AT336017B

AT336017B - Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoindan-derivate und ihrer saureadditionssalze

Info

Publication number: AT336017B
Application number: AT359175A
Authority: AT
Original assignee: Christiaens Sa A
Priority date: 1973-03-02
Filing date: 1975-05-12
Publication date: 1977-04-12
Also published as: ATA359175A

Description

EMI1.1

EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5

EMI1.6

EMI1.7

EMI1.8

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 2- (Phenyl- oder 2-Pyridyl) -aminoindan der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin A obige Bedeutung hat, mit Natriumamid (NaNH2) zum Natriumsalz des 2- (Phenyl- oder 2-Pyridyl)- - aminoindans umsetzt und dieses Natriumsalz dann mit einem halogenierten Amin der Formel
EMI2.2
worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet und n, R. und R, die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (1) mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein gewünschtes Säureadditionssalz überführt wird.

Die Verbindung der Formel (II), welche als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, kann nach verschiedenen Verfahren erhalten werden :
1. Dieses Verfahren umfasst die zwei folgenden Schritte : a) Reaktion von 2-Keto-3-cyanoindan der Formel
EMI2.3
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Aminopyridin (wie inJ. C. S. [19611, S. 178 beschrieben) zu
EMI2.4

EMI2.5

EMI2.6
(Phenyl-nach dem Bouveault-Blano-Verfahren.

2. Dieses Verfahren umfasst die Reaktion des Esters von Methansulfonsäure und 2-Indaool der Formel
EMI2.7
mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin.

3. Dieses Verfahren umfasst die zwei folgenden Schritte : a) Reaktion des 2-Indanons der Formel
EMI2.8

mit Anilin, einem substituierten Anilin oder 2-Pyridin zu einem N- (Phenyl- oder 2-Pyridyl)-2-iminoindan der Formel
EMI3.1
b) Reduktion des N-Phenyl- (oder 2-Pyridyl)-2-iminoindans mit Natriumborhydrid.

Die Verbindungen der Formel (I) haben interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind wirksam gegen Herzrhythmusstörungen.

Die genannten Verbindungen können für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen wie vorzeitiger Herzkontraktion, ventriculärer und supraventriculärer Tachycardias, sowohl idiopatisch als auchnach einer Cardiopathie oder nach einer Coronaerkrankung, Herzrhythmusstörungen durch digitale Intoxikation sowie Herzflattern, insbesondere in frühem Stadium, Anwendung finden.

Es ist bekannt (Koch-Weser, J-Arch. Int. Med. 129 [1972], S. 763), dass keines der bisher verfügbaren Mittel gegen Herzrhythmusstörungen als prophylaktisches Mittel gegen Tachycardias und Herzflattern ventriculären Ursprungs zufriedenstellend ist.

Die orale Wirksamkeit der bekannten Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, wie Procainamid oder Lidocain, ist entweder zu kurz, so dass eine wiederholte Verabreichung bei Tag und Nacht erforderlich ist (z. B. bei Procainamid), oder zu niedrig für eine praktische Verwendung (z. B. bei Lidocain), oder ihre therapeutische Aktivität ist mit häufigen und gefährlichen Nebeneffekten, wie Hypotension (Procainamid), Herzstillstand, Agranulocytose oder Idiosyncrasie, verbunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bei oraler Verabreichung sehr aktiv, obzwar sie auch parenteral verabreicht werden können. Sie haben auch eine lange Aktivitätsdauer und dämpfen die Myocardfunktion nicht.

Bisher war kein oral aktives Mittel gegen Herzrhythmusstörungen bekannt, welches nicht gleichzeitig auf die Myocardfunktion dämpfende Wirkung hatte.

Die Aktivität gegen Herzrhythmusstörungen bei oraler Verabreichung der Verbindungen der Formel (t) wurde durch Versuche an Ratten geprüft, wobei Aconitin angewendet wurde, welches vorzeitige Herzkontraktionen und den Tod der Tiere bewirkt.

Dabei wurden folgende Versuchsbedingungen angewendet : Tiere : Männliche oder weibliche Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 380 und 450 g.

Aconitinlösung :
EMI3.2

Lösung der untersuchten Verbindung :
0, 75% ig in destilliertem Wasser.

