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Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
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:Quaternäre Ammoniumverbindungen der neuen Guanidinverbindungen sind besonders solche mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder-jodid. Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat, oder die entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxyde und deren Salze, z. B. mit den oben angeführten Säuren.
Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoff atome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, durch eine lang andauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkylenimino-niederalkylguanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.
Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptymethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin und andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man in an sich bekannter Weise in Alky-
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durch Reduktion in Methylengruppen überführt, wobei in den angeführten Ausgangsstoffen die Alkyleniminogruppe 4-10 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen der Niederalkyl- oder Niederalkanoylrest die Imino-von der Guanidogruppe durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
Die erfindungsgemässe Reduktion der Alkylenimino-niederalkancarbonsäureguanide, der Guanido- niederalkancarbonsäure-alkylenimide oder der entsprechenden Thiocarbonsäureguanide bzw. -imide oder ihrer Salze kann wie folgt vorgenommen werden. :
Eine Carbonylgruppe kann beispielsweise durch Einwirkung eines Dileichtmetallhydrids, speziell eines Alkalimetall-aluminiumhydrids, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder eines Erdalkalimetall-aluminiumhydrids, wie Magnesium-aluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid selbst, zur Methylengruppe reduziert werden. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion mit den genannten Hydriden wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.
B. eines aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen Äthers, wie Diäthyl-oder Diprgpyläther, Anisol, Diphenyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, durchgeführt und, falls erwünscht, bei erhöhter Temperatur und/oder in Anwesenheit eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Die Reduktion der Carbonylverbindungen kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden, erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigoder Propionsäure. Die Anoden mögen aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
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Die Reduktion der Thiocarbonylverbindungen kann beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart frisch bereiteter Hydrierkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, und eines Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen oder, wie oben angegeben, durch elektrolytische Reduktion.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Guanide oder Imide bzw. die entsprechenden Thioverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Alkylen- imino-niederalkancarbonsäuren mit einem Guanidin oder solche von Guanido-niederalkancarbonsäuren mit einem Alkylenimin umsetzt. Reaktionsfähige, funktionelle Carbonsäurederivate sind beispielsweise Säureadditionssalze von Säurehalogeniden, wie die Hydrochloride von Säurechloriden, Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder aktivierte Ester mit reaktiven Mercaptanen, z. B. Mercapto-essigsäure, oder mit reaktiven Hydroxylverbindungen, z. B. Glykolsäurenitril. Solche Halogenide oder Ester können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen, funktionellen Carbonsäurederivate mit den Guanidinen bzw. Alkyleniminen erfolgt z. B. bei Anwendung eines Säurehalogenids, vorzugsweise in einem polaren Hydroxylgruppen-freien Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Thioverbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden, vorerwähnten Guaniden oder Imiden durch Behandlung mit Sulfurierungsmitteln, wie Phosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid, hergestellt werden. Sie können auch intermediär bei der elektrolytischen Reduktion der Guanide bzw. Imide in Gegenwart von Alkalimetallsulfiden, z. B. Natriumsulfid, entstehen.
Besonders wertvolle Ausgangsstoffe sind solche der Formeln
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worin R und X die vorerwähnte Bedeutung haben und A'für Methylen, l, 1- oder 1, 2- Äthylen steht, z. B.
Heptamethylenimino-essigsäure-guanid oder N- (Guanido-acetyl)-heptamethylenimin..
Bilden in den Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen ein oder zwei dem Iminostickstoff benachbarte Ringkohlenstoffatome eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe, so kann diese ebenfalls, wie oben ausgeführt wurde, in eine Methylengruppe überführt werden, beispielsweise durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen mit einem Aluminiumhydrid, durch Hydrierung oder durch elektrolytische Reduktion.
Die hiefür verwendeten Ausgangsstoffe können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man in Alkylenimine, die ein oder zwei dem Aza- oder Iminostickstoff benachbarte Carbonyl- oder Thiocarbo- nylgruppen enthalten, eine Aminoalkylgruppe einführt, z. B. durch Reaktion des genannten Imins mit einem Niederalkencyanid, z. B. Acrylnitril, oder speziell einer Alkalimetall-, wie Lithium- oder Natriumverbindung, des ringsubstituierten Alkylenimins mit einem Halogen-niederalkylcyanid, z. B. Chloracetonitril, worauf man im erhaltenen ringsubstituierten Alkylenimino-niederalkylcyanid die Cyangruppe zur Methylenaminogruppe reduziert und erhaltene Amine in die Guanidine, z.
B. durch Behandlung mit einem Salz eines S-Niederalkyl-isothioharnstoffs, wie S- Methyl-isothioharnstoff-sulfat, überführt.
