製法Ａと同様、酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶化して１−（３−メルカプトプロ
パノイル）上−プロリンを得る。製法Ｃ：ー １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステル２．３ｙをアニソール２０ｍ１とトリ
フルオロ酢酸４５ｍｔの混合物に溶解する。
アルゴン雰囲気下に室温で１時間保持した後、反応混合
物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから数回沈澱させる。残渣１．９ｙを酢酸エチル３０
ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン１．８５ｍｔを
加える。生成物を濾取し、イソプロパノールから再結晶
して結晶性塩２ｙを得る。融点１８７〜１８８℃。この
塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｙを得
る。
物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから数回沈澱させる。残渣１．９ｙを酢酸エチル３０
ｍ１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン１．８５ｍｔを
加える。生成物を濾取し、イソプロパノールから再結晶
して結晶性塩２ｙを得る。融点１８７〜１８８℃。この
塩を実施例１と同様に酸に変換して生成物１．３ｙを得
る。
これを前記製法Ａと同様に酢酸エチルから結晶化する。
塩の構造：ー ナトリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）上
−プロリン５００ｍ１と１Ｎ水酸化ナトリウム２．５ｍ
１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥してそのナト
リウム塩を得る。
塩の構造：ー ナトリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）上
−プロリン５００ｍ１と１Ｎ水酸化ナトリウム２．５ｍ
１の混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥してそのナト
リウム塩を得る。
マグネシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノィル）
上−プロリン５００ｍ９、酸化マグネシウム４９．５ｍ
９および水１０ｍ１が完全に溶液となるまで攪拌しなが
ら僅かに加温する。
上−プロリン５００ｍ９、酸化マグネシウム４９．５ｍ
９および水１０ｍ１が完全に溶液となるまで攪拌しなが
ら僅かに加温する。
これを凍結乾燥して溶媒を除き、マグネシウム塩を得る
。カルシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）
−２−プロリン５００ｍ９を水酸化カルシウム９１Ｔｎ
９と水１０ｍＬの混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥
してそのカルシウム塩を得る。
。カルシウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）
−２−プロリン５００ｍ９を水酸化カルシウム９１Ｔｎ
９と水１０ｍＬの混合物に溶解し、この溶液を凍結乾燥
してそのカルシウム塩を得る。
カリウム塩：１−（３−メルカプトプロパノイル）上−
プロリン５００ｍ９を炭酸水素カリウム２４６ｍ９と水
１０ｍ１の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリウ
ム塩を得る。
プロリン５００ｍ９を炭酸水素カリウム２４６ｍ９と水
１０ｍ１の混合物に溶解し、これを凍結乾燥してカリウ
ム塩を得る。
Ｎ−メチルーＤ−グルカミン塩：１−（３−メルカプト
プロパノイル）上−プロリン５００ｍ９とＮ−メチルー
Ｄ−グルカミン４８０ｍ９を水１０ｍ１に溶解し、凍結
乾燥してＮ−メチルーＤ−グルカミン塩を得る。
プロパノイル）上−プロリン５００ｍ９とＮ−メチルー
Ｄ−グルカミン４８０ｍ９を水１０ｍ１に溶解し、凍結
乾燥してＮ−メチルーＤ−グルカミン塩を得る。
実施例１１
１−（３−メルカプトプロパノイル）上−ヒドロキシプ
ロリンの製造：ー実施例６の処理におけるＬ−プロリン
の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用いて同様に処理
し、次いでこの生成物を参考例３製法Ａに従つて処理し
、それぞれ１−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）上
−ヒドロキシプロリンおよび１一（３−メルカプトプロ
パノイル）上−ヒドロキシプロリンを得る。
ロリンの製造：ー実施例６の処理におけるＬ−プロリン
の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンを用いて同様に処理
し、次いでこの生成物を参考例３製法Ａに従つて処理し
、それぞれ１−（３−ベンゾイルチオプロパノイル）上
−ヒドロキシプロリンおよび１一（３−メルカプトプロ
パノイル）上−ヒドロキシプロリンを得る。
１−（３−メルカプトプロパノイル）上−ヒドロキシプ
ロリンの物性はつぎ”のとうりてある。
ロリンの物性はつぎ”のとうりてある。
〔α〕Ｄ−８３．５（ｃ＝２、メタノール）、ＲｆＯ．
３ｌ（シリカゲル上、酢酸エチルニピリジンニ酢酸：水
＝４５：２０：６：１１）、そのジシクロヘキシルアミ
ン塩の融点１９３．５〜１９５℃。参考例４３−アセチ
ルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ーチオ酢酸５０
ｙおよびメタクリル酸４０．７ｙの混合物を蒸気浴上で
１時間加熱し、次いで室温で１時間保持する。
３ｌ（シリカゲル上、酢酸エチルニピリジンニ酢酸：水
＝４５：２０：６：１１）、そのジシクロヘキシルアミ
ン塩の融点１９３．５〜１９５℃。参考例４３−アセチ
ルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ーチオ酢酸５０
ｙおよびメタクリル酸４０．７ｙの混合物を蒸気浴上で
１時間加熱し、次いで室温で１時間保持する。
メタクリル酸の反応完結をＮＭＲスｊベクトル分析で確
認した後、反応混合物を減圧下に蒸発し、沸点１２８．
５〜１３ｒＣ（２．６ＷｔＨｇ）の留分を分離して所望
の３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸６４ｙを得
る。参考例５ ３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ー
参考例４の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息香
酸を用い、同様に処理して３−ベンゾイルチオー２−メ
チルプロパン酸を得る。
認した後、反応混合物を減圧下に蒸発し、沸点１２８．
５〜１３ｒＣ（２．６ＷｔＨｇ）の留分を分離して所望
の３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸６４ｙを得
る。参考例５ ３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパン酸の製造：ー
参考例４の処理におけるチオ酢酸の代わりにチオ安息香
酸を用い、同様に処理して３−ベンゾイルチオー２−メ
チルプロパン酸を得る。
実施例１２
１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノィル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー参考例２で
得たＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｙをジク
ロロメタン４０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しな
がら冷やす。
−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー参考例２で
得たＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｙをジク
ロロメタン４０ｍ１に溶解し、溶液を氷浴中で攪拌しな
がら冷やす。
これにジシクロヘキシルカルボジイミド６．２ｆＩのジ
クロロメタン１５ｍ１溶液、次いて速やかに参考例４で
得た３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸４．９ｙ
のジクロロメタン５ｍ１溶液を加える。氷浴中で１紛間
、室温で田時間攪拌後、沈澱を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを洗
浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（シリカゲル−クロロホルム）で精製して１−（３−
アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上−プロリン
●ｔ−ブチルエステル７．９ｙを得る。実施例１３ １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリンの製造：ー製法Ａ：ー １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステル（実施例１２の生成物
）７．８Ｖをアニソール５５ｍＬとトリフルオロ酢酸１
１０ｍ１の混合物に溶解する。
クロロメタン１５ｍ１溶液、次いて速やかに参考例４で
得た３−アセチルチオー２−メチルプロパン酸４．９ｙ
のジクロロメタン５ｍ１溶液を加える。氷浴中で１紛間
、室温で田時間攪拌後、沈澱を濾別し、濾液を減圧下に
濃縮乾固する。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを洗
浄して中性にする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下に濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィ（シリカゲル−クロロホルム）で精製して１−（３−
アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上−プロリン
●ｔ−ブチルエステル７．９ｙを得る。実施例１３ １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリンの製造：ー製法Ａ：ー １−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）上
−プロリン●ｔ−ブチルエステル（実施例１２の生成物
）７．８Ｖをアニソール５５ｍＬとトリフルオロ酢酸１
１０ｍ１の混合物に溶解する。
室温で１時間保持した後、減圧下に溶媒を除き、残留物
をエ−テルーヘキサンから数回沈澱させる。残渣６．８
ｆＩをアセトニトリル４０ｍ１に溶解し、ジシクロヘキ
シルアミン４．５ｍｔを加える。結晶性塩を新鮮なアセ
トニトリル１００ｍ１と共に沸騰させ、室温に冷やし、
濾過して塩３．８ｙを得る。融点（１６５）１８７〜１
８８℃。この物質をイソプロパノールから再結晶する。
〔α〕。−６′１０（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）
。この結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸カリ
ウム水溶液と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機層を
水洗し、濃縮乾固して残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶して１−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）上ープロリンを得る。融点羽〜８５℃。〔α
〕芭５−１６２０（エタノール中、濃度ｃ＝１．７）。
製法Ｂ：ー 参考例４で得た１−アセチルチオー２−メチルプロパン
酸８．１ｙと塩化チオニル７Ｖを混合し、この懸濁液を
室温で１時間攪拌する。
をエ−テルーヘキサンから数回沈澱させる。残渣６．８
ｆＩをアセトニトリル４０ｍ１に溶解し、ジシクロヘキ
シルアミン４．５ｍｔを加える。結晶性塩を新鮮なアセ
トニトリル１００ｍ１と共に沸騰させ、室温に冷やし、
濾過して塩３．８ｙを得る。融点（１６５）１８７〜１
８８℃。この物質をイソプロパノールから再結晶する。
〔α〕。−６′１０（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）
。この結晶性ジシクロヘキシルアミン塩を５％硫酸カリ
ウム水溶液と酢酸エチルの混合物に懸濁する。有機層を
水洗し、濃縮乾固して残渣を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶して１−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）上ープロリンを得る。融点羽〜８５℃。〔α
〕芭５−１６２０（エタノール中、濃度ｃ＝１．７）。
製法Ｂ：ー 参考例４で得た１−アセチルチオー２−メチルプロパン
酸８．１ｙと塩化チオニル７Ｖを混合し、この懸濁液を
室温で１時間攪拌する。
反応混合物を濃縮乾固し、減圧下に蒸留（沸点８０℃）
する。得られた３−アセチルチオー２−メチルプロパン
”酸クロリド５．４ｙ＜５２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍ
１をＬ−プロリン３．４５ｆＩの１Ｎ水酸化ナトリウム
３０ｍ１溶液（氷水浴中で冷やしたもの）に加える。室
温で３時間攪拌後、混合物をエーテルで抽出し、水層を
酸性にしてこれを酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して１一（３−アセチ
ルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイル）上−プロリン
