DE2438965A1

DE2438965A1 - Basisch substituierte 3,4-dihydro2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2438965A1
Application number: DE2438965A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Kaiser; Rudolf Dr Kunstmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-08-14
Filing date: 1974-08-14
Publication date: 1976-02-26
Also published as: GB1516534A; US4014884A; ATA629675A; BE832464A; AT347466B; CA1064497A; NL7509481A; FR2281762A1; JPS5143768A; FR2281762B1; DK367275A; IE41600B1; LU73196A1; IE41600L

Description

Basisch substituierte 5* 4-DiLydro-2H-isochinolin-1-thione
und Verfahren zu ihrer Herstellung

3,4 Dihydrc-2H-isochinolin-1-th:I.oi>e mit neutralen Substituenten sind bereits bekannt. In der US-Patentschrift J> 644 366 und den BT-03 1 911 519 und 2 112 026 werden solche Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Herz-Kreislauf-wirksamen Produkten beschrieben.

In der- DT-OS 2 14^ 745 werden analose Verbindungen beansprucht, die hypolipidänisch wirksam sind.

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Es wurden nun in ^-Stellung basisch substituierte J5,4-Dihydro-2H~isochinolin-1~thione gefunda^oie Herz-XreislatJif-wirksairi sind. Gegenstand der Erfindung sind daher ^,^-Dihydroisochinoline der Formel I

worin

R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoff atomen oder den Phenylrest bedeutet,

R einen-Dialkylarninoalkylrest der Formel -A-N^ g ; bedeutet,

in der A' eine gei-adkettige oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe darstellt und R"¹ und R gleich oder verschieden und geradkettige oder verzweigte, niedermolekulare Alkylreste sind sowie auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-.» 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden können, worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls mit Wasserstoff, C₁ - Ch-Alkyl oder dem Phenyirest substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann,

7> 4

R^ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkcxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Als bevorzugte Substituenten kommen für R der Methyl-, A'thyl-

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oder Phenylrest, für R ein Dialkylaminoalkylrest der Formel

-h-lL· r J , worin A eine geradkettige oder verzweigte ^XR°'

c 5

Alkylengruppe mit 2 oder J C-Atomen und R-^ und R gleiche

eg

Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen-darstellen oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden oder den Morpholinorest darstellen, und für R-^

h
und R Wasserstoff oder die Methoxygruppe in Betracht.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie pharmazeutische Zubereitungen dieser Verbindungen,

Das Verfahren zur Herstellung der·erfindungsgemäßen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II a oder II b

NH Y

Il a

= C= S

II b

1 4

■worin R bis R die obige Bedeutung haben und Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen 0-Alkyl- oder S-Alkyl- oder einen S-Phenylrest bedeutet, cyclisiert, oder

-4-

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b) in einer Verbindung der Formel III

III

1 K
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in der üblichen V/eise den Sauerstoff durch Schwefel ersetzt, oder

c) ein Aminothiosäurederivat der Formel IV

IV

1 4
worin R . bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben.

und Y eine ThiocarboxyIgruppe oder deren Derivat bedeutet, oder ein Hydroxycarbonsäurethioamjd der Formel V

worin R¹ bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder

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d) ein N-4iydroxyalkyl-substituiertes Benzoesäure thioamid der Formel VI

VI

Λ 4

■worin R' bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, c'/clisiert, oder

1 2

e) in einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R Wasserstoff bedeuten und R^ und R die genannte Bedeutung ha-

1 2

ben, nachträglich die Substituenten R und/oder R durch Alkylierung einführt, oder

f) in einer Verbindung der Formel VII

VII

^RV(CH₂)_n κ .

1 3 4

- -worin R , Br und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in derfnjeine Zahl von 1 bis 4 und Y einen durch ein sekundären Amin ersetzbaren Substituenten darstellt, mit einem sekundären Amin umsetzt, oder

g) in einer Verbindung der Formel VIII

-6-

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VIII

1 *> 4

worin R , Pr und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in der η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, die Arcinogruppe nachträglich substituiert, oder

h ) in einer Verbindung der Formel χχ

S
Λ

IX

1 ■*> 4
worin R , R-^ und R die zur Formel I genannte Bedeutung ha-

ν R

beil, η eine Zahl von 1 - 4, R' und R einen niedermolekularen Alkylrest und Y und Z die Hydroxyl-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellen, cyclisierb, oder

Rr

R',

in einer Verbindung der Formel ix, worin R, Rr, R und η die genannte Bedeutung haben und Y und Z einen durch ein primäres Amin oder V/asser ersetzbaren Rest bedeuten, mit einem primären Amin oder durch Behandlung mit Wasser cyclisiert.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formeln II a und II b für die Verfahrensweise a) erfolgt über ein Amin der Formel χ

-7-

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welches durch katalytische Hydrierung des entsprechenden Nitrils der Formel

XI

hergestellt werden kann. Dieses Nitril kann durch Alkylierung des entsprechenden Benzylcyanids der Formel XIl"

XII

mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriurnamid im indifferenten Lösungsmittel, zweckmäßig nach der,in Liebigs Annal*~en Bd. 561 (19^9), S< 52, beschriebenen Methode (Methode A) erhalten werden. Die Verbindungen der Fornel ·χχΐ sind ebenfalls nach dieser Methode aus den entsprechenden Benzylcyaniden (R. = H) zugänglich.

Die Darstellung von Diphenylacetonitrilen (R *= Phenyl), die in einem der Phenylringe Substituenten tragen, gelingt nach einem Verfahren von T. Kametani et. al.(j. Org. Chem. J>6, j527 {1971))· Dabei wird ein ortho-Halogenalkoxybenzol mit NaNKp in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder THF

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zu dem entsprechenden Dehydrobenzol umgesetzt, das in situ Benzylcyanid addiert und das gewünschte substituierte Derivat ergibt (Methode B).

