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Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen Pyridin-Derivaten Es wurde gefunden, dass neue schwefelhaltige Pyridinderivate der Formel
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worin Rl und R Wasserstoff oder CO, R einen gegebenenfalls durch Halogen, OH, Alkoxy mit bis zu 5 C-Atomen, NH, mit Alkyl mit bis zu 5 C-Atomen ein-oder zweifach substituiertes NH und/oder Äthoxycarbonyl ein-oder mehrfach substituierten Alkylrest, einen Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, Aminogruppen und/oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe ein-oder mehrfach substituierten Aryloder Aralkylrest und Rs einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 17 C-Atomen bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze pharmakologisch sehr gut wirksam sind und daher als Arzneimittel verwendet werden können.
Die neuen Verbindungen leiten sich vom Vitamin B6 bzw. von dessen Acylderivaten ab.
Die in der Formel I angegebenen Acylreste Rl und R2 sind Acylreste gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Monocarbonsäuren mit bis zu 18 C-Atomen, die sich insbesondere von folgenden Säuren ableiten : Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecyl-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Acryl-, Croton-, Öl-, Elaidin-, Undecylen-, Linolund Linolensäure.
R kann einen geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten Alkylrest bedeuten, der im allgemeinen nicht mehr als 20 C-Atome besitzt. Geeignete Alkylreste sind vor allem die niederen Alkyle wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Amyl und Isoamyl, aber auch längerkettige wie Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Cetyl, Undecyl, Dodecyl oder Lauryl.
Die Alkylgruppe kann in verschiedener Weise ein-oder in manchen Fällen auch mehrfach substi- tuiert sein. Vorzugsweise sind nur solche Alkylgruppen substituiert, die in der Alkylkette nicht mehr als 6 C-Atome enthalten. Als Substituenten kommen vor allem Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner Hydroxyl sowie niedere Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und Isobutoxy ; weiterhin die Aminogruppe, wobei ein oder beide Wasserstoffatome auch durch niedere Alkylgruppen (gleich oder verschieden) mit bis zu 5 C-Atomen substituiert sein können. Von Bedeutung sind insbesondere der 2-Aminoäthyl-, 3-Aminopropyl-,
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Der Substituent Rg der Formel I kann auch einen Alkenylrest bedeuten. Dieser kann eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, im allgemeinen jedoch nicht mehr als zwei. Bevorzugte Alkenylreste sind z. B. Vinyl, Allyl, Butenyl, Heptenyl, Undecylen und Butadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl. Als Alkinylreste (R 3 in Formel I) kommen vorzugsweise Äthinyl und Progargyl in Frage.
Sofern Ra einen Arylrest bedeutet, kommt vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl in Betracht. Aralkylreste sind insbesondere der Benzyl- und der Phenäthylrest. Sofern der aromatische Kern, insbesondere der Phenylrest, ein-oder mehrfach substituiert ist, kommen als Substituenten vorzugsweise Halogene wie Fluor, Chlor oder Brom in Betracht, ferner niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen mit bis zu 5 C-Ato-
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Gruppen. Beispielsweise seien folgende substituierte Arylreste genannt : 0-, moder p-Ghlorphenyl, 0-, m-oder p-Bromphenyl, Tolyl, Xylyl, p-Methoxyphenyl, o-, m-oder p-Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl,
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aminophenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2, 4-Dimethylphenyl.
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen, indem man ein Pyridinderivat der Formel
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worin Rlund R2 die angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff, Ammonium oder ein Äquivalent eines Metallatoms, vorzugsweise Natrium, bedeutet oder dessen Säureadditionssalze mit einer schwefelhaltigen Verbindung der Formel
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Auch die Umsetzung der 3-Mercaptomethyl-pyridin-Derivate der Formel in mit substituierten Sulfenylhalogeniden (Y = Cl oder Br) oder substituierten Sulfenyl-thiocyanaten (Y = S-CN) der Formel III erfolgt in einem Lösungsmittel, wobei zweckmässig inerte Lösungsmittel wie Äther, Isopropyläther, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff oder Essigesterzugesetzt werden. Normalerweise lässt man dasReaktionsgemisch einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktion bei höheren Temperaturen durchzuführen.
