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Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen von 4-Amino-2--(tert.-amino-alkoxy)
-benzoesäurealkylestern Die Erfindung betrifft die Herstellung von quaternären Ammoniumsalzen
von niedrigmolekularen q. -Amino - 2 - (tert. - amino - alkoxy) - benzoesäurealkylestern.
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Die quaternären Ammoniumsalze der vorliegenden Erfindung besitzen
die allgemeine Formel
in der X einen niedrigmolekularen Alkylenrest, NRRl einen tertiären Aminorest, R2
einen niedrigmolekularen Alkylrest, R3 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen
Benzylrest und An ein ungiftiges Anion bedeutet. Diese Verbindungen haben günstige
pharmakologische Eigenschaften, z. B. ganglienblockierende Wirksamkeit.
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In der obigen allgemeinen Formel enthält der mit X bezeichnete niedrigmolekulare
Alkylenrest vorzugsweise 2 bis q. Kohlenstoffatome, wobei die beiden freien Valenzen
von verschiedenen Kohlenstoffatornen ausgehen. X umfaßt also z. B. die Gruppen -CH,CH2-,
-CH,CH@CH2--CH,CH(CH3), -CH,CH,CH,CH2-, -CH,CH(CH3)CH2-. Der oben mit NRRl angegebene
tertiäre Aminorest umfaßt Dialkylaminoreste, in denen R und R1 gleiche oder verschiedene
niedrigmolekulare Alkylgruppen
sind, von denen jede x bis 6 Kohlenstöffatome
enthält, z. B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Äthylmethylamino-, Diisopropylamino-,
Äthyl-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Di-n-hexylaminogruppe. Der mit NRRl bezeichnete
tertiäre Aminorest umfaßt ferner gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische Reste
mit 5 oder 6 Ringatomen, z. B. Piperidyl-(i) ; niedrigmolekular alkylierte Piperidyl-(i)-reste,
wie 2-MethylpiPeridyl-(i), 3-Äthylpiperidyl-(i), 4-Methylpiperidyl-(i), 2, 6-Dimethylpiperidyl-(i)
; Pyrrolidyl-(i) ; niedrigmolekular alkylierte Pyrrolidyl-(i)-reste, wie 2-Methylpyrrolidyl-(i),
2, 5-Dimethylpyrrolidyl-,(i); Morpholinyl-(4). Das mit An bezeichnete ungiftige
Anion kann ein beliebiges Anion einer starken Säure sein. Hierzu gehören Anionen
starker Mineralsäuren, z. B. Chlorid, Bromid, Jodid, -Sulfat, oder Anionenorganischer
Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat. Das ungiftige Anion An besitzt
bei den hohen Verdünnungen, in denen die quaternären Ammoniumsalze wirksam sind,
selbst keine merkbare pharmakologische Wirksamkeit. Insbesondere tragen die Anionen
nicht zu der ganglienblockierenden Wirksamkeit bei, die nur auf dem restlichen Teil
des Moleküls beruht.
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Erfindungsgemäß werden quaternäre Ammoniumsalze von niedrigmolekularen
4-Amino-2-(tert.-aminoalkoxy)-benzoesäurealkylestern der oben angegebenen allgemeinen
Formel in der Weise hergestellt, daß man den entsprechenden niedrigmolekularen 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
mit einem Ester der Formel R3 - An umsetzt und das erhaltene quaternäre Ammoniumsalz
des 4-Nitro-2-(tert.-aminoalkoxy)-benzoesäurealkylesters mit einem Reduktionsmittel
behandelt.
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Zur Quaternisierung werden niedrigmolekulare Alkyl- oder Benzylester
anorganischer oder organischer Säuren verwendet. Diese Ester besitzen die Formel
R,-An und umfassen beispielsweise Methylj odid, Methylbromid, Äthylchlorid, Äthylbromid,
Äthylsulfat, n-Propyljodid, Benzylchlorid, p-Toluolsulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäureätlhyiester,
Benzolsulfonsäureäthylester.
