KR870001570B1 - 피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 고혈압의 완압 또는 저하에 유용한 다음 구조식(I) 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식(I) 화합물은 미합중국 특허 제4,046,889호에 의하면 1-(3-알킬티오카보닐-2-메틸프로판오일)-L-프롤린의 에스테르를 아니솔 및 트리플루오로 아세트산으로 처리하여 유리산을 얻은 다음 알콜성 암모니아 또는 농수산화 암모늄 용액으로 가암모니아 분해시키거나 금속수산화물 수용액으로 알카리 가수분해하거나 환원하여 목적물을 제조하며, 미합중국 특허 제4,297,282호에 의하면 N-(D-α-메틸-β-아세틸티오 프로피오닐)-L-프롤린을 알콜성 암모니아로 아세틸기를 제거하여 목적물을 제조하는 것으로 기재되어 있다. 일본 공개특허공보 제56-100760호에는 1-(3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐)-피롤리딘-(2S)-카복실산을 나트륨 티오설페이트로 분테염을 제조한 다음 염산으로 가수분해하여 목적물을 제조하는 방법에 기재되어 있다. 상기 공지의 방법은 공히 그 목적물(I)의 제조방법에 있어서 환원되지 않은 설파이드가 불순물로 다량존재하여 용이하게 분리되지 않거나 수득율이 실제 원하는 만큼 제조되지 않는 단점을 지니고 있다. 본 발명자는 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식(III)의 화합물과 반응시켜 구조식(II)의 할로겐을 쉽게 티올로 전환시킴으로써 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 발견하였다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식에서,
X는 염소 혹은 브롬 등 할로겐 원자를 나타내고,
M은 알카리 금속을 나타내고,
Z는 산소 혹은 황을 나타낸다.
화합물(I)의 제조에 사용되는 구조식(III)의 화합물은 이황화탄소를 우레아나 티오우레아와 무기염기성 수용액 존재하에 반응시켜 제조한다. 상기 구조식(III)의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소다회, 탄산칼륨 등 무기염기이며 사용되는 용매는 수용성 유기용매도 가능하나 수용액이 더 바람직하다. 반응온도는 20℃에서 50℃ 사이가 바람직하며 상기 구조식(III)의 화합물은 분리하지 않고 수용액중에서 다음 공정에 직접 사용할 수 있다. 상기 구조식(II)의 할로겐을 티올로 전환시키기 위하여 사용되는 상기 구조식(III) 화합물은 1 내지 4몰배 사용이 바람직하며 반응온도는 30℃ 내지 100℃ 사이가 바람직하다. 특히 상기 구조식(II)의 화합물을 상기 구조식(III) 화합물의 수용액과 반응시키기 전에 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기 혹은 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기로 염을 만든 후 중화하여 반응시키지 않으면 상기 구조식(III)의 수용액 과량 이상이 소모된다. 이와 같이 화합물(II)와 화합물(III)을 반응시킨후 염산 혹은 황산 등의 무기산이나 개미산 등의 유기산으로 pH0.5내지 pH2.5에서 가수분해하여 목적물(I)의 화합물을 제조한다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
반응물질의 제조
가) 나트륨 우레이도 디티오 카보네이트 용액의 제조.
80 미리리터의 증류수에 6.06 그람의 우레아와 4.30 그람의 수산화나트륨을 용해시키고 교반하며 실온에서 18.3 미리리터의 이황화탄소를 적가하면서 교반한 다음, 서서히 가온하여 6시간 동안 45℃를 유지시킨 후에 과량의 이황화탄소는 분리제거하여 투명한 적색용액을 얻는다.
나) 나트륨 티오우레이도디티오 카보네이트 용액의 제조.
40 미리리터의 증류수에 4.02 그람의 티오우레아와 2.15 그람의 수산화 나트륨을 용해시키고 교반하며 9.2 미리리터의 이황화탄소를 적가한 후에 가온하여 40℃내지 45℃로 5시간 유지시키면 적색의 투명한 용액을 얻는다. 과량의 이황화탄소를 감압증류하여 제거하여 투명한 적색 용액을 얻는다.
