DE2218248A1 - Picohnsaurederivate, deren Herstel lung und Verwendung - Google Patents

Description

14. April 1972

BANYU PHAHMACEUTICAL CO., LTD.,

Tokyo, Japan
HIROYOSHI HIDAKA, -

Nagοya-shi, Aichi-ken, Japan

Picolinsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft Picolinsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.

Es ist.somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Picolinsäurederivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung zu schaffen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Picolinsäurederivat der Formel

"ClI YCNR¹R²

I 2

gelöst, wobei R eine niedere Alkylgruppe und R ein ¥asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder

1 2
■v/obei R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden und v/obei Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet.

2098U/124S

Im folgenden seien zwei typische Vertreter dieser Verbindungsklasse angegeben:

HO₂C

"CII OCNHtV ^ ti 0

(D

(II)

In diesen beiden Formeln haben die Gruppen H und R die oben angegebene Bedeutung.

Die Picolinsäurederivate der Formel

CH₉OCNHR

Il

(I)

können durch Umsetzung von 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure mit Alkylisocyanat hergestellt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Alkylisocyanat ist vorzugsweise ein niederes Alkylisocyanat, wie z. B. Methylisocyanat, Äthylisocyanat oder Propylisocyanat. Die Additionsreaktion zwischen Alkylisocyanat und 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure wird vorzugsweise in einem homogenen System und in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird Pyridin als inertes organisches Lösungsmittel verwendet.

Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wird in einer wässrigen Alkalilösung aufgelöst und zur Entfernung von Nebenprodukten mit Chloroform extrahiert. Sodauu v/ird die wässrige Phase neutralisiert um die Verbindung auszufällen.

Die als Ausgangsniaterial verwendete 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsiiure ist ebenfalls eine neue Verbindung. Sie kann auf folgende lieise hergestellt werden:

HOCH

SeO,

OHC

CH₂OH

CH₂OH

Bei dieser Reaktion wird die Hydroxymethylgruppe in 2-Position des 2,5-Dihydroxymethyl-pyridins selektiv oxydiert, wenn man 0,5 Moläquivalente SeO_? einsetzt. Dabei erhält man 2-Formyl-5~hydroxymethyl-pyridinc Die 2-Forinyl-Gruppe wird sodann unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Abwesenheit eines Katalysators und bei einer niedrigen Temperatur zur Carboxyl-Gruppe oxydiert. Auf diese Weise wird die 5-(Hydroxyinethyl)-Picolinsäure in einer leicht isolierbaren Form erhalten.

Das Picolinsäurederivat der Formel:

CH₉OGNHR¹ 0

(D

kann ferner durch Umsetzung von Alkylisocyanat mit dem 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäureester der Formel:

CH₂OH

hergestellt werden, wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Dabei wii~d ein Derivat des Picolinsäureesters mit der folgenden Formel erhalten:

209844/174S

⁰ du)

wobei R eine niedere Alkylgruppe und R ebenfalls eine niedere Alleylgruppe bedeutet. Sodann wird das Produkt unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert.

Wie oben erwähnt, kann die Verbindung der Formel (i) durch Umsetzung von 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure mit Alkylisocyanat hergestellt werden. Das Alkylisocyanat reagiert jedoch nicht nur mit der Hydroxy-Gruppe der Seitenkette, sondern auch mit der freien Carboxyl-Gruppe unter Bildung von Nebenprodukten in größerer Menge.

Demgemäß muß man komplizierte Isolierverfahren anwenden, um die angestrebte Verbindung der Formel (i) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Die Ausbeute an dieser Verbindung ist daher herabgesetzt. Wenn anstelle von 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure deren entsprechender Alkylester eingesetzt wird und wenn der Alkylester mit dem Alkylisocyanat umgesetzt wird, so kann das Picolinsäureesterderivat der Formel (ill) leicht und in hohen Ausbeuten erhalten werden. Dabei fällt die angestrebte Verbindung allein ohne Nebenprodukte an. Sie kann daher leicht isoliert werden.

Die Verbindung (ill) umfasst die schon in dem Ausgangsmaterial vorhandene Estergruppe sowie eine Carbaminsäureester-Gruppe. Demgemäß wird nur die Ester-Gruppe, welche schon im Ausgangsmaterial vorhanden ist, selektiv hydrolysiert, wobei die angestrebte Verbindung der Formel (i) erhalten wird. Es wurde gefunden, daß diese Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden kann. Es können die bei der herkömmlichen Hydrolyse von Estern verwendbaren Alkalien eingesetzt werden, wie z. B. wässrige oder wässrig-alkoholische Losungen von Natriumhydroxid, Kalium-

209844/1245

- 5 hydroxid oder Bariumhydroxid.

