DE2711757A1 - Guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
10
15
Camp Hill Road, Fort Washington, Pa., V.St.A.
M Guanidinderivate, ihre Salze mit Säuren und quartären
Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 19- 3. 1976, V.St.A., Nr. 668 386
20.12. 1976, V.St.A., Nr. 752 588
Die Erfindung betrifft 5-, 6- oder 7-gliedrige, vollständig
gesättigte 1-azacarbocyclische 2-Ylidenderivate von Guanidin,
die die Magensaftsekretion hemmen und den Blutzuckerspiegel senken.
In der GB-PS 1 409 768 sind verschiedene heterocyclische
Derivate von Guanidin beschrieben, bei denen der heterocyclische Reste ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter 1,3-diazacarbocyclischer
2-Ylidenrest ist. Diese Derivate sind am Amino-Stickstoffatom des Guanidinrestes unsubstituiert.
Weitere ähnliche Verbindungen sind in den DT-OSen 2 321 und 2 502 397 beschrieben.
109838/0968
• /4.
Die Erfindung betrifft Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
NR
Rl
und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R1 ein Wasserstoff atom,
einen C1_Q-Alkylrestt einen C3_6-Cycloalkylrest, vorzugsweise
eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyigruppe, einen C, e-Alken-2-ylrest, einen niederen Hydroxyalkylrest, vorzugsweise eine
Hydroxyäthylgruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine
Benzylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R2 ein Wasserstoffatorn, einen C1_g-Alkylrest oder
einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R, ein Wasserstoffatom, einen C^g-Alkylrest oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine
Methyl- oder Äthylgruppe und R,- einen C1-^-Alkylrest, einen
C,_7-Cycloalkylrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder
Cyclohexyigruppe, einen Aralkylrest, vorzugsweise eine Benzylgruppe, oder einen Arylrest, vorzugsweise eine Phenylgruppe
oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe bedeutet, oder R^ und Rc zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein 6-gliedriger Ring
(a) noch ein Sauerstoff- oder Schwefel-Ringatom oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Phenyl-L 709831/09·· J
oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoff-Ringatom enthält oder (b) der Ring durch einen niederen Alkylrest an
einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die Carboximidamld-Funktion gebunden ist, Insbesondere eine Aziridinyl-,
Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl-, Morpholino-, Ihiamorpholino-, Thiamorpholino-1-oxid-, Thiamorpholino-1,1-dioxid oder 2,6-Di-nieder-alkylmorpholinogruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethy!morpholine no gruppe, eine 4-nieder-Alkylpiperazinylgruppe, vorzugsweise
eine 4-Methylpiperazinylgruppe, eine 4-Phenylpiperazinyl-,
4-Benzylpiperazinyl- oder 2,o-Dionieder-alkylpiperazinylgruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylpiperazinylgruppe, bedeutet, und R einen C^_10-Alkylrest, vorzugsweise einen verzweigten Alkylrest, wie eine tert.-Butyl-, Neopentyl- oder 1,1,3t3-
Tetramethylbutylgruppe, einen C^ g-Cycloalkylrest, vorzugsweise eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, einen C« 1Q-Bicycloalkylrest, beispielsweise eine exo- oder endo-2-Norbornyl-, 2-Bicyclo-/!.2.27octyl- oder endo-2-Bicyclo-
^-2.l7octylgruppe, einen C« ^Q-Bicycloalkenylrest, wie eine
anti-7-Nörbornenylgruppe, einen Cg-1 Q-Tricycloalkylrest, wie
eine nor-Adamantyl-, 1- oder 2-Adamantyl-, 1- oder 2-(2,313a,
4l5»6,7i7a-0ctahydro-4,7-methanoindanyl)-gruppe, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine C~ ^Q-Tricycloalkenylgruppe, wie
eine 3-(2f3»6t6a-Tetrahydro-1H-1,3a-äthanopentalenyl)- oder
5-(3a,4,516,7,7a-Hexahydro-4,7-methanoindenyl)-gruppe, einen
Phenyl-C-j^-alkyl- oder NaPh^yI-C1 ^^-alkylrest, wie eine
Benzyl-, d- oder 1-o-Phenäthyl-, α,α-Dimethylbenzyl-,
709838/0968
pe, eine α,ά-Tetramethylenphenäthylgruppe, einen Diphenyl-C,_2-alkylrestt wie eine Diphenylmethyl- oder 2,2-Diphenyläthylgruppe, eine α- oder ß-Naphthylgruppe, einen kondensierten Diarylcycloalkenylrest, wie eine 9-Fluorenyl- oder 5-Aze-
^ naphthylgruppe, einen kondensierten Arylcycloalkylrest, wie
eine 4-(2,3-Dihydro-1H-indenyl)-, 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-ΐ mphthyl)- oder 7-(Bicyclo/4.2.o/octa-1,3,5-trienyl)-gruppe,
einen Phenyl-Ccy-cycloalkylrest, wie eine eis- oder trans-2-Phenylcyclopentyl-, eis- oder trans-2-Phenylcyclohexyl- oder
*° eis- oder trans-2-Phenylcycloheptylgruppe, einen Ce «-Cycloalkyl-Cc y-cycloalkylrest, wie eine eis- oder trans-2-Cyclohexylcyclopentyl- oder eis- oder trans-2-Cyclopentylcyclopentylgruppe, eine Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe,
eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste
mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine durch
eine Amino-, Dimethylamine-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, nieder-Alkanoylamino-, Thio-nieder-alkyl-, SuIfinylnieder-alkyl-, Sulfonyl-nieder-alkyl-, Trifluormethyl-,
Hydroxyl-, Benzyloxy-, nieder-Alkanoyloxy-, nieder-Alkanoyl-
oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Pyridyl-
oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono- oder disubstituierte 3-Pyridylgruppe, wie eine
6-Methoxy-3-pyridyl-, 6-Chlor-3-pyridyl-, 2,6-Dimethyl-3-pyridyl-, 2,6-Dichlor-3-pyridyl- oder 2,6-Dimethoxy-3-pyridyl-
2^ gruppe, oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest, wie eine
2-Furyl- oder 2-Thienylgruppe,bedeutet.