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Die 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester, von denen
- sich die erfindungsgemäßen Verbindungen ableiten, können nach folgender Gleichung
erhalten werden. Darin haben X, NRRl, R, und R3 die oben angegebene Bedeutung, und
Halogen kann Chlor, Brom, Jod oder Fluor sein.
In dieser Stufe I wird ein 4=Nitro-2-oxybenzoesäurealkylester (A) durch Umsetzung
mit einem tert.-Aminoalkylhalogenid (B) in einen 4-Nitro-2-(tert.= amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
(C) übergeführt. Als Beispiel für diese Umsetzung sei die Bildung des 4-Nitro-2-
(2-diäthylaminoäthoxy) -benzoesäureäthylesters erwähnt. Sie erfolgt, indem man den
4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylester, vorzugsweise in Form eines Alkalisalzes, mit
einem 2-Diäthylaminoäthylhalogenid, vorzugsweise dem Chlorid, umsetzt.
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Die Stufe I wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man den 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylester
in Form eines Metallsalzes mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid umsetzt. Die
Umsetzung kann auch unter Verwendung eines freien 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylesters
durchgeführt werden, wobei sich jedoch die Ausbeute an 4-Nitro-2-(tert.-amÜno-alkoxy)-benzoesäurealkylester
vermindert.
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Die Stufe I kann auch schrittweise durchgeführt werden, d. h., man
behandelt zunächst einen 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylester (A) mit einem Halogenalkylierungsmittel,
wobei man den 4-Nitro-2-(halogenalkoxy)-benzoesäureälkylester erhält, der dann mit
einem sekundären Amin der Formel HN RR, behandelt wird. Der erste Schritt kann erfolgen,
indem man entweder einen 4-Nitro-2-oxybenzoesäurealkylester oder ein Metallsalz
desselben mit einem Halogenalkylierungsmittel, wie p-Toluolsulfonsäurehalogenalkylester,
Benzolsulfonsäurehalogenalkylester, Dihalogenalkanen usw. behandelt. Dieses Stufenverfahren
sei an folgendem Beispiel erläutert: 4-Nitroz-oxybenzoesäureäthylester wird durch
Behandeln seines Natriumsalzes mit p-Toluolsulfonsäure-2-chloräthylester in 4.=Nitro-2-(2-chloräthoxy)-benzoesäureäthylester
übergeführt, der dann mit Diäthylamin oder Piperidin zum 4-Nitrö-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester
bzw. 4-Nitro-2-[2-(i-piperidyl)-äthoxy]-benzoesäureäthylester umgesetzt wird.
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Die quaternären Ammoniumsalze werden nach er folgenden, für die jodmethylate
angegebenen Reaktionsfolge hergestellt. In den Gleichungen haben X, NRRl und R2
die oben angegebene Bedeutung.
In Stufe II wird ein 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
(C) mit Methyljodid zum entsprechenden 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester-jodmethylat
(D) umgesetzt. Das 4-Nitro-j odmethylat (D) wird in der Stufe III zum entsprechenden
4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester-jodmethylat (E) reduziert.
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Die Reduktion III erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung
mit Raneynickel, Platin, Palladium oder anderen Katalysatoren, welche die Hydrierung
der Nitrogruppe zur Aminogruppe ganz allgemein katalysieren. Alternativ kann diese
Reduktion auch nach chemischen Methoden erfolgen, was jedoch weniger zweckmäßig
ist. Geeignete chemische Reduktionsmittel sind Eisen und Halogenwasserstoffsäure,
Zinn und Halogenwasserstoffsäure usw.
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Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird an Hand der
folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
Die Herstellung der 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester wird durch
folgende alternative Verfahren erläutert.
