SU436492A3 - Способ получения производных пиколиновойкислоты - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых нроизводных пиколиноБой кислоты, которые могут найти применение в медицине. Использу  известные в органической химии реакции, например, реакцию нрисоединени  изоцианатов к соединени м с подвилсным атомом водорода, авторы изобретени  получили р д новых соединений, обладающих иолезной биологической активностью. Иредлагаемый способ нолучени  нроизводных ииколиновой кислоты общей формулы CH.YCNRR ii Y где R - низша  алкильна  группа; R - водород или низша  алкильна  груипа; R и R2 могут образовывать с атомом азота гетероциклическое кольцо; Y - атом серы или кислорода, заключаетс  в, том, что окси- или галоидметилниколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизацианатом или с солью металла или солью амина дитиокарбаминовой кислоты. Целевой продукт выдед ют , а в случае применени  эфира гидролизуют известным способом. Реакцию присоединени  алкилизоцианата и 5-оксиметилниколиновой кислоты .лучше вести зо 5 10 15 20 25 в гомогенной системе в инертном органическом растворителе, в качестве которого лучше примен ть пиридин. По окончании реакции растворитель отгон ют из реакционной смеси, остаток раствор ют в водном щелочном растворе и экстрагируют хлороформом дл  удалени  побочных продуктов . Затем водную фазу нейтрализуют дл  осаждени  соединени . В случае применени  эфира процесс лучше проводить в среде инертного растворител . Гидролиз полученного эфира обычно провод т водным или водно-спиртовым раствором щелочи и нейтрализуют кислотой дл  нрсдотвращени  гидролиза эфирной групны при карбаминовом эфире. Используемую в качестве исходного продукта соль тиокарбаминовой кислоты можно получить по реакции сероуглерода с 2-х мол рным эквивалентом амина, где 1 мол рный эквивалент амина можно заменить другим основным соединением, например едкой щелочью или триэтиламином. Если примен ют 1 мол рный эквивалент едкого натри , то получают натриевую соль дитиокарбаминовой кислоты (: S)SNa. Можно также примен ть серебр ные, цинке вые, марганцевые или свинцовые соли дитискарбаминовой кислоты, замещенные на другие ионы мсгаллои, например, серебра, цинка, марганца или синица в качестве S-алкилирующсго реагента. Лучше нримен ть инертный нейтральный растворитель, который раствор ет галоидэфир во врем  реакции S-алкилировани  галоидэфира солью дитиокарбамовой кислоты . В качестве растворител  лучше примен ть водный или высушенный ацетон или низший спирт. Пример 1. 2,0 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты раствор ют в 40 мл безводного ниридина и добавл ют 1,5 мл метилизоцианата. Оставл ют на ночь при комнатной температуре , затем нагревают при 80°С в течение 1 часа . Пиридин отгон ют, остаток раствор ют в 0,1 н. водном растворе едкого натра и побочные продукты удал ют экстракцией хлороформом . Водную фазу нейтрализуют 2 н. НС1 до рН 4,0, а затем ее сушат при пониженном давлении . Остаток экстрагируют хлороформом при нагревании , экстракт сушат и кристаллизуют из 90%-него спирта. В результате получают производное пиколиновой кислоты формулы си оанснз в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл. 157-158°С. Найдено, %: С 51,43; Н 4,84; N 13,18. C9nioN2O4. Вычислено, %: С 51,42; Н 4,80; N 13,33. Исходную 5-оксиметилпиколиновую кислоту получают следующим способом. 2,8 г 2,5-диоксиметилпиридина и 1,1 г двуокиси селена суспендируют в 20 мл диоксана, смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение 2,5 час. Выпавший из реакционной смеси металлический селен отфильтровывают и промывают водой. Промывки смешивают с фильтратом и смесь сушат при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 10 мл воды, добавл ют 3 мл 30%-ной перекиси водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час, затем смеси дают сто ть в течение ноЧИ. Оставшуюс  перекись водорода разлагают с помощью платинового катализатора , реакционную смесь выпаривают и высаживают 2,6 г 5-оксиметилпиколиновой кислоты в виде бесцветных капилл рных иглоподобных кристаллов с т. пл. 216°С (разл.). Выход 84%. Найдено, %: С 54,76; Н 4,60; N 8,92. СуНтЫОз. Вычислено, %: С 54,90; Н 4,61; N 9,15. Пример 2. 7,4 г гидрохлорида метилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты (кристаллы с т. пл. 146°С) раствор ют в 8 мл воцы и нейтрализуют бикарбонатом натри , затем экстрагируют хлороформом и после отгонки получают 6,5 г метилового эфира 5-оксиметилниколиновой кислоты в виде масла. Продукт раствор ют в 50 мл хлороформа и к раствору добавл ют 3 мл метилизоцианата и Ш мл пиридина. Смесь нагревают при 35°С в течение 3 час, затем при 60°С в течение 2 час. Реакционную смесь сушат при пониженном давлении и перекристаллизовывают из воды. Получают 8,1 г производного эфира пиколи1 овой кислоты формулы ., :;гч,.х НгОСКНСН Г 11 II А о HbCOOC N в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 131 -132°С. Выход 98%. Найдено, %: С 53,52; Н 5,41; N 12,51. CioH,2N204. Вычислено, %: С 53,53; Н 5,39; N 12,50. 