Der Ausdruck "nieder" bedeutet, daß die entsprechende Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Als Halogenatome kommen
L 709838/0968 J
Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage. Wenn einer der Reste R2 oder R, einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet, ist
der andere Rest vorzugsweise ein Wasserstoff atorn. Wenn η den
Vert 2 oder 3 hat ist der Rest R2 und R* vorzugsweise ein
5 Wasserstoff atorn.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aufgrund der
Gegenwart eines tertiären Stickstoffatoms Salze mit Säuren
und quartäre Ammoniumsalze bilden. Beispiele für die zur SaIzbildung
verwendbaren Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure und Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essig-, Propion-, Glykol-,
Pamoin-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-,
Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulf
on-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-,
Cyclohexansullamin-, Salicyl- und p-Aminosalicylsäure.
Aus den Salzen können die freien Basen durch Behandlung mit einer Base gewonnen werden.
Beispiele für die zur Quaternisierung verwendbaren Verbindungen
sind Alkylierungsmittel, wie Alkyl-, Alkenyl- und Aralkylhalogenide-, -sulfate und sulfonate, wie Methyljodid, Äthylbromid,
Propylbromid, Allylchlorid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, p-Toluolsulfonsäuremethylester und
Fluorsulfonsäuren^ thylester. Die Quaternisierung kann in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Kühlung, bei Atmosphärendruck oder Uber-
, druck durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare inerte
** 709838/0968
1 organische Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Heptan,
Ketone, wie Aceton und Butanon, niedere allphatische Alkohole, wie Äthanol, Propanol und Butanol, sowie Säureamide, wie
Formamid und Dimethylformamid. Das Anion des quartären Ammoniumsalzes läßt sich durch Ionenaustausch leicht gegen ein
anderes Anion austauschen.
Aufgrund ihrer sehr hohen blutzuckersenkenden Wirkung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II
NB9 N-C-N^ 7 (H)
-V
R6
und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze bevorzugt.
In dieser Formel hat η den Wert 1 oder 2, Rg bedeutet
einen niederen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest, eine Allyl- oder Benzylgruppe, Ry eine Methyl- oder Äthylgruppe,
Rq einen niederen Alkylrest, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe
oder Ry und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, Rg eine Phenylgruppe oder eine
durch die vorstehend definierten Substituenten substituierte Phenylgruppe, ausgenommen eine Sulfonyl-nieder-alkylphenylgruppe,
eine 1-Adamantyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutyl-, Cyclohexyl-,
Diphenylmethyl-, Naphthyl- oder 9-Fluorenylgruppe,
R10 ein Wasserstoffatom oder einen C1-,-Alkylrest und R11 ein
Wasserstoff atom oder einen C1-,-Alkylrest, wobei mindestens
u 709838/0968
r -r-
einer der Reste R10 und R11 ein Wasserstoff atorn darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man ein Lactamsalz der nachstehend
angegebenen allgemeinen Formel III, in der n, R1, R2 und IU
die vorstehend angegebene Bedeutung haben, X entweder eine Methoxy- oder Xthoxygruppe und TP entweder eine BF^ oder
OSt^B^-Gruppe darstellt, mit einem Guanidinderivat der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel IV, in derM^, Re und
NR4R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in stöchiometrischen Mengen zur Umsetzung bringt. Die Umsetzung wird
vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind
niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Iso
propanol und tert.-Butanol, Äther, wie Diäthyläther, Tetra
hydrofuran und Dioxan, niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan,
und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, und Xylol. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperatu
ren von O0C bis Raumtemperatur durchgeführt. Das,Reaktions
produkt der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel V in Form des entsprechenden HY-Salzes wird in an sich bekannter
Weise in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt, beispielsweise durch Behandlung mit einem Älkali
oder Erdalkalihydroxid oder -carbonat. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
709838/0968
ι—I—(CH->)»>
I .I...
I .I...
