DE2128836A1

DE2128836A1 - Tetrahydropyridinderivate

Info

Publication number: DE2128836A1
Application number: DE19712128836
Authority: DE
Inventors: Albrecht Dr. Riehen Edenhofer (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1970-06-19
Filing date: 1971-06-09
Publication date: 1971-12-23
Also published as: NL7108416A; AT309428B; GB1338059A; FR2100797B1; CH547802A; FR2100797A1; DK132887B; CA984844A; SE378814B; ES392388A1; GB1338060A; AT309432B; HU162417B; ZA713032B; GB1338058A; DK132887C; AT309431B; IE35369B1; IL36827A0; AT309433B

Description

Dr. Ing. λ. van der Werft Dr. Franz Lederer PATENTANWÄLTE

- 9. Juni 1971 2128836

RAN 4008/170

F. Hof&nann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tetrahydropyridinderivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel

R₁R₂N

X-CH₂-CH₂-N

in der R, Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt,

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Mn/26.5.71

und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 2128836

Der Ausdruck "niederes Alkyl" allein oder in Zusammensetzung mit "-sulfonyl" bedeutet vorzugsweise aliphatische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig oder verzweigt sein können. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Aethy1, Isopropyl, n-Hexyl usw. "Niederes Cycloalkyl" bedeutet bevorzugt cycloaliphatische Reste mit j5 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropyläthyl. "Niederes Alkanoyl" stellt den Rest einer aliphatischen, geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure mit bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise Pormyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, n-Valeryl. "Niederes Alkoxy" kann einen geradkettigen oder verzweigten Rest bedeuten und enthält bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy.

Die Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁, R₂ und X die oben gegebene Bedeutung haben und Z₁ eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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in der Y die oben gegebene Bedeutung hat, kondensiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁R₂N

in der R., R₂ und X die oben gegebene Bedeutung haben und M ein Alkalimetall oder ein Halogenmagnesiumradikal bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der Y die oben gegebene Bedeutung hat und Zp eine austretende Gruppe darstellt,

kondensiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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-jr.

X—CH_—CH~

in der R^, R₃, X und Y die oben gegebene Bedeutung

haben,

dehydratlsiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁R₂N

X-CH₂CH₂-N

VII

in der R,, R₂, X und y die oben gegebene Bedeutung haben,

mit einer Mineralsäure behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln

VIII

^Ri^R2^N

X-CH₂CO-N

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-Jf-

in denen X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, Rt Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R' Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl oder R' und R' je ein Sauerstoffatom darstellen, reduziert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R^HN

X-CH₂CH₂-

in der R , X und Y die oben gegebene Bedeutung

haben,

alkanoyliert, alkylsulfoniert, alkyliert oder cycloalkyliert, wonach man erwünschtenfalls eine niedere Alkanoylgruppe verseift und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalζ überführt.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch besonders starke psychosedierende Wirkung auszeichnen. Eine bevorzugte Gruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel I worin Y Fluor darstellt. Bevorzugt sind ebenfalls diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff bedeutet. Ferner sind auch solche Verbindungen bevorzugt, worin R, niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl, und R₂ Wasserstoff darstellen. Besonders bevorzugt ist 4-/2-f4-(p-Fluorphenyl)-j5,6-dihydro-1(2H)-pyridylJ-ätnoxy^-acetanilid und dessen Säureadditionssalze wegen ihrer besonders starken psychosedierenden Wirkung,