を得る。製法Ｃ：ー 水１００ｍ１および炭酸水素ナトリウム１２ｆの混合”
物にＬ−プロリン３．４５ｙを溶解し、この溶液を氷水
浴中で冷やし、強く攪拌しながらこれにメタクリロイル
クロリド４．１６ｙを添加する。
する。得られた３−アセチルチオー２−メチルプロパン
”酸クロリド５．４ｙ＜５２Ｎ水酸化ナトリウム１５ｍ
１をＬ−プロリン３．４５ｆＩの１Ｎ水酸化ナトリウム
３０ｍ１溶液（氷水浴中で冷やしたもの）に加える。室
温で３時間攪拌後、混合物をエーテルで抽出し、水層を
酸性にしてこれを酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して１一（３−アセチ
ルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイル）上−プロリン
を得る。製法Ｃ：ー 水１００ｍ１および炭酸水素ナトリウム１２ｆの混合”
物にＬ−プロリン３．４５ｙを溶解し、この溶液を氷水
浴中で冷やし、強く攪拌しながらこれにメタクリロイル
クロリド４．１６ｙを添加する。
添加終了後、混合物を室温で２時間攪拌し、エーテルで
抽出する。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルて抽
出する。有機層を減圧下に濃縮乾固し、残留物をチオー
ル酢酸３．５ｙと混合し、アゾビスイソブチロニトリル
の結晶数個を加え、混合物を蒸気浴上で２時間加熱する
。反応混合物をベンゼンー酢酸（７５：２５）に溶解し
、シリカゲルカラム上、同一の溶媒混合物で溶出し、１
−（３−アセチルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイル
）上−プロリンを得る。実施例１４ １−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパノイル）
上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施例１
２の処理における３−アセチルチオー２ーメチルプロパ
ン酸の代わりに参考例５で得た３−ベンゾイルチオー２
−メチルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−
ベンゾイルチオー２−メチルプロパノイル）上−プロリ
ン●ｔ−ブチルエステルを得る。
抽出する。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルて抽
出する。有機層を減圧下に濃縮乾固し、残留物をチオー
ル酢酸３．５ｙと混合し、アゾビスイソブチロニトリル
の結晶数個を加え、混合物を蒸気浴上で２時間加熱する
。反応混合物をベンゼンー酢酸（７５：２５）に溶解し
、シリカゲルカラム上、同一の溶媒混合物で溶出し、１
−（３−アセチルチオー２−ＤＬ−メチルプロパノイル
）上−プロリンを得る。実施例１４ １−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパノイル）
上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施例１
２の処理における３−アセチルチオー２ーメチルプロパ
ン酸の代わりに参考例５で得た３−ベンゾイルチオー２
−メチルプロパン酸を用い、同様に処理して１−（３−
ベンゾイルチオー２−メチルプロパノイル）上−プロリ
ン●ｔ−ブチルエステルを得る。
実施例１５
１−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパノイル）
上−プロリンの製造：ー実施例Ｂ製法Ａの処理における
１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）−
１−プロリン・ｔ−ブチルエステルの代わりに実施例１
４で得た１−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパ
ノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルを用い、同
様に処理して１−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプ
ロパノイル）上−プロリンを得る。
上−プロリンの製造：ー実施例Ｂ製法Ａの処理における
１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル）−
１−プロリン・ｔ−ブチルエステルの代わりに実施例１
４で得た１−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプロパ
ノイル）上−プロリン●ｔ−ブチルエステルを用い、同
様に処理して１−（３−ベンゾイルチオー２−メチルプ
ロパノイル）上−プロリンを得る。
参考例６
１−（３−メルカプトー２−Ｄ−メチルプロパノイル）
上−プロリンの製造：ー実施例１３および１５の生成物
を下記のとおり処理して標記化合物を得る。
上−プロリンの製造：ー実施例１３および１５の生成物
を下記のとおり処理して標記化合物を得る。
チオエステル生成物０．８５ｇをメタノール性５．５Ｎ
アンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間保持する。
アンモニアに溶解し、溶液を室温で２時間保持する。
減圧下に溶媒を除き、残留物を水に溶解し、Ｈ＋サイク
ル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（分析級））
に流し、水で溶出する。チオール反応陽性を与える分画
を合し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、１一（３−メルカプトー２−Ｄ−メチル
プロパノイルーＬ−プロリン０．３ｙを得る。融点１０
３〜１０４℃、〔α〕Ｄ−１３１．（エタノール中、濃
度ｃ＝２）。実施例１６１−（３−アセチルチオー２−
メチルプロパノイル）上−プロリン●メチルエステル製
造：１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル
）上−プロリンとジアゾメタンのエーデル性溶液を実施
例２と同様に反応させて１−（３−アセチルチオー２−
メチルプロパノイル）上ープロリン●メチルエステルを
得る。
ル上イオン交換カラム（ダウエツクス５０（分析級））
に流し、水で溶出する。チオール反応陽性を与える分画
を合し、凍結乾燥する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、１一（３−メルカプトー２−Ｄ−メチル
プロパノイルーＬ−プロリン０．３ｙを得る。融点１０
３〜１０４℃、〔α〕Ｄ−１３１．（エタノール中、濃
度ｃ＝２）。実施例１６１−（３−アセチルチオー２−
メチルプロパノイル）上−プロリン●メチルエステル製
造：１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイル
）上−プロリンとジアゾメタンのエーデル性溶液を実施
例２と同様に反応させて１−（３−アセチルチオー２−
メチルプロパノイル）上ープロリン●メチルエステルを
得る。
実施例１７
１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリンアミドの製造：ー１−（３−アセチルチオー２
−メチルプロパノイル）上−プロリン●メチルエステル
を用い、実施例３と同様に処理して、１−（３−メルカ
プトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンアミドを
得る。
プロリンアミドの製造：ー１−（３−アセチルチオー２
−メチルプロパノイル）上−プロリン●メチルエステル
を用い、実施例３と同様に処理して、１−（３−メルカ
プトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンアミドを
得る。
ＲｆＯ．４９（クロロホルムニメタノールニ９：１）、
ＲｆＯ．８（クロロホルムニメタノールニ羽％酢酸＝８
：２：２）参考例７ ３−アセチルチオー２−ベンジルプａｌマン酸の製造：
ー参考例４の処理におけるメタクリル酸の代わりに２−
ベンジルアクリル酸を用い、同様に処理して３−アセチ
ルチオー２−ベンジルプロパン酸を得る。
ＲｆＯ．８（クロロホルムニメタノールニ羽％酢酸＝８
：２：２）参考例７ ３−アセチルチオー２−ベンジルプａｌマン酸の製造：
ー参考例４の処理におけるメタクリル酸の代わりに２−
ベンジルアクリル酸を用い、同様に処理して３−アセチ
ルチオー２−ベンジルプロパン酸を得る。
実施例１８
１−（３−アセチルチオー２−ベンジルプロパノイル）
上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施例１
２の処理における３−アセチルチオー２ーメチルプロパ
ン酸の代わりに参考例７の３−アセチルチオー２−ベン
ジルプロパン酸を用い、同様に処理して、１−（３−ア
セチルチオー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン
●ｔ−ブチルエステルを得る。
上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの製造：ー実施例１
２の処理における３−アセチルチオー２ーメチルプロパ
ン酸の代わりに参考例７の３−アセチルチオー２−ベン
ジルプロパン酸を用い、同様に処理して、１−（３−ア
セチルチオー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン
●ｔ−ブチルエステルを得る。
実施例１９
１−（３−アセチルチオー２−ベンジルプロパノイル）
上−プロリンの製造：ー実施例化製法Ａの処理における
１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイルーＬ
−プロリン・ｔ−ブチルエステルの代わりに実施例１８
の生成物を用い、同様に処理して、１−（３−アセチル
チオー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリンを得る
。
上−プロリンの製造：ー実施例化製法Ａの処理における
１−（３−アセチルチオー２−メチルプロパノイルーＬ
−プロリン・ｔ−ブチルエステルの代わりに実施例１８
の生成物を用い、同様に処理して、１−（３−アセチル
チオー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリンを得る
。
実施例２０
１−（３−メルカプトー２−ベンジルプロパノイル）上
−プロリンの製造：ー１−（３−アセチルチオー２−ベ
ンジルプロパ２ノイル）上−プロリンとメタノール性ア
ンモニアを用い、参考例６に従つて処理し、１−（３ー
メルカプトー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン
を油状物として得る。
−プロリンの製造：ー１−（３−アセチルチオー２−ベ
ンジルプロパ２ノイル）上−プロリンとメタノール性ア
ンモニアを用い、参考例６に従つて処理し、１−（３ー
メルカプトー２−ベンジルプロパノイル）上−プロリン
を油状物として得る。
Ｒｆ＝０．４７（シリカゲル上、ベンゼンー酢酸（７５
：２５））。・実施例２１１−（３−メルカプトー２−
メチルプロパノイル）上−ヒドロキシプロリンの製造：
ーＬ−ヒドロキシプロリン●ｔ−ブチルエステルを用い
実施例１２に従つて処理し、得られた物質をノ実施例Ｂ
製法Ａ１次いで参考例６に従つて処理し１−（３−メル
カプトー２−メチルプロパノイル）上−ヒドロキシプロ
リンを得る。
：２５））。・実施例２１１−（３−メルカプトー２−
メチルプロパノイル）上−ヒドロキシプロリンの製造：
ーＬ−ヒドロキシプロリン●ｔ−ブチルエステルを用い
実施例１２に従つて処理し、得られた物質をノ実施例Ｂ
製法Ａ１次いで参考例６に従つて処理し１−（３−メル
カプトー２−メチルプロパノイル）上−ヒドロキシプロ
リンを得る。
ＲｆＯ．３６（シリカゲル、酢酸エチルニピリジンニ酢
酸：水＝４５：２０：６：１１）実施例２２ １−（４−ベンゾイルチオブタノイル）上ープロリンの
製造：ーＬ−プロリン２．８８ｙの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム２５ｍ１溶液を氷浴中で冷やし、これに歩水酸化ナト
リウム１２．５ｍｔおよび４−クロロブチリルクロリド
３．５ｙを加える。
酸：水＝４５：２０：６：１１）実施例２２ １−（４−ベンゾイルチオブタノイル）上ープロリンの
製造：ーＬ−プロリン２．８８ｙの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム２５ｍ１溶液を氷浴中で冷やし、これに歩水酸化ナト
リウム１２．５ｍｔおよび４−クロロブチリルクロリド
３．５ｙを加える。
混合物を室温で３．５時間攪拌し、これにチオ安息香酸
３．７５ｙ１炭酸カリウム２．４ｙおよび水２５ｍ１の
懸濁液を加える。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１）を溶
出液とするクロマトグラフィに付する。所望の物質を含
む分画を合し、濃縮乾固して生成物１．３５ｙを得る。
この物質の少量を酢酸エチルに溶解し、溶液のＰＨ８〜
１０（湿潤ＰＨ試験紙上）になるまでジシクロヘキシル
アミンを加える。直ちにジシクロヘキシルアミン塩が晶
出する。融点１５９〜１６１℃。参考例８１−（４−メ
ルカプトプタノイル）上−プロリンの製造：ー１−（４
−ベンゾイルチオブタノイル）上ープロリン１．０８ｙ
を水４ｍＬと濃アンモニア２．７ｍ１の混合物に溶解す
る。
３．７５ｙ１炭酸カリウム２．４ｙおよび水２５ｍ１の
懸濁液を加える。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物
をシリカゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１）を溶
出液とするクロマトグラフィに付する。所望の物質を含
む分画を合し、濃縮乾固して生成物１．３５ｙを得る。
この物質の少量を酢酸エチルに溶解し、溶液のＰＨ８〜
１０（湿潤ＰＨ試験紙上）になるまでジシクロヘキシル
アミンを加える。直ちにジシクロヘキシルアミン塩が晶