다) 칼륨우레이도 디티오 카보네이트 용액의 제조.
40 미리리터의 증류수에 3.03 그람의 우레아와 3.30 그람의 수산화 칼륨을 용해시키고 교반하며, 9.2 미리리터의 이황화 탄소를 적가한 후 서서히 가온하여 5.5시간 동안 40℃내지 45℃를 유지시킨 다음 감압증류하여 과량의 이황화탄소를 제거하여 적색의 투명한 용액을 얻는다.
[실시예 1]
5.64 그람의 1-(3-브로모-2S-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2S-카복실산을 20 미리리터의 증류수에 가하고 교반하면서 1.68 그람의 중탄산나트륨으로 용해한후, 40 미리리터의 나트륨 우레이도 디티오 카보네이트 용액을 가하고 가온하여 65℃내지 70℃에서 5시간 반응시킨후 진한염산으로 pH1.0으로 유지시키고, 1시간 동안 교반한 다음 50 미리리터의 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한후 감압증류하면 연노란색의 시럽을 얻는다. 이 시럽에 1N-황산용액 20 미리리터와 0.2 그람의 아연분말을 가하고 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하고, 25 미리리터의 에틸아세테이트로 3회 추출한후 30 미리리터의 포화소금물로 씻어내고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한다. 감압농축후 남은 시럽을 20 미리리터의 에틸 아세테이트에 녹인후 여과하고 헥산을 가하여 침전을 석출시킨후 여과하고, 40℃에서 일야 건조하여 4.0 그람의 백색 결정인 1-(3-머캡토-2S-메틸프로피오닐)-피롤리딘--2S-카복실산을 얻는다.
융점 : 105℃
〔α〕D 25: -131.8°(C=1.7 에탄올)
TLC : 벤젠 : 부탄올 : 아세트산=25 : 3 : 3, Rf=0.5
[실시예 2]
2.82 그람의 1-(3-브로모-2S-메틸프로피오닐)-피롤리딘-2S-카복실산을 4 미리리터의 증류수에 가하고 25 미리리터의 나트륨티오우레이도 디티오 카보네이트 용액을 가하고 80℃내지 85℃로 4시간 교반한 다음 실온으로 냉각시키고 진한 염산으로 pH1.0으로 맞춘후 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 25 미리리터의 에틸아세테이트로 3회 추출한후 감압농축하면 연노란색의 시럽을 얻는다. 이 시럽에 15 미리리터의 1N-황산용액과 0.1 그람의 아연분말을 가하고 실온에서 2시간 교반후 15 미리리터의 에틸아세테이트로 3회 추출한후 20 미리리터의 포화소금물로 씻어내고 감압농축하여 무색의 시럽을 얻는다. 이 시럽에 10 미리리터의 에틸아세테이트를 가하여 녹인후 헥산으로 침전을 석출시킨 다음 여과하여 건조하면 실시예 1과 동일한 백색결정 1.8 그람이 얻어진다.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 칼륨 우레이도 디티오 카보네이트 용액으로 부터 수득율 89 내지 95%의 실시예 1과 동일한 물질을 얻는다.

Claims (5)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 다음 구조식(III)의 수용액과 반응시킨후, 산존재하에서 가수분해시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 피롤리딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 식에서, X는염소 혹은 브롬 등 할로겐 원자를 나타내고, M은 알카리 금속을 나타내며, Z는 황 혹은 산소를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 구조식(II) 화합물에 대해 구조식(III)의 화합물 1몰배 내지 4몰배를 사용하여 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응온도는 30℃내지 100℃임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 가수분해는 염산 혹은 묽은 황산 등의 무기산과 개미산과 같은 유기산을 사용하여 pH0.5 내지 2.5에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 이황화탄소를 구조식
    Figure kpo00005
    의 우레아와 알칼리 금속 수산화물 존재하에 20℃내지 50℃에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(III) 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, M은 알카리 금속을 나타내고, Z는 산소 혹은 황을 나타낸다.
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