AT276392B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten, deren Ketalen und/oder Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten, deren Ketalen und/oder Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten der allgemeinen Formel 
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 in der
R1 Wasserstoff oder Alkyl und    R   Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeuten oder   1\   und   R,   zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-,   4-Alkylpiperazin- oder  
Morpholinrest darstellen,
R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl und
R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Acyl bezeichnen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. 



   Die in den Formeln I und II genannten Alkyl- und Alkenylgruppen sind vorzugsweise niedere verzweigte oder unverzweigte Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl, IsopropenyL Die Cycloalkylgruppen weisen vornehmlich 3,4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl. Sie können gegebenenfalls alkylsubstituiert sein. Von den Halogenatomen sind Chlor und Brom bevorzugt. Die Acylgruppen stellen insbesondere niedere Alkanoyl- oder Alkylsulfonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen dar, wie Acetyl oder Methylsulfonyl. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 

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Rin der
R und R4 die oben gegebene Bedeutung haben,
A die Amino- oder eine gegebenenfalls alkylsubstituierte Mercaptogruppe und
B die   Imino-oder Thioxogruppe   darstellen, oder ein Ketal dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel 
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 in der
Ru und   R   die oben gegebene Bedeutung haben, wobei für den Fall, dass R3 Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet,   P,   Wasserstoff darstellt, umsetzt, die erhaltenen Oxazole gegebenenfalls N-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I oder   n   erwünschtenfalls ketalisiert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt
Die als Ausgangsstoffe einsetzbaren,

   gegebenenfalls ringsubstituierten Verbindungen der Formel III oder IV können aus den gegebenenfalls ringsubstituierten   10, ll-Epoxy-10, ll-dihydro-5H-di-   
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    dJcyclohepten-5-onenalkylamino) -lO, l1-dihydro-5H-dibenzo[a, dJcyclohepten-5-one   lassen sich durch Behandelnmiteinem Halogencyan, z. B. mit Bromcyan, zu Verbindungen der Formel III oder IV,   in der A die Amino-,   B dieIminogruppe darstellt bzw. durch Behandeln mit Schwefelkohlenstoff zu Verbindungen der Formel III oder IV, in der A die Mercapto-, B die Thioxogruppe bedeuten, cyclisieren :
Die Ausgangsverbindungen der Formel III oder IV lassen sich in an sich bekannter Weise mit Aminen der Formel V umsetzen. Das Amin wird zweckmässigerweise im Überschuss eingesetzt. 



   Verbindungen der Formel III oder IV, in der A die Amino-, B die Iminogruppe darstellt, lassen sich auch ohne Anwesenheit eines Lösungsmittel umaminieren. Die Reaktion kann durch leichtes Erwärmen,   z. B.   auf etwa 40 bis   60 C,   beschleunigt werden. Bei flüchtigen Aminen arbeitet man vorzugsweise in einem geschlossenen System. 



   Ausgangsverbindungen der Formel III oder IV, in der A die Mercapto-, B die Thioxogruppe bedeutet, lassen sich, wie vorstehend angegeben, aminieren. Die Anwesenheit eines Lösungsmittels, insbesondere eines Alkanols wie Methanol, kann dabei von Vorteil sein. Auch diese Aminierung wird vorteilhaft bei erhöhter, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt
In der gleichen Weise lassen sich auch Verbindungen der Formel In, in der A eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, mit Aminen der Formel V umsetzen. Die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel III können z. B.   durch Alkylieren derMercaptogruppe,   beispielsweise durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, hergestellt werden. 



   Verbindungen der Formel II, in der   R.   und   R4   die oben gegebene Bedeutung haben und R3 Wasserstoff bezeichnet, lassen sich unter milden Bedingungen in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels mit einem Alkylierungsmittel, z. B. mit einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, alkylieren. Besonders glatt verläuft die Alkylierung mit einem Überschuss des Alkylierungsmittels in Gegenwart eines stark polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur. 

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 (Methylamino)-,ketalisiert werden. 



   Die Verfahrensprodukte der Formeln I und II bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze,   z. B. mit Halogenwasserstoffsäure,   wie Chlorwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Kampfersulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden Säure hergestellt
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formeln I und II, deren Ketale und Säureadditionssalze zeichnen sich durch vielseitige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Besonders zu erwähnen 
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 ring. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze oder Ketale in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline   usw.,   enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder sie enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

   Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



    Beispiel 1 : 3 g 2- Amino- 3a, 12b - dihydro- 8H- dibenzo[3, 4, 6, 7]cyc1ohept[l, 2-d]oxazol -    - 8-on werden mit 40ml einer 20   gew.-/vol.- oigen   Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt und in einem geschlossenen System 4 h in einer Stickstoffatmosphäre unter 20 atü   auf 900C erhitzt.   Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft Das zurückbleibende rac.   trans-2- (Methylamino)-3a, 12b-dihydro-8H-dibenzo [3, 4, 6, 7] cyclohept [l, 2-d] oxazol-8-on   wird in Äther aufgenommen und mit   zeer   methanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei   250 C.   



   Beispiel 2 : 6, 2 g rac.   trans-2-Amino-3a, 12b-dihydro-8H-dibenzo[3, 4, 6, 7]cyclohept-     - [1, 2-d]oxazol-8-on   werden mit 120 ml einer 20   gew.-/vol.-"igen   Lösung von Dimethylamin in Äthanol versetzt und in einem geschlossenen System 4 h in einer Stickstoffatmosphäre unter 5 atü auf   900C   erhitzt Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 2n-Salzsäure aufgeommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von konz. Ammoniak basisch gestellt Das ausfallende rac. trans-2- (Di-   methylamino)-3a, 12b-dihydro-8H-dibenzo [3,   4, 6,   7]-cyclohept[l, 2-d]-oxazol-8-onschmilzt bei   158 bis 159 C.