.Θ
(III)
NR
(IV)
NR
4 5
HY
Alkali
(I)
(V)
Die verfahrensgemäß eingesetzten Lactamfluoborate der allgemeinen
Formel III, in der Υ® die BF^e-Gruppe darstellt, sind
im allgemeinen bekannt oder können nach üblichen Verfahren hergestellt werden; vgl. CA-PSen 850 116 und 950 464, ι
US-PS 3 876 658,/Bef.,Bd. 89, (1956), S. 2063,und Org. Synth.,
Bd. 46 (1966), S.113 und 120. Die Lactamfluorsulfonate der
allgemeinen Formel III, in der Y0 die Gruppe OSO2*0 darstellt,
werden in ähnlicher Weise hergestellt. Im allgemeinen werden die Lactame der allgemeinen Formel VI mit dem entsprechenden
Trialkyloxoniumfluoborat der allgemeinen Formel VII oder einem Fluorsulfonsäuremethylester der Formel VIII zu den entsprechenden
Lactamsalzen umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von O0C bis Raumtemperatur unter einem
109838/0968
Schutzgas, wie Stickstoff oder Argon, und in einem inerten wasserfreien niederen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform,
1,2-Dichloräthan oder vorzugsweise Methylendichlorid,
durchgeführt. Beispiele für andere verwendbare organische Lösungsmittel
sind Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und 1,2-Dlmethoxyäthan, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol und Xylol. Diese Umsetzungen werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
(VI)
+ (Et)3CBF4 *
(VII)
■*■"
'N
BF.
Me
(VI)
+ Meosoρ
(VIIIJ
; Et «
(CH-J
OSO,
Die entsprechenden 2-nieder-Alkylthiolactimäther der allgemeinen
Formel III-c können durch Umsetzung des Lactams der allgemeinen Formel VI mit P2^5 nacn ^em von R· Gompper und
W. Eiser, Org. Syn., Coll., Vol. V, Seiten 780 bis 783, be-
L. schriebenen Verfahren hergestellt werden. Es werden zunächst_j
709838/0968
die Thiolactame der allgemeinen Formel Vl-a erhalten. Die
Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyljodid, Fluorsulfonsäuremethylester, Dimethylsulfat,
Toluolsulfonsäuremethylester oder Methansulfonsäuremethylester, liefert die entsprechenden 2-Alkylthiolactimäther in
Form der entsprechenden Salze. Die Umsetzung dieser Lactim-Äthersalze
mit dem entsprechenden Guanidin der allgemeinen Formel IV liefert die entsprechenden Salze der allgemeinen
Formel I. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
(CH2Jn R^ (CH2Jn
° '■ Alkylierung \
R3 —r—(CH
R2 —k J
Ri
x
(VI) · (VIa)
R2—V ^-S„ni6der-alkyl —=
20 I υΘ
Es wurde festgestellt, daß unter den vorstehend angegebenen
Bedingungen der Umsetzung der Lactamfluorsulfonate der allgemeinen
Formel III-b mit den Guanidinen der allgemeinen Formel IV eine Nebenreaktion erfolgt, die zur Bildung folgender
Verbindungen führt:
709838/0961
OT:
(CBJn NR
CH,
OSO2F*
die In an sich bekannter Weise isoliert werden können. Diese
Salze sind quartäre Ammoniumsalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die die Hagensaft Sekretion hemmen und den
Blutzuckerspiegel senken.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff atorn darstellt, besteht in der Umsetzung der freien Basen der allgemeinen Formel III mit den Guanidinderivaten der allgemeinen
Formel IV. Die Umsetzung der Salze der allgemeinen Formel III mit Alkali, vorzugsweise in einem halogen!erten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie MethylendiChlorid oder
Chloroform, liefert die freien Basen der allgemeinen Formel IX, die sodann mit dem Guanidinderivat der allgemeinen Formel
IV, vorzugsweise in einem wasserfreien niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel, wie Methanol, Isopropanol oder
tert.-Butanol, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, die in einer tautomeren
Form X vorliegen können. Die freie Base der allgemeinen Formel IX wird vorzugsweise in stöchiometrisehern Überschuß verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung während der letzten
Stufe bei der RUckflußtemperatur des Reaktionsgemisches durch-
109838/0968 ~*
geführt. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema :
R-
-(CH2>n
NaOH
CH2Cl2
(IV)
Alkanol
(HI)
(IX)
3 V
-(CH.) NR
ln !!
/Ml-C-NR. R_ 'N 4 5
H
Tautomer \
(X)
N H
NR
S-C-«R.R.
H 4 »
Ein Alternatiwerfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I geht von Lactamen der allgemeinen Formel
VI aus, die mit Dimethylsulfat der Formel XI zu den entsprechenden Methosulfaten der allgemeinen Formel III umgesetzt
werden;vgl. H. Br e der eck u. Mitarb., Chem. Ber·, Bd. 96 (1963),
S. 1350. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder Xylol, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan,
oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie 1,2-Dichloräthan
oder Chloroform, durchgeführt. Das erhaltene Methosulfat der allgemeinen Formel XII wird sodann mit dem entspre-
L chenden Guanidinderivat der allgemeinen Formel IV auf die -I
709838/0968
vorstehend beschriebene Welse, vorzugsweise bei Temperaturen
von 25 bis 1000C, zum entsprechenden Nethylsulfatsalz der
Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, die durch Behandlung mit Alkali In die entsprechende freie Base der
5 allgemeinen Formel I überführt werden kann.
