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Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.
Quaternäre Ammoniumverbindungen der neuen Guanidinverbindungen sind besonders solche mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, Propy1chlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, oder die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde und deren Salze z. B. mit den oben angeführten Säuren.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6 - 8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Sal- ze, und quaternären Ammoniumverbindungen, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet.
Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkylenimino-niederalkylguanidine, in denen der Alkylrest 2 - 3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze. Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2 -Heptamethylenimino -äthylguanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel :
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atome trennt, miteinander reagierende Reste sind und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
Zweckmässig ist dabei der eine der beiden Reste X und Y eine reaktionsfähig veresterte Niederalkanolgruppierung und der andere ein Wasserstoffatom. So kann man z. B. Alkylenimine oder Salze davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanido-niederalkanols, worin die Guanidogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen.
Reaktionsfähige Ester eines Guanido-niederalkanols sind beispielsweise solche von starken anorgani- schen Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
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B.Natrium- oder Kaliumverbindung da von, mit dem reaktionsfähigen Guanidoniederalkanolesier oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, z. B. die Alkalimetallverbindung des Alkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten.
Wird ein Salz des Guanidoniederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien Esterbase z. B. ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden : Alkalimetallverbindungen von Alkyleniminen werden z. B. durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden oder-amiden, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder-amid, auf das Alkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Toluol oder p-Dioxan, gebildet.
Die reaktionsfähigen Ester der Guanido-niederalkanole oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Guanido-niederalkanol mit einem Thionylhalogenid, wie Thionyl- chlorid, z. B. in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem Sulfonylhalogenid, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Pyridin umsetzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind solche der Formel
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worin A einen 1. 2-Äthylen-, 1, 2-, 2, 3- oder l, 3-Propylenrest bedeutet und Z für ein Halogenatom, vornehmlich Chlor, oder einen Arylsulfonyloxyrest, vornehmlich den p-Toluol-sulfonyloxyrest, steht, z. B. 2-Guanido-äthylchlorid oder 3-p-Toluol-sulfonyloxy-propylguanidin.
Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der oben genannten Art von einem Alkylenimino-niederalkanol oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktiven Alkylenimino-niederalkanolester können nach an sieb bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkylenimins mit einem Halogenhydrin, wie Äthylenchlor-oder-bromhydrin, oder einem Epoxyd, wie Äthylenoxyd, worauf erhaltene Alkylenimino-niederalkanole, wie oben erwähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z. B. in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Alkylenimino-niederalkanolester sowie die Guanido-niederalkanolester sind neu. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht.
In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkylguanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionelle. n Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hiebei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässerigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oderKaliumhydro- xyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln,
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z. B.
Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser. Hiebei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Die neuen Guanidin Verbindungen oder Salze davon können auch in quaternäre Ammoniumverbindun- gen übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem reaktionsfähigen
Ester von niederen Alkanolen, die 1-7 Kohlenstoffe enthalten, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Alkenylhalogeniden, wie Allylbromid, ferner Dialkyl- sulfaten, wie Dimethyl-oderDiäthylsulfat, Alkyl-oderArylsulfonsäureestem, wiederp-ToluoIsulfon- säuremethylester. Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmit- tels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organi- schen Amiden, z. B.
Formamid oder Dirnethylformamid, Ketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, bei niederer oder höherer Temperatur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss. Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre Ammoniumsalze können in üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, beispielsweise'durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen- oder Benzoesäure.
Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitetem Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Die quaternären Jodide lassen sich auch in die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen.
Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden, oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder in Form ihrer Acylverbindungen, quaternären Ammoniumderivate oder Salze vorliegen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Mischung von 22, 6 g Heptamethylenimin und 75 cm3 Äthanol fügt man 15, 8 g 2-Guanido-äthylchlorid-hydrochlorid in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das 2-Heptamethylenimino-äthylguanidinsulfat, F 276 bis 281 (Zersetzung).
Das Heptamethylenimin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung lässt man mit 2-Guanido-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene 2-Heptamethylenimino-äthyl- - guanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung lässt man durch eine Austauschersäule mit einem starken An- ion- (sulfat)-austauscherharz, z. B. einem der in der USA-Patentschrift Nr. 2, 591, 573 beschriebenen, laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethylen- imino-äthylguanidinsulfat aus wässerigem Äthanol.
An Stelle von Heptamethylenimin können auch andere Alkylenimine eingesetzt werden, beispiels-
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zung) ergeben.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Mischung von 10,5 g 2-Guanido-äthanolhydrochlorid und 500 cm3 Toluol fügt man unter führen 16,9 g Thionylchlorid, lässt über Nacht stehen, erwärmt hierauf 30 min, dekantiert das Toluol ab und dampft überschüssiges Thionylchlorid und. Toluol ab. Das zurückbleibende 2-Guanido-äthylchlorid-hydrochlorid kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther-Gemisch. Die freie Base erhält man durch 3ehandlung des Salzes mit einer stöchiometrischen Menge Ammoniak in Gegenwart von Diäthyläther.
Ersetzt man bei obiger Reaktion das 2-Guanido-äthanol durch das 3-Guanido-propanol, so erhält man das entsprechende 3-Guanido-propylchlorid-hydrochlorid. Setzt man dieses mitHeptamethylenimin, aie oben angegeben, um, so erhält man das 3-Heptamethylenimino-propylguanidin der Formel
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als Sulfat ; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Diäthyläther und nachher aus ÄthanolHexan bei 248 - 2520 (Zersetzung).
Beispiel 2 : Eine Mischung von 19, 8 g2-Hexamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid, 21, 6g Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Säure zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das 2-Hexamethylenimino-äthylguanidinsulfat aus ; es kann durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol gereinigt werden ; F 233 - 236 (Zersetzung).
In analoger Weise können auch die übrigen in Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden.
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt :
Eine Mischung von 26, 3 g Hexamethylenimin, 33, 2 g Äthylenbromhydrin, 200 cms Benzol und 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat hält man über Nacht unter Rühren im Sieden, filtriert hierauf, engt unter vermindertem Druck ein und destilliert das erhaltene 2-Hexamethylenimino-äthanol ; kip 98 - 1010.
Zu einer Mischung von 5, 72 g 2-Hexamethylenimino-äthanol und 50 cm Benzol fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 5, 12 g Thionylchlorid in 150 cm Benzol, erhitzt zum Sieden und rührt 2 h weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene 2-Hexamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid aus Methanol-Diäthyläther, F 212 - 2160.
Bei Reaktion von Heptamethylenimin mit Äthylenbromhydrin und Behandlung des gebildeten 2-Heptamethylenimino-äthanols mit Thionylchlorid erhält man das 2-Heptamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid. Dieses kann nach der oben angegebenen Methode durch Behandlung mit Guanidinsulfat in das 2-Heptamethylenimino-äthylguanidinsulfat übergeführt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
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ten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.