Verfahren :
Sechs willkürlich gewählte Tiere wurden für jede Verbindung herangezogen. Die Verbindung wird auf oralem Wege in einer Dosis von 75 mg/kg (1 ml der 0, 75%igen Lösung/100 g Körpergewicht) 75 min vor Beginn der intravenösen Perfusion der Aconitinlösung verabreicht.

60 min nach Verabreichung der Versuchsverbindung werden die Tiere durch intraperitonale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert, und die Drosselader wird durchtrennt. In die Ader wird ein Katheter eingeführt und fixiert.

Das EKG (D II-Ableitung) wird dann ständig aufgezeichnet. Die Perfusion der Aconitinlösung wird 75 min nach Verabreichung der Versuchsverbindung begonnen.

Das durch die Injektionsvorrichtung abgegebene Volumen beträgt 0,287 ml/min, die Dosis des verabreichten Aconitinnitrats ist 0, 895 y/min (0, 20 bis 0, 24 y/100 g. min entsprechend dem minimalen und maximalen Gewicht der Tiere).

Der Versuch wird beendet, sobald sich die ersten Extrasystole zeigen, und die Zeit ab Beginn der Perfusion wird festgehalten.

Die Ergebnisse werden als mittlere Gesamtdosis an injiziertem Aconitin für eine Tiergruppe ausgedrückt.

Die relative Aktivität zwischen einer untersuchten Verbindung und einer Vergleichssubstanz (Lidocain, Procainamid) wird in folgender Weise errechnet :

EMI4.1

EMI4.2

EMI4.3

EMI4.4

EMI5.1
diemazeutisch annehmbaren Streckmitteln oder Trägern enthalten.

Parenterale Präparate können die Form einer Lösung für die Perfusion oder für intravenöse und intramuskuläre Injektionhaben. Eine solche Lösung kann 0, 2bis 2 Teile einer Verbindung der Formel (I)/1000 Teile enthalten.

Das parenterale Präparat kann entweder eine Lösung für die direkte Anwendung in der Perfusion sein und eine Menge an aktivem Bestandteil wie oben genannt enthalten oder eine konzentrierte Lösung mit 1 bis 10% aktivem Bestandteil sein, welche vor der Verwendung verdünnt wird.

Die Anfangsdosis an aktiver Komponente kann während 2 oder 3 Tagen 200 bis 800 mg/Tag betragen, die Dauerdosis liegt in der Grössenordnung von 25 bis 300 mg/Tag.

Wenn eine einzige Dosis zur Erzielung eines therapeutischen Effektes ausreicht, liegt diese Dosis meist zwischen 50 und 300 mg.

Der aktive Bestandteil kann gleichzeitig auf parenteralem Wege (z. B. durch Perfusion) und auf oralem Wege verabreicht werden.
EMI5.2

92 g 2-Aminopyridin werden auf 125 C erhitzt und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Indanmesylat wird dann allmählich zugefügt, so dass eine Temperatur von 125 bis 1300C eingehalten wird. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung weitere 15 min bei 1250C gerührt und dann gekühlt. 200 ml Äther, 200 ml Wasser und kaustische Soda werden dann zugefügt, um einen pH-Wert von 11 einzustellen. Nach Dekantieren wird die Ätherphase mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Durch Filtrieren des trokkenen Produktes werden 67 g eines Öls erhalten. Dieses Öl wird unter vermindertem Druck (0, 5 mm Hg) destilliert.

Nach Entfernen von Inden und 2-Aminopyridin werden 24 g einer Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 175 bis 1780C erhalten. Diese Flüssigkeit verfestigt sich. Fp. 97 bis 98 C.

Analyse :
EMI5.3
:0, 034 Mol (2-Pyridyl)-2-aminoindan und 0, 051 Mol Natriumamid werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff in 100 ml Benzol gerührt. 0, 0374 Mol Y-Chlorpropyldimethylamin werden dann zugefügt und die Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt.

Nachdem 11 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde, wird die Mischung gekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird dann dekantiert und die Benzolphase zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 75 ml 2 N Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert.

Der pH-Wert der wässerigen Phase wird auf 6, 5 eingestellt und diese Phase mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformlösung wird zur Trockne eingedampft, der erhaltene Rückstand mit 25 ml Aceton behandelt und das gewünschte Produkt aus einer Mischung aus Aceton und Methanol umkristallisiert. Fp. 169 bis 170, 50C.