Die zur Umsetzung erforderlichen Sulfenyl-thiocyanate (Formel III, Y = S-CN), die man im allgemeinen durch Umsetzung von Metallsalzen der Rhodanwasserstoffsäure mit den entsprechend substituierten Mercaptanderivaten herstellt, müssen nicht als reine Produkte in die Reaktion eingesetzt werden, sondern können auch ohne Isolierung direkt in der bei ihrer Herstellung anfallenden Lösung verwendet werden.
Nach der Erfindung können in Verbindungen der Formel I, worin Rl und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, diese H-Atome durch RsCO-Gruppen ersetzt werden. Für dieseReaktionkönnenalle üblichen Acylierungsverfahren angewendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurechloriden der Säuren RsCOOH in Gegenwart alkalischer Mittel, insbesondere Pyridin, wobei für die Einführung der Acylreste längerkettiger Säuren vorzugsweise die Säurechloride eingesetzt werden.
Es ist auch möglich, solche Verbindungen der Formel I, worin Rl und/oder R einen R CO-Rest bedeuten, durch Behandlung mit verseifenden Mitteln in die entsprechenden 3-Hydroxy-4-hydroxymethylver- bindungen zu überführen. Eine solche Verseifung kann nach allen üblichen Methoden durchgeführt wer-
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Verseifung kann jedoch auch durch Einwirkung wässeriger oder wässerig-alkoholischer Lösungen von z. B.
Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat erfolgen.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt jeweils in an sich üblicher Weise, z. B. durch Ausfäl- len mit einem entsprechenden Lösungsmittel, durch Verdampfen des Lösungsmittels, durch Extraktion oder durch chromatographische Methoden.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze erfolgt ebenfalls in an sich üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel.
Grundsätzlich können hiefür alle Säuren verwendet werden, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze liefern. Vorzugsweise kommen folgende Säuren in Betracht : Chlorwasserstorfsäure, Bromwasser- stoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure und Alkylsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure. Sofern die Verbindungen nach den Verfahren der Erfindung als Säureadditionssalze, z. B. als Hydrochloride, anfallen, können sie nach allen üblichen Methoden in die freien Basen überführt werden, z. B. durch Neutralisation der Lösung des Säureadditionssalzes und anschliessende Isolierung der freigesetzten Base.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 1I sind bekannt bzw. können durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel oder mit einem Alkalihydroxyd oder Ammoniumhydroxyd daraus hergestellt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel III, worin Y = SORg bedeutet, erhält man in bekannter Weise durch Umsetzung der entsprechenden Halogenide (vorzugsweise Rg Br) mit Natriumthiosulfat. Die Thiosulfinsäure-Derivate der Formel III (Y = SORg) können in bekannter Weise hergestellt werden durch Oxydation der entsprechenden Disulfide (R-S-S-R,) mit Perbenzoesäure. Die Thiosulfonsäure-Derivate der Formel III (Y=SORg) schliesslich bilden sich, wenn die entsprechend substituierten Thiosulfinsäuren (Rg S02 H) in Wasser erhitzt werden, wobei durch Disproportiomerung die Thiosulfonate ausfallen.
Die ferner als Ausgangsmaterial in Frage kommenden Sulfenylthiocyanate der Formel In (Y = SCN) sind, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung von Rhodaniden mit den entsprechend substituierten Mercaptan-Derivaten zugänglich.
Von den Verbindungen, die nach den Verfahren nach der Erfindung hergestellt werden können, seien im einzelnen zur besseren Übersicht noch folgende Gruppen genannt :
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halb die Zellmembranen leichter und werden so vom lipoidreichen Nervengewebe besser aufgenommen.
Sie können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human-oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Fra- ge, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applika- tion dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen sowie Suspensionen oder
Emulsionen, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen ver- setzt sind, angewendet werden.
Für die enterale Applikation eignen sich insbesondere Tabletten oder
Dragees.