Das so dargestellte Nitril der Formel Xl wird dann in mit Ammoniak gesättigtem Äthanol oder Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator, bei 70 - 120 atU Druck und .100 - 125°C während 8-36 Stunden zu einem Amin der Formel X hydriert. Man arbeitet zweckmäßig nach der in Org. Synth. 2^, 7I (1943) ,angegebenen Vorschrift. Das erhaltene Amin der Formel X wird nun nach üblichen Methoden in ein zum Ringschluß befähigtes Derivat der Isothiocyansäure II a oder II b überführt.

Die Darstellung der Isothiocyanate II b erfolgt beispielsweise nach J. Am. Chem. Soc. J3i_, (1959) Seite 4328. Die Amine (X) werden dabei mit CS₂ und einer Base (z.B. Triäthylamin) .in Gegenwart von Chlorameisensäureestern in Dithiocarbaminsäureester überführt, welche bei einem Überschuß an Base (z.B. Triäthylamin) die entsprechenden Isothiocyanate liefern. Oder man setzt das Arnin(X) oder dessen Hydrochlorid mit Thiophosgen in Gegenwart einer Base wie Na^CO^ oder CaCO.,. im wäßrigen Medium um (vg. Houben-V.'eyl "Methoden der organischen Chemie", Bd. IX, 875 (1955)).

Für die Darstellung von Thiocarbaminsäureestern (II a, Y = OR) · geht man am zeckmäßigsten von den Isothiocyanaten (II b) aus, die mit einem Alkohol oder einem Alkoholat zu den gewünschten Verbindungen bei Temperaturen zwischen 20°C und 8o°C ohne Lösungsmittel bzw. das Alkoholat gelöst im entsprechenden Alkohol umsetzt. Diese Methoden sind z.B. in J. Am. Chem. Soc. 77, 581 (1955) oder §2, 900, (1943) beschrieben.

Ebenso lassen sich die Dithiocarbaminsäureester (II a, Y= S-R) aus· den Isothiocyanaten (II b) durch Umsetzung mit Mercaptanen

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gewinnen. Man geht dabei so vor, daß man das Mercaptan in 20 50 % Natronlauge löst und das Senföl zutropfen läßt und anschließend ansäuert, (vgl. Chem. Abs.tr. (1910), 910).

Zur Darstellung der Thioharnstoffe (Ha, Y = N*^ geht man z.B. entweder von dem Amin (X) aus, das mit Ammoniumrhodanid in V/asser bei Gegenwart einer Mineralsäure (z.B. HCl) bei erhöhter Temperatur zum Thioharnstoff umgesetzt wird (vgl. Arzneimittel Porschg. 2, 125 (1952)) - man kann auch in eine m inerten Lösungsmittel, z.B. Chlorbenzol, das mit HCl gesättigt ist, arbeiten - oder man setzt das Senföl (II b) bei Raumtemperatur ?n wäßriger, alkoholischer Ammoniaklösung zum Thioharnstoff um (vgl. Chem. Ber. _8o, 275 (19^7)).

Für die Darstellung der verschieden substituierten Thioharnstoffe (II a, Y = NH-R) folgt man den Angaben in J. Am. Chem. Soc. 5J^ 1909 (1929), wobei das Amin (X) mit einem Senföl oder das Senföl (II b) mit einem Amin ohne Lösungsmittel oder in Alkohol gelöst unter Rückfluß umgesetzt wird. Für Thioharnstoffe (II a, Y = NRR') wird das Senföl (II b) mit einem sekundären Amin bei 0 C oder unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Essigester umgesetzt (vgl. Chem. Bor. 28. 2935 (I895)).

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel Ha gehören Thiocarbaminsäureester Y = 0-Alkyl (1-4 C-Atomen), 0-Phenyl sowie Thioharnstoffderivate mit Y = N-Alkyl (1-4 C-Atome), N-Phenyl.

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Verfahrensy.'eise a):

Die Umsetzung nach Verfahrensweise a) erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die Verbindungen der. Formel II a oder II b v/erden in Gegenwart eines Katalysators mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt-. Als Katalysatoren kommen vor allem Viasserfreie oder praktisch wasserfreie saure Katalysatoren in Betracht, bevorzugt Polyphosphorsäuren Phosphoroxichlorid, konz. Sehne fei säure oder Lewis-Säuren wie z.B. AlCl-.. Als Lösungsmittel kommen - sofern sie zur Umsetzung verwendet werden - indifferente wasserfreie organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. CCl₁, oder Trichloräthylen, ferner CSp oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die ange-■wandten Temperaturen sind von den eingesetzten Reaktanten abhängig und variieren zwischen -15 C und 150°C.

Verfahrenswe is e b)';

Die Ausgangsverbindungen der Formel III für die Verfahrensweise b) werden ebenfalls nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Als Ausgangsstoffe dienen Verbindungen der Formeln II a und II b, die anstelle des Schwefelatoms sin Sauerstoffatom enthalten. Die Herstellung erfolgt analog aus den Aminen der Formel X.

Isocyanate werden z.B ausgehend von den Aminen (X) mit Phosgen in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Essigester oder Chlorbenzol dargestellt. Man folgt zweckmäßigerweise der Vorschrift, angegeben in Org. Synth. Coll. Vol. II, 455 (1945) oder in Liebigs Ann. Chem. 5o2, 105, I06 (1949).

Caroaminsäureester (Y=OR) werden am einfachsten nach einer abgewandelten Methode, beschrieben in Org. Synth. Coll. Vol.

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II, 278 (19^3) hergestellt. In Gegenwart einer Base (z.B. Na₂CO-, oder NaOH) wird das Amin mit einem Chlorameisensäureester in einem indifferenten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Essigester oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie CCl^, "bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Oder man geht von den Isocyanaten (II b) aus und erwärmt sie mit der berechneten Menge an Alkohol mit oder ohne Zusatz eines indifferenten Lösungsmittels (Benzol, Essigester z.B) (vg. J. Am. Chem. Soc. 62, 218 (19^0).