   Das aus der Base durch Behandein mit 30%iger methanolischer Salzsäure herstellbare Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 2400C. 



   In analoger Weise können hergestellt   werden : aus rac. trans-2-Amino-3a, 12b-dihydro-8H-diben-   zo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on und N-Methylpiperazin das rac. trans-2- (4-Methyl-1-piperazinyl)-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo [3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on. 



   Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2140C (Zers.). 



     Beispiel 3 :   5 g rac. trans-2,3,3a,12b-Tetrahydro-2-thioxo-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclo-   hept[l, 2-d]oxazol-8-on   werden zusammen mit 25 ml abs. Methanol und 25 ml Dimethylamin 1 h in einer Stickstoffatmosphäre unter   Rückflussbedingnngen   auf   630C   erhitzt Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft Der Rückstand wird in 2n-Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und durch Zugabe von konz.

   Ammoniak alkalisch gestellt Das ausfallende rac.   trans-2-     (Di-   methylamino)-3a, 12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on wird in Methylen- 

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 chlorid   gelöst   Die Lösung wird unter Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 158 bis   1590C.   Die Base wird in Äther gelöst und mit   songer   methanolischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis   2400C.   



   In analoger Weise können hergestellt werden : aus rac.   trans-2, 3, 3a, 12b-Tetrahydro-2-thioxo-8H-   
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 Äthanol und 70 ml Wasser werden zum Sieden gebracht. Es werden 11 g Schwefelkohlenstoff schnell zugelaufen. Ein starker Rückfluss setzt ein, und man kocht unter Rückflussbedingungen und Rühren 18 h,   Es werden nun 4ml konz. Salzsäure hinzugegeben, und das Ganze wird noch 1 h gekocht.   Das Reaktiongemisch wird 12 h in der Kälte aufbewahrt und die ausgeschiedenen Kristalle anschliessend abfiltriert Die Kristalle werden mit etwa 150 ml Äthanol/Wasser (1 : 3) nachgewaschen.

   Man erhält rac. trans-   - 2, 3, 3a, 12b-Tetrahydro-2-thioxo-8H-dibenzo[3, 4, 6, 7] cyclohept[l, 2-d]oxazol-S-on, das bei 226 bis      2290C   schmilzt   Beispiel 4 : 1, 5   g rac.   trans - 3a, 12b - Dihydro-2-methylthio-SH -dibenzo[3, 4, 6, 7]cyclohept-     - [1, 2-d] oxazol-S-on   werden mit 130 ml Äthanol und 20 ml Dimethylsulfoxyd zum Siedenerhitzt,   unter Rühren tropfenweise mit 23 mIDimethylamin in 150 ml Äthanol/Dimeihylformamid versetzt und 18h    unter Rückflussbedingungen gerührt Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 2n-Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen 
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     (Dimethylamino) -- [3, 4, 6, 7] cyclohept[l, 2-d]oxazol-8-on   kann wie folgt hergestellt werden :   2, 5   g rac.   trans-2, 3, 3a, 12b-Tetrahydro - 2 - thioxo-SH-dibenzo[3, 4, 6, 7] cyclohept [1, 2 - d]   ox-   azol-8-on werdenin25ml 2n-Natriumhydroxydlösungund 25ml Methanol   gelöst.   Hiezu wird eine Lösung   von 1 ml Dimethylsulfat in 10 ml Methanol unter starkem Rühren eingetropft. Nach kurzer Zeit fällt ein Niederschlag aus.

   Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man rac. trans-3a, 12b-Dihydro-2-methylthio-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept[1,2-d]oxazol-8-on, das bei 1510C schmilzt
Beispiel 5 : 13 g rac. trans-2-Äthylamino-3a,12b-dihydro-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept- -[1,2-d] oxazol-8-on, 1,3 g Methylodid und 200 ml Dimethylformamid werden vermischt und unter Ausschluss von Licht fünf Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch bildet eine klare gelbe Lösung, aus der das Reaktionsprodukt allmählich auskristallisiert Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformphase wird verworfen.

   Die wässerige Phase wird mit   ln-Natronlauge   alkalisch gestellt und erschöpfend mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Das zurückbleibende rac. trans-2-Äthylimino-2,3,3a, 12b-tetrahydro-3-methyl-8H-dibenzo[3,4,6,7]cyclohept-   - [l, 2-d]oxazol-8-on   wird in Äther aufgenommen und bis zur kongosauren Reaktion mit piger methanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 236 bis   2370C   (Zers.). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 1 11in der R Wasserstoff oder Alkyl und R2 Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeuten oder R und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Piperazin-, 4-Alkylpiperazin- oder Morpholinrest darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl und R4 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Acyl bezeichnen, sowie von Ketalen und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 EMI5.3 B die Imino-oder Thioxogruppe darstellen,

   oder ein Ketal dieser Verbindung mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI5.4 in der R und R die oben gegebene Bedeutung haben, wobei für den Fall, dass R3 Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl bedeutet, R1 Wasserstoff darstellt, umsetzt, die erhaltenen Oxazole gegebenenfalls N-alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formelloder II erwünschtenfalls ketalisiert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III oder IV mit einem Amin der Formel V in Gegenwart von Methanol bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1