7,0 г этого производного пиколинового эфира суспендируют в 75 мл (1,2 эквивалента) 0,5 н NaOH и при перемешивании при комнатной температуре в течение 5-10 мин достигают почти полного растворени . Соединение гидролизуют в течение 30 мип, затем в реакционную смесь добавл ют 18,7 мл 2 н. НС1 дл  ее нейтрализации, затем ее сушат при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью метанол : этилацетат (1:1) при нагревании. Экстракт выпаривают и остаток перекристаллизовывают из 90%-ного этанола. В результате получают 6,8 г производного пиколиновой кислоты формулы СНгОС НСНь О НООС N в виде бесцветных иглоподобных кристаллов т. пл. 157-158°С. Выход 95%. Найдено, %: С 51,43; Н 4,84; N 13,18. C9HioN204. Вычислено, %: С 51,42; Н 4,80; N 13,33. Сравнительный пример. 2,5 г карбаматного производного (т. пл. 0°С), полученного по реакции метилового фира 6-оксиметилпиколиновой кислоты с меилизоцианатом , суспендируют в 27 мл (1,2 экивалента ) 0,5 н. NaOH и перемешивают при омнатной температуре в течение 30 мин. Рекционную смесь нейтрализуют 6,7 мл 2 н. С1 и сушат в вакууме. .Соединение экстрагируют смесью метанол : этилацетат (1:1) при нагревании, затем пеекристаллизовывают из этилацетата. В результате получают 2,3 г производного иколиновой кислоты формулы СНгОанв где R - СНз, в виде бесцветных иглоподобных кристаллов с т. пл. 132,5-134°С. Выход 98%. При смешении полученного соединени  со стандартным соединением, которое было отдельно нолучено, и плавлением смеси, не наблюдалось депрессии температуры плавлени ; ИК-спектр поглощени  полученного соединени  был таким же, как и у стандартного соединени . По этому способу метилизоцианат замен ют этилизоцианатом или пропилизоцианатом. В результате получают соединени  указанной формулы, где R - CjHs, с т. пл: 145°С, и где R-СН(СНз)2, с т. пл. 128°С. Пример 3. Получение этилового эфира 5хлорметилпиколиновой кислоты. 1 г этилового эфира 5-оксиметилпиколиновой кислоты смешивают с 5 мл тионилхлорида и нагревают в течение 1 часа. Затем тионилхлорид отгон ют и добавл ют воду, раствор нейтрализуют бикарбонатом натри . Продукт экстрагируют хлороформом, экстракты хлороформа отгон ют и получают 1,0 г этилового эфира 5-хлорметилпропионовой кислоты, выход 91%. Т. кип. соединени  117°С/1 мм рт. ст. Сол нокисла  соль полученного соединени , перекристаллизованна  из смеси метанол- этиловый эфир, представл ет собой бесцветные иглоподобные кристаллы с т. пл. 149- 150°С. Найдено, %: С 45,54; Н 4,61; N 5,93; С1 30,15. СэНюСШОг-НС. Вычислено, %: С 45,79; Н 4,70; N 5,93; С1 30,03. Получение дитиокарбаматного производного пиколиновой кислоты. 1,2 г натрий N,N-димeтилдитиoкapбaмaтa раствор ют в 10 мл водного ацетона (вода: 2: 10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,5г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты раствор ют в 5 мл ацетона и по капл м добавл ют к указанному раствору. Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, реакционную смесь разбавл ют водой. Осаждают гидрат промежуточного соединени  формулы -HzSCUlchs) S С НэООС- N Соединение перекристаллизовывают из безводного этанола, т. пл. 52-53°С. Выход 1,8 г (80%). Полученное безводное соединение после сушки в вакууме имеет вид масла. Найдено, %: С 48,27; Н 5,57; N 9,38; S 21,16. Cl2Hi6N2O2S2-H2O. Вычислено, %: С 47,58; Н 6,00; N 9,27; 521,17. 1,4 г указанного промежуточного продукта суспендируют в 24 мл 0,25 н. NaOH и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Соединение гидролизуют и раствор ют. Реакционную смесь нейтрализуют сол ной кислотой. Осадок перекристаллизовывают -из водного этанола и получают дитиокарбамат. Т. пл. 136-138°С, выход 1,1 г (92%). Найдено, %: С 46,98; Н 4,70; N 10,92; S 24,82. CloHi2N2O2S2. Вычислено, %: С 46,88; Н 4,72; N 10,93; S 24,98. Пример 4. 1,0 г натрий Н,Ы-пентамегилендитиокарбамата раствор ют в 10 мл водного ацетона (вода : ацетон 2:10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,0 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты раствор ют в ацетоне и по капл м добавл ют к этому раствору . Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, затем разбавл ют и соединение экстрагируют хлороформом. Экстракты сушат и хлороформ отгон ют, получают 1,6 г бесцветного масл нистого промежуточного соединени  формулы Л„Л С НдООС 1,6 г этого промежуточного соединени  раствор ют в 12 мл этанола. Добавл ют 12 мл 0,5 н. NaOH и ведут реакцию при комнатной температуре и перемешивании в течение 2 час. Реакционную смесь нейтрализуют сол ной кислотой и разбавл ют водой. Осадок перекристаллизовывают из водного ацетона и получают дитиокарбаматное производное формулы с Т. пл.: 142°С, выход 1,25 г (84,5%). Найдено, %: С 52,21; Н 5,58; N 9,44; S 21,58. Ci3Hi4.N2O2S2. Вычислено, %: С 52,70; Н 5,44; N 9,46; S 21,60. Пример 5. 1,1 г натрий N-изопропилдитиокарбамат раствор ют в 10 мл водного ацетона (вода : ацетон 2 : 10 по объему) и охлаждают до О-5°С. 1,1 г этилового эфира 5-хлорметилпиколиновой кислоты раствор ют в 4 мл аиетона и по капл м добавл ют к первому раствору . Смесь перемешивают при О-5°С в течение 40 мин, затем разбавл ют водой. Осадок перекристаллизовывают из метанола и по 7

