AT226732B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen 
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können   Mono- oder Polysalze vorliegen.   



   Quaternäre Ammoniumverbindungen der neuen Guanidinverbindungen sind besonders solche mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-,   Propy1chlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfaten, z. B.   Dimethyl- oder Diäthylsulfat, oder die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde und deren Salze z. B. mit den oben angeführten Säuren. 



   Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe   6 - 8   Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Sal-   ze, und quaternären   Ammoniumverbindungen, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. 



  Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkylenimino-niederalkylguanidine, in denen der Alkylrest   2 - 3   Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze. Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das   2 -Heptamethylenimino -äthylguanidin   der Formel 
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 und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor. 



   Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale,   z. B.   orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel : 
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 atome trennt, miteinander reagierende Reste sind und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt. 



   Zweckmässig ist dabei der eine der beiden Reste X und Y eine reaktionsfähig veresterte Niederalkanolgruppierung und der andere ein Wasserstoffatom. So kann man z. B. Alkylenimine oder Salze davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Guanido-niederalkanols, worin die Guanidogruppe von der veresterten Hydroxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird, oder dessen Salzen umsetzen. 



   Reaktionsfähige Ester eines   Guanido-niederalkanols   sind beispielsweise solche von starken anorgani-   schen   Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure   oder Schwefelsäure, 

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    B.Natrium- oder   Kaliumverbindung da von, mit dem   reaktionsfähigen Guanidoniederalkanolesier   oder einem Salz davon, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, umsetzt. Die genannten Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden,   z. B.   die Alkalimetallverbindung des Alkylenimins bei Umsetzung der Komponenten in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, oder deren Carbonaten.

   Wird ein Salz des Guanidoniederalkanolesters verwendet, so kann die freie Base in einem alkalischen Reaktionsmedium in Freiheit gesetzt werden. Das Verdünnungsmittel wird somit im Hinblick auf die Reaktionskomponenten gewählt, bei Verwendung der freien Esterbase   z. B.   ein Äther, wie p-Dioxan, oder ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder bei Verwendung eines Salzes ein Niederalkanol, wie Methanol oder Äthanol. Die Reaktion kann unter Kühlung, vorzugsweise aber bei erhöhter Temperatur, falls erwünscht, in geschlossenem Gefäss, unter Druck oder in einer Inertgas-Atmosphäre durchgeführt werden. 



   Die Ausgangsstoffe können beispielsweise wie folgt erhalten werden : Alkalimetallverbindungen von Alkyleniminen werden   z. B.   durch Einwirkung von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alkalimetallhydriden oder-amiden, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder-amid, auf das Alkylenimin in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. Toluol oder p-Dioxan, gebildet. 



   Die reaktionsfähigen Ester der   Guanido-niederalkanole   oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Guanido-niederalkanol mit einem Thionylhalogenid,   wie Thionyl-   chlorid,   z. B.   in einem inerten Verdünnungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, etwa Benzol oder Toluol, oder mit einem Sulfonylhalogenid,   wie p-Toluolsulfonylchlorid,   in Pyridin umsetzt. 



   Bevorzugte Ausgangsstoffe sind solche der Formel 
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 worin A einen   1. 2-Äthylen-, 1, 2-, 2, 3- oder l, 3-Propylenrest   bedeutet und Z für ein Halogenatom, vornehmlich Chlor, oder einen Arylsulfonyloxyrest, vornehmlich den p-Toluol-sulfonyloxyrest, steht, z. B.   2-Guanido-äthylchlorid   oder   3-p-Toluol-sulfonyloxy-propylguanidin.   



   Anderseits kann man auch einen reaktionsfähigen Ester der oben genannten Art von einem Alkylenimino-niederalkanol oder einem Salz davon nach den vorerwähnten Methoden mit einem Guanidin oder dessen Salz umsetzen. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten reaktiven   Alkylenimino-niederalkanolester   können nach an sieb bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines   Alkylenimins   mit einem Halogenhydrin, wie   Äthylenchlor-oder-bromhydrin,   oder einem Epoxyd, wie Äthylenoxyd, worauf erhaltene Alkylenimino-niederalkanole, wie oben erwähnt, in die reaktionsfähigen Ester, z.   B.   in die der Halogenwasserstoffsäuren, durch Behandlung mit einem Thionylhalogenid, übergeführt werden. 



   Die als Ausgangsprodukte verwendeten   Alkylenimino-niederalkanolester   sowie die Guanido-niederalkanolester sind neu. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der Erfindung kein Schutz beansprucht. 



   In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkylguanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionelle. n Derivat einer Carbonsäure,   z. B.   einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hiebei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen,   z. B.   flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck. 



   Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässerigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-,   Natrium- oderKaliumhydro-   xyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, 

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 z. B.

   Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie   Essigsäureäthylester   oder Mischungen dieser. Hiebei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden. 



   Die neuen   Guanidin Verbindungen oder Salze   davon können auch in quaternäre Ammoniumverbindun- gen übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem reaktionsfähigen
Ester von niederen Alkanolen, die 1-7 Kohlenstoffe enthalten, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methyl-,   Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid,   Alkenylhalogeniden,   wie Allylbromid,   ferner Dialkyl- sulfaten, wie   Dimethyl-oderDiäthylsulfat, Alkyl-oderArylsulfonsäureestem, wiederp-ToluoIsulfon-   säuremethylester. Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmit- tels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organi- schen Amiden,   z. B.

