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Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Aminodihydrodibenzocycloheptenonverbindungen und ihren Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Aminodihydrodibenzo- cycloheptenonen der allgemeinen Formel
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methyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl oder Alkylsulfamoyl darstellen, und ihren Säureadditionssalzen.
Falls R einen Acyloxyrest darstellt, leitet sich dieser zweckmässig von einer bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkancarbonsäure, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, oder von einer aromatischen Carbon-
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gruppen, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl ; Aralkylgruppen, insbesondere Phenylniederalkylgruppen, wie Benzyl, Phenäthyl, oder Acylgruppen, die sich von Alkancarbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, von Cycloalkancarbonsäuren, wie Cyclopropylcarbonsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie von Benzoesäure, ableiten.
Die vorstehend genannten Gruppen können substituiert sein, beispielsweise durch Hydroxylgruppen oder durch Halogene, wie Chlor oder Brom. Ferner kann der Rest R3 ein heterocyclischer, Stickstoff enthaltender Rest sein, zweckmässig ein 5- oder 6-gliedriger Rest, der neben Stickstoff als weitere Heteroatome Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann und/oder durch niederes Alkyl substituiert sein kann, wie Piperazino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino oder Methylpiperazino. Der Substituent R3 kann auch ein Aminorest sein, der direkt mit einem Stickstoffatom unter Bildung eines Hydrazinrestes verknüpft ist, z. B. Methylhydrazino Äthyl-hydrazino, Isopropyl-hydrazino.
Zur weiteren Illustration werden nachstehend einige bevorzugte Vertreter für R3 angeführt : Acetamido, N-Methyl-N-3-chlorpropionamido, Piperidino und Piperazino.
Die aromatischen Ringe der Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Äthyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Äthoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methylmercapto ; durch Acylgruppen, insbesondere durch Alkanoyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl oder Methylsulfonyl ;
durch Sulfamoyl oder nieder-Alkylsulfamoyl, insbesondere Methylsulfamoyl, substituiert sein.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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in der R4 und Rg die oben gegebene Bedeutung haben und Rg entweder Hydroxyl, R7 Wasserstoff und Ra Halogen bedeuten oder Rg und R7 zusammen eine Oxogruppe und Rg Halogen bedeuten oder R und Ra zusammen eine Sauerstoffbrücke und R7 Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin umsetzt, gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge im Reaktionsprodukt die Hydroxylgruppe acyliert oder durch Halogen oder Wasserstoff austauscht bzw.
die Aminogruppe acyliert, sowie gewünschtenfalls die Verfahrensprodukte in Säureadditionssalze überführt.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegebenenfalls ringsubstituierten Dihydrodibenzocycloheptenverbindungen der Formel II können aus den entsprechend substituierten Dibenzocycloheptenonen hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Epoxide der Formel II können z. B. aus den entsprechenden Dibenzocycloheptenonen, wie im Bull. Soc. Chim. France (1960), S. 404 beschrieben, hergestellt werden.
Eine andere Herstellungsmethode wird nachstehend in den Beispielen beschrieben.
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abgebenden Mittel, insbesondere N-Bromacetamid, in Gegenwart von Wasser hergestellt werden. Die gleichen Ausgangsverbindungen sind auch ausgehend von den entsprechenden Epoxidihydrodibenzocycloheptenonen durch Behandeln mit einem Magnesiumhalogenid, insbesondere mit Magnesiumbromid, zugänglich.
Die auf diesen beiden Wegen erhaltenen 10-Hydroxy-ll-halogen-Derivate der Formel II können durch Oxydation, vorzugsweise durch Behandeln mit Dichromat-Schwefelsäure, wie Natriumdichromat-Schwefel-
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übergeführt werden.
Näheres zur Herstellung der erwähnten Ausgangsverbindungen ist dem experimentellen Teil zu entnehmen.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel II können in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln aminiert werden.
Verbindungen der Formel II, in der R Hydroxyl oder zusammen mit R7 eine Oxogruppe darstellt, werden vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels aminiert. Die Reaktionspartner werden zweckmässig in etwa molgleichen Mengen eingesetzt. Vorzugsweise führt man die Aminierung unter leichtem Erwärmen (bis auf etwa 80 C) durch. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man tunlich in einem geschlossenen System.