Wenn die Verbindung der Formel (ill) in der alkalischen Lösung suspendiert wird und bei Zimmertemperatur gerührt wird, so wird diese Verbindung hydrolysiert und als Alkalitnetallsalz der Verbindung der Formel (i) aufgelöst. Um eine weitergehende sekundäre Hydrolyse der Verbindung der Formel (l) zu verhindern, wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur in verdünnter Alkalili>sung mit 1,1 - 1,5 Äquivalenten Alkali gearbeitet und das Hydrolyseprodukt wird in einem frühen Stadium neutralisiert. Das bei der Neutralisation erhaltene Produkt der Formel (i) kann leicht durch Umkristallisieren gereinigt werden. Man erhält hohe Ausbeuten, welche in einigen Fällen oberhalb 95 $ liegen.

Wenn anstelle von 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure-alkyl~ ester ein 6-(lIydroxymethyl)-Picolinsäure-alkylester eingesetzt wird, so erhält man eine Verbindung der folgenden Formelt

^R02^{C N} CH₂OCNHR¹

^Λ ti
0

Das Picolinsäurederivat der Formel;

CH SCNR¹R²

S (H)

1 2

wobei R eine niedere Alkylgruppe und R ein ¥asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist oder wobei

1 2
R und R gemeinsam mit dein Stickstoffatom einen heterc zyklischen Ring bilden, kann durch Umsetzung von

2Q98U/1246

5-(Halogeninethyl) -Picolinsäureester der Formel:

ROpC

wobei R eine niedere Alkyl-Gruppe und X ein Halogenatom bedeuten, mit einem Metallsalz oder einem Animoniunisalz einer Dithiocarbaminsäure der Formel:

S ti

R¹ R² NCSH

1 2

wobei R eine niedere Alkylgruppe und R ein Masserstoffatom oder eine niedere ,Alkylgruppe bedeuten oder wobei

1 2
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden unter Ausbildung des Dithiocarbamatderivats der Formel:

CH„SCNR¹H²

(IV)

und nachfolgende selektive Hydrolyse der Estergruppe in 2-Position hergestellt werden.

Typischerweise bedeutet R z. D. eine Methyl-, eine Äthyl-, eine Propyl- oder eine Isopropyl-Gruppe. Die

2
Gruppe R kann z. B. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-

12 gruppe oder eine Athylgruppe bedeuten. R und R können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring, wie z. B. einen Pyrrolidin-Ring, einen Piperidin-Ring, einen Hexahydroazepin-Ring, einen Morpholin-Ring oder einen Piperazin-Ring bilden. Soweit in dieser Beschreibung niedere Alkylgruppen erwähnt sind, handelt es sich vorzugsweise um solche mit 1 bis 10, insbesondere mit 1 bis 7 ^un^ speziell mit 1 bis h Kohlenstoffatomen.

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Die Gruppe X bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom, Die Gruppe R ist eine niedere Alkylgruppe, wie z. D. eine !!ethyl- oder Äthyl-Gruppe.

Die 5-(Haldgenmethyl)-Picolinsäureester sind neue Verbindungen. Sie !rönnen durch Umsetzung von Thionylchlorid mit 5-(Hydroxytnethyl)-Pxcolinsäureester hergestellt werden. Die Salze der Dithiocarbaminsäure können durch Umsetzung von Kohlendisulfid mit 2 Moläquivalenten eines Amins umgesetzt werden. Dabei kann 1 Moläquivalent des Amins durch eine andere basische Verbindung, wie z. B. durch Alkalihydroxid oder durch Triäthylamin ersetzt werden. Wenn 1 Moläquivalent Natriumhydroxid verwendet wird, so entsteht das Natriumsalz der Dithiocarbaminsäuret

R¹R²NH + CS₂ + NaOH —> R¹R²NC(^S)SNa

IDs ist ferner möglich, ein Silbersais, ein Zinksalz, ein Mangansalz oder ein Bleisalz oder dergleichen für die S-Alkylierung zu verwenden. Die Ionen des Silbers, des Zinks, des Mangans oder des Bleis können durch Substitution eingeführt werden. Vorzugsweise verwendet man für die S-Alkylierung des Halogenesters mit dem Salz der Dithiocarbaminsäure ein inertes neutrales Lösungsmittel, welches den Halogenester auflösen kann. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um wässriges oder getrocknetes Aceton oder um einen niederen Alkohol, Die Reaktion ist bei 0 C nach kurzer Zeit beendet. Wenn die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt wird, so fällt ein Derivat des Dithiocarbamats gemäß Formel (iV) in hohen Ausbeuten an.