Die freien Basen der allgemeinen Formel I können auch ausge
hend von Methosulfatsalz der allgemeinen Formel XII durch Umsetzung mit einem niederen Alkalialkoxid, vorzugsweise
Natriummethoxid oder -äthoxid, im entsprechenden niederen
aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel, unter den von H. Bredereck u. Mitarb., Chem. Ber., Bd. 97 (1964), S. 3081
bis 3067} beschriebenen Reaktionsbedingungen, zu den entsprechenden
Lactamacetalen der allgemeinen Formel XII-a herge- stellt werden. Die Lactamacetale werden sodann mit dem entsprechenden
Guanidin der allgemeinen Formel IV zu den freien Basen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Diese Umsetzungen
werden durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
709838/0968
R3 R2
(CH2>n
N I
(VI)
(MeO)
(XI)
- nr-
Λ3 R2-
(CH2)
B Φ
•Olle
OSO Me
(IV) -r-* (I)
HOSO3Me
(XII)
Alkalimetallalkoxid
«2 -L Ι0'
4CH2) η
nieder-alkyl"
O-nieder-alkyl
O-nieder-alkyl
(I)
(freie
(freie
Base)
(XIIa)
Me=CH,
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung des Guanidinderivats
der allgemeinen Formel IV mit einem Chloridsalz der allgemeinen Formel XIII in einem wasserfreien aprotischen
Lösungsmittel^ beispielsweise einem Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem halogeniorten
Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, MethylendiChlorid
oder 1,2-Dichloräthan, oder vorzugsweise einem aromatischen
Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol.
909838/0968
Die Chloridsalze der allgemeinen Formel XIII werden ihrerseits durch Umsetzung der Lactame der allgemeinen Formel VI
mit Phosgen oder Thionylchlorid nach dem von VT.Jentzsch und
M.Seefelder, Chem. Ber., Bd. 98, (1965), S. 274, beschriebenen
Verfahren hergestellt. Das Verfahren, wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
-CCBj)n
(VI)
+ ClCOCl
(oder SOCl2)
C02t
| P | 2 | (GH2J1 | -Cl |
| K3 | |||
| R | N | ||
| I © | |||
| Rl | |||
er
(XIII)
Zahlreiche der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch aus einer 2-Iminoverbindung der nachstehend angegebenen
allgemeinen Formel XIV hergestellt werden, in der n, R1;
R« und R* die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese
2-Iminoverbindungen sind größtenteils bekannt oder können nach dem in der CA-PS 950 464 beschriebenen Verfahren, beispielsweise
gemäß Beispiel 14 dieser PS, hergestellt werden. Diese 2-Iminoverbindungen werden mit einem Isothiocyanat
der allgemeinen Formel XV, in der R die vorstehend angege-
709838/0968
bene Bedeutung hat und vorzugsweise keine 9-Fluorenylgruppe
darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen von
0 bis Raumtemperatur während etwa 2 bis 24 Stunden in etwa äquimolaren Mengen umgesetzt. Sodann wird die Thiogruppe in
den erhaltenen Thioharnstoffen der allgemeinen Formel XVI, von denen mehrere in der US-PS 3 717 648 beschrieben sind,
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R1X, in
der R1 eine Äthyl- oder vorzugsweise Methylgruppe darstellt
und X ein Tosylat-, Methosulfat, Methansulfonat, Fluorsulfonat oder vorzugsweise ein Jodidion bedeutet, in eine Alkylthiogruppe
f-SR1) überführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Äther, vorzugsweise Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Oioxan, niedere Ketone, wie Aceton oder
2-Butanon, Halogenkohlenwasserstoffe und niedere aliphatische Alkohole, vorzugsweise Methylendichlorid und Methanol.
Besonders geeignet ist Methyljodid als Alkylierungsmittel in Methanol. Im allgemeinen wird das Alkylierungsmittel
in mindestens äquimolarer Menge verwendet. Der Mengenanteil hängt von der Reaktionsfähigkeit des Thioharnstoffe
der allgemeinen Formel XVI oder seiner Löslichkeit im verwendeten Lösungsmittel ab. Die Alkylierungsreaktion kann
bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen in einem geschlossenen Reaktionsgefäß durchgeführt werden. Die Alkylthioverbindungen
der allgemeinen Formel XVII werden sodann in Form ihrer Salze mit einer Säure (HX) bei Temperaturen
L von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur oder in einem ,
709838/0988
geschlossenen Reaktionsgefäß bei höheren Temperaturen mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR^Rc umgesetzt, in der
R^ und Rc die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jedoch
Rc eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe. darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem, niederen aliphatischen
Alkohol, wie Isopropanol oder tert.-Butanol, und im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
durchgeführt. Es verden die Guanidinderivate der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze erhalten, die mit Alkali in die
«er-.
entsprechenden freien Basen überführt werden können. Dieses
Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
N I Rl
(XIV)
R-NCS
(XV)
"(CH ) S 2 η u
J=N-C-NHR
R1Z
SR'