Zur Darstellung der Harnstoffe bedient man sich z.B. der Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. j51_, 1797 (1929). Hierbei wird das Amin X mit Nitroharnstoff in V/asser oder einem V/asser/ Alkoholgemlsch bei Raumtemperatur oder unter gelindem Erwärmen zum Harnstoff umgesetzt. Alkylierte Harnstoffe (Y = NHR bzw. NRR¹) werden aus den Isocyanaten mit einem primären oder sekundären Amin in einem indifferenten Lösungsmittel wie Benzol,· Toluol, Chlorbenzol oder einem aliphatischen, chlorierten Kohlenwasserstoff nach R. 5J., ^22 (1932) dargestellt,

Zur erfindungsgemäßen Überführung der Verbindungen der Formel III in die entsprechenden Schwefelderivate der Formel I nach Verfahrensweise b) verwendet man an sich bekannte Reaktionen. Besonders geeignet ist die Umsetzung mit Pj|S₁₀ in Pyridin oder Toluol mit oder ohne Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z.B. CaO oder man verfährt so, daß eine Verbindung der Formel III mit PCl^ in Pyridin, Benzol oder Toluol zum Imidchlorid umgesetzt wird, das mit HpS oder, einem Thioharnstoff ggf. nach Hydrolyse des intermediär gebildeten Isothiuroniumsalzes Verbindungen der Formel I liefert.

Verfahrensweise c);

Aminotliiosäurederivate der Formel IV und Hydroxycarbonsäurethioami.de ,„

•-Ic:—

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der Formel V_; die sich auf einem der üblichen Wege darstellen lassen, können mit oder ohne saure Katalysatoren wie z.B, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit oder ohne wasserabspaltende Mittel wie z.B. Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, mit oder ohne Lösungsmittel wie z.B. Eisessig, Alkohol oder Sther bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels cyclisiert werden.

Verfahrensweise d):

Die Umsetzung entsprechend Verfahren d) gelingt unter Bedingungen, wie sie für das Verfahrea a) angeben sind.

Verfahrensweise e);

Die nachträgliche Einführung der Substituenten R und/oder R'' in das IsochinolingerUst der Formel XIII gemäß Verfahren e)

xii:

erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wobei man zweckmäßig so vorgeht, daß man mit einem geeigneten Reagens wie z.B. Chlorameisensäureester unter alkylierenden Bedingungen, z.B. mit Alkoholat in Alkohol oder Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, oder auch ohne Base direkt mit dem Alkylierungsmittel umsetzt, wobei zunächst die Thioamidfunktion geschützt wird. In die so erhaltene Verbindung der Formel XIV

S - COOR

XIV

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werden dann durch stufenweise Alkylierung, vorzugsweise mit Natriumamid in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Benzol oder

1 2

Toluol die Substituenten R und/oder R eingeführt, wobei es

1 2

unerheblich ist, ob zuerst mit R oder R substituiert wird.

Bei Verwendung von Chlorameisensäureester als Schutzgruppe führt die anschließende Verseifung und Decarboxylierung, vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren oder Basen in Wasser, Alkoholen oder wäßrigen Alkoholen zu einer Verbindung der Formel I.

Die Verbindungen VII, VIII, IX_; die als Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen Verfahren f, g, h und j dienen, können nach an sich bekannten Methoden synthetisiert werden. Man kann zu ihrer Herstellung auch einem der oben unter a) bis e) angeführten Synthesew.ege folgen.

Verfahrensweise f.):

Die Umsetzung nach Verfahren f, wobei Y in vil bevorzugt ein Halogenatom wie Cl oder J₃ oder einen anderen durch ein sekundäres Amin ersetzbaren Rest wie z,3, den Tosyl- oder Mesyirest bedeutet, erfolgt in Gegenwart eines Überschusses des einzusetzenden sekundären Amins, oder wenn das sekundäre Amin in stöchiometrischer Menge zugegeben wird_; unter Zusatz einer Base wie vorzugsweise Natronlauge, wäiBrige Natriurncarbonatlösung, Triäthylaniin oder Alkoholat in geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Wasser, Alkoholen, wie Methanol oder Butanol, Ä'thern wie Diäthyläther oder Dimethoxyäthylen, aromatischen oder aliphatischen^gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Cyclohexan, Chloroform, Toluol oder Chlorbenzol, polaren Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid oder Gemischen aus den genannten Lösungsmitteln bei einer Temperatur, die zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegt.

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Verfahrensweise g):

Die Alkylierung einer Verbindung der Formel viii gemäß dem Verfahren s) gelingt nach an sich bekannten Methoden, wobei man sich bevorzugt der Alkylierung mit einem Alkylester einer anorganischen oder organischen Säure wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder einem Benzolsulfcnsäurealkylester bedient (z.B. Org. Synth. 44, 72 (1964), Pharm. Chem. J. 193, (I969)), oder eine Verbindung der Formel VIII einer Reaktion mit einer entsprechenden Alkylverbindung unterwirft, wobei die für das Verfahren f) angegebenen Bedingungen Anwendung finden. Man kann auch so vorgehen, daß man die beiden Alkylreste nacheinander einfuhrt. In Betracht kommt dabei die Umsetzung des Amins mit einem Aldehyd oder Keton zur Schiff sehen Base, anschließende Alkylierung der Schiff sehen Base und Hydrierung des Irr.oniutr.salses.. Man hält sich dabei zweckmäßig an die in Chem. Inform. 16 - 258 (1973) angegebene Vorschrift.