Die Aminierung von Verbindungen der Formel II, in der R mit Rg eine Sauerstoffbrücke bildet, wird vorzugsweise unter energischen Bedingungen durchgeführt. Die beiden Komponenten werden vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 100 und 150 C zur Reaktion gebracht. Es ist ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel, z. B. einen Alkohol, wie Äthylalkohol oder Äther wie Dioxan zuzusetzen.
Auch Wasser kann als Reaktionsmedium verwendet werden. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man zweckmässig in einem geschlossenen System unter Druck.
Durch Aminieren von Verbindungen der Formel II entstehen Verbindungen der Formel I, in der Ri Hydroxyl oder zusammen mit R2 eine Oxogruppe darstellt.
Verbindungen der Formel I, in denen R Hydroxyl bedeutet, können in an sich bekannter Weise halogeniert und/oder acyliert werden. Die Hydroxylgruppe in 10-Stellung kann beispielsweise mittels Thionylchlorid durch Chlor ersetzt werden. Das erhaltene 10-Chlor-ll-amino-Derivat der Formel I kann, sofern Rg eine mono- oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, zu einer 10-Chlor-ll-acylamino-Verbindung der Formel I acyliert werden. Das Chloratom kann aber auch vor der Acylierung reduktiv entfernt werden.
Auf diese Weise erhält man eine 11-Amino-bzw. 11-Acylamino-Verbindung der Formel I.
Bei der Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der Rj Hydroxyl darstellt, wird, sofern Rg eine mono-oder unsubstituierte Aminogruppe bedeutet, unter milden Bedingungen ein 10-Hydroxy-ll-acyl- amino-Derivate der Formel I erhalten.
Die Hydroxylgruppe dieser Verbindung kann unter Erhaltung der Konfiguration durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid gegen Halogen ausgetauscht werden.
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Das durch Acylieren primär erhaltene 10-Hydroxy-ll-acyl-amino-Derivat der Formel I kann durch erneute Acylierung in ein 10-Acyloxy-l 1-acylamino-Derivat übergeführt werden. Die gleiche Verbindung ist unter energischen Bedingungen auch unmittelbar aus einer 10-Hydroxy-ll-amino-Verbindung der Formel I erhältlich.
Es ist auch möglich, sofern Rg den Rest eines disubstituierten Amins darstellt, die erhaltenen 10-Hydroxy- 11-amino-VerbindungenderFormelIIIin die entsprechenden 10-Acyloxy-l 1-amino-Derivate zu überführen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Äthansulfosäure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Die Verfahrensprodukte können in zwei epimeren Formen auftreten, die sich in der Konfiguration der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 unterscheiden.
Von den als Ausgangssubstanzen verwendbaren Verbindungen der Formel II liegt die 10-Hydroxy-ll- halogen-Verbindung in der trans-Form vor. Bei der Aminierung dieser Verbindung bleibt die trans-Form erhalten.
Die auf diese Weise erhaltenen trans-10-Hydroxy-ll-amino-Verbindungen der Formel I können, sofern Rg eine freie Aminogruppe darstellt, in an sich bekannter Weise, z. B. über eine einen Oxazolinring enthaltende Zwischenverbindung in die entsprechenden cis-10-Hydroxy-ll-amino-Verbindungen umgewandelt werden. Die intermediär auftretende Oxazolinverbindung wird aus der trans-10-Hydroxy-ll-amino- Verbindung durch N-Benzoylierung und nachfolgende Cyclisierung unter Inversion der Substituenten am Kohlenstoffatom 10 gebildet. Durch saure Hydrolyse wird der Oxazolinring unter Bildung der entsprechenden cis-10-Hydroxy-ll-amino-Verbindung aufge : palten.