*3
25 R2.
25 R2.
!CM,) NR
Γ H
Rl
(I) . Salz
(XVII)
Alkali
HX —^
HX —^
)„ NR
(CH ) K 'N
Λ (D
709838/0968
Die Isothiocyanate der allgemeinen Formel XV, von denen zahlreiche Verbindungen bekannt sind, können in an sich bekannter
Weise hergestellt werden.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit dem Amin der allgemeinen Formel HNR^R,- wird das Amin
vorzugsweise in stöchiometrischem Überschuß verwendet, beispielsweise
in einem Molverhältnis von 1 : 1,05 bis 1 : 2,0. Bei Verwendung nur eines geringen Überschusses des Amins
kann es zweckmäßig sein, eine stöchiometrisch äquivalente Menge eines tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin, zuzusetzen,
um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Während der Umsetzung können sich Nebenprodukte!beispielsweise der
allgemeinen Formel
R3
NR **
Il R9 N. J=NR4Rc
Il
H2N-C-NR4R5 * HX oder
H2N-C-NR4R5 * HX oder
bilden. Diese Verbindungen können durch fraktionierende Umkristallisation
von den Verbindungen der allgemeinen Formel I abgetrennt werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den 2-Iminoverbindungen der allgemeinen
Formel XIV besteht in der Umsetzung von 2 Moläquivalenten der freien Base (XIV) mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel XVIII.. in der R^, Rc und R die vorstehend angegebene
Bedeutung haben. Während der Umsetzung bildet sich
L ein Äquivalent der 2-Iminoverbindung in der Salzform (XIX). ,
709838/0968
Deshalb wird die Umsetzung vorzugsweise In einem aprotlschen
Lösungsmittel durchgeführt, In dem die Verbindung der allgemeinen Formel I löslich ist, während das Salz der Säure
(XIX) ausfällt. Auf diese Weise lassen sich die beiden Ver
bindungen leicht voneinander durch Filtration trennen. Das
Salz der Säure wird mit Alkali in die freie Base überfuhrt und kann wiedergewonnen werden. Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, und
Tetrahydrofuran, niedere aliphatische Ketone und Ester, wie
Aceton, Hethyläthylketon und Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie Acetonitril. Diäthyläther 1st im allgemeinen bevorzugt. Dieses
Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
I EtO
s
+ Cl-C-NR-R,. -=
H 4 5
»1
(XIV) . (XVIII)
R3-r-(CH2)n NR R3_2n
· N φ
(I) Kt -
(XIX)
Rl
909838/0961
Die Herstellung der verschiedensten Guanidinderivate ist in der Literatur eingehend beschrieben. Die Guanidine der allgemeinen
Formel IV können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise wird ein Thioharnstoff der
allgemeinen Formel XX/ in der R die vorstehende Bedeutung
hat, durch Alkylierung mit dem Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel R1X in die entsprechende Alkylthioverbindung
der allgemeinen Formel XXI überführt. Die Alkyl thioverbindung wird sodann mit dem entsprechenden Arain der allgemeinen
Formel HNR^Re umgesetzt, wobei R^ und Rc die vorstehende Bedeutung
haben, Re jedoch eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt. Es werden die Guanidinderivate der
allgemeinen Formel XXII als Salz einer Säure (HX] erhalten, die mit Alkali in die entsprechenden freien Basen der allgemeinen
Formel IV überführt werden. Zur Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Umsetzung in Gegenwart
eines tertiären Alkylamins, wie Triäthylamin, durchgeführt
werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen, wie sie vorstehend zur Umsetzung der Thioharnstoffe der allgemeinen
Formel XVI in die Alkylthioverbindungen der allgemeinen
Formel XVII und in die Endprodukte der allgemeinen Formel I erläutert wurden. Die Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema
erläutert:
909838/0968
It
RNH-C-NH. (XX)
R1X
SR1
RN=C-NH2*HX (Tautomer-) -
(XXI)
HNR4R5
| NR4R5 | Alkali | NR4R5 |
| RN=C-NH ·HX | --*· RN=C-NK | |
| (Tautomer) | ||
| (XXII) | ||
| (IV) |
Das Verfahren zur Herstellung der Guanidine der allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-
Phenyl- oder gruppe, R^ ein Wasserstoffatom und Rc eine/substituierte
Phenylgruppe bedeutet, geht von den entsprechenden N,N'-Di-
Il
arylthioharnstoffen der allgemeinen Formel ArNHC-NHAr' aus,
wobei Ar und Ar1 Phenyl- oder substituierte Phenylgruppen bedeuten.
Diese Verbindungen v/erden mit Ammoniak zu den entsprechenden Guanidinen umgesetzt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Guanidinen der allgemeinen Formel IV, in der R vorzugsweise einen Alkyl-,
Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Diphenylalkylrest, eine Phenylgruppe oder eine durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, folgt dem von E. Kühle, Angew. Chemie, Internat.
Ed., Bd. 8 (1969), S 24 und 26,beschriebenen Verfahren. Bei diesem Verfahren werden aufeinanderfolgend die Chloratome
109838/0968
des entsprechenden Isocyanid-dihalogenids der allgemeinen
Formel XXIII substituiert. Die Herstellung des Isocyaniddihalogenids ist in Angew. Chemie,Internat. Ed., Bd. 6
(1967), S. 649, beschrieben. Das Isocyanid-dihalogenid wird
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR^FU, in der R^ und
Rc die vorstehende Bedeutung haben, jedoch Rc keine Phenyl-
oder substituierte Phenylgruppe darstellt, in Gegenwart eines Trialkylamins, wie Triäthylamin, in einem inerten aprotischen
wasserfreien Lösungsmittel, wie Diäthyläther, einem Halogenkohlenwasserstoff, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
zum entsprechenden Monohalogenid der allgemeinen Formel XXIV umgesetzt. Die Behandlung des Reaktionsgemisches
mit überschüssigem wasserfreiem Ammoniak und anschließende Behandlung mit verdünntem Alkali, beispielsweise einer Lösung
eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, liefert das entsprechende Guanidin der allgemeinen Formel IV. Diese
Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
Cl RN=C-Cl
HNR4R5 + Et3N
(XXIII)
NR4R5 RN=C-Cl
(XXIV) Et- C2H5,
I 4 5
RN=C-Cl + Et3N*HCl
(XXIV)
NH3
Alkali
(IV)
909838/0968
3>
' Sin weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der
allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, besteht in der Umsetzung eines
Anilins der allgemeinen Formel XXV mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel XXVI. Es wird das Guanidinsalz der allgemeinen Formel XXII erhalten; vgl. GB-PS 1 341 245 und
US-PS 3 976 643. Dieses Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert.