Verfahrensweise,h ):

Die Verbindungen der Formel ix werden nach an sich bekannten Methoden cyolisiert. Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines Katalysators, jedoch auch ohne Katalysator erfolgen, sie kann entweder in einem inerten Lösungsmittel oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. ZweckmäSigerweise geht man so vor, daß man eine Verbindung der Formel IX in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators, bevorzugt BortriQ-uoridätherat oder p-Toluolsulfonsäure bis zur Beendigung der Reaktion bei Temperaturen zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels hält. Als Lösungsmittel kommen in Betracht vorzugsweise·Äther wie Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder gegebenenfalls auch chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe

wie- Cyclohexan, Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Toluol.

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Sofern Y und/oder Z die Hydroxygruppe darstellen, kann das entstehende Reaktionswasser vorzugsweise mittels eines Viasserabschneiders abgetrennt -werden.

Ver fahr ens we i s e ,1 ):

Die Umsetzungen, gemäß Verfahren j) führt man zweckmäßig bei Bedingungen aus, wie sie für Verfahren f:) angegeben wurden. Y und Z stellen in diesem Fall einen durch ein sekundäres
Amin oder Wasser ersetzbaren Rest dar und bedeuten z.B. Chlor oder Jcd oder den Tosyl- oder.Mesylrest. . '

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Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen können bevorzugt die anschließend aufgeführten in analoger V/eise dargestellt werden:

4- (2-Diäthy] aminoäthyl)-2,4 -dihydro^H-isochinolin-1 -thion 4-(2-Dimethylafflinopropyl)-3.,4-dihydro-2H-isochiriolin-1-thion 4-(2"Diisopropylaminoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion 4-(2-Dimethylaminoäi;hyl)-;3_J4-dihydro~2H-isochinolin-1 -thion 4-(2-Dibutylarninoäthyl)~3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion 4-/2(i-Fyrrolidinyl)-äthyl7-.3_>4-dihydro-2H-isochinolin-1 -thion 4-/2(1-Piper idinyl)-äthyl/-'5_>4-dihydro-2H-isochinol in-1-thion

4-Methyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3_J4~dihydro-2Hisochinolin-1-thion

4-Methyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Methyl-4-(2-diisopropylaminoäthj^l)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Methyl-4-Z2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Äthyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

,.4--Kthyl-4- (2-diisopropylatninoäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Sthyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Propyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

4-Propyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-^,4-dihydro-2H-isochinolin-1-

thion

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4-Propyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-iscchinolin 1-thion

4-Propyl-4-/2-(i-pyrrolidinyl)-äthyl/-5,4-dihydro-2H-isochinolin 1-thion

4~Prop3i^rl-4-/2-(1-piperidinyl)«äthyl7"-5_J4-dihydro»2H-isochinolin 1-thion

6-Methoxy-4-(2~diätJiylaminoäthyI)-5,4dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6~Methoxy-4--(2-dirnethylaminopropyl )-5,4-dihydrö-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4- (2-diisopropylamiiioäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-(2-dimethyIarr.inoäthyl)"."5,4-dihydro-2H-isOChinoIin-1-thion

6-Methozy-4-(2-dibutylarninoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion '

6-Methoxy-4-^(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-5.4-dihydro-2H-isoehinolin-1-thion

6-Mothox.y~4-^- (1 -pj.peridinyl )-äthyl/-3,4-dihydro-2K-isochino-1in-1-thion

6-Methoxy-4-methyl-4»(2-dimethylaminoäthyl )-J>, 4-dihydro-2H-isochinolin-1»thion

6-Methoxy-4-m8thyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-methyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-3_J4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-methyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-3,4-dihydro- ^-isochinolin-1-thion

-18-

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-^-^-(1-piperidinyl)-äthyl/-?,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-äthyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-äthyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4 -dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-äthyI-ⁱl-(2-diisopropylaminoäthyl )-3j 4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-äthyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthylT-J,4-dihydro-2H-isoohinolin-1-thion

6-Methoxy-4-äthyl-4-/§-(1-piperidinyl)-äthyl/-5,4-dihydro-2H-isochinolin~1-thion

6-Metho:cy-4-propyl-4- (2-dimethylaminoäthyl )-j5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-propyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thicn

6-Methoxy-4-propyl-4-(2-diisopropylarainoäthyl)-5,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-prop3'-l-^;t-/2- (1 -pyrrolidinyl) -äthyl/-}, 4-dihydro-2H-lsochinclin-1-thion

6-Methoxy-4~prcpyl-4-/2^- (1-piperidinyl )-äthyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-(2-dimethylaminopropyi)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-th ion

6,7-Dimethoxy-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochlnolin-1-thion

6,7-Dimothoxy-4-(2-diraethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-fchion

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6,7-Dimethoxy-4-(2-dibutylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochino-1in-1-thion

6,7-Diraethoxy-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl/-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4-(2-dirnethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7~Dimethoxy-4-methyl-4-(2-diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4- (2-diisopropyla.-ninoäthyl )-3, 4-dihydro-2H-iscchinolin-1-thicn

6, ?-Dimethoxy-4-rnethyl-4-/2- (1 -pyrrolidinyl )-äthyl/-3,4-uihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-methyl-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7~3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Din-lethoxy-4-äthyl-4- (2-dimethylaminoäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6_i7-Dimethoxy-4-äthyl-4-.(2-diäthylaminoäthyl)-3,^-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7~Dimethoxy-4-äthyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-3;4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-äthyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7~r>imethoxy~4-äthyl-4-/2- (1 -piperidinyl )-äthyl/-3, 4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-propyl-4-(2-dimethylarainoäthyl)~3* 4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-.Dimethoxy-4-propyl-4- (2-Diäthylaminoäthyl )-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion _

609809/0338

6,7-Dimethoxy-4-propyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-propyl-4-/2- (1 -pyrrolidinyl)-äthyl7-j5,4~dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-propyl—4-^-(1- -1-thion

6-Methoxy-4-phenyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-phenyl-4-(2-diäthylamincäthyi)-3,4-dihydrO"2H« Isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-phenyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-3i 4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-phenyl-4-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-3,4-dihydro« 2H-isochinolin-1-thion