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-S-

Die austretende Gruppe Z₁ der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar; sie kann aber auch eine Gruppe der Formel -N(R,), A bedeuten, worin R Alkyl und A das Anion einer Säure darstellt. In der Gruppe Z, der Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene Alky!gruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder ToIy1; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zweckmässig in der Weise hergestellt werden, dass man ein in p-Stellung durch die Gruppe R,R₂N- substituiertes Phenol oder Thiophenol mit einem 2-Halogenäthanol veräthert und die erhaltene 2-Hydroxyäthoxy- bzw. 2-Hydroxyäthylthioverbindung mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise mit Thionylchlorid, in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform oder Benzol, bei einer Temperatur zwischen etwa Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt, oder mit einem alkyl- bzw. arylsubstituierten Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt dem Chlorid, umsetzt. Letztere Reaktion erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Raumtemperatur. Eine erhaltene Verbindung der Formel II worin Z, Halogen bedeutet, kann mit einem Dialkylamin, bevorzugt mit Dimethylamine und anschliessend mit einem Alkylierungsmittel . wie einem Alkylchlorid, Alkylbromid,oder Dialkylsulfat, bevorzugt mit Methylchlorid, Methylbromid oder Dimethylsulfat, umgesetzt werden. Dabei erhält man Ausgangsverbindungen der Formel II,worin Z die Gruppe -N(R,),^φ Α darstellt. Die Aminierung erfolgt zweckmässig in einem geschlossenen Gefäss bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen etwa 50° und I50 C, vorzugsweise mit überschüssigem Amin als säurebindendes Mittel.

Die Alkylierung wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur

ο bis 75 C durchgeführt. Die Aminierung sowie die Quaternisierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, beispielsweise Methanol oder auch in Dioxan oder Benzol. 1Q90S2/1941

Ausgangsverbindungen der Formel H₁ worin X Sauerstoff und Z₁Halogen darstellt,können auch durch Umsetzen eines Phenols, das in p-Stellung clurch die Gruppe RJRgN- substituiert ist,mit einem üeberschuss an einem 1,2-Dihaiogenäthan, vorzugsweise 1,2-Dibromäthan, in Gegenwart von wässriger, Überschüssiger Alkalilauge, insbesondere Natronlauge,hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Ausgangsverbindungen der Formel III,worin Y niederes Alkoxy darstellt, können z.B. durch eine Grignardreaktion von N-Benzyl-4-piperidon mit p-Methoxyphenyl-magnesiumbromid hergestellt werden. Nach

hydrogenolytischer Abspaltung des Benzylrestes und Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid oder alkoholischer Salzsäure,erhält man die erwünschte Ausgangsverbindung der Formel III,worin Y niederes Alkoxy darstellt.

Die erfihdungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III erfolgt zweckmässig in einem polaren, organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol,oder in einem cyclischen Aether,wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Falls eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet wird, worin Z^Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy darstellt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels,bevorzugt in Gegenwart eines Alkalicarbonats» wie Kaliumcarbonat,durchgeführt.

Die in den Ausgangsverbindungen der Formel IV vorhandene

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Gruppe M stellt bevorzugt ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, dar. M kann aber auch ein Halogenmagnesiumradikal, wie Brommagnesium oder Chlormagnesium darstellen.

Die austretende Gruppe Z₀ der Ausgangsverbindungen der Formel V stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Z_? der Ausgangsverbindungen der Formel V vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder Tolyl. Die Ausgangsverbindungen der Formel V werden zweckmässig in der Weise hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem 2-Halogenäthanol, vorzugsweise 2-Chloräthanol, umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise in einem Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Bevorzugt arbeitet man in Gegenwart eines säur-ebinden .ja Mittels, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die so erhaltene N-Hydroxyäthylverbindung kann anschliessend mit einem HaIogenierungsmittei, beispielsweise Thionylchlorid, umgesetzt werden, wobei Ausgangsverbindungen der Formel V, worin Zp Halogen darstellt, entstehen. Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die N-Hydroxyäthylverbindung kann auch mit einem alkyl- bzw. arylsubstituierten Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt dem Chlorid, zur Bildung einer Ausgangsverbindung der Formel V, worin Z₂ alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy darstellt, umgesetzt werden. Diese Reaktion erfolgt gweckmässig in Gegenwart eines säureblMesidera Mittels, beispielsweise Pyridin oder Triäthylasnin, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Zimmertemperatur. 109852/1941