出する。融点１５９〜１６１℃。参考例８１−（４−メ
ルカプトプタノイル）上−プロリンの製造：ー１−（４
−ベンゾイルチオブタノイル）上ープロリン１．０８ｙ
を水４ｍＬと濃アンモニア２．７ｍ１の混合物に溶解す
る。
室温で１時間攪拌後、混合物を水て希釈し、濾過して酢
酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃縮する。生成した
１−（４−メルカプトプタノイル）上−プロリン●アン
モニウム塩をジエチルアミノエチルーセフアデツクス（
デキストリンで架橋処理したもの）カラム上、炭酸水素
アンモニウムの勾配溶離剤でイオン交換クロマトグラフ
ィ処理することにより精製して純品０．７ｙを得る。こ
のアンモニウム塩を水２ｍ１に溶解し、これをダウエツ
クス５０スルホン酸樹脂（分析級、水素型）カラム上で
処理し、得られた遊離酸を水で溶出する。所望の物質を
含む分画（スルフヒドリル試薬およびカルボキシル試薬
に陽性）を合し、凍結乾燥して１−（４−メルカプトプ
タノイル）上−プロリンを得る。更にこれを実施例２２
と同様に処理してそのヘキシルアンモニウム塩を得る。
融点１５７〜１関℃。参考例９ ４−ブロモー２−メチルブタン酸の製造：ー４−ブロモ
ー２−メチルブタン酸エチル（ジヨンズ（Ｇ．ＪＯｎｅ
ｓ）およびウッド（Ｊ．ＷＯＯｄ）：テトラヘドロン・
レターズ第２１巻２９６１（１９６岬）参照）１．０４
ｆをジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、−１０℃に冷や
す。
酸エチルで抽出し、水層を減圧下に濃縮する。生成した
１−（４−メルカプトプタノイル）上−プロリン●アン
モニウム塩をジエチルアミノエチルーセフアデツクス（
デキストリンで架橋処理したもの）カラム上、炭酸水素
アンモニウムの勾配溶離剤でイオン交換クロマトグラフ
ィ処理することにより精製して純品０．７ｙを得る。こ
のアンモニウム塩を水２ｍ１に溶解し、これをダウエツ
クス５０スルホン酸樹脂（分析級、水素型）カラム上で
処理し、得られた遊離酸を水で溶出する。所望の物質を
含む分画（スルフヒドリル試薬およびカルボキシル試薬
に陽性）を合し、凍結乾燥して１−（４−メルカプトプ
タノイル）上−プロリンを得る。更にこれを実施例２２
と同様に処理してそのヘキシルアンモニウム塩を得る。
融点１５７〜１関℃。参考例９ ４−ブロモー２−メチルブタン酸の製造：ー４−ブロモ
ー２−メチルブタン酸エチル（ジヨンズ（Ｇ．ＪＯｎｅ
ｓ）およびウッド（Ｊ．ＷＯＯｄ）：テトラヘドロン・
レターズ第２１巻２９６１（１９６岬）参照）１．０４
ｆをジクロロメタン５０ｍ１に溶解し、−１０℃に冷や
す。
これを攪拌しながらジクロロメタン中、三臭化ホウ素１
Ｍ溶液５０ｍＬを滴下し、更に１０℃で１時間、２５℃
で２時間攪拌を続ける。注意して水を加えることにより
反応を終らせる。各層を分離し、有機層を水洗、乾燥後
、濃縮乾固して４ーブロモー２−メチルブタン酸を得る
。参考例１０ ４−ブロモー２−ベンジルブタン酸の製造：ー参考例９
の処理における４−ブロモー２−メチルブタン酸エチル
の代わりに４−ブロモー２−ベンジルブタン酸エチル（
ジエチルベンジルマロネートを出発物質とし、ジヨンズ
（ＪＯｎｅｓ）およびウッド（ＷＯＯｄ）の処理により
製造（テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９６１（１
９６師）参照）を用い、同様に処理して標記化合物を得
る。
Ｍ溶液５０ｍＬを滴下し、更に１０℃で１時間、２５℃
で２時間攪拌を続ける。注意して水を加えることにより
反応を終らせる。各層を分離し、有機層を水洗、乾燥後
、濃縮乾固して４ーブロモー２−メチルブタン酸を得る
。参考例１０ ４−ブロモー２−ベンジルブタン酸の製造：ー参考例９
の処理における４−ブロモー２−メチルブタン酸エチル
の代わりに４−ブロモー２−ベンジルブタン酸エチル（
ジエチルベンジルマロネートを出発物質とし、ジヨンズ
（ＪＯｎｅｓ）およびウッド（ＷＯＯｄ）の処理により
製造（テトラヘドロン・レターズ第２１巻２９６１（１
９６師）参照）を用い、同様に処理して標記化合物を得
る。
実施例２３
１−（４−ベンゾイルチオー２−メチルプタノイル）上
−プロリンの製造：ー（ａ）参考例９で得た４−ブロモ
ー２−メチルブタン酸８′と塩化チオニル７ｆを混合し
、これを室温で托時間攪拌する。
−プロリンの製造：ー（ａ）参考例９で得た４−ブロモ
ー２−メチルブタン酸８′と塩化チオニル７ｆを混合し
、これを室温で托時間攪拌する。
反応混合物を濃縮乾固し、減圧下に蒸留する。（ｂ）Ｌ
−プロリン２．８８ｙの１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍ１
溶液を氷浴中て冷やし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム１
２．５ｍ１および４−ブロモー２−メチルブタン酸クロ
リド（上記（ａ）で製せられた物質）３．９ｙを加える
。
−プロリン２．８８ｙの１Ｎ水酸化ナトリウム２５ｍ１
溶液を氷浴中て冷やし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム１
２．５ｍ１および４−ブロモー２−メチルブタン酸クロ
リド（上記（ａ）で製せられた物質）３．９ｙを加える
。
この混合物を室温で３．５時間攪拌し、これにチオ安息
香酸３．７５ｆＩ１炭酸カリウム２．４ｙおよび水２５
ｍｔの懸濁液を加える。室温て一夜攪拌後、反応混合物
を濃塩酸て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残
留物をシリカゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１）
を溶出液とするクロマトグラフィに付し、所望の生成物
を含む分画を合し、減圧下に濃縮乾固して１−（４−ベ
ンゾイルチオー２−メチルプタノイル）−［．−プロリ
ン得る。実施例２４１−４−ベンゾイルチオー２−ベン
ジルプタノイル）上−プロリンの製造：ー４−（ブロモ
ー２−メチルブタン酸の代わりに参考例１０で得た４−
ブロモー２−ベンジルブタン酸を用い、実施例２３と同
様に処理して標記化合物を得る。
香酸３．７５ｆＩ１炭酸カリウム２．４ｙおよび水２５
ｍｔの懸濁液を加える。室温て一夜攪拌後、反応混合物
を濃塩酸て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残
留物をシリカゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７：１）
を溶出液とするクロマトグラフィに付し、所望の生成物
を含む分画を合し、減圧下に濃縮乾固して１−（４−ベ
ンゾイルチオー２−メチルプタノイル）−［．−プロリ
ン得る。実施例２４１−４−ベンゾイルチオー２−ベン
ジルプタノイル）上−プロリンの製造：ー４−（ブロモ
ー２−メチルブタン酸の代わりに参考例１０で得た４−
ブロモー２−ベンジルブタン酸を用い、実施例２３と同
様に処理して標記化合物を得る。
実施例２５
１−（４−メルカプトー２−ベンジルプタノイル）上−
プロリンの製造：ー１−（４−ベンゾイルチオブタノイ
ル）上−プロリンの代わりに実施例２４で得た１−（４
−ベンゾイルチオー２−ベンジルブノイル）上−プロリ
ンを用い、参考例８と同様に処理して標記化合物を得る
。
プロリンの製造：ー１−（４−ベンゾイルチオブタノイ
ル）上−プロリンの代わりに実施例２４で得た１−（４
−ベンゾイルチオー２−ベンジルブノイル）上−プロリ
ンを用い、参考例８と同様に処理して標記化合物を得る
。
実施例２６
１−（４−メルカプトプタノイル）上−ヒドロキシプロ
リンの製造：ーＬ−プロリンの代わりＬ−ヒドロキシプ
ロリンを用いて実施例２２と同様に処理し、得られた物
質を参考例８と同様に加水分解してそれぞれ１−（４−
ベンゾイルチオタノイル）上−ヒドロキシプロリンおよ
び標記化合物を得る。
リンの製造：ーＬ−プロリンの代わりＬ−ヒドロキシプ
ロリンを用いて実施例２２と同様に処理し、得られた物
質を参考例８と同様に加水分解してそれぞれ１−（４−
ベンゾイルチオタノイル）上−ヒドロキシプロリンおよ
び標記化合物を得る。
実施例２７
１−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ージシクロヘキシルカルボジ
イミド６．２ｙおよび３−アセチルチオ酪酸４．８６ｑ
をＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｙのジクロ
ロメタン６０ｍＬ溶液に、氷浴中で攪拌しながら添加す
る。
−ブチルエステルの製造：ージシクロヘキシルカルボジ
イミド６．２ｙおよび３−アセチルチオ酪酸４．８６ｑ
をＬ−プロリン・ｔ−ブチルエステル５．１ｙのジクロ
ロメタン６０ｍＬ溶液に、氷浴中で攪拌しながら添加す
る。
１紛後、氷浴を除去し、混合物を室温で■時間攪拌する
。
。
沈澱物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲ
ルカラム上、クロロホルムを溶出液とするクロマトグラ
フィに付し、標記化合物５．２ｙを得る。実施例２８ １−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリンの製
造：ー１−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル（実施例２７の生成物）５．２
ｙをトリフルオロ酢酸６０ｍ１およびアニソール３０ｍ
１の混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する。
ルカラム上、クロロホルムを溶出液とするクロマトグラ
フィに付し、標記化合物５．２ｙを得る。実施例２８ １−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリンの製
造：ー１−（３−アセチルチオブタノイル）上−プロリ
ン・ｔ−ブチルエステル（実施例２７の生成物）５．２
ｙをトリフルオロ酢酸６０ｍ１およびアニソール３０ｍ
１の混合物に溶解し、溶液を室温で１時間保持する。
減圧下に溶媒を除き、残留物をエ−テルーヘキサンから
数回再沈澱して１−（３−アセチルチオブタノイル）上
−プロリン４ｆを得る。これを実施例２２と同様に処理
してそのジシクロヘキシルアミン塩を得る。融点１７５
〜１７６℃。実施例２９１−〔３−〔〔（エトキシ）カ
ルボニル〕チオ〕プロパノイル〕上−プロリンの製造：
ー３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロリン２．０３
ｙを１Ｎ炭酸水素ナトリウム３０ｍ１に溶解し、この溶
液にクロロギ酸エチル１．２ｙを加え、混合物を強く攪
拌しながら５℃で１時間、室温で２時間攪拌する。
数回再沈澱して１−（３−アセチルチオブタノイル）上
−プロリン４ｆを得る。これを実施例２２と同様に処理
してそのジシクロヘキシルアミン塩を得る。融点１７５
〜１７６℃。実施例２９１−〔３−〔〔（エトキシ）カ
ルボニル〕チオ〕プロパノイル〕上−プロリンの製造：
ー３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロリン２．０３
ｙを１Ｎ炭酸水素ナトリウム３０ｍ１に溶解し、この溶
液にクロロギ酸エチル１．２ｙを加え、混合物を強く攪
拌しながら５℃で１時間、室温で２時間攪拌する。
濃塩酸で酸性にした後、混合物を酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固して１−〔３一〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンを得る。実施例３０ １−〔３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：ーＬ−プロリン５．
７５ｆの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ１溶液を氷浴中で
冷やし、攪拌しながらこれにボ水酸化ナトリウム水溶液
２５ｍ１と３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｆを
加える。
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾
固して１−〔３一〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンを得る。実施例３０ １−〔３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：ーＬ−プロリン５．
７５ｆの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ１溶液を氷浴中で
冷やし、攪拌しながらこれにボ水酸化ナトリウム水溶液
２５ｍ１と３−ブロモプロピオニルクロリド８．５ｆを
加える。
５分後、氷浴を除き、室温で攪拌を続ける。
３時間後、エチルキサントゲン酸カリウム塩９．６ｑを
加え、混合物を室温て一夜攪拌する。
加え、混合物を室温て一夜攪拌する。
この溶液を濃塩酸て酸性にし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上、ベン
ゼンー酢酸（７：１）を溶媒とするクロマトグラフィに
付し、１−３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリンを得る。融点９４−９５
℃。実施例３１ １−〔３−〔〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンの製造：Ｌ−プロリン５．
７５ダの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ１溶液を氷浴中で
冷やし、攪拌しながらこれにボ水酸化ナトリウム水溶液
２５ｍｔおよび３−プロ．モプロピオニルクロリド８．
５ｙを添加する。
有機層を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム上、ベン
ゼンー酢酸（７：１）を溶媒とするクロマトグラフィに
付し、１−３−〔〔（エトキシ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリンを得る。融点９４−９５