6-Methoxy-4-phenyl-4-/2-(i-morpholinyl)-äthyl7-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-(2-dimethylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6_J7-Dimethoxy-4-plienyl-ⁱ!-(2-diäthylaminoäthyl)"3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6_i7~Dimethoxy-4-pheriyl-4-(2-diisopropylaminoäthyl)~3*4-dihydro-, 2H-isochinolin-1-thion

6,7-Dimethoxy-4-phenyl-4-/2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-J,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7~Dimethoxy-4-phenyl-4-_l/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-3_J4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

6,7~Dimethoxy-4-phenyl-4-_i/5-(1-morpholinyl)-äthyl7-3,4-dihydrc-2H-isochinolin-1-thion

-21-

609809/0938

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So zeigen sie neben anderen pharmakologischen Eigenschaften eine Wirkung auf den Herz-Kreislauf, die sich besonders in einer antiarrhythmischen Aktivität äußert. Damit eignen sich diese Verbindungen für die Behandlung von Herζ-Rhythmusstörungen.' Die antiarrhythmische Wirkung wurde an isolierten Meerschweinchen-Papillarmuskeln und Strophanthinvergifteten Hunden nachgewiesen.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch verträglichen Trägern vermischt, angewandt werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölig« Lösungen. Ais inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonate Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trccken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle ixi Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.

Eine besondere Anwendungsform liegt in der intravenösen Applikation. Zu diesem Zeck werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträglichen Salze mit den dafür üblichen Substanzen in Lösung gebracht. Solche physiologisch verträglichen Salze werden z.B. mit folgenden Säuren gebildet: Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methylschwefelsäure, Amidosulfonsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Zitronensäure,

-22-BAD ORlGfNAL

609809/0938

Äpfelsäure, Sohleimsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetursäure, Embonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsaure, Ascorbinsäure, Phenylessigsäure, p-Amino-salicylsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten, z.B. solche mit Ionenaustausoherv.'irkung.

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: V/asser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

BAD ORIGINAL 60980 9/0938

- 2? <■ Beispiel 1:

4_( 3-Ditnetliylaininopropyl) -4-phenyl- 3 » 4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

a) 2,2-Diphenyl-5-dimethylaminopentyl-isothioc3^ranat

Zu einer gerührten Lösung von (0,35 Mol) 2,2-Diphenyl-5-dimethyiaminopentylaminhydrochlorid in 1Ί 0 ml trockenem Chloroform verden 107 -ml (0,77 Mol) Triäthylamin getropft. Bei -10 C läßt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von * 25,0 ml (0,4i Mol) Schwefelkohlenstoff in 100 ml Chloroform unter Rühren zulaufen und rührt 1 Stunde nach. Dann tropft man bei 0 C eine Lösung von 4o, 0 ml (0,4i Mol) Chlorameisensäureäthylester in 70,0 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zu und rührt bei Raumtemperatur ebenfalls eine Stunde nach.« Anschließend vird während 15 Minuten eine Lösung von 57>0 ml (0,4i Mol) Triäthylamin in 140 ml Chloroform zugegeben und wiederum 1 Stunde nachgerührt. Nach Zugabe von 420 ral Chloroform erhält man eine klare Lösung, die zweimal mit je 250 ml 5/oiger Natronlauge und 5/öiger Salzsäure und Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen mit Na„S0. wird i.V. eingedampft und das rohe Isothiocyanat sofort weiter umgesetzt.

b) 4-(3-Dimethylaminopropyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

0,30 Mol rohes 2,2-Diphenyl-5-dimethylamino-pentyl-isothiocyanat wird innerhalb 30 Minuten in 500 ml cone. Schwefelsäure unter Rühren und Kühlen eingetragen, wobei die Reaktionstemperatur nicht über ho C liegen soll.'Man rührt bei Raumtemperatur 1 Stunde nach. Die Reaktionslösung gießt man anschließend in dünnem Strahl auf 5»0 1 Eiswasser und extra-

-24-

60980S/093 8

-24-hiert die alkalisch gestellte wässrige !hase tijit Chloroform. Die Lösung wird mit Na₂SO^ getrocknet» eingeengt und der
Rückstand mit Äthanol angerieben.
F: 212°C (Oxalat)

c ) k-( 3-Dimethylaniinopropyl) -^l-phenyl-3 » 4-dihydro~2H~isochinolin-1-thion

10m Mol 2 , 2-Diphenyl-.5-dimethylamino-pentylisothiocy anat wird zu einer Suspension von 15 '" Mol Aluminiunichlorid in 3jO ml Schwefelkoblenstoff bei Raumtemperatur getropft und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird unter Kühlung 10 ml Wasser zugetropft und alkalisch gestellt. Das Produkt wird mib Benzol extrahiert, getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der amorphe Rückstand
wird mit Essigester verrieben und die Kristalle abgesaugt, F: 210 - 213°C Oxalat.

d) 4-(3-Diinethylaminopropyl)-4~phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

3,7 ni Mol 2,2-Diphenyl~5-dimethylaminopentyl-isothiocyanat und 7j5 m Mol Aluminiumchlorid werden gut verrieben und
Zk Stunden bei Raumtemperatur belassen. Man gibt anschließend vorsichtig unter Kühlung Wasser zu, stellt alkalisch, extrahiert mit Benzol, trocknet und engt ein.
F: 211°C (Oxalat)

Beispiel 2 t

4-(J-Dimethylamino-2-methyl-propyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-

isochinolin-1-thion

Aus 2,2-Diplienyl-4-methyl>-5-dimethylamino-pentyl-amin analog

1 a·und anschließend 1 b.

F: 215°C (Oxalat) _₂₅_

60 980 9/09 38

Beispiel 3:

4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion

a) N-(2,2 Diphenyl-5-piperidin-1-yl-pentyl)~carbaminsäureäthylester.