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln IV und V wird,sofern man eine Ausgangsverbindung der Formel IV verwendet,worin M einen Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart eines Alkalialkanolates, beispielsweise in Gegenwart von Natriumäthanolat, in einem entsprechenden Alkanol, beispielsweise Aethanol, durchgeführt. Falls M ein Halogenmagnesiumradikal darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie in einem Aether, wie Dimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Die Temperatur liegt bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem entsprechend substituierten 4-Hydroxy-4-r>henylpiperidin hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie in einem Alkanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalicarbonats. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die erfindungsgemässe Dehydratisierung einer Ausgangsverbindung der Formel VI wird durch Behandeln mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Aluminiumoxid, Calciumchlorid etc. durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem jnerten, organisdien Lösungsmittel, wie in Chloroform, Toluol oder Eisessig ,und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VII kann man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem entsprechend substituierten 6™Mo'<:hyl-6~ phenyl -t:ptrr>h;/.iro 1,> oxazin her-toTUn. PIo^ Umr^t^m»? or- ■■■!■■:■> > - -\ι-λ ■--:;; :.!'-■ iu ei;-.-: :n *-■>"■ ■■.·-"---n Lo^.·;ί '-/-Ia ^: ' ·.:■ I₃ . Us :! η

Alkanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise in Gegenwart eines Alkalicarbonats. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Die erflndungsgemässe Umlagerung der Ausgangsverbindungen der Formel VII mit einer Mineralsäure wird insbesondere in konzentrierter Salzsäure durchgeführt. Man lässt dabei die Säure in einem zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, längere Zeit, z.B. 3-6 Stunden, auf die Ausgangssubstanz einwirken. Eine allenfalls vorhandene niedere Alkanoyl- oder Cycloalkylalkanoylgruppe R, wird unter diesen Bedingungen verseift.

Die Ausgangsverbindung der Formel VIII wird beispielsweise durch Umsetzung eines 4-Nitro-l-[2-halogenäthoxy- oder (2-halogenäthyl)thio]benzols mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III erhält·». ' ^Die Reaktionsbedingungen flir diese Umsetzung sind im wesentlichen die gleichen wie für die oben beschriebene Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III.

Die Ausgangsverbindungs4 ₍ der Formel IX wird beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

X-CH₂COHaI

^Ri^Rf2^N

worin Ri, B.I und X die oben angegebenen Beäe-'-itung und Hai Halogen, Insbesondere Chlor, bedeutet _:

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III etfeeiten Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Chloroform_}und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen tertiären Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen 0^3 und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Durch die erfindungsgemässe Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formel VIII und IX wird eine vorhandene Nitrogruppe im aromatischen Kern in die Aminogruppe sowie die in den Verbindungen der Formel IX vorhandene CO-Gruppe im aliphatischen Rest in die CHg-Gruppe umgewandelt. Die Reduktion der Ausgangsverbindungen der Formel VIII wird vorzugsweise durch Behandeln mit Hydrazin in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladiumkohle oder Platinoxid, durchgeführt. Die Reduktion kann aber auch durch Behandeln mit Natriumdithionit oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und einem zur Freisetzung von Wasserstoff befähigten Metall, wie Zink oder Eisen, durchgeführt werden. Die Reduktion erfolgt zweckmässig in einem niederen Alkanol, insbesondere lh Aethanol oder in einem cyclischen Aether, insbesondere Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen Zimmertemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Reduktion der Ausgangsmaterialien der Formel IX kann wie folgt durchgeführt werden:

Nach Reduktion einer allenfalls vorhandenen Nitrogruppe in der oben angegebenen Weise wird die Säureamidfunktion der Ausgangsverbindung der Formel IX durch Behandeln mit einem komplexen Metallhydrid ,vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid ,reduziert. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diglyme. Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen O⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

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Durch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird in den Ausgangsverbindungen der Formel X ein Substituent R₁ am aromatischen Aminstickstoff eingeführt. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid, wie Acetylchlorid, Acetanhydrid oder Methansulfonsäurechlorid. Die Umsetzung mit einem Säurechlorid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Umsetzung mit Säureanhydriden erfolgt vorzugsweise in einem polaren, protonischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise Methanol oder auch in Gegenwart einer verdünnten Alkanearbonsäure, z.B. verdünnter Essigsäure. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 0° und etwa 50⁰C; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur.

Ein Alkyl- bzw. Cycloalkylsubstituent R, kann in eine Ausgangsverbindung der Formel X eingeführt werden. Diese Einführung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- bzw. Cycloalkylierungsmittel, wie beispielsweise Methyljodid, Cyclopropylbromid, Dimethylsulfat.