℃。実施例３１ １−〔３−〔〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕
プロパノイル〕上−プロリンの製造：Ｌ−プロリン５．
７５ダの１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍ１溶液を氷浴中で
冷やし、攪拌しながらこれにボ水酸化ナトリウム水溶液
２５ｍｔおよび３−プロ．モプロピオニルクロリド８．
５ｙを添加する。
５分後、氷浴を除き、室温て攪拌を続ける。
３時間後、エチルトリチオ炭酸カリウム塩１０．５ｆを
加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
加え、混合物を室温で一夜攪拌する。
この溶液を濃塩酸で酸性にした後、混合物を酢酸エチル
で抽出ノする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮乾固して１−〔３−〔〔（エチルチオ）チオカルボニ
ル〕チオ〕プロパノイル〕上−プロリンを得る。参考例
１１ ３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
ピオン酸の製造：ーピリジン２５０ｍ１と０．５Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍ１の混合物に３−メルカプトプロ
ピオン酸５．３ｙを溶解し、溶液にイソチオシアン酸メ
チル４ｆを加える。
で抽出ノする。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮乾固して１−〔３−〔〔（エチルチオ）チオカルボニ
ル〕チオ〕プロパノイル〕上−プロリンを得る。参考例
１１ ３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロ
ピオン酸の製造：ーピリジン２５０ｍ１と０．５Ｎ水酸
化ナトリウム１００ｍ１の混合物に３−メルカプトプロ
ピオン酸５．３ｙを溶解し、溶液にイソチオシアン酸メ
チル４ｆを加える。
この溶液を４０℃で２時間保持した後、減圧下に濃縮乾
固する。残渣を水１００ｍ１に溶解し、濃塩酸で酸性に
し、エーテルで抽出する。有機層を濃縮乾固して３−〔
〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロピオン
酸を得る。融点８６〜８７℃。実施例３２ １−〔３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの
製造：ーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエステル１．７１ｙ
とヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｆとジクロロ
メタン１０ｍ１の溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら
これにジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６′と参
考例１１て得た３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニ
ル〕チオ〕プロピオン酸１．７９ｆＩを添加する。
固する。残渣を水１００ｍ１に溶解し、濃塩酸で酸性に
し、エーテルで抽出する。有機層を濃縮乾固して３−〔
〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕プロピオン
酸を得る。融点８６〜８７℃。実施例３２ １−〔３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリン●ｔ−ブチルエステルの
製造：ーＬ−プロリン●ｔ−ブチルエステル１．７１ｙ
とヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｆとジクロロ
メタン１０ｍ１の溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら
これにジシクロヘキシルカルボジイミド２．０６′と参
考例１１て得た３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニ
ル〕チオ〕プロピオン酸１．７９ｆＩを添加する。
１紛後その浴を除去し、一夜攪拌を続ける。
その沈澱物を濾去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、洗浄
して中性とする。有機層を濃縮乾固して標記化合物を得
る。融点１２９〜１３０℃。実施例３３ １−〔３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリンの製造：ー（Ａ）１−（
メチルアミノチオカルボニルチオプロパノイル）上−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステル０．９８ｙをアニソール３
．６ｍ１とトリフルオロ酢酸７．５ｍＬの混合物中に溶
解する。
して中性とする。有機層を濃縮乾固して標記化合物を得
る。融点１２９〜１３０℃。実施例３３ １−〔３−〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ
〕プロパノイル〕上−プロリンの製造：ー（Ａ）１−（
メチルアミノチオカルボニルチオプロパノイル）上−プ
ロリン●ｔ−ブチルエステル０．９８ｙをアニソール３
．６ｍ１とトリフルオロ酢酸７．５ｍＬの混合物中に溶
解する。
室温て１時間放置後、混合物を減圧下に濃縮乾固し、残
留物をエステル−ヘキサンから３度沈澱させ、この物質
をシリカ・ゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７５：２５
）の溶媒混合物をもちいてクロマトグラフに付し標記化
合物を得る。Ｒｆ＝０．４〔シリカゲル上、ベンゼンー
酢酸（７５：２５））。そのジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩の融点１２７〜１２９℃。（Ｂ）イソチオシアン
酸メチル４ｙを３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロ
リン１０．１ｙおよびピリジン２５０ｍ１．１５０．５
ｒＳＪ水酸化ナトリウム１００ｍ１の混合物との溶液に
添加する。この溶液を２時間、４０℃に維持し、減圧下
濃縮乾固する。この残留物を水１００ｍ１に溶解し、濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮
乾固して標記化合物を得る。実施例 （ １−〔３−〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：ーイソシアン酸エチ
ル０．４５ｍ１を１−（３−メルカプトプロパノイル）
上−プロリン１９および１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍ１と
ピリジン５ｍｔの混合物との溶液に加え、この溶液を４
時間４０℃に加温し、減圧下で濃縮する。
留物をエステル−ヘキサンから３度沈澱させ、この物質
をシリカ・ゲルカラム上、ベンゼンー酢酸（７５：２５
）の溶媒混合物をもちいてクロマトグラフに付し標記化
合物を得る。Ｒｆ＝０．４〔シリカゲル上、ベンゼンー
酢酸（７５：２５））。そのジシクロヘキシルアンモニ
ウム塩の融点１２７〜１２９℃。（Ｂ）イソチオシアン
酸メチル４ｙを３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロ
リン１０．１ｙおよびピリジン２５０ｍ１．１５０．５
ｒＳＪ水酸化ナトリウム１００ｍ１の混合物との溶液に
添加する。この溶液を２時間、４０℃に維持し、減圧下
濃縮乾固する。この残留物を水１００ｍ１に溶解し、濃
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を濃縮
乾固して標記化合物を得る。実施例 （ １−〔３−〔〔（エチルアミノ）カルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：ーイソシアン酸エチ
ル０．４５ｍ１を１−（３−メルカプトプロパノイル）
上−プロリン１９および１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍ１と
ピリジン５ｍｔの混合物との溶液に加え、この溶液を４
時間４０℃に加温し、減圧下で濃縮する。
残留物を０．１Ｎ塩酸および酢酸エチルの間に分配する
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
乾固して標記化合物を得る。ジシクロヘキシルアミンを
酢酸エチル中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロ
ヘキシルアミンアンモニウム塩を得た。融点１５０〜１
５７Ｃ実施例３５ １−〔３−〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕一２−
メチルプロパノイル〕上−プロリンの製造：ー３−メル
カプロパノイルーＬ−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンを用
い、実施例２９と同様に処理し標記化合物を得る。
。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
乾固して標記化合物を得る。ジシクロヘキシルアミンを
酢酸エチル中の上記遊離酸の溶液に加えてそのジシクロ
ヘキシルアミンアンモニウム塩を得た。融点１５０〜１
５７Ｃ実施例３５ １−〔３−〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕一２−
メチルプロパノイル〕上−プロリンの製造：ー３−メル
カプロパノイルーＬ−プロリンの代わりに１−（３−メ
ルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プロリンを用
い、実施例２９と同様に処理し標記化合物を得る。
実施例３６
１−〔３−〔〔（エトキシ）カルボニル〕チオ〕プタノ
イル〕上−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノ
イルーＬ−プロリンの代わりに１−〔３−メルカプトプ
タノイル〕上ープロリンを用い、実施例２９と同時に処
理し標記化合物を得る。
イル〕上−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノ
イルーＬ−プロリンの代わりに１−〔３−メルカプトプ
タノイル〕上ープロリンを用い、実施例２９と同時に処
理し標記化合物を得る。
実施例３７
１−〔３−〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリン・メチルエステルの製造：ー
１−〔３−〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの酢酸エチル溶液をエーテル
性ジアゾメタン溶液で黄色を持続するまで処理する。
ロパノイル〕上−プロリン・メチルエステルの製造：ー
１−〔３−〔（エチルチオ）チオカルボニル〕チオ〕プ
ロパノイル〕上−プロリンの酢酸エチル溶液をエーテル
性ジアゾメタン溶液で黄色を持続するまで処理する。
酢酸を２〜３滴滴下して黄色を消した後、溶媒を減圧下
に除去して標記化合物を得る。実施例 羽 １−〔３〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕
−２−メチルプロパノイル〕上−プロリンアミドの製造
：ー３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロリンの代わ
りに１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）
上−プロリンアミドを用い、実施例３３（Ｂ）と同様に
処理し標記化合物を得る。
に除去して標記化合物を得る。実施例 羽 １−〔３〔〔（メチルアミノ）チオカルボニル〕チオ〕
−２−メチルプロパノイル〕上−プロリンアミドの製造
：ー３−メルカプトプロパノイルーＬ−プロリンの代わ
りに１−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）
上−プロリンアミドを用い、実施例３３（Ｂ）と同様に
処理し標記化合物を得る。
実施例３９１−〔３−〔〔（エチルアミノ）カルボニル
〕チオ〕−２−ベンジルプロパノイル〕上−プロリンの
製造：ー１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロ
リンの代わりに１−（３−メルカプトー２−ベンジルプ
ロパノイル）上−プロリンを用い、実施例３４と同様に
処理して標記化合物を得る。
〕チオ〕−２−ベンジルプロパノイル〕上−プロリンの
製造：ー１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロ
リンの代わりに１−（３−メルカプトー２−ベンジルプ
ロパノイル）上−プロリンを用い、実施例３４と同様に
処理して標記化合物を得る。
実施例４０１−（３−メチルチオプロパノイル）上−プ
ロリンの製造：ー（Ａ）３−メチルチオプロピオン酸メ
チル５１Ｖを１０，％水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ１
（１００℃、３紛）でけん化する。
ロリンの製造：ー（Ａ）３−メチルチオプロピオン酸メ
チル５１Ｖを１０，％水酸化ナトリウム溶液１５０ｍ１
（１００℃、３紛）でけん化する。
この冷溶液をエーテルで抽出した後、酸性にする。得ら
れた粗酸を蒸留し、塩化チオニルでその酸クロリドに変
する。Ｌ−プロリン１１．５ｙと１Ｎ水酸化ナトリウム
１００．ｍ１の溶−液を氷浴で冷やし、３−メチルチオ
プロパン酸クロリド６．９Ｖを１０分間に渡つて激しく
攪拌しながら滴下する。５時間後、反応混合物を酸性に
し、エチルエーテルで抽出し、標記化合物を得る。
れた粗酸を蒸留し、塩化チオニルでその酸クロリドに変
する。Ｌ−プロリン１１．５ｙと１Ｎ水酸化ナトリウム