Die Verbindung (iV) wird in saurer oder in alkalischer Lösung mit oder ohne vorherige Isolierung der Verbindung (IV) hydrolysiert. Dabei hydrolysiert nur die Estergruppe in 2-Stellung und das Picolinsäurederivat der.Formel (ll) wird erhalten.

2098Λ4/12Α6

— ο —

Die erf indungsgetnäßen Verbindungen sind bei Störungen des Kreislaufsystems und des Nervensystems sowie der Sinnesorgane wirksam. Ferner eignen sich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als antialfergische Mittel. Insbesondere sind die Verbindungen bei hohem Blutdruck, bei Parkinsonismus, bei Alcholismus oder Alkoholismus, bei Schizophrenie, bei manisch-depressiven Psychosen sowie bei Entzündungen wirksam.

Durch Versuche in vitro wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, schon in bemerkenswert niedrigen Konzentrationen Dopamin-ß-hydroxylase inhibieren»

Konzentration Grad der Inhibierung von

Dopamin-ß-hydroxylase (

1 χ 10 M 88

5 x 10"⁶M 82

1 χ 10"⁷M 60

5 χ 10~°M k'o

1 χ 10"°M 20

Demgemäß wird die Menge an Katecholamin im Gewebe durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflusst» Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Krankheiten wirksam, welche durch einen Gehalt von Katecholamin im Gewebe hervorgerufen werden, wie z. B. bei Kreislauferkrankungen, insbesondere bei erhöhtem Blut-rdruck; bei Erkrankungen des Nervensystems, wie z. B. bei Parkinsonismus und bei manisch-depressiven Psychosen. Eine Veränderung des Gehaltes an Katecholaminen im Gehirn verursacht Veränderungen in der Erzeugung des Wachstumshormons oder des ACTH (durch die Hypophyse). Demgemäß ist die erfindungsgemäße Verbindung auch bei Störungen wirksam, welche durch eine ungewöhnliche innere Sekretion dieses Hormons verursacht werden, wie z. B. bei Zwergwuchs.

209844/1245

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung einer Maus (Vfistar) verabreicht wird, so wird der Gehalt an Katecholaminen im Gewebe von Gehirn, Hera, Nebenniere oder dergleichen herabgesetzt. Die folgende Verbindung wurde Ratten in einer Dosis von 50 ing/kg oral verabreicht:

3 Stunden nach der Verabreichung war der Gehalt an Katecholaminen in Gehirn, Herz und Nebenniere relativ zu einem Vergleichsversuch herabgesetzt:

Noradrenalin im Dopamin im Gewebe Gewebe ( jJg/g Gewebe) ( lig/g Gewebe)

Gehirn

Herz

Nebenniere

25 ^lp Abnahme 20 fo Abnahme 30 ^c/o Abnahme

20 ';b Zunahme 10 ⁰Ja Zunahme 25 /a Zunahme

Die Verbindung (i) wurde in einer Dosis von 50 mg/kg einem Kaninchen (Australische Zucht) oral verabreicht. 15 Minuten nach der Verabreichung begann der Blutdruck zu sinken. Nach 1h sank der Blutdruck um 20 $ und nach 3 h um 30 fo. Die Abnahme des Blutdruckes hielt nach 5 h an, worauf der Blutdruck wieder zu seinem normalen Wert zurückkehrte. Diese Blutdrucksenkung ist statistisch signifikant. Sie zeigt die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung. Mit der anderen Verbindung gemäß Formel (i) und (il) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispieleri näher erläutert.