O , 25 Hol 2 , 2-Dipheny'l-5-pipericlin-1 -3^rl-n-pentyl-aminhydrochlorid werden in 650 ml Toluol, .suspendiert und 71 > 6 g
(0,68 Mol) wasserfreie Soda zugegeben. Unter Rühren tropft man 46,4 g (0,43 Mol) Chlorameisensäureäthylester zu und
kocht anschließend 5 Stunden unter Rückfluß. Vom anorganischen Material wird abgesaugt Lind das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Ure than wird roh w_eiterverarbei'tet.

) ^-( 3-Piperidin-1 -yl-propyl) ~4~ph.en.yl-3 > 4-dihydro-211-1 sochinolin-1-on

0,2 Mo.V N-(2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl)-carbaminsäureäthylester wird in 500 g heiße (130 C) gerührte PoIyphosphorsäure so eingetragen, daß die Temperatur zwischen
130 - 14O°C bleibt. Man hält die Temperatur für 10 Minuten bei i40°C und gießt nach derm Abkühlen auf 70 - 80 C in
2,0 1 EisKasser. Nach Stehenlassen über Nacht wird das
Wasser abdekantiert und der Rückstand zweimal mit Wasser
extrahiert. Die Wasserphase wird alkalisch gestellt mit
Benzol extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wird in ca. h0 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von Impfkristallen.zur Kristallisation gebracht.
F: 184 - 185°C (Oxalat)

609809/0938

c) 2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentylisocyanat

0,1 Mol 2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl-aminhydrochlorid werden in 200 ml 1 m-Lösung von Phosgen in Toluol eingetragen und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser extrahiert, alkalisch gestellt, mit CHCl,, extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Isocyanat vird roh weiter umgesetzt.

d) h-( 3-Piperidin~1 -yl-prop3'l)-'l-phen\l-3 , <l-dihydro-2H-iso-. chinolin-1-on

20 m Mol rohes 2,2~Diphenyl-5~piperidin~1-yl-n-pentyl-isocyanat werden zu einer Suspension voxi 2,9 g (P2 in Mol) Aluminiumchlorid in 20 ml 1.2~DicJbloräthan unter Rühren innerhalb 15 Minuten zugetropft und die Temperatur dabei unter 3.0 C gehalten. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach und versetzt ansclilj eMend vorsichtig mit "}0 ml Wasser und stellt alkalisch. Nach Zugabe von 20 ml Dichloräthan wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, vom Ungelösten abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält Kristalle aus wenig Methanol. F: 183 - 184°C (Oxalat)

e) 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3 j ^-dihydro-2H-3 sochinolin-1-on

(1,08 Mol), N-(2,2-Diphenyl-5-piperidin-1-yl-n-pentyl~)carbaminsäureäthylester werden in 2,2 1 Phosphoroxicblorid 3 Stunden

-27-609809/0938

unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Phosphoroxichlorid wird i. V. abgezogen und der Rückstand auf Eiswasser gegossen. Mit cone. Natronlauge wird alkalisch gestellt. Das Produkt v±Td mit Benzol ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
F: 182 - 1S4°C (Oxalat)

f) 4-(3-Piperidin- 1-yl-pr-opyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion:

90 mMol 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isoohinolin-1-on (siehe Beispiel 3 e) werden in 35 γγΊ Pyriäin. gelöst und 9*0 g (40 mMol) Phosphorpentasulfid unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dein Abkühlen in 400 ml Wasser eingegossen. Mit 10 $iger Kalilauge wird auf pH = 8 - 8,5 gestellt und 4 Stunden nachgerührt. Nach dem Absaugen wird mit Wasser nachgewaschen. Das Produkt wird an der Luft getrocknet und aus Äthanol/Dirnethylformamid (4:1) umkristallisiert. P: 130 - 135°C (Oxalat)

g) 4-(3-Piperidin -1-yl-propyl)-4-phenyl-3_. 4-dihydro-2H~isochinolin-1-thion:

20 mMol 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)~4-

phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on (siehe Beispiel 3 e) werden in eine Suspension von 1,8 g (8 mMol) Phosphorpentasulfid und 1,8 g (32 mMol) Calciumoxid in 50 mL !Toluol unter Rühren eingetragen und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Toluollösung wird durch einen Filter vom harzigen Rückstand abgegossen und das Harz noch zweimal mit je 50 ml Benzol ausgezogen. Die vereinigten organischen Lösungen werden i.V. eingeengt und das zurückbleibende öl mit Äthanol angerieben und dann aus fithanol/Diniethylformamid (4 : 1) umkristallisiert.

F: 131 - 133°C (Oxalat)

-28-

609809/0938

243896b

h) 4-(3-Piperidin-1-yl-propyl)-4-phenyl-J,4-dihydro-2H-

isochinolin-1-thion: 20 mMol 4-(3-Piperidin-1-yl-propyi-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on (siehe Beispiel 3 e)werden|in eine Suspension von 4,2 g (20 mMol) Phosphor pentachlorid in 20 ml Toluol eingetragen und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird bei Raumtemperatur so lange H₂S eingeleitet, bis die HCl-Entwicklung beendet ist. Das Lösungsmittel wird i.V. vertrieben und der Rückstand mit Äthanol verrieben. F: 1?1 - 135°C (Oxalat)

Beispiel 4:

4-(2-Piperidin-1-yl-äthyl)-4-phenyl-5,4~dihydro-2H-isochino-

iin-1-thion

Aus 2,2-Diphenyl-4-piperidin-1-yl-butylamin analog 1 a und

anschließend 1 b P: 148 - 150⁰C (Oxalat)

Beispiel 5?