Lässt man Thionylchlorid auf eine trans-10- Hydroxy-ll-amino-Verbindung der Formel I, in der die Aminogruppe nicht acyliert ist, einwirken, so wird
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Die anticholinergische Nebenwirkung ist auffallend gering. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirkung von trans-10- Hydroxy-ll-acetamido-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on und von d, l-ll-Piperazino-5H, 10H-dibenzo[a, d]cycllohepten-S, 10-dion. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : In einem 200 ml Sulfierkolben mit Thermometer, Rückflusskühler und Rührer werden
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Rühren bei 150 C gehalten. Das Epoxid geht dabei völlig in Lösung. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck bei 60 C eingeengt, der Rückstand in 20 ml absolutem Äthanol, gegebenenfalls unter Erwärmen, gelöst und mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt. Das nach Zugabe von 800 ml absolutem Äther ausfallende Hydrochlorid wird nach mehrstündigem Stehen abgenutscht und dreimal mit je 100 ml absolutem Äther gewaschen. Der Filterrückstand wird in etwa 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und durch Zugabe von 3 N ammoniakalischer wässeriger Lösung alkalisch
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Epoxid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 300 ml Methanol, 8 g Kaliumbicarbonat, 82, 4 g 5H-Dibenzo [a, d]cyclohepten-5-on, 41, 6 g Benzonitril und 50 ml 30% iges Wasserstonperoxid werden in einem 1000 ml Kolben 24 h bei Raumtemperatur intensiv
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Das 10, ll-Epoxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on kann unter den in Beispiel l beschriebenen Reaktionsbedingungen z. B. auch mit folgenden weiteren mono- und disubstituierten Aminen umgesetzt werden. Man erhält bei Einsatz von
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Fp. 135 C.
Benzylamin : d, l-trans-10-Hydroxy-ll-benzylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on mit 1 Mol Äthanol, Fp. 98-100 C.
Piperidin : d, l-trans-10-Hydroxy-ll-piperidino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Fp.
129 0 C.
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d, l-trans-10-Hydroxy-11- (2'-isopropylhydrazino)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d)Piperazin : d,l-trans-10-Hydroxy-11-piperazino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp.
241-243 C (Z). p-Chlorbenzylamin : d,l-trans-10-Hydroxy-11-(4'-chlorbenzylamino)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-on, Fp. 136-137 C.
Diäthylaminopropylamin : d,l-trans-10-Hydroxy-11-(3'-diäthylaminopropylamino)-10,11-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Fp. 85-87 C.
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2 : 3, 0 g d, l-trans-10-Hydroxy-11-brom-10, l1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-onwaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt, wobei das rohe Hydrochlorid auskristallisiert. Durch Zugabe von 200 ml absolutem Äther wird die Fällung vervollständigt. Nach mehrstündigem Stehen wird das Reaktionsprodukt abgenutscht, mit 100 ml absolutem Äther gewaschen, in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 N Ammoniak alkalisch gestellt.
Das ausfallende d,l-trans-10-Hydroxy-11-piperidino-10,11- dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 129 C.
Das im Beispiel 2 eingesetzte d,l-trans-10-Hydroxy-11-brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on kann wie folgt hergestellt werden : 6, 9 g N-Bromacelamid werden in einer Mischung von 100 ml Dioxan und 50 ml Wasser, der einige Kristalle p- Toluolsulfonsäure beigefügt sind, unter Rühren gelöst. In diese Lösung werden portionsweise
10, 3 g 5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on eingetragen. Es wird noch etwa l h weitergerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung bleibt bei Raumtemperatur stehen. Nach etwa 20 h beginnt das d, l- trans-10-Hydroxy-ll-brom-10, ll-dihydro-5H [a, d] cyclohepten-5-on auszukristallisieren. Das Keton wird abfiltriert und mit 50 ml Wasser gewaschen.
Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Cyclo- hexan bei l490 C.