2098U/124S

Beispiel I

2,0 g 5-(llydroiiymethyl) -Picolinsäure wurden in 40 eil wasserfreiein Pyridin aufgelöst, worauf 1,5 nl Methylisocyanat zu der Lösung gegeben wurden. Die Reaktion fand bei Zimmertemperatur über Hacht statt und sodann bei oO C während 1 h. Das Pyridin wurde vom Reaktiongsgemisch abgezogen. Der Produktrückstand wurde in einer wässrigen 0, 1N-Natriunhydro;:idlüsung aufgelöst und die Nebenprodukte wurden durch Extraktion mit Chloroform entfernt. Die wässrige Phase wurde rait 2N-IICl bis zu eineu pH 4,0 neutralisiert. Sodann wurde die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht (der ilüclcstand wurde unter Erhitzen mit Chloroform extrahiert und der Extrakt -•/urde getrocknet und aus 90-^igem Äthanol unkristallisiert) Man erhielt ein Picolinsäurederivat der folgenden Formel:

"CH^OCNIICIi

Il ->

II0_oC

Das Produkt besteht aus farblosen haarföruigen oder nadel

artigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 1J7 Die Verl
von 7,1

Die Verbindung hat in Wasser bei 20 C eine Löslichkeit

Elementar-Analyse: (c II

II N

Berechneter Wert 51,^2 °Jo 4,oO yj 13,33 '!>

gefundener Wert 51,^3 # 4, ü4 > 13,1 ο ','■>

Die als Ausgangsmatorial verwendete 5-(lIydroxyuiethyl)-Picolinsäure wurde folgendermaßen hergestellt:

209844/1245 WiM

2,o.g 2,5-Dihydrox3Tiiethyl-pyridin und 1,1 g Selendioxid wurden in 20 ml Dioxan suspendiert und die Mischung wurde auf υθ C erhitzt und 2,5 h gerülart. Der aus der Reaktionsuiscliung ausgefallene metallische Selenniederschlag wurde abfiltriert und rait Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt und die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand v/urde in 10 nil Wasser aufgelöst und 3 ml einer wässrigen 30^aigen Wasserstoffperoxidlösung wurden hinzugegeben und das Ganze wurde während 2 h bei Zimmertemperatur gerührt und sodann über Nacht stehengelassen» Das überschüssige Wasserstoffperoxid wurde unter Verblendung eines Platinkatalysators zerstört und die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Dabei schieden sich 2,6 g 5-(Hydroxyniethyl) -Picolinsäure in Form farbloser haarartiger oder nadelähnlicher Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 216 C (Zersetzung) ab. Die Ausbeute betrug 3k ⁽f>.

Elementar-Analyse: (c H_N0„)

C HN

Berechneter Wert 5^,90 ^c;b 4,6i <p 9,15 i>

gefundener Wert 54,76 fo 4,60 ^ 8,92 $

Beispiel 2

7»4 g 5-(nydroxymethyl)-Picolinsäure-methylester-hydrochlorid (Kristalle; Fp.: 146 °C) wurden in 8 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde tnit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und sodann mit Chloroform extrahiert. Das CHCl- wurde abgezogen, wobei 6,5 g 5-(Hydroxyinethyl)-Picolinsäure-methylester in Form eines Öls anfielen.

209844/1245

Das Produkt wurde in 50 ml Chloroform aufgelöst und mit 3,0 ml Methylisocyanat und mit 10 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wurde 3 h auf 35 C erhitzt und sodann 2 h auf 6o C. Die Reaktionsmis ellung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und aus Wasser umkristallisiert.

Man erhielt 8,1 g des Picolinsäureesterderivats der nachstehenden Formel in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 131 - 132 C in einer Ausbeute von 93 $*

"CH₉OCNHCH.,
^ ti J

Element ar-Analyse χ (C II „N„0. )

H N

Berechneter Wert 53,53 $ 5,39 # 12,50

gefundener Wert 53,52 ?S 5,*H $ 12,51

7,0 g des Picolinsäureesterderivats wurden in 75 ml (1,2 Äquivalente) 0,5 N-NaOH suspendiert und innerhalb 5 bis 10 min unter Rühren bei Zimmertemperatur im wesentlichen aufgelöst.

Die Verbindung wurde während 30 min hydrolysiert, worauf die Reaktionsmiscshung mit 18,7 ml 2N-IIC1 versetzt wurde, um die Neutralisation durchzuführen. Spdann wurde die Lösung unter vermindertem Druck/zur Trockene gebracht. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Methanol:Äthylacetat in einem Mischungsverhältnis von 1:1 unter Erwärmeu extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und aus 90 ^ι.Ό

20984W1MR

- 13 -

Äthanol uinkristallisiert. Man erhielt 6,8 g Picolinsäurederivat der nachstehenden Formel in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 157 - 158 C in einer Ausbeute von 95 5°*