１００．ｍ１の溶−液を氷浴で冷やし、３−メチルチオ
プロパン酸クロリド６．９Ｖを１０分間に渡つて激しく
攪拌しながら滴下する。５時間後、反応混合物を酸性に
し、エチルエーテルで抽出し、標記化合物を得る。
この遊離酸を酢酸エチル中に溶解してこれにジシクロヘ
キシルアミンを加えることによりそのジシクロヘキシル
アンモニウム塩を得る。（Ｂ） ヨウ化メチル７１ｙを
１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●エ
チルエステル１１５ｙおよびナトリウム１１．５ｇのエ
タノール４００ｍ１の溶液に加える。
キシルアミンを加えることによりそのジシクロヘキシル
アンモニウム塩を得る。（Ｂ） ヨウ化メチル７１ｙを
１−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリン●エ
チルエステル１１５ｙおよびナトリウム１１．５ｇのエ
タノール４００ｍ１の溶液に加える。
一夜反応させ、エタノールを減圧除去し、残留物を酢酸
エチルと水の混合物に溶解する。有機層を乾燥し、減圧
下濃縮乾固する。得られた１−（３−メチルチオプロパ
ノイル）上−プロリン●エチルエステル９８ｆをメタノ
ール２００ｍｔ＜５５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍ１の
混合物に懸濁し、室温で５時間攪拌する。メタノールを
減圧除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、酸性にし、酢
酸エチルで再抽出する。この最後の有機層を水洗し、乾
燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。実施例４１ １−〔〔（３−アセトアミドメチル）チオ〕プロパノイ
ル〕上−プロリンの製造：ー１−（３−メルカプトプロ
パノイル）上−プロリン２ｆとＮ−ヒドロキシメチルア
セトアミド０．８９ｙをトリフルオル酢酸１０ｍ１に溶
解し、溶液を１時間室温で保持する。
エチルと水の混合物に溶解する。有機層を乾燥し、減圧
下濃縮乾固する。得られた１−（３−メチルチオプロパ
ノイル）上−プロリン●エチルエステル９８ｆをメタノ
ール２００ｍｔ＜５５Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍ１の
混合物に懸濁し、室温で５時間攪拌する。メタノールを
減圧除去し、水層を酢酸エチルで抽出し、酸性にし、酢
酸エチルで再抽出する。この最後の有機層を水洗し、乾
燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。実施例４１ １−〔〔（３−アセトアミドメチル）チオ〕プロパノイ
ル〕上−プロリンの製造：ー１−（３−メルカプトプロ
パノイル）上−プロリン２ｆとＮ−ヒドロキシメチルア
セトアミド０．８９ｙをトリフルオル酢酸１０ｍ１に溶
解し、溶液を１時間室温で保持する。
過剰のトリフルオル酢酸を減圧除去し、残留物をエ−テ
ルーヘキサンから数度沈澱させる。最後に、残留物を希
塩酸と酢酸エチルの間に分配する。有機層を水洗して乾
燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。実施例４２ １−（メチルチオアセチル）上−プロリンの製造：ー３
−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチオ
酢酸メチルを用い、実施例４０（Ａ）と同様に処理して
標記化合物を得る。
ルーヘキサンから数度沈澱させる。最後に、残留物を希
塩酸と酢酸エチルの間に分配する。有機層を水洗して乾
燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。実施例４２ １−（メチルチオアセチル）上−プロリンの製造：ー３
−メチルチオプロピオン酸メチルの代わりにメチルチオ
酢酸メチルを用い、実施例４０（Ａ）と同様に処理して
標記化合物を得る。
融点１２３〜１２４℃。実施例４３１−（ベンジルチオ
アセチル）上−プロリンの製造：ー３−メチルチオプロ
パノイルクロリドの代わりにベンジルチオアセチルクロ
リドを用い、実施例４０（Ａ）と同様に処理して標記化
合物を得る。
アセチル）上−プロリンの製造：ー３−メチルチオプロ
パノイルクロリドの代わりにベンジルチオアセチルクロ
リドを用い、実施例４０（Ａ）と同様に処理して標記化
合物を得る。
融点８６〜８８℃。実施例４４
１−〔３−〔（２−フェニルエチル）チオ〕プロパノイ
ル〕上−プロリンの製造：ーヨウ化メチルの代わりにフ
ェネチルプロミドを用い、実施例４αＢ）と同様に処理
して標記化合物を得る。
ル〕上−プロリンの製造：ーヨウ化メチルの代わりにフ
ェネチルプロミドを用い、実施例４αＢ）と同様に処理
して標記化合物を得る。
実施例４５
１−〔３−〔（トリフェニルメチル）チオ〕プロパノイ
ル〕上−プロリンの製造：ーヨウ化メチルの代わりにト
リフェニルメチルクロリドを用い、実施例４αＢ）と同
様に処理して標記化合物を得る。
ル〕上−プロリンの製造：ーヨウ化メチルの代わりにト
リフェニルメチルクロリドを用い、実施例４αＢ）と同
様に処理して標記化合物を得る。
・実施例４６
１−（３−メチルチオー２−メチルプロパノイル）上−
プロリン●アミドの製造：ー１−（３−メチルカプトプ
ロパノイル）上−プロリン●エチルエステルの代わりに
１−（３一メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリン・アミドを用いけん化工程を除外し実施例４α
Ｂ）と同様に処理して標記化合物を得る。
プロリン●アミドの製造：ー１−（３−メチルカプトプ
ロパノイル）上−プロリン●エチルエステルの代わりに
１−（３一メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−
プロリン・アミドを用いけん化工程を除外し実施例４α
Ｂ）と同様に処理して標記化合物を得る。
実施例４７１−〔４−〔（アセトアミドメチル）チオ〕
一２−メチルプタノイル〕上−プロリンの製造：ー １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリンの代
わりに１−（４−メルカプトー２−メチルプタノイル）
上−プロリンを用い、実施例４１と同様に処理して標記
化合物を得る。
一２−メチルプタノイル〕上−プロリンの製造：ー １−（３−メルカプトプロパノイル）上−プロリンの代
わりに１−（４−メルカプトー２−メチルプタノイル）
上−プロリンを用い、実施例４１と同様に処理して標記
化合物を得る。
参考例１２
１，１−〔ジチオビス（３−プロパノイル）〕ービスー
Ｌ−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリン０．９５ｆを水２０ｍ１に溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウムでＰＨを６．５に調整する。
Ｌ−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリン０．９５ｆを水２０ｍ１に溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウムでＰＨを６．５に調整する。
注意深く１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてＰＨを６．５に
調整しながらヨードのエタノール性溶液を滴下する。永
続性黄色になつた時、ヨードの添加を中止し、チオ硫酸
ナトリウムの少量をもつてこの色を消失させる。反応混
合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗し、乾燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。
この遊離酸のアセトニトリル溶液にジシクロヘキシルア
ミンを加えてそのジシクロヘキシルアンモニウム塩を得
る。融点１７９〜１８０℃。実施例４８１，１″−〔ジ
チオビス（２−ベンジルー３−プロパノイル）〕−ビス
ーＬ−プロリンの製造：３−メルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−メルカプトー２−ベ
ンジルプロパノイル）上−プロリンを用い、参考例１２
と同様に処理して標記化合物を得る。
調整しながらヨードのエタノール性溶液を滴下する。永
続性黄色になつた時、ヨードの添加を中止し、チオ硫酸
ナトリウムの少量をもつてこの色を消失させる。反応混
合物を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗し、乾燥し、濃縮乾固して標記化合物を得る。
この遊離酸のアセトニトリル溶液にジシクロヘキシルア
ミンを加えてそのジシクロヘキシルアンモニウム塩を得
る。融点１７９〜１８０℃。実施例４８１，１″−〔ジ
チオビス（２−ベンジルー３−プロパノイル）〕−ビス
ーＬ−プロリンの製造：３−メルカプトプロパノイルー
Ｌ−プロリンの代わりに１−（３−メルカプトー２−ベ
ンジルプロパノイル）上−プロリンを用い、参考例１２
と同様に処理して標記化合物を得る。
実施例４９
１，１″一〔ジチオビス（２−ベンジルー４−プタノイ
ル）〕−ビスーＬ−プロリンの製造：ー３−メルカプト
プロパノイルーＬ−プロリンの代わりに１−（４−メル
カプトー２−ベンジルプタノイル）上−プロリンを用い
、参考例１２と同一様に処理して標記化合物を得る。
ル）〕−ビスーＬ−プロリンの製造：ー３−メルカプト
プロパノイルーＬ−プロリンの代わりに１−（４−メル
カプトー２−ベンジルプタノイル）上−プロリンを用い
、参考例１２と同一様に処理して標記化合物を得る。
実施例５０
１，１″−〔ジチオビス（３−プタノイル〕−ビスーＬ
−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイルーＬ
−プロリンの代わりに３−メルカプトプタノイルーＬ−
プロリンを用い、参考例１２と同様に処理して標記化合
物を得る。
−プロリンの製造：ー３−メルカプトプロパノイルーＬ
−プロリンの代わりに３−メルカプトプタノイルーＬ−
プロリンを用い、参考例１２と同様に処理して標記化合
物を得る。
実施例５１
１，１″−〔ジチオビス（３−プロパノイル〕−ビスー
Ｌ−プロリン●メチルエステルの製造：１，１″−〔ジ
チオビス（３−プロパノイル〕−・ビスーＬ−プロリン
のメタノール溶液を黄色が持続するまでエーテル性ジア
ゾメタンで処理する。
Ｌ−プロリン●メチルエステルの製造：１，１″−〔ジ
チオビス（３−プロパノイル〕−・ビスーＬ−プロリン
のメタノール溶液を黄色が持続するまでエーテル性ジア
ゾメタンで処理する。
１紛後、酢酸２〜３滴を加え、溶媒を減圧除去して標記
化合物を得る。
化合物を得る。
実施例５２
１，１″−〔ジチオビス（３−プロパノイル〕−ビスー
Ｌ−プロリン●アミドの製造：ー１，１″−〔ジチオビ
ス（３−プロパノイル〕ービスーＬ−プロリン・メチル
エステルのメタノール溶液を氷浴中で冷却しながらアン
モニアで飽和させる。
Ｌ−プロリン●アミドの製造：ー１，１″−〔ジチオビ
ス（３−プロパノイル〕ービスーＬ−プロリン・メチル
エステルのメタノール溶液を氷浴中で冷却しながらアン
モニアで飽和させる。
反応混合物を室温で１ｅｉ１１間、圧力ピン内で保持し
た後溶媒を減圧除去して標記化合物を得る。参考例１３ ３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メ
チルプロパン酸の製造：ーｐ−メトキシーα一トルエン
チオール１５．４ｙ（０．１モル）をメタクリル酸８．
６ｇ（０．１モル）の歩水酸化ナトリウム５０ｍ１中の
溶液に加える。
た後溶媒を減圧除去して標記化合物を得る。参考例１３ ３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メ
チルプロパン酸の製造：ーｐ−メトキシーα一トルエン
チオール１５．４ｙ（０．１モル）をメタクリル酸８．
６ｇ（０．１モル）の歩水酸化ナトリウム５０ｍ１中の
溶液に加える。
この混合物を蒸気浴上で３時間加熱し、次いで２時間還
流させ冷却する。この混合物をエーテルで抽出し、次い
で水層を濃塩酸で酸性にし、ジクワロメタンて抽出する
。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジクロロメ
タン５０ｍ１中に溶解し、ヘキサン５０ｍ１で希釈し、
冷却する。３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ
〕−２−メチルプロパン酸を白色結晶の固体として集め
る。融点７４〜８２′Ｃ（５．５ｙ）。参考例１４ １−〔３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２
−メチルプロパノイルーＬ−プロリン●Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの製造：゛一３−〔（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕一２−メチルプロパン酸３．６ｙ（０．
０１５モル）、ＬープロリンＴｅｒｔ−ブチルエステル
２．６ｙ（０．０１５）およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．１ｙ（イ）．０１５モル）をジクロロメタ
ン５０ｍｔに溶解し、０℃で３紛間攪拌する。
流させ冷却する。この混合物をエーテルで抽出し、次い
で水層を濃塩酸で酸性にし、ジクワロメタンて抽出する
。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧で蒸発させる。得られた半固体をジクロロメ
タン５０ｍ１中に溶解し、ヘキサン５０ｍ１で希釈し、
冷却する。３−〔（４−メトキシフェニル）メチルチオ
〕−２−メチルプロパン酸を白色結晶の固体として集め
る。融点７４〜８２′Ｃ（５．５ｙ）。参考例１４ １−〔３−（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２
−メチルプロパノイルーＬ−プロリン●Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルの製造：゛一３−〔（４−メトキシフェニル