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4-Nitro-2-(z--diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester. Zu einer
unter Rückfluß siedenden Lösung von 42,2 g 4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylester in
looo ccm absolutem Alkohol wurde unter Rühren langsam eine Lösung von 4,6 g Natrium
in 50o ccm absolutem Äthanol zugegeben. Zu der erhaltenen tiefroten Lösung wurden
im Verlaufe von etwa 2o Minuten unter Rühren 27,1g 2 Diäthylaminoäthylchlorid zugesetzt
und die entstandene Mischung etwa 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Es wurden
dann weitere 5 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid hinzugefügt und die Mischung noch
30 Minuten weiter unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in
Eis gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde in 500 ccm Essigsäureäthylester aufgenommen, die erhaltene Lösung filtriert
und das Filtrat zur Trockne gebracht, wobei man den 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester
erhielt. Diese Verbindung wurde durch Lösen in einer kleinen Menge Essigsäureäthylester
und Behandeln der Lösung mit einem Überschuß an 2oo/olger ätherischer Chlorwasserstofflösung
in das Hydrochlorid übergeführt. Der erhaltene Niederschlag des Hydrochlorids des
4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylesters wurde gesammelt und zweimal
aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 45,5 g an gereinigtem Produkt vom
F. = 144,4 bis 145,2° (korr-.).
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Analyse: CloH"N205 # HCl.
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Berechnet: C 51,94, H 6,40, Cl 10,22; gefunden: C 52,o8,
1 16,48, Cl 1o,12.
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Der 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester wurde auch
stufenweise wie folgt hergestellt: Eine Mischung aus 84,49 4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylester,
6o,8 g gepulvertem wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2ooo ccm m-Xylol wurde unter
Rühren und Verwendung einer Wasserfalle am Rückflußkühler erhitzt, bis kein Wasser
mehr aufgefangen wurde (3 Stunden). Die Wasserfalle wurde entfernt, und es wurden
112,79 p-Toluolsulfonsäure-2-chloräthylester auf einreal zugegeben. Die Mischung
wurde noch 19 Stunden weiter gerührt und unter Rückfluß erhitzt, dann noch heiß
filtriert und der Filterkuchen mit heißem Toluol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten
vereinigte Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab einen cremefarbigen
festen Rückstand. Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol
und aus n-Pentan erhielt man den 4-Nitro-2-(2-chloräthoxy)-benzoesäureäthylester
in Form blaßgelber Plättchen vom F. = 56,6 bis 57,2° (korr.) in 6oo/oiger Ausbeute.
Analyse: Cl, H12 Cl N 05.
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Berechnet: C112,96; gefunden: Cl 12,62.
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Beim Erwärmen einer Mischung aus 4-Nitro-2-(2-chloräthoxy)-benzoesäureäthylester,
Diäthylamin, Natriumjodid und absolutem Äthanol wurde der 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester
nur in mäßiger Ausbeute erhalten. Nach dem gleichen Verfahren, jedoch bei Verwendung
von Dimethylamin 'öder 2-Methylpiperidin an Stelle von Diäthylamin, erhielt man
den 4-Nitro-2-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester bzw. den 4-Nitro-2-[2-(2-methylpiperidyl-(1))-äthoxy]-benzoesäureäthylester.
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4-Nitro-2- [3 -piperidyl- (i) -propoxy] -benzoesäureäthylester. Zu
einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 84,4 g 4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylester
in 1500 ccm absolutem Äthanol wurde in feinem Strahl und unter Rühren eine Lösung
von 9,2 g Natrium in 500 ccm absolutem Äthanol zugegeben. Zu der erhaltenen
Lösung wurden im Verläufe von 15 Minuten 65 g 3-[Piperidyl-(1)]-propylchlorid tropfenweise
hinzugefügt und die erhaltene Lösung 24 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Natriumchlorid
wurde abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten
vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab
ein aus einem öligen Rückstand und einer kleinen Menge eines roten Stoffes bestehendes
Gemisch. Dieses Gemisch wurde mit 21 Äther versetzt und der unlösliche rote feste
Stoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft
und ergab den 4-Nitro-2-[3-piperidyl-(1)-propoxy]-benzoesäureäthylester als öliges
Material. Dieser Ester wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man ihn in wenig
Essigsäureäthylester löste und die Lösung mit einem Überschuß an äthanolischem Chlorwasserstoff
versetzte. Das feste Hydrochlorid schied sich langsam ab. Die Mischung wurde mit
absolutem Äther verdünnt, gekühlt und der Niederschlag gesammelt und mit absolutem
Äther gewaschen. Der Niederschlag wurde dreimal aus Isopropanol umkristallisiert
und ergab das 4-Nitro-2-[3-piperidyl-(1)-propoxy]-benzoesäureäthylesterhydrochlorid
in Form blaßgelberNadeln vom F. =16o,4bis 161,6°(korr.). Analyse: Cl7H"N20b . HCl.