Die Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wonach Ausgangsverbindungen der Formel X eingesetzt werden, stellt einen bevorzugten Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ niederes Alkylsulfonyl darstellt, dar. Auch bei der Herstellung \on Ausgangsverbindungen der Formeln II, IV, VI oder VII worin R₁ niederes Alkylsulfonyl darstellt wird diese Gruppe bevorzugt in der oben beschriebenen Weise in eine Verbindung der Formel II, IV, VI oder VII, worin R₁

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Wasserstoff darstellt, eingeführt.

Eine allenfalls erhaltene Verbindung der Formel I, in der R, niederes Alkanoyl bedeutet, kann einer Verseifung unterworfen werden. Diese Verseifung kann mit verdünnter, wässriger Alkalilauge oder mit wässriger Säure durchgeführt werden. Vorteilhaft arbeitet man in etwa 2C$-iger Salzsäure bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoff säurai,wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Camphersulfonsäure, Aethylsulfonsäure, Tolylsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt.

Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol ₎ relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und meistens auch in Wasser, gut löslich. Sie sind in Benzol, Petroläther und in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid,

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-yf-

Zum Nachweis der phsychosedierenden Wirkung wurden die zu prüfenden Präparate an der Ratte in dem sogenannten "open field"-Test [Psychopharmacologia I, 389-392 (i960)] getestet. Die Dosis_fdie eine 50^-ige Abnahme der Anzahl Diameter-Überquerungen (diameter crossings) verursacht, im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen, wird als ED,-₀ angegeben. Ergebnis:

Verbindungen ED^ Toxizität

mg/kg p.o. <,>

— mg/kg p.o.

phenyl)-3,6-dihydro- 0,6 250-500

1(2H)-pyridyl]äthoxy/-acetanilid

4·-/2-[4-(p-Fluorpheny1)-

3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]- 0,6 I5O-3OO

äthoxy/propionanilid

p—/2-[4-(p-Fluorphenyl)-

3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]- 0,6 250-500

äthoxy/anilin

Die geprüften Verbindungen sind in diesem Test den bekannten, psychosedativ wirksamen Handelsprodukten Haloperidol, Chlorpromazin und Thioridazin überlegen.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze können als Hellmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate liegen bevorzugt in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Kapseln,vor. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 5-100 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmässige
orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg/Tag bin
etwa 10 mg/kg/rag. Die genannten Bereiche können indessen nach oben oder nach unten ausgedehnt werdende nach dem individuellen Bedarf des Patienten oder der vom Fachmann gegebenen Anweisung.

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Beisniel 1

21,4 g 4-(p-Fluorphenyl)-l,2,~5,6-tetrahydropyridinhydrochlorid, 25,8 g 4^t-(2-I3romäthoxy}-acetanilid, "50 g Kaliumcarbonat und einige Kristalle Kaliumiodid v/erden in 200 ml Aethanol und 20 ml Wasser 2¹I .Stunden unter Rüokflussbedingungen erhitzt. Man dekantiert noch heiss von der wanerigen Phase, addiert 100 ml Wasser und lässt abkühlen, wobei das rohe 4'-/2-[4-(p-Fluorpheny1)-3,6-dihydro-l(2H)-nyridyl1-äthoxy/acetanilid auskristallisiert. Dieses wird in einem Gemisch von I50 ml Methanol und 50 ml Essigsäureäthylester gelöst und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion in das Hydrochlorid Ubergeführt, das sich nach Zugabe von 100 ml Essigsäureäthylester zur Kristallisation bringen lässt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2l4-2l6°c(Zers.).

In analoger V/eise erhält man bei Einsatz von

4'-(2-Bromäthoxy)-propionanilid und 4-(p-Fluorpbenyl)-

1,2_s 3,6-tetrahydropyridin
das 4'-/2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-oyridyl1 äthoxy^propionanilid-hydrochlorid, Srrra. 244-246°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) 4'-(2-Bromäthoxy)isobutyranilid und 4-(p-Chlorphenyl)-

1,2,3*6-tetrahydropyridin
das 4'-{2-[4-(p-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl I-afhoxxZ-isobutyranilid-hydrochlorid, Smp. 239-246°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) 4^f-(2-Bromäthoxy)isobutyranilid und 4-(p-Fluorphenyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridin
das 4·-/2-[4-(p-Fluorpheny1)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylJ äthoxyy-isobutyranilid-hydrochlorid, Smp. 239-24l°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester) 4-(2-Bromäthoxy)acetanilid und 4-(p-Chlorphenyl)-Ii2_ä3,6-tetrahydropyridin

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das 4' -/2-[4-(p-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-äthoxyy⁷-acetanilid-hydrochlorid, Smp. 228-229°C (aus Methanol-Essigsäureäthylester).