）メチルチオ〕一２−メチルプロパン酸３．６ｙ（０．
０１５モル）、ＬープロリンＴｅｒｔ−ブチルエステル
２．６ｙ（０．０１５）およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．１ｙ（イ）．０１５モル）をジクロロメタ
ン５０ｍｔに溶解し、０℃で３紛間攪拌する。
冷却浴を取除き、混合物を一夜（１時間）攪拌する。得
られた懸濁液を濾過．し、濾液を５％硫酸水素カリウム
、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られ
た澄明な油状物を２５０ｍ１シリカゲルカラムに適用し
、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用Ｊいて
クロマトグラフィー処理する。主分画（Ｒｆ＝０．７０
（シリカゲル上、酢酸エチル））を蒸発させて１−〔３
−（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メチル
プロパノイルーＬ−プロリン・Ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル５．５ｙ（９３％）を澄明な油状物として得る。Ｒｆ
＝０．７０（シリカゲル上、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．
６０（シリカゲル上、エーテル）。参考例１５ １−〔３−トシルオキシー２−メチルプロパノ，イル〕
上−プロリンの製造：ー実施例１３（Ｂ）の方法で、３
−アセルチオー２−メチルプロパン酸クロイドの代わり
に３−トシルオキシー２−メチルプロパン酸クロイドを
用い１−〔３−トシルオキシー２−メチルプロパノイル
〕一Ｌ−プロリンを得る。
られた懸濁液を濾過．し、濾液を５％硫酸水素カリウム
、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し減圧で蒸発させる。得られ
た澄明な油状物を２５０ｍ１シリカゲルカラムに適用し
、溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用Ｊいて
クロマトグラフィー処理する。主分画（Ｒｆ＝０．７０
（シリカゲル上、酢酸エチル））を蒸発させて１−〔３
−（４−メトキシフェニル）メチルチオ〕−２−メチル
プロパノイルーＬ−プロリン・Ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル５．５ｙ（９３％）を澄明な油状物として得る。Ｒｆ
＝０．７０（シリカゲル上、酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．
６０（シリカゲル上、エーテル）。参考例１５ １−〔３−トシルオキシー２−メチルプロパノ，イル〕
上−プロリンの製造：ー実施例１３（Ｂ）の方法で、３
−アセルチオー２−メチルプロパン酸クロイドの代わり
に３−トシルオキシー２−メチルプロパン酸クロイドを
用い１−〔３−トシルオキシー２−メチルプロパノイル
〕一Ｌ−プロリンを得る。
実施例５３
１−〔３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
〕上−プロリンの製造：ー参考例１５で得た１−〔３−
トシルオキシー２ーメチルプロパノイル〕上−プロリン
３．５ｆをチオール酢酸１．１４ｆおよびトリエチルア
ミン３．５ｍ１の酢酸エチル２０ｍｔ中の溶液に加える
。
〕上−プロリンの製造：ー参考例１５で得た１−〔３−
トシルオキシー２ーメチルプロパノイル〕上−プロリン
３．５ｆをチオール酢酸１．１４ｆおよびトリエチルア
ミン３．５ｍ１の酢酸エチル２０ｍｔ中の溶液に加える
。
この溶液を３時間５０℃に保ち、冷却し、酢酸エチル１
００ｍ１で希釈し、希塩酸て洗浄する。有機層を乾燥し
減圧で濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルに溶解し、
ジシクロヘキシルアミンを加える。結晶沈澱物をイソプ
ロパノールから再結晶し１−〔３−アセチルチオー２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕上−プロリン●ジシクロヘキ
シルアミン塩を得る。融点１８７〜１８８℃。〔α〕？
−６７を（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）。この塩を
遊離酸に変換する。融点８３〜８５℃（結晶性物質を含
有する溶液に高融点の物質の種を入れるとＲａ＋．点１
０４〜１０５℃の同形が得られる）。実施例Ｍ １−（３−メルカプトプロバノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ープロリンｔ−ブチルエステ
ル１．７１Ｖ（１０ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水化物１．３５Ｖ（１０ミリモル）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ＴｆＬｔ中の０〜５℃で
攪拌した溶液にＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイ
ミド２．０６ｆＩ（１０ミリモル）を加える。
００ｍ１で希釈し、希塩酸て洗浄する。有機層を乾燥し
減圧で濃縮乾固する。残渣をアセトニトリルに溶解し、
ジシクロヘキシルアミンを加える。結晶沈澱物をイソプ
ロパノールから再結晶し１−〔３−アセチルチオー２−
Ｄ−メチルプロパノイル〕上−プロリン●ジシクロヘキ
シルアミン塩を得る。融点１８７〜１８８℃。〔α〕？
−６７を（エタノール中、濃度ｃ＝１．４）。この塩を
遊離酸に変換する。融点８３〜８５℃（結晶性物質を含
有する溶液に高融点の物質の種を入れるとＲａ＋．点１
０４〜１０５℃の同形が得られる）。実施例Ｍ １−（３−メルカプトプロバノイル）上−プロリン●ｔ
−ブチルエステルの製造：ープロリンｔ−ブチルエステ
ル１．７１Ｖ（１０ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水化物１．３５Ｖ（１０ミリモル）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ＴｆＬｔ中の０〜５℃で
攪拌した溶液にＮ，Ｎ″ージシクロヘキシルカルボジイ
ミド２．０６ｆＩ（１０ミリモル）を加える。
この混合物を１紛間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２ｍ１中の３−メ・ルカプトプロパン酸１．０
６ｙ（１．０ミリモル）を加える。この混合物を次いで
Ｏ〜５℃で１時間、室温で一夜攪拌する。沈澱したＮ，
Ｎージシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧で濃縮
する。
ムアミド２ｍ１中の３−メ・ルカプトプロパン酸１．０
６ｙ（１．０ミリモル）を加える。この混合物を次いで
Ｏ〜５℃で１時間、室温で一夜攪拌する。沈澱したＮ，
Ｎージシクロヘキシル尿素を濾去し、濾液を減圧で濃縮
する。
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で十分に洗浄し、乾燥し、減圧で油状物２．５ｙに
濃縮する。この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）に溶解し、シリカゲルカラム（１００ｆ）に適用する
。
溶液で十分に洗浄し、乾燥し、減圧で油状物２．５ｙに
濃縮する。この油状物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１
）に溶解し、シリカゲルカラム（１００ｆ）に適用する
。
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶離し１一（３−メ
ルカプトプロパノイル）上−プロリン・ｔ−ブチルエス
テル１．４０ｙ（５４％）を油状物として得、放置する
と結晶化する。エ−テルーヘキサンから再結晶し、実施
例１０の化合物に一致する融点５５〜６０℃の無色結晶
固体０．９ｙを得る。参考例１６メタクリロイルーＬ−
プロリンの製造：ーＬ−プロリン２３．０ｙ（０．２モ
ル）を水１００ｍ１に溶解し、氷浴中で攪拌する。
ルカプトプロパノイル）上−プロリン・ｔ−ブチルエス
テル１．４０ｙ（５４％）を油状物として得、放置する
と結晶化する。エ−テルーヘキサンから再結晶し、実施
例１０の化合物に一致する融点５５〜６０℃の無色結晶
固体０．９ｙを得る。参考例１６メタクリロイルーＬ−
プロリンの製造：ーＬ−プロリン２３．０ｙ（０．２モ
ル）を水１００ｍ１に溶解し、氷浴中で攪拌する。
メチルイソブチルケトン２５ｍｔ中のメタクリロイルク
ロリド１９．６ｍ１（イ）．２モル）を３時間で滴下す
る。反応混合物のＰＨを７．０に保持して水酸化ナトリ
ウム溶液（２Ｎ）を同・時に加える。塩基の添加を酸ク
ロリドの添加が完了後、塩基の添加を４時間続ける。反
応混合物を濃塩酸でＰＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出
する。次いで水層をＰＨ２．５に調整し、酢酸エチルで
十分に抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶液をジシクロヘ
キシルアミン４０ｍ１で処理し、一夜冷却する。得られ
た白色沈澱を濾取し、乾燥して融点２０２〜２１０℃の
白色固体２９ｙ（３９％）を得る。この固体をアセトニ
トリル／イソプロパノール（３：１）１５００ｍ１から
結晶化してメタクリロイルーＬ−プロリン・ジシクロヘ
キシルアミン塩１９．７ｙを微細な白色針状晶として得
る。融点２０２〜２１０℃。この塩を水／酢酸エチルに
溶解し、混合物を濃塩酸で酸性にする。得られた懸濁液
を濾過して微細な白色沈澱物を除き、酢酸エチルでよく
洗浄する。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ十分に酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、澄明な油状物にまで蒸発させてこれ
を固化させる。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化してメ
タクリロイルーＬ−プロリン７．５９（８３％）を白色
結晶固体として得る。融点８９〜９３℃。再結晶して純
品を得る。融点９５〜部℃。実施例５５ １−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
）上−プロリンの製造：ー参考例１６で得たメタクリロ
イルーＬ−プロリン１８３ｍｇ（イ）．００１モル）を
チオール酢酸０．５ｍ１に溶解し、室温て托時間放置す
る。
ロリド１９．６ｍ１（イ）．２モル）を３時間で滴下す
る。反応混合物のＰＨを７．０に保持して水酸化ナトリ
ウム溶液（２Ｎ）を同・時に加える。塩基の添加を酸ク
ロリドの添加が完了後、塩基の添加を４時間続ける。反
応混合物を濃塩酸でＰＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出
する。次いで水層をＰＨ２．５に調整し、酢酸エチルで
十分に抽出する。酸性の抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル溶液をジシクロヘ
キシルアミン４０ｍ１で処理し、一夜冷却する。得られ
た白色沈澱を濾取し、乾燥して融点２０２〜２１０℃の
白色固体２９ｙ（３９％）を得る。この固体をアセトニ
トリル／イソプロパノール（３：１）１５００ｍ１から
結晶化してメタクリロイルーＬ−プロリン・ジシクロヘ
キシルアミン塩１９．７ｙを微細な白色針状晶として得
る。融点２０２〜２１０℃。この塩を水／酢酸エチルに
溶解し、混合物を濃塩酸で酸性にする。得られた懸濁液
を濾過して微細な白色沈澱物を除き、酢酸エチルでよく
洗浄する。濾液を塩化ナトリウムで飽和させ十分に酢酸
エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、澄明な油状物にまで蒸発させてこれ
を固化させる。酢酸エチル／ヘキサンから結晶化してメ
タクリロイルーＬ−プロリン７．５９（８３％）を白色
結晶固体として得る。融点８９〜９３℃。再結晶して純
品を得る。融点９５〜部℃。実施例５５ １−（３−アセチルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
）上−プロリンの製造：ー参考例１６で得たメタクリロ
イルーＬ−プロリン１８３ｍｇ（イ）．００１モル）を
チオール酢酸０．５ｍ１に溶解し、室温て托時間放置す
る。
この溶液を減圧下に蒸発させて黄色の残渣を得る。プレ
パラテブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上、ジク
ロロメタン／メタール／酢酸（９０：５：５））で主分
画として澄明な油状物２４０Ｔｎ９を単離する。薄層ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸
（９０：５：５））でこの物質は実施例１３Ｂの生成物
に対応する１−（３−アセチルチオー２一ＤＬ−メチル
プロパノイル）上−プロリンであることを認めた。Ｒｆ
＝０．３５。（ベンゼン／酢酸（７５：２５））Ｒｆ＝
０．３８０この油状物をアセトニトリル３ｍ１に溶解し
、溶液が塩基性になるまでジシクロヘキシルアミンで処
理し、冷却する。
パラテブ薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上、ジク
ロロメタン／メタール／酢酸（９０：５：５））で主分
画として澄明な油状物２４０Ｔｎ９を単離する。薄層ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／酢酸
（９０：５：５））でこの物質は実施例１３Ｂの生成物
に対応する１−（３−アセチルチオー２一ＤＬ−メチル
プロパノイル）上−プロリンであることを認めた。Ｒｆ
＝０．３５。（ベンゼン／酢酸（７５：２５））Ｒｆ＝
０．３８０この油状物をアセトニトリル３ｍ１に溶解し
、溶液が塩基性になるまでジシクロヘキシルアミンで処
理し、冷却する。