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Berechnet: ND 7,52, Cl 9,51; gefunden: ND 7 ,37, Cl 9,33.
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(ND bedeutet den nach der Methode von Dumas bestinnnten Gesamtstickstoff.)
4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäure-nbutylester.
Zu einer am Rückfluß siedenden Lösung von 9,2 g Natrium in 2ooo ccm n-Butanol wurden
unter Rühren 95,7 g 4-Nitro-2-oxybenzoesäure-nbutylester zugegeben. Das rote unlösliche
Natriumphenolat schied sich augenblicklich ab. Nach beendetem Zusetzen erhitzte
man das Gemisch noch io Wnuten weiter am Rückflußkühler und fügte dann 54,2 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid
im Verlaufe von etwa 2o Minuten tropfenweise hinzu. Nach Beendigung des Züsetzens
hatte sich die Farbe von Tiefrot nach Blaßorangegelb geändert. Das Reaktionsgemisch
wurde dann 5 Stunden am Rückfiußkühler erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und ergab einen öligen Rückstand
und eine kleine Menge eines roten Stoffes. Dieses Gemisch wurde mit 250o ccm absolutem
Äther versetzt und die rote Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck zur Trockne gebracht und ergab den 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäure-n-butylester
als öliges Produkt. Dieser Ester wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man
ihn in wenig absolutem Äther löste und die Lösung mit einem Überschuß an ätherischem
Chlorwasserstoff behandelte. Es schied sich ein blasser, cremefarbiger Niederschlag
ab. Das Gemisch wurde gekühlt und der Niederschlag gesammelt und mit absolutem Äther
gewaschen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhielt man
das Hydrochlorid des 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäure-n-butylesters
in Form blaßgelber Nadeln vom F. = 117,6 bis 1z8;6° (korr.).
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Analyse: C17 H26 N2 05 # H Cl. Berechnet: ND 7,47, Cl 9,46; gefunden:
ND 7,66, Cl 9,44.
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4-Nitro- 2 - (2- dimethylaminoäthöxy) -benzoesäureäthylester. Zu einer
Lösung von 126,6 g 4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylester in iooo ccm absolutem Äthanol
wurde eine Lösung von 13,8 g Natrium in 500 ccm absolutem Äthanol zugegeben.
Das Äthanol wurde dann unter gleichzeitigem Zusetzen von iooo ccm Toluol durch Destillation
entfernt. Die entstandene hellrote Suspension des Natriumsalzes des 4-Nitro-2-oxybenzoesäureäthylesters
in Toluol wurde mit 66,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt und das Gemisch
unter Rühren 48 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wurde noch heiß filtriert
und der Filterkuchen mit heißem Toluol gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten
vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, -wobei der 4 Nitro-2-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester
als öliger Rückstand in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Beim Versetzen einer
Lösung dieser Verbindung in Essigsäureäthylester mit einem Überschuß an 2o°/Qigem,
ätherischem Chlorwasserstoff erhielt man einen gummiartigen Niederschlag, der aus
Isopropanol in Form blaßgelber Nadeln vom F. = 2o2,2 bis 2o2,6° (korr.) kristallisierte.
Es war das 4-Nitro-2-(2-dimethylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylesterhydrochlorid.
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Analyse: C"H"N205 # HCl. Berechnet: ND 8,79, Cl 11,12; gefunden: ND
8,56, Cl ii,io.