Analyse :
Berechnet : C 68, 76 H 7, 89 N 12, 66 Cl 10, 68%
Gefunden : C 68, 5 H 7, 75 N 12, 4 Cl 10, 5 %
EMI5.4
2 : HerstellungvonN- (ss-Diäthylaminoäthyl)-N- (2-pyridyl)-2-aminoindan-Oxalat- chloräthylamin an Stelle von'y-Chlorpropyldimethylamin hergestellt.

Das aus Aceton umkristallisierte Oxalat schmilzt bei 111 bis 114 C.

Analyse :
Berechnet : C 66, 14 H 7, 32 N 10, 5%
Gefunden : C 65, 8 H 7, 2 N 10, 3%

EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3
stellt.

Nachdem die Reaktionsmischung in Benzol 12 h lang unter Rückfluss erhitzt wurde und gekühlt wurde, wird Wasser zugefügt und die organische Phase dekantiert und mit 1 N Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert wird dann auf 5,5 bis 6 eingestellt und das erhaltene Monohydrochlorid mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Methanol schmilzt das Monohydrochlorid bei 204 bis 206 C.

Analyse :
Berechnet : C 70, 46 H 7, 88 N 11, 74 Cl 9, 91%
Gefunden : C 70, 1 H 7, 68 N 11, 5 Cl 9,82%
EMI6.4
aminoindan und #-Chlorbutyldiäthylamin verwendet werden.

Das erhaltene Öl (12,5 g) wird aus Äthylacetat kristallisiert. Fp. 124 bis 124, 50C (Hydrochlorid).

Analyse :
Berechnet : C 74,06 H 8, 92 N 7,51 Cl 9, 51%
EMI6.5

EMI6.6

EMI6.7
aminoindan und Chlorbutylpiperidin verwendet werden. Das Endprodukt wird als Öl erhalten.

Dieses Öl wird mit 1 N Salzsäure behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die saure wässerige Phase wird auf einen pH-Wert von 6 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Das erhaltene Monohydrochlorid wird aus einer Mischung von Methyläthylketon und Methanol umkristallisiert. Fp. 170 C.

Analyse :
Berechnet : C 74, 87 H 8, 64 N 7, 28 Cl 9, 21%
Gefunden : C 74, 75 H 8, 55 N 7, 34 Cl 9, 29% B e i s p i e l 6 : Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-dihydroxyäthylaminopropyl)-2-aminoindan
EMI6.8

Das abgetrennte Produkt wird in das entsprechende Fumarat überführt, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Fp. 137 bis 138 C.

Analyse :
Berechnet : C 66, 36 H 7, 28 N 5, 95%
Gefunden : C 66,28 H 7,23 N 6, 00 %
EMI6.9

Diese Verbindung wird wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Phenyl- aminoindan und y-Chlorpropyldiallylamin verwendet werden.

Ein Monohydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1390C wird nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhalten.

Analyse :
Berechnet : C 75, 26 H 8, 16 N 7, 31 Cl 9,26%
Gefunden : C 75, 22 H 7, 97 N 7,24 Cl 9,09%
Beispiel 8: Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-N'-methyl-N'-äthylaminopropyl)-2-aminoindan- -Monohydrochlorid (Formel I : A = Phenyl, R = CH, R2 = C2H5, n = 3)
Diese Verbindung wird wie im Beispiel beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Phenylaminoindan und y-Chlorpropylmethyläthylamin verwendet werden.

Das aus Äthylacetat umkristallisierte Monohydrochlorid schmilzt bei 126 bis 127 C.

Analyse :
Berechnet : C 73, 12 H 8, 48 N 8,12 Cl 10,28%
Gefunden : C 73, 01 H 8, 35 N 8, 21 Cl 10, 57%
Beispiel 9: Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-N'-äthyl-N'-propylaminopropyl)-2-aminoindan- -Monohydrochlorid (FormelI:A=Phenyl,R1=C2H5,R2=C3H7,n=3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Phenylaminoindan und &gamma;-Chlorpropyläthylpropylamin verwendet werden. Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 107 bis 1080C.