Aus der Mutter- und Waschlauge können durch Extraktion mit Äther weitere Anteile dieser Verbindung isoliert werden. Die gleiche Verbindung wird, ausgehend vom 10, 11-Epoxy-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, auf folgendem Wege erhalten :
In einem 5 Liter-Vierhalsrundkolben mit Rührer, Kühler, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter werden
6 g Magnesiumspäne mit 100 ml absolutem Äther überdeckt. Nach Zugabe eines Kornes Jod werden unter Begasung mit Stickstoff und Rühren einige Tropfen einer Lösung von 48 g 1, 2 Dibromäthan in 600 ml absolutem Äther zugetropft, bis die Reaktion in Gang gekommen ist. Der Zulauf der Lösung wird so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch mässig siedet.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluss erwärmt, wobei alles Magnesium in Lösung geht. Anschliessend wird dem Gemisch eine Lösung von 50 g 10,11-Epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenze[a,d]cyclohepten-5-on in 4500 ml absolutem Äther in einem Guss zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 10 h und, nach Zugabe von 100 ml Dioxan, weitere5hunterRückflussbedingungenerhitzt.NachdemAbkühlenwirdderDioxan-Magnesiumbromid-Komplex abgenutscht und mit 500 ml absolutem Äther gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in etwa 150 ml Essigester gelöst. Die Lösung wird filtriert und in der Siedehitze mit etwa 200 ml Cyclohexan bis zur beginnenden Trübung versetzt.
Das beim Abkühlen auskristallisierende reine d,l-trans-10-Hydroxy-11-brom-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a. djcyclohepten-5-on schmilzt bei 149 C.
Beispiel 3 : In einem 2 l-Schüttelautoklaven aus rostfreiem Stahl mit Einsatzgefäss werden 110 g Epoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepte-5-on und 1000 ml wässeriges Ammoniak (etwa 28% ig) vorgelegt und 1 h bei 1100 C ge : chüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt abgenutscht, mit viel Wasser gewaschen und unter Kühlung in 3 N wässeriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert, über Aktivkohle filtriert und unter Eiskühlung mit 3 N wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende d,l-trans-10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo ja, d] cyclohepten-5-on wird abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen.
Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 C.
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Beispiel 4 : In einem 0, l-Autoklaven aus rostfreiem Stahl mit Rührwerk werden 11, 1 g 10, 11-Epoxy- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, 50 l Dioxan und 15, 5 g Methylamin vorgelegt und unter Rühren 8 h auf 110 C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand wird in absolutem Alkohol gelöst, mit alkoholischer Salzsäure kongosauer gestellt und das Hydrochlorid mit Äther gefällt. Zur Überführung in die freie Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst und mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das d, l-trans-10-Hydroxy-ll- methylamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-onauskristallisiert. DieBasewirdnacheinigen Stunden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 198-1990 C.
Das 10, 1l-Epoxy-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on kann unter den in Beispiel 4 beschriebenen Reaktionsbedingungen mit weiteren primären und sekundären Aminen umgesetzt werden. Man erhält z. B. unter Einsatz von :
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5-on-hydrochlorid, Fp. 145-148 C.
Äthylamin : d, l-trans-10-Hydroxy-ll-äthylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Fp. 158-159 C.
Diäthylamin : d, l-trans-10-Hydroxy-ll-diäthylamino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on hydrochlorid, Fp. 169-173 C.
Cyclopropylamin : d, 1-trans-10-Hydroxy-11-cyclopropylamino-10, 1l-dihydro-5 H-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-on-hydrcchlorid, Fp. 201-202 C (Z. ).
Beispiel 5 : In einem 1, 5 l-SuJfierkolben mit Rührer, Rückflusskühler, Gasableitungsrohr, Thermometer und Tropftrichter werden 47, 9 g d, 1-trans-1O-Hydroxy-ll-amino-1O, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-cn (erhaben nach Beispiel 3) vorgelegt und in 900 ml Chloroform suspendiert. Danach wird unter Rühren eine Lösung von 108 g Thionylchlorid in 100 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugetropft, wobei eine schwsche Erwärmung auftritt. Es wird l h am Rückfluss erhitzt, wobei sich das eingesetzte Keton unter Braunfärbung löst. Diese Lösung wird gekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Lösungen und Extrakte werden mit Aktivkohle geschüttelt, filtriert und unter Eiskühlung mit 3 N wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das auskristallisierende Rohprodukt wird nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral und chloridfrei gewaschen. Das d,l-cis-10-Chlor-11-amino-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a, d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan/Äthanol bei 155 C.
