DE1062246B

DE1062246B - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen

Info

Publication number: DE1062246B
Application number: DEC16428A
Authority: DE
Inventors: Dr Karl Hoffmann; Dr Ernst Urech
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1957-03-14
Filing date: 1958-03-06
Publication date: 1959-07-30

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 10-(tert. Aminoalkyl)-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-verbindungen mit dem Kern der Formel

10	b	[1]	11	f
N		S	c_v
■ wi	\ \

welche lediglich in den Stellungen 6 bis 9 durch mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind, sowie ihrer Salze.

Der tertiäre Aminoalkylrest, dessen Alkylenkette gerade oder verzweigt sein kann, ist ein Di-(niedrigmolekular-alkyl)-amino-(niedrigmolekular-alkyl)-rest, insbesondere ein Dimethylamine- oder Diäthylaminoäthyl-, -propyl-, -isopropyl-, -butyl- oder -isobutylrest.

Diese neuen basisch substituierten Heterocyclen besitzen eine Antihistaminwirkung und ferner eine ausgeprägte Antiserotoninwirkung; sie sollen als Heilmittel, besonders als Mittel gegen Asthma, Verwendung finden. Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in ll-Oxo-dibenzo-[b,f|-thia-[l]-aza-[4]-cycloh.eptadien-[2,6]-verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind und die lediglich in den Stellungen 6 bis 9 durch mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind, in 10-Stellung einen Di-(niedrigmolekular-alkyl)-amino-(niedrigmolekular-alkyl)-rest einführt und gegebenenfalls erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

Die Einführung dieses Restes kann z. B. so vorgenommen werden, daß man die in 10-Stellung unsubstituierten Verbindungen, z. B. in Form ihrer Metallsalze oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solcher, die mit ihnen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen oder Alkoholate, ζ. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-amylat, mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden tertiären Aminoalkanolen umsetzt. Reaktionsfähige -Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

Die Einführung des basischen Restes kann auch stufenweise so erfolgen, daß man die obengenannten Umsetzungen mit einem reaktionsfähigen Ester eines einen in eine tertiäre Aminogruppe überführbaren Substituenten tragenden niedrigmolekularen Alkanols vornimmt und hierauf den Substituenten in eine tertiäre Verfahren zur Herstellung basisch
substituierter Heterocyclen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 14. März 1957

Dr. Karl Hoffmann und Dr. Ernst Urech,

Binningen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

Aminogruppe überführt. So kann man z. B. mit einem Sulfonsäureester eines niedrigmolekularen Halogenalkanols umsetzen und hierauf das Halogenatom in üblicher Weise durch Behandlung mit sekundären Aminen in eine tertiäre Aminogruppe überführen.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.

Die Ausgangsstoffe, ll-Oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[^-cycloheptadien-pjöj-verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind und die lediglich in den Stellungen 6 bis 9 durch mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind, sind neu. Sie werden durch intramolekulare Kondensation aus N-unsubstituierten 2-Aminodiphenylsulfid~2'-carbonsäuren, welche in dem die Aminogruppe tragenden Benzolkern mindestens eine Methyloder Methoxygruppe aufweisen, oder deren funktioneilen Derivaten erhalten.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z. B.

in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

909 579/425

3 4

Hinsichtlich ihrer Antihistaminwirkung wurden die Eine Lösung der Base in Essigsäureäthylester ergibt

folgenden Verbindungen miteinander verglichen: durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salz-

„,,.,.,» ,_n ,. ,, . , , „., säure das farblose Hydrochlorid vom F. 223 bis 225° C,

8-Methyl -10-(/3 - dimethylarmnoäthyl) - 11 - oxo- _{wekhes in Wasser} _{McM mich} _ist

dibenzo-^-thia-Llj-aza-[4]-cycloheptadxen-p.o] _{5 In der oMgen Reaktion kann das Dioxan durch ein}

== Verbindung 1 und . . anderes indifferentes Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol

10 - (ß - Dimethylammoäthyl) - phentmazm = Ver- _{oder X}y_{M) ersetzt werden}_

bindung 11 -Q_as ^_{n d}j_esem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete

Zur Testierung wurde die ursprünglich von Kallos 8-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cyclohep- und Pagel (Acta medica scandinavica, Bd. 91 [1937], io tadien-[2,6] kann folgendermaßen hergestellt werden:
S. 292) beschriebene Methode benutzt. Man läßt dabei In 300 cm³ absolutem Methanol werden hintereinander das Histamin als Aerosol einatmen, was einen asthma- 17 g Natrium und 112 g Thiosalicylsäuremethylester geähnlichen Zustand hervorruft. löst. Diese Lösung wird nun zum Sieden erhitzt und