白色結晶固体１０６Ｔｎｇを集める。融点１７５〜１８
１℃。イソプロパノールから結晶させ融点１８７〜１８
８℃の１−（３−アセチルチオー５２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）上−プロリン●ジシクロヘキシルアミン塩を
得る。この生成物は実施例１３Ａのものと一致する。参
考例１７ ３−ベンジルチオー２−メチルプロパン酸の製１造：ー
参考例１３の方法で、ｐ−メトキシーα一トルエンチオ
ールの代わりにα一トルエンチオールを用いて３−ベン
ジルチオー２−メチルプロパン酸を得る。
１℃。イソプロパノールから結晶させ融点１８７〜１８
８℃の１−（３−アセチルチオー５２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）上−プロリン●ジシクロヘキシルアミン塩を
得る。この生成物は実施例１３Ａのものと一致する。参
考例１７ ３−ベンジルチオー２−メチルプロパン酸の製１造：ー
参考例１３の方法で、ｐ−メトキシーα一トルエンチオ
ールの代わりにα一トルエンチオールを用いて３−ベン
ジルチオー２−メチルプロパン酸を得る。
実施例５６
１−〔３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル
〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製造：ー参
考例１４の方法で、３−〔（４−メトキシフェニル）メ
チルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代わりに参考例１
７で得た３−ベンジルチオー２−メチルプロパン酸を用
いて１−〔３−（ベンジルチノオ）−２−メチルプロパ
ノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルを得る
。
〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製造：ー参
考例１４の方法で、３−〔（４−メトキシフェニル）メ
チルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代わりに参考例１
７で得た３−ベンジルチオー２−メチルプロパン酸を用
いて１−〔３−（ベンジルチノオ）−２−メチルプロパ
ノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルを得る
。
実施例５７
１−〔３−（ベンジルチオー２−メチルプロパノイル〕
上−プロリンの製造：ー実施例５６で得た１−〔３−（
ベンジルチオー２一メチルプロパノイル〕上−プロリン
●Ｔｅｒｔブチルエステル７．８ｙをアニソール５５ｍ
１およびトリフルオロ酢酸１１０ｍ１の混合物中に加え
る。
上−プロリンの製造：ー実施例５６で得た１−〔３−（
ベンジルチオー２一メチルプロパノイル〕上−プロリン
●Ｔｅｒｔブチルエステル７．８ｙをアニソール５５ｍ
１およびトリフルオロ酢酸１１０ｍ１の混合物中に加え
る。
１時間室温に放置した後、溶媒を減圧て除去し、残渣を
エーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧て蒸発乾個して１−〔
３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−
プロリンを得る。
エーテルに溶解し、飽和塩化ナトリウムで数回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧て蒸発乾個して１−〔
３−（ベンジルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−
プロリンを得る。
ＲｆＯ．５（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）、ＲｆＯ．５（シリカゲル上、メチル−エチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。参考例
１８３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン
酸の構造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸１
．２ｆＩとトリチルクロリド２．９ｆのメチレンクロリ
ド５０ｍ１溶液を室温に２時間保つ。
）、ＲｆＯ．５（シリカゲル上、メチル−エチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。参考例
１８３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン
酸の構造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸１
．２ｆＩとトリチルクロリド２．９ｆのメチレンクロリ
ド５０ｍ１溶液を室温に２時間保つ。
この混合物を蒸気浴で２紛間加熱し、次いで減圧で蒸発
乾個し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、溶液を酢酸エチルで洗浄する。水層をＰＨ３の酸性に
し、酢酸エチルて抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾個
して３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン
酸を得る。ＲｆＯ．８（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸
（３：１））。実施例 関 １−〔３−（トリフェニルメチルチオー２−メチルプロ
パノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製
造：ー参考例１４の方法で、３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代わりに
参考例１８で得た３−トリフェニルメチルチオー２−メ
チルプロパン酸を用いて１−〔３−（トリフェニルメチ
ルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリン●Ｔ
ｅｒｔブチルエステルを得る。
乾個し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
、溶液を酢酸エチルで洗浄する。水層をＰＨ３の酸性に
し、酢酸エチルて抽出する。有機層を乾燥し、濃縮乾個
して３−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン
酸を得る。ＲｆＯ．８（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸
（３：１））。実施例 関 １−〔３−（トリフェニルメチルチオー２−メチルプロ
パノイル〕上−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステルの製
造：ー参考例１４の方法で、３−〔（４−メトキシフエ
ニル）メチルチオ〕−２−メチルプロパン酸の代わりに
参考例１８で得た３−トリフェニルメチルチオー２−メ
チルプロパン酸を用いて１−〔３−（トリフェニルメチ
ルチオ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリン●Ｔ
ｅｒｔブチルエステルを得る。
実施例５９
１−〔３−（トリフェニルメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：参考例１８で得た３
−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン酸１．
８ｇとＮ，Ｎ５ーカルボニルジイミダゾール０．８Ｖを
攪拌しながら室温でテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解
する。
ロパノイル〕上−プロリンの製造：参考例１８で得た３
−トリフェニルメチルチオー２−メチルプロパン酸１．
８ｇとＮ，Ｎ５ーカルボニルジイミダゾール０．８Ｖを
攪拌しながら室温でテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解
する。
２紛後、この溶液をＬ−プロリン０．６ｆとＮ−メチル
モルホリン１ｇとジメチルアセトアミド２０ｍ１の混合
物に加える。
モルホリン１ｇとジメチルアセトアミド２０ｍ１の混合
物に加える。
得られた混合物を室温で一夜攪拌し、濃縮乾個し、残渣
を酢酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水溶液の混合物
に溶解する。有機層を分離し、乾燥して減圧で濃縮乾個
し、１−〔３−（トリフェニルメチルチオ）−２−メチ
ルプロパノイル〕上−プロリンを得る。ＲｆＯ．４（シ
リカゲル上、ベンゼン／酢酸／（３：１））、Ｒｆｌ．
Ｏ（シリカゲル上、メチルエチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（１，４：１：２：１））。参考例１９ ３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）一２−メチ
ルプロパン酸の構造：ー３−メルカプトー２−メチルプ
ロパン酸２．４ｇおよび新しく蒸留した２，３−ジヒド
ロー倶一ピラン１．９ｙのベンゼン６０ｍ１溶液に三フ
ッ化ホウ素エーテル錯化合物２．８ｙを加える。
を酢酸エチルと１０％硫酸水素カリウム水溶液の混合物
に溶解する。有機層を分離し、乾燥して減圧で濃縮乾個
し、１−〔３−（トリフェニルメチルチオ）−２−メチ
ルプロパノイル〕上−プロリンを得る。ＲｆＯ．４（シ
リカゲル上、ベンゼン／酢酸／（３：１））、Ｒｆｌ．
Ｏ（シリカゲル上、メチルエチルケトン／酢酸／ピリジ
ン／水（１，４：１：２：１））。参考例１９ ３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）一２−メチ
ルプロパン酸の構造：ー３−メルカプトー２−メチルプ
ロパン酸２．４ｇおよび新しく蒸留した２，３−ジヒド
ロー倶一ピラン１．９ｙのベンゼン６０ｍ１溶液に三フ
ッ化ホウ素エーテル錯化合物２．８ｙを加える。
２時間後、炭酸カリウム４ｙを加え、この混合物を攪拌
して濾過する。
して濾過する。
濾液を濃縮乾個して３−（テトラヒドロピランー２−イ
ルチオ）−２−メチルプロパン酸を得る。参考例２０ １−〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル〕上−プロリンの製造：ー実施例
５９の方法で、３−トリフェニルメチルチオー２−メチ
ルプロパン酸の代わりに参考例１９で得た３−（テトラ
ヒドロピランー２−イルチオ）一２−メチルプロパン酸
を用いて１−〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリンを得る。
ルチオ）−２−メチルプロパン酸を得る。参考例２０ １−〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）−２
−メチルプロパノイル〕上−プロリンの製造：ー実施例
５９の方法で、３−トリフェニルメチルチオー２−メチ
ルプロパン酸の代わりに参考例１９で得た３−（テトラ
ヒドロピランー２−イルチオ）一２−メチルプロパン酸
を用いて１−〔３−（テトラヒドロピランー２−イルチ
オ）−２−メチルプロパノイル〕上−プロリンを得る。
ＲｆＯ．８（シリカゲル上、メチルエチルケトン／酢酸
／ピリジン／水（１４：１：２：１））。参考例２１ ３−アセトアミドメチルチオー２−メチルプロパン酸の
製造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸２．４
′とＮ−ヒドロキシメチルアセトアミド１．８ｆ１をト
リフルオロ酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵
する。
／ピリジン／水（１４：１：２：１））。参考例２１ ３−アセトアミドメチルチオー２−メチルプロパン酸の
製造：ー３−メルカプトー２−メチルプロパン酸２．４
′とＮ−ヒドロキシメチルアセトアミド１．８ｆ１をト
リフルオロ酢酸に溶解し、この溶液を室温で１時間貯蔵
する。
トリフルオロ酢酸を減圧で除去し、残渣を水酸化カリウ
ム上て減圧で乾燥して３−アセトアミドメチルチオー２
−メチルプロパン酸を得る。実施例６０ １−〔３−（アセトアミドメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：参考例２０の方法で
、３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）−２−メ
チルプロパン酸の代わりに参考例２１で得た３−アセト
アミドメチルチオー２−メチルプロパン酸を用いて１−
〔３−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプロパ
ノィル〕上−プロリンを得る。
ム上て減圧で乾燥して３−アセトアミドメチルチオー２
−メチルプロパン酸を得る。実施例６０ １−〔３−（アセトアミドメチルチオ）−２ーメチルプ
ロパノイル〕上−プロリンの製造：参考例２０の方法で
、３−（テトラヒドロピランー２−イルチオ）−２−メ
チルプロパン酸の代わりに参考例２１で得た３−アセト
アミドメチルチオー２−メチルプロパン酸を用いて１−
〔３−（アセトアミドメチルチオ）−２−メチルプロパ
ノィル〕上−プロリンを得る。
ＲｆＯ．２（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１）
）、ＲｆＯ．３（シリカゲル上、メチルエチルケトン／
酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例６
１ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイノ ル）
上−プロリン●Ｔｅｌブチルエステルの製造：ー３−メ
ルカプトー２−メチルプロパン酸１．２ｆ（１０ミリモ
ル）とＬ−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステル１．７ｆ
（１０ミリモル）のジクロロメタン２５ｍ１７中の冷（