Es ist selbstverständlich auch möglich, die neuen Verbindungen mit andern Arzneimitteln zu kom- binieren, sofern sie mit diesen verträglich sind. Besondere Bedeutung besitzen die Kombinationen mit
Vitaminen.
Beispiel l : a) 2,75 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin werden in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 25 ml l n-Natriumhydroxyd gelöst und mit 3, 5 g Butylthiosul- fat (Bunte-Salz) versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch 10 min bei Raumtemperatur stehen und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das erhaltene [2-Me- thyl-3-hydroxY-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5) -methyl]-n-butyldisulfid bei IOOOC. Ausbeute 2,2 g. b) 2 g [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-n-butyl-disulfid werden mit
10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei 00C über Nacht stehengelassen. Anschliessend wird das Reak- tionsgemisch mit Wasser versetzt.
Das dabei abgeschiedene Öl wird in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand von [2-Me- thyl-3-acetoxy-4-acetoxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-n-butyldisulfid schmilzt nach dem Umkristalli- sieren bei 37-380C.
Beispiel 2 : 2,75 g 2-Methyl-hydroxy-3-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinwerdenin 40 ml 0,5 n NaOH gelöst und mit 4,5 g Laurylthiosulfat versetzt. Man erwärmt das Reaktionsgemisch
15 min auf 50-550C. Das ausgefallene [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methylslauryl-disulfid wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. F. 114-115 C. Ausbeute 2, 8 g.
Beispiel 3 : 8, 7 g 1-Propanthiosulfinsäurepropylester werden in 150 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 22, 1 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin-hydrochlo- rid in 100 ml Methanol versetzt. Nach sechsstündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 50 ml Äther zugegeben. Das ausgefallene [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-n-propyl- disulfid-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol/Äther umkristallisiert. F. 117-1180C. Ausbeute 19 g.
Stellt man die ätherische Lösung durch Zugabe von In NaOH auf etwa PH 7 ein, so lässt sich die freie Base isolieren. F. 114 C (Benzol).
Beispiel 4 : 11,9 g Isopentanthiosulfonsäure-isoamylester werden in 30 ml absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von 9 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptOmethyl-pyridin in 50 ml absolutem Alkohol versetzt. Nach zwölfstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2n wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das ausgeschiedene [2- Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5) - methyl] -isoamyl-disulfid wird abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. F. 114-115 C. Ausbeute 7, 4 g.
Beispiel 5 : 22, 5 g Bleirhodanid werden in 150 ml absolutem Äther suspendiert und bei 5 bis 10 C mit 3 ml Brom versetzt. Wenn die Lösung entfärbt ist, wird das ausgefallene Bleibromid abgesaugt. Zu dem Filtrat wird eine Lösung von 5,5 g Thiophenol in 100 ml Dimethylformamid bei 10 C langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit einer Lösung von 9,2 g 2-Methyl-3- hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Nach dem Stehen über Nacht werden 2, 5 l Äther zugesetzt. Das ausgeschiedene Öl wird in 50 ml 2n Salzsäure gelöst. Der nicht gelöste Anteil (Diphenyldisulfid) wird abgesaugt.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird von ausfallenden Nebenprodukten befreit und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen und Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-phenyl-disulfid bei 1080C. Ausbeute 4 g.
Beispiel 6 : Analog Beispiel 1 werden durch Umsetzung von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5 -mercaptomethyl-pyridin mit den entsprechenden Alkylthiosulfaten folgende Verbindungen hergestellt :
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a) [2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-(5)-methyl]-äthyl-sidulfid: F. 128 C (Benzol); Hydrochlorid : F. 121 - 1220C (Isopropanol/Äther)
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droxymethyl-pyridyl- (5)-methyl]-benzyl-disulfid umgesetzt. F. 140 C (Methanol).
Beispiel 8 : Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,75 g 2-Methyl-3-hydroxymethyl-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridin mit Phenylthiosulfat zu [2-Methyl-3-hydro-
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umgesetzt. F. 108 C (Essigester).F. 71 C (Isopropyläther/Hexan).