4-(2-Piisopropylarainoäthyl)-4-phenyl-j5,4-dihydro-2H-isocliino-

lin-1-thion

Aus 2,2 DJphenyl-4-diisopropylamino-butyl-amin analog 1 a und anschließend 1 b. F: 139 - 141 °c

609809/0938

Beis-piel 6t

h- ( 2~Di-n-butylaminoättiyl ) -4-ph.en.yl~3 , ^-diliydro-SH-isochinolin-

1-thion

Aus 2 , 2-Diphenyl-''-l-di-n-butylaminobul^l-aniin-analog· 1 a und anschließend 1b
F: 110°C (Oxalat)

Beispiel 7j_

-f-( 2-Diätiiylaniinoäthyl) --!--phenyl-3 , 4-dih.ydro-2H-:i.soch.inoiJ n-1 -

thion

Aus 2, 2-Diplienyl-4-diäthylamxnobutylam±n analog: 1 a und anschließend 1 b
F: 17O°C (Oxalat)

h-( 2-Piperidin-1 -yi-äthyl) -'4-äthyl-3 , '^Q -dihydro-2H-isochinoj in-1-thion

Aus 2~Ätbyl-2-phenyl-4-piperidin~1-yl-butylamin analog 1 a und anschließend 1b · "
F: 302 - 30.5° (i-ICl)

Beispiel 9 :_

h-( 2-Diäthylauiinoäthyl) -4-äthyl-3 ι 4-dihydro-2H-isochmoiin- 1 -

thion

Aus 2-Äthyl-2-phenyl-M-diäthy-lamino-butyiamin analog 1 a und

anschließend Ib F: 132 - 135°C Oxalat

BAD ORIGINAL

-30-609809/0938

Beispiel 10: 243896b

h-( 2-Dii sopropylaminoäthy1) -4-phenyl-6-rnethox3^r-3 , 4-dih.ydro-2II-isochinolin-1-tliion

Aus 2-Phenyl-2- ( 3-- lethoxy phony 1) -'! -diäthvlaminobutyl-amin analog 1 a und anschließend 1 b-F: 177°C (HCl)

B_e_i s ρ j e 1 11:

4-( 2-DiätJiyla:ninoäth3'-.L ) -6 , γ'-diine thoxy-3 · ''■ -dihydro-2H-isocIiinolin-

1-thion

Aus 2-( 3 j'! -Di;;'.e thoxypheny 1) -4-diathyj a:r:ino-butyl a:"nin analog· 1 a und anschließend 1 b
F: 1 y-, - 1 'ι 1 °G ( Oxa 1 at)

Beispiel 12:

k~( 3-Diniethylaiiiino-2-niethyl~propyi) -'} , '(-dihydro -211-isochinolin-1-thion

Aus 2-Phenyl~4-methyl-;5-ctirnethylarⁱn nc-penty xainin ynalug 1 ει und anschließend 1 b.
F: 105 - 110°C

Beispiel 13:

k-( 2-Piperidin-äl·hyl ) ~k -ne thy j -3 > ^- dihyclx'o-2H -isochinolin-1 thion

Aus 2-Phenyl-2-methyl-^i-piperidiii-1-3^rl-burylamin analog 1 a und

anschließend 1 b F: 227 - 230°C (HCl)

BAD ORIGINAL

609809/093S

240896b

h-(3-Dimethylaminopropyl)-U-inethy1-3» ^-dihydro-2H-isochinölin-1-thiön

Aus 2-Phenyl-2-meth.yl-5-dimeti■^ylamino-pentylarain analog 1 a und anschließend 1b. .

P: 113-115°C

Die Ausgangsstoffe der Formel X und XI für die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 14 beschriebene Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in den
folgenden Tabellen 1 bzw. 2 aulgeführt.

-32-

609809/0938

BAD ORIGINAL

243896b

TABELLE 1

XI

	R¹	R²	H	R*	Me thode	Kp/Pp in °C	66°C	74-76°C
D	^C6^H5	-(CH₂IyN (CH^)₂	H	H	p^	Pp:	55⁰C	175-182°C/ 0,3 mmHg
2)	C₆H₅	-CH₂-CH(CH, )-CH₂-N(CH_;5)₂	H	H	A	Pp:	Rohprodukt	185-186°c/ 0,7 mmHg
3)	^C6^H5		H	H	A	Pp:	155-165^OC/ 0,5 mmHg
4)	C₆H₅	-(ch₂)₂-nQ)	H	H	A	Kp:	14>145°C/ 1,0 mmHg
5)	^C6^H5	-(CH₂)₂-N(i-C₅H₇)₂	H	H	A	Kp:	126-128^OC/ 0,7 mmKg
6)	^C6^H5	-(CH₂)₂-N(n-C₄H₉)₂	H	H	A	Kp:
7)	^C6^H5	-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂	H	H	A	Kp:
8)	C₂H₅	-(CH₂)₂-/^)	H	H	A	Kp:
9)	C₂H₅	-(CH₂ J₂-N(C₂H₅ )₂	H	A

809809/0938

243896b

	R¹	R²	(1-C₃H₇J₂	R⁵	R*	Me thode	Kp/Pp in	⁰C	179°C/ mmHg	mmHg
10)	^C6^H5	-(CHg)₂-N	(C₂H₅J₂.	OCH^	H	B	Kp:	18O-185°C/ 0,5 mmHg	mmHg
11)	K	-(CHg)₂-N	H,)-CH₀-N (CH,),, J C- J <=■	OCH₃	OCH₃	A	Kp:	175- 0,6	1,62-i65°c/ 2 mmHg
12)	H	-CHp-CH(C	\ /	H	H	A	Kp:	1,0	130- 1,5
Ό)	CH₃	-(CHg)₂-N	(CH₃)g	H	H	A	Kp:
14)	CH₃	-(CHg)₃-N	H	H	A	Kp:

809809/0938

TABELLE 2

	R¹	R²	R⁵	R*	Fp (in ⁰C)/	(NMR) in ppm
■1)	^C6^H5	-(CH₂)₃-N(CH₃)₂	H	H	CH₃;s NH₂: s	Rohprodukt 2,05 (6 Prot.) 1,4 (2 Prot.)
2)	^σ6^Η5	-CH₀-CH(CH^)-CH₀-N(CH,)^ d Jd j c	H	H	CH₃: s CH, :d	Rohprodukt 2,1 (6 Prot.) 1,6 (3 Prot.)
5)	^C6^H5	-(CHg)₃-N \	H	H	C/-H_r- :ra Aliphat.:ra	Rohprodukt 7,2-7,6 (10 Prot.) 0,95-3,15 (18 Prot.)
4)		fmx ^ λτ > "^(CH2)2-^N\__/	H	H	F: 93 - 94°(	-V

	R¹	R^S	M(i-C_?H₇)₂	R⁵	R*	Fp (in ⁰C)/	(NMR) in ppm
5)	C₆H₅	-(CH₂),-	N(n-C₄H_g)₂	H	H	F; 58⁰C
6)	^C6^H5	-(CH₂)₂-	H(C₂II₅J₂	H	H	CH_r: t	Rohprodukt 1,12 (β Prot.)
7)	C₆H₅	-(CHg)₂-]	^T (C H )	H	H	CH-:t	Rohprodukt 1,1 (6 Prot.)
8)	CHj	-(CHg)₂-]	ίί (CpHp. )p	H	H	.H₅. t	Rohprodukt ₍ 1,05 (6 Prot.) $ 1,4 (3 Prot.)
9)	^C2^H5		^(i-C₅H₇)₂	H	H	Vii-7 ο III	Rohprodukt 0,8-1,4 (9 Prot.)
10)	^C6^H5	.-(CHa)₂-I	^(C₂H₅)₂	OCH,	H	CH₅Zd OCK₅:s	Rohprodukt 1,3 (12 Prot.) 3,8 ( 3 Prot.)
11)	H	-Cch_s)₂-	OCH-	OCH^	CH :m PCH^:s	Rohprodukt 4,0*5 (1 Prot.) 3,9 (6 Prot.)

CO OO CX) CD (jn

: R¹	R²	R⁵	R*	Fp (in ⁰C)/ (NMR) in ppm
12) H	-CH₂-CH(CH₃)-CH_a-N(CH₃)₂	H	H	Rohprodukt CHys 2,1 (6 Prot.) CH,:d 1,4 (3 Prot.)
13) CH₅		H	H	Rohprodukt. CH₃:s 1,1 (3 Prot.)
1*> CU,	-(CH«), -N^-(CH_xJ₀	H	K	Rohprodukt CH,:s 2,05 (6 Prot. )■

Claims

PATENTANSPRUCHE:

R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest bedeutet,

H einen Dialkylaminoalkylrest der Formel -A-N ,

^⁶

bedeutet, in. der A eine geradkettige oder verzweigte niece 5 dermolekulare Alkylengruppe darstellt und R^ und R gleich oder verschieden und gsradkettige oder verzweigte, niedermolekulare Alkylreste sind sowie auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-* 6- oder 7-gli3drigen Ring bilden können, worin eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls mit Wasserstoff, C. - C₁^-Alkyl oder dem Phenylrest substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein kann,

3 4
R- und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxjrgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

S 0 9S 09/0938

hoe 7Vf 229
2) 4-(2-Piperidin«1-yl-äthyl)-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-thion.
3) 4-(2-Diäthylaminoäthyl)-6_i7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-.isochinolin-1-thion.
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II a oder II b

= C=S

' II a II b

1 4

\ -worin R biß R die obige Bedeutung haben und Y eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, O-Alkyl- oder S-Aikylcder einen S-Phenylrest bedeutet, cyclisiert, oder

b) in einer Verbindung der Formel III

III

1 4
worm R nj3 R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, in dar üblichen Weise den Sauerstoff durch Schwefel eryetül,, oder

-39-

609809/0938

HOE

c) eine Aminothiosäurederivat der Formel IV

229

1 K
worin R bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und Y eine '*hi ο carboxyl gruppe oder deren Derivat bedeutet, oder ein Hydroxycarbonsäurethioamid der Formel V

m_r

ν - ■

■ ■ R² R¹

worin P^ bis R⁴ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder

d ) ein N-Kydroxyalkyl-substituiertes Benzoesäure thioamid der Formel VI

• worin R¹ bis R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder

1 2

e) in einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R Wasserstoff bedeuten und T? und R die genannte Bedeutung haben, nachträglich dia Substituenten R und/oder R^ durch
Alkylierung einführt, oder

f) in einer Verbindung der Formel VII

VII

^R Ϊ-(CH₂)_n R¹

1 "5 4

worin R , W und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in deijhjeine Zahl von 1 bis 4 und Y einen durch ein sekundäres Amin ersetzbaren Substituenten darstellt, mit einem sekundären Amin umsetzt, oder

g ) in einer Verbindung der Formel

VIII

H₈S-(CHg)_n

worin R , R^ und R die zur Formel I genannte Bedeutung haben, und in der η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, die Amincgruppe nachträglich substituiert, oder

h) in einer Verbindung der Formel ΐχ

IX

worin R > R^ und R die zur Formel I genannte Bedeutung ha-

T P ben, η eine Zahl von 1 - 4, R' und R einen niedermoleku-

609809/0938

laren Alkylrest und Y und Z die Hydro;cyl-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellen, cyclisiert, oder

j) in einer Verbindung der Formel rx worin R , Έ?-, R , R', R und η die genannte Bedeutung haben und Y und Z einen durch ein primäres Amin oder V/asser ersetzbaren Rest bedeuten, mit einem primären Amin oder durch Behandlung mit Wasser cyclisiert.
5) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiarrhythmischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
6) Arzneimittel mit antiarrhytmischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
7) Verwendung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I in Antiarrhythmika oder als Antiarrhythmika.
8 0 9/0938