５（Ｃ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．
２６ｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液を分けて加える。
）、ＲｆＯ．３（シリカゲル上、メチルエチルケトン／
酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。実施例６
１ １−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイノ ル）
上−プロリン●Ｔｅｌブチルエステルの製造：ー３−メ
ルカプトー２−メチルプロパン酸１．２ｆ（１０ミリモ
ル）とＬ−プロリン●Ｔｅｒｔブチルエステル１．７ｆ
（１０ミリモル）のジクロロメタン２５ｍ１７中の冷（
５（Ｃ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．
２６ｇのジクロロメタン５ｍＬ溶液を分けて加える。
室温で２時間後、酢酸５滴を加え、混合物を濾過し、濾
液油状残渣に蒸発させる。この残渣を石油エ−テルー酢
酸エチル（３：１）２０ｍ１フに溶解し、石油エーテル
で調製した１５０ｍ１シリカゲルカラムに適用する。石
油エ−テルー酢酸エチル（１：１）で溶離した分画は１
−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プ
ロリン●Ｔｅｒｔブチルエステル生成物を含有する。こ
の分画０．６ダを五酸化燐上で減圧下にト時間乾燥する
。ＲｆＯ．６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
））、ＲｆＯ．８（シリカゲル上、メチルエチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。前記の
実施例の何れかの最終生成物のラセミ体はＬ体ではなく
して出発アミノ酸のＤＬ体を用いて製せられる。
液油状残渣に蒸発させる。この残渣を石油エ−テルー酢
酸エチル（３：１）２０ｍ１フに溶解し、石油エーテル
で調製した１５０ｍ１シリカゲルカラムに適用する。石
油エ−テルー酢酸エチル（１：１）で溶離した分画は１
−（３−メルカプトー２−メチルプロパノイル）上−プ
ロリン●Ｔｅｒｔブチルエステル生成物を含有する。こ
の分画０．６ダを五酸化燐上で減圧下にト時間乾燥する
。ＲｆＯ．６（シリカゲル上、ベンゼン／酢酸（３：１
））、ＲｆＯ．８（シリカゲル上、メチルエチルケトン
／酢酸／ピリジン／水（１４：１：２：１））。前記の
実施例の何れかの最終生成物のラセミ体はＬ体ではなく
して出発アミノ酸のＤＬ体を用いて製せられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒはヒドロキシ、ＮＨ＿２または低級アルコキ
シを表わす。 Ｒ＿１は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）ア
ルキルを表わす。Ｒ＿２は水素、低級アルキル、フェニ
ル（低級）アルキル、トリフェニル（低級）アルキル、
低級アルカノイルアミドメチル▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、またはＲ＿７を表わす
。 Ｒ＿３は水素またはヒドロキシを表わす。Ｒ＿４は水素
または低級アルキルを表わす。Ｒ＿５は低級アルキルま
たはフェニルを表わす。Ｒ＿６は低級アルキルを表わす
。Ｒ＿７は式：▲数式、化学式、表等があります▼で示
される基を表わす。 ＭはＯまたはＳを表わす。ｎは０、１または２を表わす
。ただし、同時に、Ｒがヒドロキシ、Ｒ＿１が水素また
は低級アルキル、Ｒ＿２が水素または式▲数式、化学式
、表等があります▼、 Ｒ＿３が水素、Ｒ＿４が水素または低級アルキル、およ
びｎが０、１または２である場合を除く〕。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/657,792 US4046889A (en) | 1976-02-13 | 1976-02-13 | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US657792 | 1976-02-13 | ||
| US698432 | 1976-06-21 | ||
| US751851 | 1976-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58189158A JPS58189158A (ja) | 1983-11-04 |
| JPS6059226B2 true JPS6059226B2 (ja) | 1985-12-24 |
Family
ID=24638681
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58045277A Pending JPS58189113A (ja) | 1976-02-13 | 1983-03-15 | 血圧降下剤 |
| JP58045276A Expired JPS6056705B2 (ja) | 1976-02-13 | 1983-03-15 | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 |
| JP58045275A Expired JPS6059226B2 (ja) | 1976-02-13 | 1983-03-15 | プロリン誘導体および関連化合物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58045277A Pending JPS58189113A (ja) | 1976-02-13 | 1983-03-15 | 血圧降下剤 |
| JP58045276A Expired JPS6056705B2 (ja) | 1976-02-13 | 1983-03-15 | プロリン誘導体および関連化合物の製造法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4046889A (ja) |
| JP (3) | JPS58189113A (ja) |
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| CS (1) | CS207578B2 (ja) |
| DD (2) | DD283998A5 (ja) |
| HU (1) | HU185576B (ja) |
| SU (2) | SU850001A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA77313B (ja) |
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| US4206122A (en) * | 1978-04-14 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of pyrrolidinecarboxaldehyde and piperidinecarboxaldehyde and intermediates therefor |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4199512A (en) * | 1976-05-10 | 1980-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating hypertension |
| US4339600A (en) * | 1976-05-10 | 1982-07-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating angiotensin related hypertension |
| US4175199A (en) * | 1976-12-03 | 1979-11-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4116962A (en) * | 1976-12-03 | 1978-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4178291A (en) * | 1976-12-03 | 1979-12-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4198517A (en) * | 1976-12-03 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Histidine derivatives |
| US4237129A (en) * | 1976-12-03 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4206121A (en) * | 1976-12-03 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4237134A (en) * | 1976-12-03 | 1980-12-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4176235A (en) * | 1976-12-03 | 1979-11-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted acyl derivatives of amino acids |
| US4228077A (en) * | 1976-12-03 | 1980-10-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-[2-(mercaptoalkyl)-3-mercaptoalkanoyl]-l-tryptophanes |
| US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
| US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
| US4284780A (en) * | 1977-01-17 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4284779A (en) * | 1977-01-17 | 1981-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4154937A (en) * | 1977-02-11 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds |
| US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| US4217347A (en) * | 1977-12-27 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4206137A (en) * | 1978-03-27 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thioalkanoylalkanoic acid compounds |
| US4282235A (en) * | 1978-05-22 | 1981-08-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
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| US4179568A (en) * | 1978-07-31 | 1979-12-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | (N-lower alkyl-3,5-dioxo-3-pyrrolidinyl)thioalkanoylpyrrolidine-and piperidine-carboxylic acid compounds |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4154934A (en) * | 1978-08-11 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids |
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| US4226775A (en) * | 1979-06-01 | 1980-10-07 | American Cyanamid Company | Substituted thio-substituted benzyl-propionyl-L-prolines |
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| US4698355A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690937A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4698356A (en) * | 1979-08-14 | 1987-10-06 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690938A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4690939A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-01 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4695577A (en) * | 1979-08-14 | 1987-09-22 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
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