CII OCNHCH.,
0

Elementar-Analyse» (C₉H N₂(V

C II N

Berechneter Wert 51,42 # 4,80 $ 13,33

gefundener Wert 51,43 $ 4,84 fo 13,18

Vergleichsbeispiel

2,5 g eines Carbamatderivats (Schmelzpunkt 80 C) wurden
durch Umsetzung von 6-(HydroxyTnethyl)-PiOolinsäure-methylester mit Methylisocyanat hergestellt. Das Carbamatderivat wurde in 27 ml (1,2 Äquivalente) von 0,5 N-NaOH suspendiert und die Suspension wurde 30 min bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 6,7 ml 2N-HC1 neutralisiert und unter vermindertem Drucktür Trockene gebracht, Die Verbindung wurde mit einer 1s1-Mischung von Methanol: Äthylacetat unter Erwärmen extrahiert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g des Picolinsäurederivats der nachstehenden Formel, wobei R¹ für CH„ steht.
Die Verbindung lag in Form von farblosen nadelartigen

Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 132,5 - 134 C vor. Die Ausbeute betrug 98 ⁰Jq,

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Die erhaltene Verbindung wurde mit einer separat hergestellten Standardverbindung durchmischt und die Mischung wurde geschmolzen. Es zeigte sich keine Schuielzpunktserniedrigung und die Infrarotspektren der erhaltenen Verbindung und der Standardverbindung waren identisch.

CH OCNHR¹ ,

^ Il

0
wobei R CH_ bedeutet.

Nach diesem Verfahren wurde anstelle von Methylisocyanat Äthylisocyanat oder Propylisocyanat eingesetzt. Man erhielt die folgenden Verbindungen:

R' =	C2H5	F.	p.	128	°C
R« =	CH(CH3)2	F.	Ρ·		°C
Beispiel	3

Herstellung von 5-(Chlormethyl)-Picolinsäure-äthylester

1,0 g 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure-äthylester wurden mit 5 ml Thionylchlorid vermischt und 1 h erhitzt. Sodann wurde das Thionylchlorid abgezogen und Wasser wurde hinzugegeben und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wurde destilliert. Dabei erhielt man 1,0 5-(Chlormethyl)-Picolinsäure-äthylester (Ausbeute

209844/1245

Die Verbindung hatte einen Siedepunkt von II7 C/1 mm Hg. Das Hydrochlorid-Salz der erhaltenen Verbindung wurde aus einer Mischung von Methanol und Äthylester umkristallisiert» Die farblosen nadelartigen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 149 - 150 °C.

Slementar-Analyse: (CH₁₀ClNO.HCl)

CH N Cl

Berechneter Wert 45,79 ^£/a 4,70 ^i 5,93 # 30,03 gefundener Wert 45,54 % 4,61 $ 5,93 ft 30,15

Herstellung eines Picolinsäure-dithiocarbamat-derivats

1,2 g Natrium-NjN-dimethyldithiocarbamat wurden in 10 ml wässrigem Aceton (das Volumenverhältnis von Wasser!Aceton betrug 2:10) aufgelöst und das Ganze wurde auf 0-5 C abgekühlt. 1,5 g 5-(Chlormethyl)-Picolinsäure-äthylester vurden in 5 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei Q - 5 C während hO min umgerührt und das Reaktionsgemischt wurde mit Wasser verdünnt. Die Ilydratverbindung des Intermediären hatte die nachstehende Formel. Die Verbindung wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 52 - 53 °C. Die Ausbeute betrug 1,8 g (80 Die wasserfreie Verbindung wurde durch Trocknen unter vermindertem Druck hergestellt. Sie lag in Form eines Öls vor.

ch₂scn(CH

C₂II₅O₂C Ν"

Elementar-Analyse:

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H N

Berechneter Wert 47,68 fo 6,00 fo 9,27 fo 21,17 /■> gefundener Wert 4i.5,27 fo 5,57 f* 9.,3B # 21,16 </₃

1,42 g des Intermediären wurden in 24 ml 0,25 N-NaOH suspendiert und das Ganze wurde bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Verbindung hydrolysierte und löste sich. auf.
Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoff neutralisiert und der Niederschlag wurde aus wässrigem Äthanol
umkristallisiert und man erhielt ein Dithiocarbamat
der folgenden Formel!