Wie in Beispiel 5 beschrieben, erhält man in analoger Weise bei Einsatz von d. l-trans-lO-Hydroxy-ll-
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1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 4) : d. l-cis-10-chlor-d, l-trans-10-Hydroxy-l l-amino-10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 3) in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise 9 g Triäthylamin und anschliessend eine Lösung von 4 ml Chloracetylchlorid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 0 C gerührt, mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt und nach Zugabe von 600 ml absolutem Äther abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit 200 ml absolutem Äther gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Das zurückbleibende d,l-trans-10-Hydroxy-11-chloracetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 145 C.
In analoger Weise erhält man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren bei Einsatz von
Cyclopropylcarbonsäurechlorid :d,l-trans-10-Hydroxy-11-cyclopropylcarbonylamino-10,11-dihydro- 5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on, Fp. 171 C (Benzol).
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: d, l-trans-10-Hydroxy-l l- (3'-chlorpropionamido)-10, 1l-dihydro-5H-di-500 ml Wasser gewaschen, über Chlorcalcium getrockne* :, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Das zurückbleibende d, l-trans-10-Hydroxy-ll-benzamido-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 160 C.
In analoger Weise erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren bei Einsatz von
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: d, l-trans-10-Hydroxy-1l- (2'-methylpropionamido)-10, ll-dihydro-5H-di-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 5) in 100 ml absolutem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung tropfenweise mit 2, 3 g Propionsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur auf Eis gegossen und unter Rühren und Kühlen mit 3 N Schwefel- säure angesäuert. Das sich abscheidende d, l-cis-10-chlor-11- (N-methyl-propionamido)-10, ll-dihydro-5H-
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Rühren und Kühlen versetzt. Bei jeder Portion wird gewartet, bis alles in Lösung ist.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rückflussbedingungen 2, 5 h bei 50-55 C erhitzt und nach dem Abkühlen in 400 ml absoluten Äther eingegossen. Das gebildete 2-Phenyl-3 a-12 b-dihydro-8H-dibenzo[3,4; 6,7] cyclohept[1,2-d)oxazol-8-on-hydrochlorid wird nach 6 h ab : filtriert, dreimal mit je 50 ml absolutem Äther gewaschen und ohne weitere Reinigung mit 30 ml 3 N-Salzsäure 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach demAkühlen wird die abgeschiedene Benzoesäure abfiltriert und das Filtrat unter Rühren und Kühlen mit 3 N Ammoniak alkalisch gestellt. Das sich kristallin abscheidende d,l-cis-10-Hydroxy-11-amino-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird nach einigen Stunden abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen.
Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 178-179 C.
Beispiel 10 : 12, 0 g d, l-trans-10-Hydroxy-11-amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 3) werden in 100 ml 3 N Essigsäure gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit 10 g Acetanhydrid versetzt und 10 min auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich beim Abkühlen abscheidende d,l-trans-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird nach 24stündigem Stehen abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 217O C.
In analoger Weise erhält man nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren bei Einsatz von d,l-trans-10-Hydroxy-11-methylamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on [erhalten nach Beispiel 4) : d,l-trans-10-Hydroxy-(N-methyl-acetamido)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 256 bis 258 C (Z. ).
Bei Einsatz von d,l-cis-10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 9) : d,l-cis-10-Hydroxy-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on, Fp. 197-198 C.
Beispiel 11: 2,4 g d,l-trans-10-Hydroxy-11-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 3) und 5 g Acetanhydrid werden 20 min zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 10 ml Wasser versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird das sich abschei-
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bis 145 C.
Beispiel 12 : 12, 0 g d, l-trans-10-Hydroxy-ll-amino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 3) werden in 200 ml 25%iger Ameisensäure gelöst, filtriert, mit 50 ml Acetanhydrid versetzt und 15 min auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
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l-trans-lO-Hydroxy-ll-fbrmamido-gem Stehen bei Raumtemperatur abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Sie schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol bei 205-206 C.