   Formamid oder Dirnethylformamid,   Ketonen,   z. B. Aceton oder Methyläthylketon,   bei niederer oder höherer Temperatur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss. Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre Ammoniumsalze können in üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, beispielsweise'durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen- oder Benzoesäure.

   Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitetem Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Die quaternären Jodide lassen sich auch in die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen. 



   Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden, oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder in Form ihrer Acylverbindungen, quaternären Ammoniumderivate oder Salze vorliegen. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Zu einer Mischung von 22, 6 g Heptamethylenimin und 75   cm3     Äthanol fügt man   15, 8 g   2-Guanido-äthylchlorid-hydrochlorid   in äthanolischer Lösung, erhitzt das Reaktionsgemisch einige Stunden zum Sieden, kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in Wasser, macht die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch und überführt die erhaltene Base durch Zusatz von Schwefelsäure in das 2-Heptamethylenimino-äthylguanidinsulfat, F 276 bis   281    (Zersetzung). 



   Das Heptamethylenimin kann auch in die Natriumverbindung übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Natriumamid oder Natriumhydrid in Toluol. Die erhaltene Natriumverbindung lässt man mit 2-Guanido-äthylchlorid reagieren und löst das entstandene 2-Heptamethylenimino-äthyl- - guanidin in Wasser. Die filtrierte Lösung lässt man durch eine Austauschersäule mit einem starken An-   ion- (sulfat)-austauscherharz, z. B. einem   der in der   USA-Patentschrift Nr. 2, 591, 573   beschriebenen, laufen, engt die Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert das erhaltene   2-Heptamethylen-   imino-äthylguanidinsulfat aus wässerigem Äthanol. 



   An Stelle von Heptamethylenimin können auch andere Alkylenimine eingesetzt werden, beispiels- 
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 zung) ergeben. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Zu einer Mischung von 10,5 g 2-Guanido-äthanolhydrochlorid und 500 cm3 Toluol fügt man unter   führen   16,9 g Thionylchlorid, lässt über Nacht stehen, erwärmt hierauf 30 min, dekantiert das Toluol ab und dampft überschüssiges Thionylchlorid und. Toluol ab. Das zurückbleibende 2-Guanido-äthylchlorid-hydrochlorid kristallisiert man aus Äthanol-Diäthyläther-Gemisch. Die freie Base erhält man durch 3ehandlung des Salzes mit einer stöchiometrischen Menge Ammoniak in Gegenwart von Diäthyläther. 



   Ersetzt man bei obiger Reaktion das 2-Guanido-äthanol durch das 3-Guanido-propanol, so erhält man das entsprechende 3-Guanido-propylchlorid-hydrochlorid. Setzt man dieses   mitHeptamethylenimin,   aie oben angegeben, um, so erhält man das 3-Heptamethylenimino-propylguanidin der Formel 

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 als Sulfat ; es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Diäthyläther und nachher aus ÄthanolHexan bei   248 - 2520   (Zersetzung). 



     Beispiel 2 :   Eine Mischung von 19, 8   g2-Hexamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid, 21, 6g   Guanidinsulfat und Wasser alkalisiert man schwach mit Natronlauge, erhitzt am Wasserbad und setzt weitere Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Säure   zu. Nach dem Abkühlen, Ansäuern   mit Schwefelsäure und Einengen im Vakuum scheidet sich das   2-Hexamethylenimino-äthylguanidinsulfat aus ;   es kann durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol gereinigt werden ; F    233 - 236   (Zersetzung). 



   In analoger Weise können auch die übrigen in Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden. 



   Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt :
Eine Mischung von 26, 3 g Hexamethylenimin,   33, 2   g Äthylenbromhydrin, 200 cms Benzol und 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat hält man über Nacht unter Rühren im Sieden, filtriert hierauf, engt unter   vermindertem Druck ein und destilliert das erhaltene 2-Hexamethylenimino-äthanol ; kip 98 - 1010. 



  Zu einer Mischung von 5, 72 g 2-Hexamethylenimino-äthanol und 50 cm Benzol fügt man unter   Rühren tropfenweise eine Lösung von 5, 12 g Thionylchlorid in 150   cm   Benzol, erhitzt zum Sieden und rührt 2 h weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag ab und kristallisiert das erhaltene   2-Hexamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid   aus Methanol-Diäthyläther, F   212 - 2160.   



   Bei Reaktion von Heptamethylenimin mit Äthylenbromhydrin und Behandlung des gebildeten 2-Heptamethylenimino-äthanols mit Thionylchlorid erhält man das 2-Heptamethylenimino-äthylchlorid-hydrochlorid. Dieses kann nach der oben angegebenen Methode durch Behandlung mit Guanidinsulfat in das 2-Heptamethylenimino-äthylguanidinsulfat übergeführt werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
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 ten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige Guanido-niederalkanolester mit Alkyleniminen oder Alkylenimino-niederalkanolester mit Guanidinen umsetzt. <Desc/Clms Page number 6>

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Niederalkanolester der in Anspruch 2 beschriebenen Art solche von Halogenwasserstoffsäuren. oder von organischen Sulfonsäuren verwendet. EMI6.1 EMI6.2 7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder sie in Form ihrer Salze verwendet.