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Weitere 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester in Form
ihrer Hydrochloride, die nach dem oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellt wurden, sind in Tabelle I angegeben.
| Analysen |
| n NRR, R3 F. (korr.) Formel ND Cl |
| berechnet I gefunden I berechnet I gefunden |
| 2 NC,H14a CH,CH3 153,o bis 154,0 C18 H26 N205' HCl 7,24
7,15 9,16 9,14 |
| 2 NC,H,Ob CH,CH3 207,o - 208,o Cl, H2oN20c'HCl 7,77
7,81 9,83 9,92 |
| 3 NC,H30b CH,CH3 142,o - 144,6 C"H22N20s - HCl 7,48 7,79 9,46
9,25 |
| 2 NCSHIO- CH,CH3 191,0 - 191,5 C16H22N205 - HCl 7,81
7,82 9,88 ' 9,9o |
| 2 NC,H80b CH, 2o6,0 @- 2o6,4 C"H"N206 - HCl 4,04e -
4,05e 1O,22 10,21 |
| 2 NC,H12d- CHiCH3 18o,8 - 182,6 C"H24N,Ö5 - HCl 7,52 7,22
9,51 9,38 |
| 3 NC6H12d CH,CH3 158,2 - 159,6 C18H25N205 - HCl 7,24
7,03 9;i6 8,92 |
| 3 N(C2H5)2 CH2CH3 164,8 - 165,6 C16H24N205 - HCl. 7,77 7,87
9,83 9,72 |
| 2 . N (C2 H5)2 CH2CH.CH3 153,4 - 155,4 C1sH24N205 - HCl 7,77
7,95 9,83 9,83 |
| 2 N (C2 H5) 2 CH3 156>9 - 159,2, C14H2oN205 - HCl . 8,42 8,38
1o,65 10,50 |
| (a) N C7H14 = 2, 6 Dimethylpiperidyl-(i) |
| (b) N C4Hg0 = Morpholinyl-(q) |
| (c) NCHle =-Piperidyl-(i) |
| (d) NC6Hi2 =2..VIethylpiperidyl-(i) |
| (e) Nitro-Stickstoff (NNo@) bestimmt durch Titrieren
mit einer Standardlösung von Titan-(III)-chlorid in Eisessig. |
Beispiel 2 Uuaternäre Ammoniumsalze der 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylesterjodmethylat. Zu einer Lösung
von 6 g 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester in 5o ccm Essigsäureäthylester
wurden i5 ccm Methyljodid zugegeben. Nach etwa 5 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur
trübte sich die Mischung. Sie wurde dann Z1/2 Stunden am RückfluBkühler erhitzt,
um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten. Nach etwa 5 Minuten langem
Erhitzen unter RückfluB bildeten sich Kristalle, und die Farbe des Reaktionsgemisches
veränderte sich von Tieforange nach BlaBgelb. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis
gekühlt, filtriert und das Produkt mit Essigsäureäthylester gewaschen. Dieses Material
wurde einmal aus Isopropanol/Essigsäureäthylester und einmal aus Isopropanol allein
umkristallisiert und ergab das 4-Nitro-2- (2-diäthylaminoäthoxy) -benzoesäureäthylesterjodmethylat
vom F. = 143,1 bis 144,6° (korr.) Analyse: ClEH25JN205.
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Berechnet: C42,49,
H5,57, ND 6,2o, j 28,o6; gefunden:
C42,63, H5,46, ND 6,16, j 28,i5. 4-Nitro - 2- [3 -piperidyl- (i) -propoxy]
-benzoesäureäthylester-jodmethylat. io g 4-Nitro-2-[3-piperidyl-(i)-propoxy]-benzoesäureäthylesterhydrochlorid
wurden in etwa i50 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit einem ÜberschuB an Natriumbicarbonat
versetzt. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und das Öl, das sich abschied,
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wurde über
wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, auf ein Volumen von etwa 125 ccm eingeengt,
gekühlt und mit 15 ccm Methyljodid behandelt, worauf langsames Abscheiden einsetzte.