Das Antihistaminikum wird vorgängig allgemein, meist innerhalb 10 Minuten mit 130 g 3-Nitro-4-chlor-toluol

subkutan appliziert. Als Versuchstiere werden Meer- 15 versetzt. Man kocht dann 2¹Z₂ Stunden unter Rückfluß

schweinchen verwendet, die jeweils etwa 250 g schwer und filtriert heiß ab; beim Abkühlen scheiden sich gelbe

waren. Die Tiere werden dem Histaminaerosol während Kristalle aus. Man filtriert ab und erhält so 156 g 2-Nitro-

maximal 10 Minuten ausgesetzt; meist kommt es im 4-methyl-diphenylsulfid-2'-carbonsäuremethylester vom

Verlaufe von etwa 30 Sekunden zu einer deutlichen F. 104 bis 106° C.

Dyspnoe, die sich während der folgenden 1 bis 2 Minuten 20 150 g der oben erhaltenen Nitroverbindung werden in

so steigert, daß die Tiere unter typischen Krämpfen und 1100 cm³ Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasserstoff

Bewußtseinsverlust sterben würden, wenn sie nicht aus in Gegenwart von 70 g Nickel-Katalysator hydriert.

der mit Histamin gesättigten Atmosphäre entfernt Nachdem man vom Katalysator abfiltriert hat, dampft

würden. Letztere Maßnahme bewirkt unmittelbare Er- man die Lösung auf 250 cm³ ein, und beim Abkühlen

holung. 25 scheiden sich farblose Kristalle aus. Man erhält auf diese

Substanzen mit Antihistaminwirkung schützen nun vor Weise 125 g 2-Amino-4-methyl-diphenylsumd-2'-carbonder Dyspnoe und vor dem tödlichen Histamincoma. Im säuremethylester vom F. 83 bis 85° C.
vorliegenden Fall sind bereits die kleinen Mengen von 60 g der oben erhaltenen Aminoverbindung erhitzt man 1 mg/kg der Verbindung I subkutan appliziert wirksam; in einem Bade von 240 bis 270° C während einer Stunde die Wirkungsdauer dieser Dosis beträgt bis zu 2 Stunden. 3° unter Abdestillieren des entstandenen Methylalkohols Dagegen ist die gleiche Dosis von Verbindung II, in der und während weiterer 40 Minuten unter vermindertem gleichen Weise verabreicht wie Verbindung I, unwirksam, Druck bei derselben Temperatur. Dabei wird die Schmelze d. h., die Meerschweinchen sind nicht mehr geschützt, fest. Nach Abkühlen wird die Kristallmasse mit 50 cm³ und erst die 3fache Dosis der Verbindung II ist imstande, absolutem Alkohol ausgekocht, zerkleinert und kalt abeinen gewissen Schutz auszuüben. 35 genutscht. Man erhält so 47 g 8-Methyl-ll-oxo-dibenzo-

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher [b.fj-thia-tlj-a^a-^j-cycloheptadien-ß.o] der Formel

beschrieben: ^.

Beispiel 1 )|

28g 8-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]- 40 CH₃^ ^ ^NH-C
cycloheptadien-[2,6] und 6,4 g Natriumamid erhitzt man ^x ^
in 300 cm³ wasserfreiem Dioxan 3 Stunden zum Sieden
bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung. Hierauf
kühlt man auf 60° C ab, versetzt tropfenweise unter \ /
Rühren innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 45 "S'
22,4 g jS-Dimethylaminoäthylchlorid in 60 cm³ wasserfreiem Benzol und erhitzt unter Rühren weitere 3 Stunden als farblose Kristalle vom F. 288 bis 291°C.
zum Sieden. Man filtriert dann vom ausgeschiedenen Die neue Verbindung kann aus Eisessig oder aus Kochsalz ab, dampft im Vakuum ein und nimmt den Dimethylformid umkristallisiert werden.
Rückstand in 200 cm³ Äther auf. Die Ätherlösung wird 5° B ' ' 1 2
mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wäßrige "

Lösung mit Alkali versetzt. Die ausgeschiedene Base löst Wird das ß-Dimethylaminoäthylchlorid von Beispiel 1

man in Äther, trocknet die Ätherlösung über Magnesium- durch 28,5 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid ersetzt, so er-

sulfat und dampft sie ein. Der feste Rückstand wird aus hält man nach der gleichen Aufarbeitung eine Rohbase