Beispiel13 :Ineinem50ml-Rundkolbenwerden6mldestilliertesThionylchloridvorgelegtundunter Rühren und Kühlen nach und nach mit 2, 8 g d, l-trans-10-Hydroxy-ll-acetamido-10, ll-dihydro-5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on [erhalten nach Beispiel 10) versetzt. Nach jeder Eintragung wird gewartet, bis sich alles gelöst hat. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2, 5 h bei 50-55 C unter Rückflussbedingungen erhitzt, dann gekühlt und in 150 ml absolutem Äther eingegossen. Das sich kristallin abscheidende d,l-trans-10-Chlor-11-acetamido-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-206 C (Zers. ).
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Piperidin und 20 ml Toluol 5 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugesetzt.
Die organische Phase wird 5mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
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getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure kongosauer gestellt, wobei das rohe Hydrochlorid auskristallisiert.
Die Fällung wird durch Zugabe von 150 ml absolutem Äther vervollständigt und nach einigen Stunden abfiltriert. Der Hygroskopische Filterrückstand wird noch mit 3mal mit je 50 ml absolutem Äther gewaschen und in etwa 20 ml wässerigem Methanol gelöst. Die Base wird durch Zusatz von 3 N wässerigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion freigesetzt und durch Erwärmen zur Kristallisation gebracht.
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wärmen gelöst. Die Lösung wird filtriert und nach Zugabe von 1, 5 g 5% iger Palladium-Kohle unter Schütteln bei Raumtemperatur hydriert. Nach etwa 2 h ist die theoretische Menge Wasserstoff (1 Mol) absorbiert. Die Lösung wird vom Katalysator getrennt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird filtriert und mit 3 N Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Das beim Abkühlen auskristallisierende d, l-10-Amino-10, ll- dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 146 C.
Aus dieser Verbindung erhält man nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren d. l-10-Acetamido- 10, 1l-dihydro-5H-dibenzo[a, d]cyc1ohepten-5-on, Fp. 209 C.
Beispiel 16 : 3, 0 g d, l-ll-Brom-5H, 10H-dibenzlo [a, d] cyclohepten-5, 10-dion werden in 2, 2 g NMethylpiperazin eingetragen. Die Reaktion setzt sofort unter Erwärmung ein. Das Reaktionsgemisch
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wobei nach kräftigem Schütteln alles in Lösung geht. Die Benzolphase wird 5mal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt, wobei das Hydrochlorid auskristallisiert. Die Fällung wird durch Zugabe von 200 ml absolutem Äther vervollständigt. Das nach einigen Stunden isolierte d, l-1l- (4'-Methylpiperazino)-5H, 10H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5, 10-dion-hydrochlorid schmilzt nach dem Umfällen aus Äthanol/Äther bei 271 C (Z. ).
Nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren erhält man in analoger Weise bei Einsatz von
Piperazin : d, l-ll-Piperazino-5H, 10H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-dion-hydrochlorid, Fp. 291 bis 2920 C (Z. ).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte d, l-ll-Brom-5H, 10H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-dion kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 3, 0 d, l-trans-10-Hydroxy-ll-Brom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-on (erhalten nach Beispiel 2) 1, 7 g Natriumdichromat (+2H2O) und 10 ml Eisessig werden auf 0 0 C abgekühlt und tropfenweise bei dieser Temperatur mit einer eisgekühlten Mischung von 1, 3 ml konz. Schwefelsäure und 0, 6 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 12stündigem Rühren mit 25 ml Wasser versetzt. Das ausfallende d, l-ll-Brom-5H, 10H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5, 10-dion wird abfiltriert und dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 172 C.
Beispiel 17 : 1, 5 g d, l-trans-10-Hydroxy-ll-piperidino-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- 5-on (erhalten nach Beispiel 2) werden mit 5 ml Acetanhydrid 15 min unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung unter Rühren in 50 ml Wasser eingegossen und mit 3 N Ammoniak alkalisch gestellt. Die sich abscheidenden Kristalle werden nach einigen Stunden abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Das d, l-trans-10-Acetoxy-ll-piperidino-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten- 5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 145 C.
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