4'-(2-Bromäthoxy)-acetanilid und 4-(p-Methoxyphenyl)-

l,2,3>6-tetrahydropyridin
das 4' -^2- [4- (p-Methoxyphenyl)-J>,6-dihydro-l (2H) -pyridyl 1 äthoxy_/-acetanilid, Smp. l63-l64°C (aus Methanol).

Das als Aus^angsmaterial eingesetzte 4^r-(2-Bromäthoxy)-propionanllid kann wie folgt hergestellt werden:

82,5 ß p-Propionamidophenol werden in eine Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 400 ml Aethanol eingetragen und unter starkem Rühren mit 470 g 1,2-Dibromäthan versetzt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückflussbedingungen und treibt das überschüssige Dibromäthan mit Hilfe von Wasserdampf ab. Das ausfallende rohe 4'-(2-Bromäthoxy)propionanilid wird mit V/asser gewaschen und aus Aethanol unter Zusatz von Wasser umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 151⁰C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4^!-(2-Bromäthoxy)isobutyranilid kann in analoger V/eise wie oben beschrieben hergestellt werden, Smp. l43°C (aus Aethanol).

Beispiel 2

1,8 g 4'-[(2-Chloräthyl)thio]acetanilid, 2,7 g 4-(n-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyri0in, 4,5 g Kaliumcarbonat und einige Kristalle Kaliumjodid werden in 50 iy:1 Aethanol und 5 ml V/asser l6 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser

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gewaschen. Aus der organischen Phase erhält man das rohe 4'-^2-(4-(p-Pluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl1-äthyj7thio}-acetanilid, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylestor bei 150-152⁰C schmilzt.

Das als Ausgangnmaterial eingesetzte 4'- [(2-Chloräthyl)thio]—acetanilid kann v/ie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 17,5 S 4'-[ (2-Hydroxyäthyl )thio]-aoetenilid in 500 ml absolutem Benzol wird tropfenweise unter Rühren mit 17>5 g Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das nach dem verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zurückbleibende rohe 4'- [(?.-Chloräthyl)thio]-acetanilid schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 153-155°C. Aus der Mutterlauge kann durch Adsorption an Kieselgel und Elution mit Methylenchlorid eine weitere Kristallisation erhalten werden.

Beispiel 3

7,8 g 4'-/2-f4-(p-FluorOhenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridylj-äthoxyyacetanilid und 4o ml ca. 20^-ige Salzsäure werden 1 Stunde unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das sich beim Abkühlen abscheidende rohe p-/2-f4-(p-FluorDhenyl)-5»6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]äthoxyanilin-dihydrochlorid-hyr¹rat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol-Essigsäureäthylester-Diäthyläther bei 18O-183°C.

Beispiel 4

0,8 g p-/2-f4-(p-Pluorphenyl)-?_J,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-äthoxy^/anilin werden in 10 ml J>n Essigsäure gelöst und mit Op5 g Essigsäureanhsrdrid versetzt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und anf.i»--hliessend unter ver-

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minderten! Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, dieser Extrakt mit In Natronlauge gewaschen und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 4'-/;?-Γ4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-Oyridyl1äthoxy/acetanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 139°C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 4,5 g p-/2- f4-(p-Pluorphenyl)-'⁷.,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl ]äthoxy/anilin in 1^C5 ml Chloroform wirri mit 2 g Triethylamin versetzt. Hierzu wird unter Rühren und Kühlen bei einem Temperaturbereich von 0-10⁰C eine Lösung von 1,7 *> Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Chloroform addiert. Das Reaktionsgemisch bleibt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man wäscht mit Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende ,rohe 4^!-/2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-d.ihydro-l(2H)-pyridyl]äthoxy./rnethansülfonanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 137-1 J59°C.