HCl
ΜΗ2 + NC-NR4R5 y (XXII) Alkali >
(iv)
(XXV) (XXVI)
Bin weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der allgemeinen Formel IV, in der R eine Phenyl- oder substituier-
te Phenylgruppe bedeutet, folgt dem von W. Abraham und
G. Barnikow, Tetrahedron, Bd. 29 (1973), S. 691 und 699 beschriebenen Verfahren der sauren Hydrolyse eines 2-Isothiocyanatoamidins der allgemeinen Formel XXVII. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung des Monohalogenids der all-
2Q gemeinen Formel XXIV mit Ammoniumthiocyanat hergestellt. Das
Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
HR4R5
I D NH4SCN I H*
HOH
25 (XXIV) (XXVII)
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Guanidine der
allgemeinen Formel IV, in der R die vorstehende Bedeutung hat, folgt dem von H.G. Viehe & Z. Janousek, Angew. Chemie,
L . ■
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Internat. Ed., Bd. 12 (1973), S. 806, beschriebenen Verfahren, bei dem ein Dichlormethylenammoniumsalz der allgemeinen
Formel XVIII, in der R^ und R= die vorstehende Bedeutung
haben, jedoch die Gruppe NR^R,- keine Thiamorpholino-1-oxidgruppe
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel XXV zum Monohalogenid der allgemeinen Formel XVIII umgesetzt
wird. Diese Verbindung wird sodann mit überschüssigem Ammoniak und anschließend auf die vorstehend beschriebene Weise
mit Alkali behandelt. Es werden die entsprechenden Guanidine der allgemeinen Formel IV erhalten. Diese Umsetzung wird
durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
C1 . NR4R5
RNH2 + C1-C=NR4R5^C1^-} RN=C-Cl —y & y (IV)
(XXV) (XXVIII) (XVIII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze sind wertvolle Arzneistoffe,
die die Magensaftsekretion hemmen und den Blut-20
Zuckerspiegel senken.
Die Hemmung der Magensaftsekretion wurde an Ratten im Magenfisteltest
nachgewiesen. Für die Versuche wurden weibliche
Ratten des Sprague-Dawley-Stammes verwendet, denen die zu 25
untersuchende Verbindung intraduodenal in einer Dosis von 2,5 bis 40 mg/kg Körpergewicht injiziert wurde. 24 Stunden
vor dem Versuch werden die Ratten nicht mehr gefüttert, es
wird ihnen jedoch Wasser angeboten. Die Ratten werden ein-L _J
709838/0968
.31
zein gehalten. Am Versuchstag werden die Ratten gewogen und
so ausgewählt, daß für jede Versuchsgruppe das Körpergewicht im Bereich von +2Og liegt.
5 Die Operation wird unter leichter Kthernarkose
durchgeführt. Sobald die Katze narkotisiert ist/ werden die Zähne mittels einer kleinen Kneifzange entfernt. Es wird eine
etwa 1,5 cm lange mediane Laparatomie ausgeführt und der Magen
und das Duodenum dargestellt. Wenn zu diesem Zeitpunkt der
Magen mit Nahrung oder Faeces gefüllt ist, wird die Ratte verworfen. Mit einer 4-ü Naht wird eine Tabaksbeutelnaht im Fundusbereich angelegt, wobei darauf geachtet wird, keine Blutgefäße in diesem Gebiet anzustechen. In das Zentrum der Tabaksbeutelnaht wird ein kleiner Schnitt in die Magenwand angelegt
und eine Kanüle aus einem kleinen VinyIschlauch mit einem
Flansch an einem Ende in den Magen eingeführt. Sodann wird die Tabaksbeutelnaht fest um den Flansch zugezogen.
Unmittelbar danach wird die zu untersuchende Verbindung in einer Menge von 0,5 ml/100 g. Ratte intraduodenal zugeführt. Für
jede Testdosis v/erden im allgemeinen drei Ratten verwendet.
Kontrollratten erhalten die im Test benützte Trägersubstanz, im allgemeinen 0,5%ige wässrige Methylcelluloselosung.
Haut gleichzeitig mit drei bis vier 18 mm Wundklipps verschlossen. Ein Sammelschlauch wird an die Kanüle angeschlossen. Jede
Ratte wird dann in einen Käfig gesetzt, in den ein Längs-
709838/0968
schlitz geschnitten wurde/ um die Kanüle frei hängen lassen zu können und der Ratte freie Bewegung zu ermöglichen. Nachdem sich
die Ratte 30 Minuten lang stabilisieren und erholen konnte, wird der Sammelschlauch von der Kanüle verworfen und durch
einen sauberen Schlauch zur Aufnahme des Magensaftes ersetzt. Jede Stunde wird die sezernierte Menge gesammelt. Am Ende dieser
Untersuchung wird die Kanüle entfernt und die Ratte getötet.