In den durch Sauerstoff ringsubstituierten Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen kann die Carbcnylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe dadurch umgewandelt werden, dass man solche Verbindungen beispielsweise mit einem Sulfurierungsmittel, wie Phosphortri-oder-pentasulfid, behandelt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind solche der Formel
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worin n für die Zahlen 4-6 steht, X und A die vorgenannte Bedeutung haben und X für ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder 2Wasserstoffatome steht sowie deren Salze, z. B. 2- (2-0xo-heptylenimino) -äthyl- - guanidin oder 2- (2-Thiono-heptylenimino)-äthyl-guanidin.
Die beiden Verfahrensweisen können auch kombiniert werden, d. h. es können die neuen Verbindungen nach den vorerwähnten Methoden, z. B. auch aus Alkylenimino-niederalkan-carbonsäure- oder -thio- carbonsäure-guaniden, worin der Alkyleniminoring ein oder zwei Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen enthält, hergestellt werden. Die hiefür benötigten Ausgangsstoffe können analog der oben genannten Herstellungsverfahren erhalten werden.
Die oben genannten Ausgangsprodukte, die eine Alkyleniminogruppe enthalten, wobei letztere auch Carbamyl-oder Thiocarbamylgruppen als Ringglieder aufweisen kann, sind neu. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung kein Schutz beansprucht.
In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hiebei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z.-B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.
Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässerigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser.
Hiebei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.
Die neuen Guanidinverbindungen oder Salze davon können auch in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem reaktionsfähigen
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sulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester. Die Reaktion erfolgt in. üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organischen Amiden, z. B. Formamid oder Dimethylformamid, Ketonen, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, bei niederer oder höherer Temperatur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss.
Verfahrensgemäss erhaltene quaternäre Ammoniumsalze können in üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen- oder Benzoesäure. Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalze, wie frisch bereitetem Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden.
Die quaternären Jodide lassen sich auch in die entsprechenden Chloride durch Behandeln mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen.
Die Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden, oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder in Form ihrer Acylverbindungen, quaternären Ammoniumderivate oder Salze vorliegen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu einer Mischung von 22, 6 g Heptamethylenimin und 200 cms Benzol fügt man un- ter Rühren 13, 6g Chloracetylguanid, erwärmt 1 h, filtriert das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
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Das erhaltene rohe Heptamethylenimino-acetyl-guanid suspendiert man in Tetrahydrofuran und ver- setzt damit eine am Rückflusskühler siedende Mischung von 6 g Lithium -aluminiumhydrid und Tetrahydro- furan. Nach Beendigung der Reaktion zerstört man das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid durch Zu- satz von Wasser und wässeriger Natronlauge. Das ausgefallene feste Material filtriert man ab, säuert das
Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert das erhaltene 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat aus wässerigem Äthanol, F. 276-2810 (Zersetzung).
In analoger Weise erhält man das 2-Piperidino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 203-2070 (Zersetzung), das 2-Deka-methylenimino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 260-2730 (Zersetzung), das 2-Octamethylen- imino-äthyl-guanidin-sulfat vom F. 272-2750 (Zersetzung), das 2-Hexamethylenimino-äthyl-guanidin- )-sulfat vom F. 233-2360 (Zersetzung) oder das 3-Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulfat vom F. 248 bis 2520 (Zersetzung).
Beispiel 2 : 16, 6 g 8- (2-Oxo-hexylenimino)-propionitril löst man in absolutem Äthanol, fügt 2 g
Raney-Nickel zu und hydriert unter Druck bei einer Temperatur von 1250. Nachdem die entsprechende
Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert den Ka- j talysator ab, fügt dem Filtrat 13,9 g S-Methyl-isothioharnstoff-sulfat zu und lässt das Gemisch bis zur
Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung am Rückflusskühler sieden. Hierauf engt man unter ver- mindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit
Diäthyläther und trocknet den Extrakt.
Die erhaltene ätherische Lösung von3- (2-0xo-hexylenimino)-propyl-guanidin fügt man zu einer Mi- schung von 5 g Lithium-aluminiumhydrid und 500 cm3 Diäthyläther und lässt das Reaktionsgemisch über
Nacht am Rückflusskühler sieden. Das überschüssige Lithium-aluminiumhydrid zerstört man durch Zusatz von Wasser und Natronlauge, filtriert, engt ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure und erhält so das 3-Hexamethylenimino-propyl-guanidin der Formel
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als Sulfat. Das nach den gleichen Methoden erhältliche 3-Heptamethylenimino-propyl-guanidin-sulfat schmilzt bei 248-2520 (Zersetzung). In analoger Weise können auch die übrigen In Beispiel 1 genannten Verfahrensprodukte hergestellt werden.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 56,5 g Caprolactam und 28 g Acrylnitril in 150 cm3 p-Dioxan versetzt man unter Rühren mit einigen Tropfen einer starken Base, z. B. Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd. und hält durch Kühlung die Temperatur 1/2 h zwischen 30 und 350. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch einige Tage bei Raumtemperatur stehen, säuert mit Salzsäure an, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Das entstandene ss- (2-0xo-heptylenimino)-propionitril geht bei 133-1360 und 0,3 mm Hg über.
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