Beispiel 6

0,1 g 4^!-/2-[4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]-äthoxx/acetanilid werden in 30 ml Chloroform unter schwachem Erwärmen gelöst und 0,2 g Thionylchlorid addiert. Man erhitzt 4 Stunden unter Rtickflussbedingungen. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe 4'-/2-f4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl1-äthoxy/acetanilidhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Diäthyläther bei 213-215°C (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4'-/2-f4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-piperidino]äthoxy_/acetanilid kann wie folgt hergestellt werden:

1#3 6 4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin, 1,35 g 4'-(2-Bromäthoxy)acetanilid, 1 g Kaliumcarbonat und wenige

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Kristalle Kaliumiodid werden in 20 ml Isopropanol 24 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das aus der organischen Phase erhältliche rohe 4^f-/2-f4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxypiperidino]-äthoxy/acetanilid schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 174-175°C.

Beispiel 7

0,2 g 4'-/2-f6-(p-Pluorphenyl)-dihydro-6-methyl-2H-l,^vioxazin-3(4H)-yl]äthoxyy^?acetanilid-hydrochlorid und 2 ml konz. Salzsäure werden 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die überschüssige Salzsäure wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Aethanol-Essigsäureäthylester zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene p-/2-f4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl läthox;y^anilin-dihydrochlorid-hydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol-Essigsäureäthylester bei 18O-183°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4^ä-/2-r6-(p-Fluorphenyl)»dihydro-6-methyl-2H-l,3-oxazin»3 (4H) -yl] -äthoxy^/-acetanilid kann wie folgt hergestellt werden:

5*2 g 4'-(2-Bromäthoxy)acetanilide 4 g 6-Mothyl-6-(pfluorphenyl)-tetrahydro-l,3-oxazin, 5 S Kaliumcarbonat und einige Kristalle Kaliumiodid v/erden in 50 ml Aethanol 16 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Das aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel adsorbiert und durch Elution mit Methylenchlorid-Aether (1:1) gereinigt. Man erhält ein OeI, das auf dem Üblichen Weg in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das reine 4'-/2-f6-(p-Fluorphenyl)~dihydro-6-methyl-2H-l,3-oxazin-3(4H)-yl]äthoxy/acetanilid schmilzt nach

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dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 18O°C (Zers.).

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,3 g 1-f (p-Aminophenoxy).icetyl]-4-(pfluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridln in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Stickstof fbegasung zu einer Suspension von 0,3 g Lithiumalurniniumhydrid in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tronfenweise addiert. Man setzt das Rühren bei Raumtemperatur 16 Stunden fort und gibt vorsichtig, zuerst tropfenweise, Wasser zu. Nach Filtration wird mit Chloroform extrahiert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Diäthyläther-Essigsäureäthylester (1:1) als Elutionsmittel gereinigt und auf dem üblichen Wege in das Hydrochlorid übergeführt. Das p-/2-[4-(p-Pluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridyn-äthoxy_/anilin-dihydrochlorid-hydrat schmilzt nach der Kristallisation mit Aethanol-Essigsäureäthylester-Aether bei 18O-133°C. Aus dem Massenspektrum geht hervor, dass ein kleiner Teil des Präparates entfluoriert wurde.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Γ(p-Aminophenoxy)-acetyl]-4-(p-fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 4,3 g p-Nitrophenoxyessigsäurechlorid in 10 ml absolutem Benzol wird unter Rühren und Kühlen tropfenweise zu einer Lösung von 3,6 g p-Fluorphenyl-1,2, 3,6-tetrahydropyridin und 5 g Triäthylamin in 20 ml absolutem Benzol addiert und das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das dabei ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird nach dem Abkühlen mit Wasser extrahiert und die organische Phase mit In Salzsäure und Wasser gewaschen. Das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene, rohe 4-(p-Pluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-l [(p-nitronhenoxy)-

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acetyl]pyridih schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 134-136°C.

2,3 g dieser Verbindung un 2,5 g Hydrazin-hydrat werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Portionsweise werden 0,2 g Platindioxid addiert. Dabei setzt eine starke Stickstoffentwicklung ein. Nach Abklingen der Gasentwicklung wird 15 Minuten unter RUckflussbedingungen erhitzt und anschliessend filtriert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Das aus dem Eluat erhaltene l-[(p-Aminophenoxy)acetyl]-4-(p-fluorphenyl)-1,2,3»6-tetrahydropyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 120-122⁰C.