Um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten, wurde das Gemisch
30 Minuten am RückfluBkühler erhitzt, gekühlt und filtriert und das Reaktionsprodukt
mit Essigsäureäthylester gewaschen. Nach einmaligem Umkristallisieren aus absolutem
Äthanol erhielt man 4-Nitro-2 - [3- (piperidyl- (i) -propoxy] -benzoesäureäthylesterjodmethylat
vom F. = 166,9 bis r67,9° (korr.). Analyse: C1gH27JN205. Berechnet: J 26,53, NNOa
2,93; gefunden: J
26,30, NNOa 2,99. 4 -Nitro - 2 - (2 - diäthylaminoäthoxy)
- benzoesäure -n-butylester-jodmethylat wurde nach der für die Herstellung von 4-Nitro-2-[3-piperidyl-(i)-propoxy]-benzoesäureäthylesterjodmethylat
angegebenen Methode erhalten, jedoch wurden io g 4-Nitro-2-(2-diäthylaminoäthoxy)
-benzoesäure-n-butylesterhydrochlorid, 15 ccm Methyljodid und
125 ccm Essigsäureäthylester
verwendet. Dieses Jodmethylat schmolz nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol/absolutem
Äther bei 118,2 bis 12o,3° (korr.). Analyse: C18H29JN205. Berechnet: J 26,42, NNoa
2,92; gefunden: J
26,30, NNoa 3,11. Weitere 4-Nitro-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylesterjodmethylate,
die nach der oben beschriebenen Methode hergestellt wurden, sind in der Tabelle
III anzeführt.
| Analysen in °/o |
| 7z NRR, Ra F. (korr.) Formel NN O |
| a J |
| berechnet) gefunden |
| berechnet gefunden |
| 2 N(CH3)2 C2 H5 Zgo,2 bis igi,2 C14HZIJN205 6,6o8 6,388 29,92
30,10 |
| 2 N(C2H5)2 n-C,H7 143,2 - 144,6 C17H27JN205 3,00 3,04
27,22 27,00 |
| 3 N (C2H5)2 C,H5 148,0 - 1496- C17H27JN205 3,00 3,10
27,22 27,30 |
| 2 NC5Hloa C2H5 47,7 - 148,9 C17H25JN205 3,02 3,03 2734 269o |
| 2 NCEH12b C,H5 159,8 - 16i,0 C17H28JN205 2,93 2,92 26,53
26,2o |
| 2 NC7H148 C2H5 192,3 - 192,9 C19H29JN205 2,85 2,82 25,78
2540 |
| 3 NC,1112b C2H5 165,5 - 166,5 C19H29JN205 2,85 2,87
2578 2540 |
| 2 NC4H30d C2H5 190,5 - 191,3 C16H23JN206 3,00 3,02 27,22 26,9o |
| 3 NC4HSOd C2 H5 i61,1 - 161,7 C17H25JN206 2,92 2,9i 26,42 26,30 |
| 2 N(C2H5)2 CH3 162,5 - 163,0 C15H2aJN205 3,19 3,22 28,96 28,8o |
| 2 N C,H30d CH3 209,0 - 211,0 C15H21JN206 3,09 3i7 28,o6 27,88 |
| (a) @TC;H1, = Piperidyl-(r) |
| (b) N CEHIa = 2-Methylpiperidyl-(1) |
| (c) N C; H14 = 2, 6-Dimethylpiperidyl-(1) |
| (d) IVC4H80 = Morpholinyl-(4) |
| (e) Gesamtstickstoff (ND), bestimmt nach der Methode von Dumas. |
Beispiel 3 Quaternäre Ammoniumsalze der 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester
4-Amino-2- (2-diäthylarriinoäthoxy) -benzoesäureäthylester-jodinethylat. 18,5 g
4-Nitro-2-(2=diäthylaminoäthoxy) - benzoesäüreäthylester "- jodmethylat wurden mit
400 mg Platinoxydmonohydiät und genügend absolutem Äthanol, um das Gesamtvolumen
auf 150 ccm aufzufüllen; vermischt und-mit Wasserstoff unter Druck bei Zimmertemperatur
behandelt: Die Reaktion dauerte etwa 15 Minuten. Der Katalysator wurde abfiltriert
und mit absolutem " Äthanol -gewaschen; Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte
Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand mit Essigsäureäthylester
-behandelt. Der Essigsäureäthylester wurde durch Destillieren im Vakuum entfernt,
der Rückstand erneut mit Essigsäüreäthylester versetzt und das Lösungsmittel wieder
im Vakuum entfernt, wobei ein kristalliner Rückstand zurückblieb. Er wurde abfiltriert
und gut mit Essig_ säureäthylester gewaschen, dann zweimal unter gleichzeitiger
Entfärbung mit Entfärbungskohle umkristallisiert, und zwar einmal aus Isopropariol/Essigsäureäthylester
und einmal aus Aceton. Das erhaltene Produkt, 4-Amino-2-(2-diäthylaminoäthoxy)-benzoesäureäthylester-jodmethylat,
schmolz bei "13g,2 bis 141,1° (korr.). -Analyse: Cls
H27 J N2 03. -
Berechnet: C 45,5o, H 6,45,J 30,05; gefunden: C 45,28,H 6,58, J 29;70.