CH₂SCN(CH₃),

HO₂C

Schmelzpunkt: I36 - 138 °C
Ausbeute: 1,1 g (92 fo)

Elementaranalyse: (^C _1O ^H12^N2°2^S2^

H N

Berechneter Wert 46,88 ^ 4,72 fo 10,93 fo 24,98 f₃ gefundener Wert 46,9^ ^CJ> 4,70 fo 10,92 fo 24, o2 fo

Beispiel 4

1,0 g Natrium-NjN-pentamethylen-dithiocarbamat wurden in 10 ml wässrigem Aceton (Volumenverhältnis Wasser:Aceton
= 2:1O) aufgelost und das Ganze wurde auf 0 bis 5 C abge-

209844/124R

kühlt. 1,0 g 5-(Chlorraethyl)~Picolinsäure-äthylester wurden in h ml Aceton, aufgelöst und tropfenweise zu der vorherigen Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei 0 bis 5 C während kO tain gerührt und sodann wurde die Reaktions mischung verdünnt und die angestrebte Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Chloroform wurde abgezogen. Dabei erhielt man 1,6 g eines farblosen Uligen Zwischenprodukts der folgenden Formel:

1,6 g dieses Zwischenprodukts wurden in 12 ml Äthanol aufgelöst. 12 ml 0,5 N-NaOII wurden zu der Lösung gegeben und das Ganze wurde während 2 h bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoff neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aus wässrigem Aceton umkristalli— siert, wobei ein Dithiocarbamatderivat der folgenden Formel erhalten wurde:

Schmelzpunkt!
Ausbeute:

CH₂SCN

r\

CN

s¹ \ '

142 ⁰C 1,25 g

ßlementar-Analysej

berechneter Wert 52,70 # 5_thk # gefundener Wert

52,21

5,5ö

9,46 fo

21,60 21,5i>

209844/1745

- 18 Beispiel 5

1,1 g Natrium-N-isopropyl-dithiocarbamat wurden in 10 ml wässrigem Aceton (Volumenverhältnis Wasser:Aceton = 2:10) ■ aufgelöst und das Ganze wurde auf 0 - 5 °C abgekühlt. 1,1 g 5-(Chlormethyl)-Picolinsäure-äthylester wurden in 4 ml Aceton aufgelöst und tropfenweise zu der vorherigen Lösung gegeben. Die Mischung wurde während 40 min bei 0-5 C umgerührt und die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,5g eines Zwischenproduktes der untenstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 131 - 133 °C in einer Ausbeute von 1,5 S (96 '?<>) ·

~~ CII SCNHCH( CH ) _o

Elementar-Analyse: (C₁

C II NS

berechneter Wert 52,34 '/„ 6,03 fi 9,39 ^c/o 21,46 ';ö

gefundener Vert 52,08 ^ 6,0? 5» 9,3ο # 21,58 ^

0,3 S des Interr. idiären wurden in 3,0 ml einer 25-gewichtsprozentigen Schv/efelsäure (Gewicht/Gewicht) suspendiert und während 2 h. auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 10$igen wäserigen Natriuincarbonatlösung auf einen pH von 3,5 gebracht. Der Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt ein Dithiocarbamatderivat der folgenden Formel«

209844/1245

SCNHCH(

Il

Schmelzpunkt: 174 - 176 °C Ausbeute: 0,26 g {95 fo

Elementar-Analyse:

H N

berechneter Wert 48,39 ^ 5_f22 fo 10,37 $ 23,68

gefundener Wert 49,16 fo 5,25 $ 10,18 50 23,54

209844/1245

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   Picolinsäurederivat der Formel

   CII₂YCNR¹R²

   1 2

   wobei R eine niedere Alkylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder

   1 2
   wobei R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischeη Ring bilden und wobei Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet«

   2, Verfahren zur Herstellung eines Picolinsäurederivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure oder deren Ester oder 5-(Halogen-■ethyl)-Picolinsäure oder deren Ester mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dithiocarbamat umgesetzt wird und gegebenenfalls die Estergruppe in 2-Position selektiv hydrolysiert wird,

   3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppe unter alakalischen Bedingungen hydrolysiert wird.

   k. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der 5-(Hydroxymethyl)-Picolinsäure oder der 5-(Halogenmethyl)-Picolinsäure mit einem niederen Alkanol eingesetzt wird.

   5· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis k, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallsalz oder ein Ammoniumsalz der Dithiocarbaminsäure eingesetzt wird.

   209844/1245

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51 dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird«

   7« Verwendung des Picolinsäurederivats gemäß Anspruch als Mittel gegen Krankheiten oder Störungen, welche durch einen hohen Katecholamingehalt hervorgerufen werden, insbesondere als Mittel gegen Störungen des Kreislaufsystems und des Nervensystems und als antiallergisches Mittel, als blutdrucksenkendes Mittel, als Mittel gegen Parkinsonismus, gegen Alcholismus oder Alkoholismus und gegen manisch-depressive Psychosen·

   209844/1245