Isopropanol—Petroläther umkristallisiert, und man er- 55 die aus Isopropanol—Petroläther umkristallisiert, das

hält so 33 g 8-Methyl-10-(^-dimethylaminoäthyl)-ll-oxo- reine 8-Methyl-10-(j5-diäthylaminoäthyl)-ll-oxo-di-

dibenzo-tb.fj-thia-fll-aza-^l-cycloheptadien-ß.o] der benzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der For-

Formel mel

CH₃ ,C₂H₅
/ 60

CH₂-CH₂-N: CH₂-CH₂-N;

'■ CH, N C

6 ³ \ ■ '

als farblose Kristalle vom F. 109 bis 110° C. 70 " S

I 062 246

als farblose Kristalle vom F. 72 bis 73° C ergibt. Ausbeute: 90% der Theorie.

Das aus einem Gemisch Alkohol—Essigsäureäthylester kristallisierte Hydrochloric! zeigt den F. 197 bis 199° C und ist in Wasser gut löslich.

Beispiel 3

Das 8 - Methyl -10 - (ß - N -isopropyl -N- methyl - aminoäthyl) -11 -oxo-dibenzo- [b,f] -thia-[l] -aza-[4] -cycloheptadien-[2,6] der Formel

CH₃
CH₂-CH₂-N :

H₃C.

N-

O -C

CH-

CH₃

CH,

äthylchlorid in 40 cm³ wasserfreiem Benzol. Nachdem man 3 Stunden unter Rückfluß gekocht hat, zerstört man das überschüssige Natriumamid mit wenig Methylalkohol, filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und dampft das Filtrat im Vakuitm zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 150 cm³ Essigsäureäthylester aufgenommen, mit verdünnter Schwefelsäure ausgezogen, und die wäßrige saure Lösung wird mit Alkali versetzt. Die entstandene Base wird in Essigsäureäthylester aufgenommen, und das

ίο Lösungsmittel wird nach dem Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat abdestilliert. Das verbleibende Öl wird beim Stehen fest, und nach dem Umkristallisieren aus Äther—Petroläther erhält man das reine 7-Methyl-10 - (ß - dimethylaminoäthyl) -11 - oxo - dibenzo - [b,f] - thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der Formel

CH₉-CH₂-N:

CH,

N-

wird als farblose Kristalle vom F. 92 bis 93° C, durch Umkristallisation der rohen Base aus Petroläther, erhalten, indem man nach den Angaben des Beispiels 1 an Stelle des ^-Dimethylaminoäthylchlorids 28,5 g /?-N-Isopropyl-N-methyl - aminoäthylchlorid verwendet. Ausbeute: 85% der Theorie.

Das in Essigsäureäthylester mit Hilfe von alkoholischer Salzsäure gewonnene Hydrochlorid stellt ein farbloses Kristallpulver vom F. 209 bis 210° C dar, das in Wasser leicht löslich ist.

Beispiel 4

Das 8 - Methyl -10 - (γ - dimethylaminopropyl) -11 - oxodibenzo -[b,f] -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadien-[2,6] der Formel

CH,

\_ί -Π-Ο

N-

— C H₂—CH₂
O

J-N >

CH,

gewinnt man als farblose Kristalle vom F. 83 bis 85° C nach den Angaben des Beispiels 1, indem man an Stelle des ß-Dimethylaminoäthylchlorids 24,5 g y-Dimethylaminopropylchlorid verwendet. Ausbeute: 92% der Theorie.

Das Hydrochlorid, in einem Alkohol-Essigsäureäthylester-Gemisch dargestellt, zeigt einen F. von 170 bis 172° C; in Wasser ist es leicht löslich.

Beispiel 5

10g 7-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] werden mit 2,3 g Natriumamid in 150 cm³ wasserfreiem Dioxan 3 Stunden unter Rückfluß und Rühren bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung gekocht. Man kühlt nun auf 70° C ab und versetzt tropfenweise unter energischem Rühren innerhalb als farblose Kristalle vom F. 75 bis 76°C. Ausbeute: 90°/₀ der Theorie.

Aus der Base stellt man das Hydrochlorid durch Neutralisieren der alkoholischen Lösung mit der berechneten Menge Salzsäure in Essigsäureäthylester her. Es schmilzt bei 236 bis 237° C und ist in Wasser löslich.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 7-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] wird entsprechend dem für das 8-Methyl-ll-oxodibenzo-P^fJ-thia-flJ-aza-^-cycloheptadien-^o] im Beispiel 18 beschriebenen Verfahren dargestellt.