Beispiel 9

In einer Lösung von 0,12 g Natrium in 10 ml absolutem Aethanol werden 0,3 g p-Acetamidophenol gelöst und hierzu 0,55 g 1-(2-Chloräthyl)-4-(p-fluorphenyl)-1,2,3*6-tetrahydropyridin-hydrochlorid auf einmal addiert. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt, vom abgeschiedenen Natriumchlorid filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel adsorbiert und mit Methylenchlorid-Aether (1:1) eluiert. Das aus dem Eluat erhaltene 4' -/2.- [4- (p-Fluorphenyl) -3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl ] ätnoxy^-acetanllid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 139°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l-(2-Chloräthyl)-4-(p-fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin kann wie folgt hergestellt werden:

1*77 g 4-(p-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, 0,8 g Aethylenchlorhydrin, 1*2 g Natriumcarbonat und einige Kristalle Natriumiodid werden in 10 ml Aethanol 24 Stunden

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unter Rückflussbedingungen erhitzt, heiss filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureäthylester-Aethanol (1:1) als Elutionsmittel gereinigt. Das aus dem Eluat erhaltene l-(2-Hydroxyäthyl)-4-(p-fluorphenyl)-l,2,3i6-tetrahydropyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyelohexan bei 96-98°C.

0,5 g l-(2-Hydroxyäthyl)-4-(p-fluorphenyl)-l,2,'3,6-tetrahydropyridin werden in 10 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren und Kühlung mit Eis 0,4 g Thionylchlorid tropfenweise addiert. Man erhitzt 30 Minuten unter Rückflussbedingungen and verdampft das Lösungsmittel. Das erhaltene l-(2-Chloräthyl)-4-(p-fluorpheny1)-1,2,3*6-tetrahydropyridin-hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 226°C.

Beispiel 10

0,34 g 4-(p-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[2-(p~nitro phenoxy)-äthyl]-pyridin werden in einer Mischung von 2 ml In Salzsäure, 10 ml Aethanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 0,2 g pulverisiertem Eisen versetzt. Die Mischung wird 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit In Natronlauge alkalisch gestellt, wonach 20 ml Chloroform und Kieselgel hinzugegeben werden. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Aethylacetat gelöst und mit äthanolischer Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das so erhaltene l-[2-(p-Aminophenoxy)äthyl]-4-(pfluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridln-dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol-Aethylacetat-Aether bei l80-l8l°C.

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4~(p-Fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-[2-(p-nitrophenoxy)äthy1]-pyridin kann

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wie folgt hergestellt werden:

2,15 S 4-(p-Fluorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid, 2,5 g p-(2-Bromäthoxy)-nitrobenzol, 2,8 g Kaliumkarbonat, 20 ml Aethanol und 2 ml Wasser werden 3 Tage unter Rückfluss erhitzt und anschliessend heiss .filtriert, wobei das Rohprodukt auskristallisiert. Dieses wird durch Adsorption an Kieselgel und Elution mit Methylenchlorid gereinigt. Das erhaltene 4-(p-Fluorphenyl)-1,2,3»6-tetrahydro-l-[2-(p-nitrophenoxy)-äthyl]-pyridin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 1O4-1O7°C.

Beispiel 11

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:

4'-/2-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl ] äthoxyyacetanilid-hydrochlorid 10 mg

Mannit 110 mg

Talkum 5 mg

125 mg

Der Wirkstoff wird mit dem Talkum und Mannit homogen vermischt, durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert und erneut durchmischt. Das erhaltene Gemisch wird in Gelatinekapseln No. 4 abgefüllt.