Die Probe des Mageninhalts wird in ein Zentrifugenröhrchen
entleert und zentrifugiert, um das Sediment niederzuschlagen. Das Volumen wird abgelesen, und 1 ml des Oberstandes
wird in ein Becherglas gegeben, das 10 ml destilliertes Wasser enthält, und mit 0,01 η Natronlauge bis zu einem
pH-Wert von 7 titriert. Es werden das Volumen, die titrierbare Säure und die Gesamtazidität bestimmt. Das Volumen berechnet
sich aus dem Gesamtvolumen an Magensaft, abzüglich dem Sediment. Die titrierbare Säure in Milliäquivalent/Liter
ist diejenige Menge an 0,01 η Natronlauge, die zur Titration der Säure bis zum pH-Wert 7 erforderlich ist. Die Gesamtazidität
ist das Produkt aus titrierbarer Säure mal Volumen. Die Ergebnisse werden in % Hemmung gegenüber dem Wert von
Kontrolltieren angegeben. Ein Mindestwert von 5 % Hemmung ist ein Anzeichen für eine signifikante Hemmung der Magen-
25 saftsekretion.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze senken auch den Blutzuckerspiegel, d.h. sie haben hypo-L
glyfcSmische Eigenschaften. Dies wird anhand des Glucose- _j
709838/0968
toleranztests an Ratten nachgewiesen. Besonders ausgeprägte hypoglykämische Eigenschaften haben die Verbindungen der
allgemeinen Formel II.
Der Glucosetoleranztest an Ratten ist ein extrem empfindlicher Standardtest zur Diagnose von Diabetes und hypoglykämischen
Krankheitsbildern.
Für den Versuch werden männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stammes
mit einem Körpergewicht von 184 bis 250 g verwendet. Die Ratten werden 24 Stunden vor dem Versuch nicht mehr gefüttert,
jedoch wird ihnen Wasser angeboten. Nach oraler Gabe von 1 g Glucose/kg Körpergewicht in 1 ml Wasser wird
ihnen nach 0 Minuten, 30 Minuten, 60 Minuten, 90 Minuten, 120 Minuten, 150 Minuten und 180 Minuten 0,1 ml Blut aus
der Schwanzvene ohne Anesthesie entnommen. Die Blutproben werden sofort mit wäßrigen Lösungen von Bariumhydroxid und
Zinksulfat entproteinisiert, und die Glucosespiegel werden nach dem Glucoseoxidase-Test von L.P. Cawley u. Mitarb.,
** "Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose
Oxidase" Amer. J. Clin. Path., Bd. 32 (1959), S. 195,bestimmt.
Für jeden Versuch v/erden 2 bis 5 Ratten sowie eine Kontrollgruppe verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen
werden in einer Dosis von 1 bis 200 mg/kg entweder subcutan oder intraperitoneal in 0,5 oder 1 ml einer 0,5 bis
Iprozentigen Methylcelluloselösung gegeben. Den Kontrollgruppen wird die gleiche Volumenmenge Träger subcutan gegeben.
Die Blutglucosewerte werden zu jßdem Zeitpunkt ausge-
L -I
709838/0968
drückt in mg % (mg Glucose/100 ml Blut). Die mittleren GIucosewerte
der Kontrollgruppen werden statistisch nach dem
t-Test von Student mit den Mittelwerten der Versuchsgruppe zu jedem entsprechenden Zeitpunkt verglichen. Wenn die zu
untersuchende Verbindung den Blutglucosewert signifikant zu jedem Zeitpunkt bei einer Vertrauensgrenze von 95 % vermindert,
hat die Verbindung hypoglykämisehe Aktivität.
Ausführungsbeispiele
10 Beispiel 1
10 Beispiel 1
A) N-(i-Methvl-2-pvrrolidinvliden)-N'-phenylthioharnstoff
Eine Suspension von 6,73 g (0,05 Mol) 2-Imino-1-methylpyrrolidin-hydrochlorid
in Benzol wird unter Rühren mit 5 ml 50prozentiger Natronlauge versetzt. Nach 2minütigem Rühren
wird die Benzollösung auf wasserfreies Kaliumcarbonat dekantiert
und die wäßrige Phase zweimal mit frischem Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden vereinigt und nach dem
Trocknen rasch durch ein Bett aus Diatomeenerde unter möglichst geringem Luftzutritt filtriert. Das Filtrat wird mit
6,76 g (0,05 Mol) Phenylisothiocyanat rasch versetzt. Nach
3stündigem Rühren wird der erhaltene Feststoff abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird eine weitere Menge der Titelverbindung
erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat
schmilzt die Verbindung bei 142 bis 143,5°C.
25
B) N-O-Methyl-g-pyrrolldinylidenj-N'-phenvlcarbamimidothiomethylester-hydro .Iodid
Eine Lösung von 34,86 g (0,15 Mol) der in (A) erhaltenen
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¥3*
' Verbindung in 500 ml Aceton wird mit einer Lösung von 21,3 g
(0,15 Mol) Methyljodid in Aceton versetzt. Die Lösung wird
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Abkühlen in einem Eisbad
erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol umkristallisiert.