Aus 3-Chlor-4-nitro-toluol und Thiosalicylsäuremethylester erhält man den 2-Nitro-5-methyl-diphenylsulfLd-2'-carbonsäuremethylester vom F. 86 bis 88⁰C. Durch katalytische Hydrierung wird daraus der 2-Amino-5-methyl-diphenylsm^d-2'-carbonsäuremethylester vom

F. 82 bis 84° C gewonnen, der beim Erhitzen auf 240 bis 27O⁰C das 7-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,fj-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] vom F. 272 bis 274° C liefert.

Beispiel 6

Bei Verwendung von 10 g 6-Methyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] an Stelle der 7-Methylverbindung des Beispiels 5 erhält man 6-Methyl-10 - (ß - Dimethylaminoäthyl) -11 - oxo - dibenzo - [b,f] - thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der Formel

CH₉-CH₉-N:

N-

-C

CH,

CH₃ b

als farblose Kristalle vom F. 105 bis 107°C. Ausbeute:

30 Minuten mit einer Lösung von 8 g ß-Dimethylamino- 7° 87% der Theorie.

Das in einem Äthanol-Essigsäureäthylester-Gemisch dargestellte Hydrochloric! hat einen F. von 240 bis 241°C und ist in Wasser löslich.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 6-Methyl-l l-oxo-dibenzo-tb.fJ-thia-tlJ-aza-^-cycloheptadien-[2,6] wurde analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren für die 8-Methylverbindung hergestellt.

Die Umsetzung von 2-Brom-3-nitro-toluol mit Thiosalicylsäuremethylester in Gegenwart von Natriummethylat gibt den 2-Nitro-6-methyl-diρhenylsulfid-2'-carbonsäuremethylester vom F. 100 bis 102⁰C, aus welchem man durch katalytische Hydrierung den 2-Amino-6-methyl-diphenylsulfid-2'-caxbonsäuremethylester vom F. 86 bis 87⁰C erhält. Die Schmelze dieser Aminoverbindung bei 240 bis 270° C liefert das 6-Methyl-ll-oxodibenzo-fb.fj-thia-^j-aza-^-cycloheptadien-P.o] vom F. 257 bis 258⁰C.

Beispiel 7

^r ao

Bei Anwendung von 7,8-Dimethyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] statt des 7-Methyl41-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadiens-[2,6] im Beispiel 5 erhält man das 7,8-Dimethyl-10 - (ß - dimethylaminoäthyl) -11 - oxo - dibenzo - [b,f] - thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der Formel

mit wenig Methanol, filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 200 cm³ Äther auf. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen und die wäßrige saure Lösung mit Alkali versetzt, wobei sich die Base als· Öl ausscheidet. Man nimmt in Äther auf, trocknet die Ätherlösung über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther im Vakuum. Man erhält so 15 g 8-Methoxy-10 - (ß - dimethylaminoäthyl) -11 - oxo - dibenzo - [b,f] - thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] der Formel

CH₃O

CH₂-CH₂-N;
O

N C

CH,

CH_a

CH,

35 als schwachbraunes dickflüssiges Öl.

Eine Lösung der Base in Essigsäureäthylester ergibt durch Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure das farblose Hydrochlorid vom F. 189 bis 192⁰C, welches in Wasser gut löslich ist.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete S-Methoxy-ll-oxo-dibenzo-tb.fj-thia-flj-aza-^J-cycloheptadien-[2,6] wurde folgendermaßen hergestellt:

Bei der Umsetzung von l-Methoxy-S-nitro^-chlorbenzol mit Thiosalicylsäuremethylester in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat erhält man den 2-Nitro-4-methoxy-diphenylsulnd-2'-carbonsäuremethylestervom F. 105 bis 106⁰C. Daraus wird durch katalytische Hydrierung der2-Amino-4-methoxy-diphenylsulfid-2'-carbonsäuremethylester vom F. 134 bis 135° C gewonnen, welcher, auf 240 bis 270⁰C erhitzt, das 8-Methoxy-ll-oxodibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] vom F. 218 bis 219° C liefert.