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25	mg
100	mg
20	mg
5	mg

Beispiel 12
Herstellung von Dragees nachstehender Zusammensetzung:

4^f -/2-f4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-1 (2H) -pyridyl ] äthoxy/-. acetanilid-hydrcohlorid

Mannit ' Maisstärke Talkum

150 mg

Der Wirkstoff wird mit Mannit vermischt und durch ein Sieb No. 5 (Maschenweite etwa 0,23 mm) passiert. Aus der Maisstärke wird ein 10^-iger wässriger Kleister bereitet und homogen mit der Mannitwirkstoffmisehung vermischt. Die leicht feuchte Maische wird durch ein Sieb No. 2 (Maschenweite etwa 1,0 mm) passiert. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und nach Zugabe des Talkums zu biconvexen Kernen mit einem Gewicht von I50 mg gepresst. Die Kerne können in üblicher Weise durch Dragieren mit einer Zuckerschicht überzogen werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel

R₁R₂N

X-CH₂-CH₂-Ii

in der R, Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R_p Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt,

und von Säureadditionsoalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁R₂N

II

in der R

und X die oben gegebene Bedeutung haben

und Z, eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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in der Y die oben gegebene Bedeutung hat,

kondensiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁R₂N

IV

in der R,,Rp und X die oben gegebene Bedeutung haben und M ein Alkalimetall oder ein Halogenmagnesiumradikal bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂-CH₂CH₂-

in der Y die oben gegebene Bedeutung hat und Zp eine austretende Gruppe darstellt,

kondensiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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R₁R₂N

X-CH₂-CH₂-N

VI

in der R ,R X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, dehydratisiert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

VII

in der R ,R ,X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Miueralsäure behandelt, oder dass man. eine Verbindung der allgemeinen Formeln

X-CH₂CH₂-N

X-CH₂CO-N

VIII

IX

R[R₂N

in denen X und Y die oben gegebene Bedeutung haben, R' Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl und R' Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl oder R ein Sauerstoffatom darstellen,

und R_g je

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-/ir-

reduziert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂HN

X-CH^CH^-ϊί XJ) //

ν——/

₀CH₀

in der Rp, X und Y die oben gegebene Bedeutung

haben,

alkanoyliert, alkylsulfonyliert, alkyliert oder cycloalkyliert, wonach man erwünsehtenfalls eine niedere Alkanoylgruppe verseift und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin Z-, Halogen, alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy oder eine Gruppe der Formel -N(R-,)-,-A , worin R, Alkyl und A das Anion einer Säure bedeutet, darstellt, Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV, eine Ausgangsverbindung der Formel V, worin Z₂ Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy darstellt oder eine Ausgangsverbindung einer der Formeln VI-X verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die austretende Gruppe Chlor oder Brom darstellt,

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formeln III und V-X einsetzt, vrorin Y Fluor darstellt.

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5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung einer der Formeln II, IV und VI-X einsetzt, worin X Sauerstoff darstellt,

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, VI, VII oder IX einsetzt, worin R^ bzw. R' niederes Alkanoyl und Rp bzw. R' Wasserstoff bedeutet oder eine Ausgangs verbindui

alkanoyliert.

gangsverbindung der Formel X, worin R_? V/asserstoff bedeutet,

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, VI, VII oder IX einsetzt, worin R, bzw. R* Acetyl und R₂ bzv/. R' Wasserstoff darstellt oder eine Ausgangsverbindung der Formel X, worin R„ Wasserstoff bedeutet, acetyliert.

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8. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit
psychosedierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

X-CH₂-CH₂-N

in der R. Viasserstoff, niederes Alkauoyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R_p Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt,

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen, festen oder flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien etc., bringt.

9. Präparat mit psychosedierenden Eigenschaften,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel

X-CH₂-CH₂-N

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in der R, Wasserstoff, niederes Alkanoyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt,
oder an einem Säureadditionssalz dieser Verbindung.

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/Iq. yfotrahydropyridinderivatc der allgemeine;)·,

X-CK₂-CH₂-N

in der R, V/asser st off, niederes Alkanoyl, niederes Alkylsulfonyl, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, Rp Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl, X Sauerstoff oder Schwefel und Y Fluor, Chlor oder niederes Alkoxy darstellt, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Y Fluor darstellt.

12. Verbindungen gemäss Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff darstellt.

13. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche ]o -12 , dadurch gekennzeichnet, dass R, niederes Alkanoyl und R₂ Wasserstoff darstellt. ^! ■ ■··

14. 4'-.^-[4-(p-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyriQyll äthoxyy'-acetanilid und Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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