Analyse : Berechnet : C 74, 06 H 8, 92 N 7, 51 Cl 9, 51%
Gefunden : C 74, 01 H 8, 85 N 7, 25 Cl 9, 64 B e i s p i e l 10 : Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-hydroxyäthyläthylaminopropyl)-2-aminoindan- -Monohydrochlorid (Formel I : A = Phenyl, R1 = C2h5, R2 = CH OH, n = 3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Phenylaminoindan und y-Chlorpropylhydroxyäthylamin verwendet werden.

Das gewünschte Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylmethylketon bei 98 bis 100 C.

Analyse :
Berechnet : C 70, 47 H 8, 53 N 7,47 Cl 9,45%
Gefunden : C 70, 55 H 8, 10 N 7, 52 Cl 9, 42%
EMI7.1
11: HerstellungvonN-Phenyl-N-(6-methylpropylaminobutyl)-2-aminoindan-Oxalat&gamma;-Chlorbutylmethylpropylamin verwendet werden.

Das aus einer Mischung von Äthylacetat und Methanol umkristallisierte Oxalat schmilzt bei 155 bis 157 C.

Analyse :
Berechnet : C 70, 39 H 8, 13 N 6, 57%
Gefunden : C 70, 67 H 8, 02 N 6, 70%
Beispiel 12: Herstellung von N-Phenyl-N-[(&gamma;-N'-methyl-N'-propyl)-aminopropyl]-2- - aminoindan-Monohydrochlorid
EMI7.2
:&gamma;-Chlorpropylamethypropylamin verwendet werden.

Das gewünschte Monohydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 112,8 C (Mettler).

Analyse :
Berechnet : C 73, 61 H 8, 71 N 7, 81 Cl 9, 88%
Gefunden : C 73, 38 H 8, 55 N 8, 10 Cl 10,01% B e i s p i e l 13: Herstellung von N-Phenyl-N-(&gamma;-N'-äthyl-N'-isopropylaminopropyl)-2- - aminoindan- Monohydrochlorid (Formel I : A = Phenyl, R1 = C2H5, R2 = CH (CHg) , n = 3)
Diese Verbindung wird wie in Beispiel 1 erhalten, mit der Ausnahme, dass 2-Phenylaminoindan und &gamma;-Chlorpropyläthylisopropylamin verwendet werden. Das gewünschte Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 196 bis 1980C (mit 1 Mol HO).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Analyse : Berechnet : C 64, 64 H 8, 49 N 6, 55 Cl 16, 59% Gefunden : C 64, 60 H 8, 60 N 6, 45 Cl 16, 24% PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Aminoindan-Derivate der allgemeinen Formel EMI8.1 worin n 2,3 oder 4 ist, die Gruppe (CH) gerade oder verzweigtkettig ist, R1 und R2 je eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Piperidin-, Pyrroli- EMI8.2 stoffatom einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-, Piperazin- oder Methylpiperazinring bilden, sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(Phenyl- oder 2-Pyridyl)

- - aminoindan der allgemeinen Formel EMI8.3 worin A obige Bedeutung hat, mit Natriumamid zum Natriumsalz des 2- (Phenyl- oder 2-Pyridyl)-aminoindan umsetzt und dieses Natriumsalz dann mit einem halogenierten Amin der Formel EMI8.4 worin Hal ein Halogenatom bedeutet und n, RundR die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein gewünschtes Säureadditionssalz überführt wird. <Desc/Clms Page number 9>

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin A eine Phenylgruppe bedeutet, n = 3 oder 4, R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R2 eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Phenylaminoindan mit Natriumamid zum Natriumsalz umsetzt und dieses Natriumsalz mit Chlorbutyldiäthylamin, Chlorpropylmethyläthylamin, Chlorpropyläthylpropylamin, Chlorbutylmethylpropylamin, Chlorpropylmethylpropylamin oder Chlorpropyl- äthylisopropylamin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin A eine 2-Pyridylgruppe darstellt, n = 2 oder 3 ist und R1 und R2 je eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Piperidinring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man das (2-Pyridyl)-2-aminoindan zum Natriumsalz umwandelt und dieses mit Chlorpropyldimethylamin, Chloräthyldiäthylamin oder Chloräthylpiperidin umsetzt. EMI9.1 sphäre in einem Lösungsmittel wie Benzoldurchgeführt wird und das chlorierte Amin dann zugefügt wird und die Mischung bei Raumtemperatur reagieren gelassen wird.