Beispiel 9

Verwendet man an Stelle des /3-Dimethylaminoäthylchlorids vom Beispiel 810,3 g /S-Diäthylaminoäthylchlorid, so erhält man das 8-Methoxy-10-((8-diäthylaminoäthyl)-ll-oxo-dibenzo^b.fJ-thia-^-aza-^J-cycloheptadien-pjo] der Formel

H₃C

HX

40

als farblose Kristalle vom F. 114 bis 115⁰C. Ausbeute: 90% der Theorie.

Das Hydrochlorid, in Alkohol—Essigsäureäthylester dargestellt, ist ein farbloses Pulver vom F. 255 bis 257° C (Zersetzung).

Der obengenannte Ausgangsstoff kann ζ. Β. folgendermaßen hergestellt werden:

Durch Reaktion von l,2-Dimethyl-4-nitro-5-chlorbenzol mit der Lösung von Natriumthiosalicylsäuremethylester in Methanol erhält man den 2-Nitro-4,5-dimethyldiphenylsulfid - 2' - carbonsäuremethylester vom F. 93 bis 95°C. Die anschließende katalytische Reduktion liefert die entsprechende Aminoverbindung vom F. 130 bis 132⁰C, und nach der Schmelze bei 240 bis 270° C gewinnt man das 7,8-Dimethyl-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6] vom F. 303 bis 305⁰C.

Beispiel 8

15g 8-Methoxy-ll-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[l]-aza- 60
[4]-cycloheptadien-[2,6] und 3,2 g Natriumamid werden
in 150 cm³ wasserfreiem Dioxan unter Rühren und Rück- ^y \ / ^N''

fluß bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung er- \ g /

hitzt. Hierauf kühlt man auf 6O⁰C ab, versetzt tropfenweise unter energischem Rühren innerhalb 30 Minuten mit 65 als schwachbraunes dickflüssiges Öl. Ausbeute: 88% der einer Lösung von 8,5 g ^-Dimethylaminoäthylchlorid in Theorie.

40 cm³ wasserfreiem Benzol und erhitzt unter Rühren Das in Essigsäureäthylester mit Hilfe von alkoholischer

weitere 2 Stunden zum Sieden. Nachdem die Reaktions- Salzsäure gewonnene Hydrochlorid stellt ein farbloses mischung einige Stunden bei Zimmertemperatur ge- Kristallpulver vom F. 190 bis 192°C dar; es ist in Wasser standen hat, zerstört man unverbrauchtes Natriumamid 70 gut löslich.

CH₅₁0

	-CH₂	-N^	/C₂H₅
	O π
CH₂	Il C	1	C₂H₅

1 1

Beispiel 10

Das 8-Methoxy-10-(y-dimethylaminopropyl)-ll-oxo-dibenzo-[b,f] -thia- [1] -aza- [4] -cycloheptadien- [2,6] der Formel

CH,

CH₂-CH₂-CH₂-N;
O

CH.0

CH_a

wird in Form farbloser Kristalle vom F. 104 bis 106⁰C nach Umkristallisation der rohen Base aus Isopropanol— Petroläther erhalten, wenn man nach den Angaben des Beispiels 8 an Stelle des ^-Dimethylaminoäthylchlorids 9 g y-Dimethylaminopropylchlorid verwendet. Ausbeute: 78% der Theorie.

Das Hydrochlorid, in einem Alkohol-Essigsäureäthylester-Gemisch dargestellt, weist einen F. von 141 bis 143⁰C auf, enthält 1 Mol Kristallwasser und ist in Wasser gut löslich.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Heterocyclen, dadurch gekennzeichnet, daß 11-Oxo-

dibenzo-Objfj-thia-flJ-aza-^-cycloheptadien-^oj-verbindungen, die in 10-Stellung unsubstituiert sind und die lediglich in den Stellungen 6 bis 9 durch mindestens eine Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sind, mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkanolen der allgemeinen Formel

;n—α—ζ

worin R₁ und R₂ niedrigmolekulare Alkylreste, A eine gerade oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylen- und Z eine Estergruppe bedeuten, umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Salze übergeführt werden.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ll-Oxo-dibenzo-[b,fjtHa-[l]-a2a-[4]-cycloheptadien-[2,6]-verbmdungen,die in 10-Stellung unsubstituiert sind und die lediglich in den Stellungen 6 bis 9 durch mindestens eine Methyloder Methoxygruppe substituiert sind, mit reaktionsfähigen Estern von Halogenalkanolen umgesetzt und hierauf die erhaltenen Halogenverbindungen mit sekundären Aminen behandelt werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 824 944, 841 750.

909 579/425 7.59