лучают 1,5 г промежуточного соединени  формулы .

гх.СНг5СКНСК(СНь)2 I iT

AJ

CoHjOOC- N

с т. пл. 131 -133°С, выход 1,5 г (96%).

Найдено, %: С 52,08; Н 6,07; N 9,38; S 21,58.

CisHisNaOaSzВычислено , %: С 52,34; Н 6,08; N 9,39; S 21,46.

0,3 г промежуточного соединени  суспендируют в 3 мл 25%-ной серной кислоты и нагревают при температуре обратной перегонки в течение 2 час. Затем реакционную смесь нейтрализуют до рН 3,5 с помощью водного раствора карбоната натри . Осадок перекристаллизовывают из этанола -и получают дитиокарбаматное производное с т. пл. 174-176°С, выход 0,26 г (95%).

Найдено, %: С 49,16; Н 5,25; N 10,18; S 23,54.

CiiHi4N202S2.

Вычислено, %: .С 48,89; Н 5,22; N 10,37; S 23,68.

Предмет изобретени 

Claims (2)

1. Способ получени  производных пиколиновой кислоты общей формулы

.; 4 xCH2YCNR R Г ifII

Л J1Y S.

х -и

ноос

N

где R1 - низша  алкильна  группа; R - водород или низща  алкильна  группа; R и R могут образовывать с атомом азота гетероциклическое кольцо; Y - атом серы или кислорода , отличающийс  тем, что (окси- или галоидметил)пиколиновую кислоту или ее эфир подвергают взаимодействию с алкилизоцианатом или с солью металла или солью амина дитиокарбаминовой кислоты, с последующим выделением целевого продукта или в случае применени  эфира гидролизом его известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в случае применени  эфира процесс провод т в среде инертного растворител . Приоритет по признакам: 16.04.71 при R - низший алкил; R - водород; У - кислород. 29.11.71 при W - низщий алкил, R и R образуют гетероциклическое кольцо с атомом азота; Y - сера.