4-Amino-2-[3-piPeridyl-(1)-propoxy]-benzoesäureäthylester-jodmethylät. Eine 5 g
4-Nitro-2-[3-piperidyl-(1)-propoxy]-benzoesäureäthylester-jodmethylat, Zoo mg Platinoxyd-mönohydrat
und 150 ccm absolutes Äthanol enthaltende Mischung wurde auf 50° erwärmt und 1 Stunde
mit Wasserstoff unter Druck behandelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Zu dem Rückstand wurde Essigsäureäthylester
zugegeben und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck- zur Trockne gebracht.
Das verbleibende Material kristallisierte beilü Verreiben mit Isopropanol. Nach
dreimaligem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhielt man das 4-AmÜno-2-[3-piperidyl-(1)-propoxy]-benzoesäureäthylester-jodmethylat
vom F. = 15o,1 bis 15o,6° (korr.).
-
Analyse: Cl$H2a JN203. Berechnet: J 28,31, ND 6,25; gefunden: J
28,61, ND 6,o9.
-
4-Amino-2 - (2-diäthylaminoäthoxy) -benzoesäuren-butylester-jodmethylat
wurde nach der im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Methode hergestellt, jedoch
unter Verwendung von 5 g 4-Nitro-2-(2-di= äthylaminoäthoxy) -benzoesäure-n-butylj
odmethylat, Zoo mg Platinoxydmonohydrat und 15o ccm absolutem Äthanol. Das erhaltene
Produkt schmolz nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 88,2 bis
92,4°.
-
" Analyse: C1sH31JN203. Berechnet-. J 28, 18, ND 6,22
" - gefunden: J -28, oo, ND 6,33.
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Weitere 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesäurealkylester-jodmethylate,
die nach dem obigen Verfahren hergestellt wurden; sind in der Tabelle IV aufgeführt.
| - "- Analysen - |
| n N R Rl . RQ F. (korr.) Formel - ND |
| berechnet I gefunden I berechnet I gefunden |
| 2 N(C2.H5)a n-C,H7 127,4 bis 129,6 C17H29JN203 2,o9
28,9z 6,42 6,52 |
| 3 N(C2H5)2 C2H5 125,0 - 126,0 C17H29JN203 2909 2903 6,42 6,35 |
| 2 NC5H1oa C2H5 167,4 - 168,4 C17 H27JN203 29,22 29,41
" 6,45 6,30 |
| 2 NC7H14b C,H5 123,4 - 126,4 C19H31JN203 2745 2759 6,o6 5,84 |
| 2 NC,H$Oc C2Hb 182,7 - 183,7 C16 H25JN204 29,09 2912 6,42 6,4o |
| 3 NC4H,Or C,H5 151,9 - 153,1 C17H27JN204 28,18 28,z3
6,25 6,25 |
| 2 N(CH3)2 C,H5 202,2 - 202,9 C14H23JN203 32,19 3247
7,11 7,11 |
| 2 N (C2 H5)2 CH3 1274 - 129,0 C15H25JN203 314 29,97 6,86 7,00 |
| (a) NC6H1o = Piperidyl-(r) |
| (b) NCTH14 = 2, 6-Dimethylpiperidyl-(r) |
| (c) NC4H80; Morpholinyl-(q). " |