Es wird die Titelverbindung vom F. 145 bis 1470C erhalten.
C) Die Umsetzung der in (A) erhaltenen Verbindung in einem
niederen aliphatischen Alkohol, Aceton oder einem niederen Halogenkohlenwasserstoff mit p-Toluolsulfonsäuremethylester,
Dimethylsulfat, Fluorsulfonsäuremethylester, Trimethyloxoniumfluoborat
oder Methansulfonsäuremethylester liefert die
1^ Methylthioverbindung (B) als entsprechendes Salz.
D) N-(1-Methyl-2-Pvrrolidinvliden)-N'-phenyl-1-pvrrolidin-
carboximidamid-hvdro.iodld
Eine Lösung von 15,02 g (0,04 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung und 4,31 g (0,06 Mol) 99prozentigem Pyrrolidin in 100 ml Isopropanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen im Eisbad erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und die Mutterlauge aufbevrahrt; vgl. Beispiel 26. Die Kristalle werden aus Isopropanol sowie einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 206 bis 2080C erhalten.
Eine Lösung von 15,02 g (0,04 Mol) der in (B) erhaltenen Verbindung und 4,31 g (0,06 Mol) 99prozentigem Pyrrolidin in 100 ml Isopropanol wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen im Eisbad erfolgt Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und die Mutterlauge aufbevrahrt; vgl. Beispiel 26. Die Kristalle werden aus Isopropanol sowie einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 206 bis 2080C erhalten.
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1 ' Belspiel2
Nach dem in der CA-PS 950 464 beschriebenen Verfahren werden folgende Salze der 2-Iminoverbindungen der allgemeinen Formel
XIV hergestellt:
5 a. 2-Imino-1-methyl-5-phenylpyrrolidin-fluoborat,
F. 128 bis 131°C;
b. 2-Imino-i-methylpyrrolidin-fluoborat, F. 109 bis 1110C;
c. 2-Imino-i-äthylpyrrolidin-hydrochlorid, F. 181 bis 1850C;
d. 2-Imino-1-n-butylpyrrolidin-cyclohexansulfamat,
10 F. 110 bis 114,5°C;
e. 2-Imino-i-benzylpyrrolidin-fluoborat, F. 112 bis 114°C;
f. 2-Imino-1,5-dimethylpyrrolidin-fluoborat, F. 100 bis 1020C;
g. 2-Imino-i-methylpiperidin-hydrochlorid;
h. Hexahydro-2-imino-1-methyl-1H-azepin-cyclohexansulfamat,
F. 143 bis 145°C;
15
15
i. i-Hydroxyäthyl-2-iminopyrrolidin-cyclohexansulfamat,
F. 105 bis 1080C.
Diese Salze werden durch Behandlung mit 50prozentiger Natronlauge gemäß Beispiel 1-A in die freien Basen Überführt.
20
Nach dem von J.C. Jochims und A. Seeliger, Angew. Chemie,
Internat. Ed., Bd. 6 (1967), S. 174, beschriebenen Verfahren werden folgende Isothiocyanate hergestellt:
a. 1- und 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-0ctahydro-4,7-methanoindanyl)-isothiocyanat;
b. 1,1-Dimethylphenäthylisothiocyanat;
c. 1-a-Phenäthylisothiocyanat;
l_ d. d-a-Phenäthylisothiocyanat; _j
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1 β. I-Benzylcyclopentylisothiocyanat;
f. 7r (BicycloA · 2.0/octa-1»3» 5-trienyl )-isothiocyanat;
g. I-Adamantylmethylisothiocyanat;
h. 2-Adamantylisothlocyanat;
5 i. trans-2-Phenylcyclopentylisothiocyanat;
j. cis-2-Phenylcyclopentylisothiocyanat;
k. trans-2-Cyclohexylcyclopentylisothiocyanat;
1. cis-2-Cyclohexylcyclopentylisothiocyanat und
al. cie-2-Phenylcycloheptylißo thiocyanat.
10
B ei spiel 4
Gemäß Beispiel 1-A, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge der in Beispiel 2 erhaltenen 2-Iminoverbindung,
werden bei der Umsetzung mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden Isothiocyanate folgende Thioharnstoffe der
allgemeinen Formel XVI erhalten:
a. K-2- (Hexahydro-1H-1 -methyl-azapinyliden-N · -phenyl thioharnstoff, P. 157 - 1590C;
b. N-I-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N'-diphenylmethyl thioharnstoff, F. 112 - 114°C (polymorph), 119 - 1200C;
c. N-1 -Methyl-2-pyrrolidinyliden-N · -p-nitrophenyl thioharnstoff, F. 179 - 180,50C (Zers.);
d. N-i-Methyl-S-phenyl^-pyrrolidinyliden-N1 -phenyl thioharnstoff, F. 135 - 1400C;
e. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N1-p-fluorphenylthioharnstoff, F. 152 - 1540C;
f. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-Nf-benzylthioharnstoff,
F. (71) 74 - 81°C;
g. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N»-2-naphthylthioharnstoff,
F. 159 - 162°C (Zers.);
L .
709838/0961
h. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N1-cyclohexylthioharnstoff,
P. 88 - 930C;
i, N-i-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N1 -p-methoxyphenyl thioharnstoff,
P. (149) 150 - 1520C (Zers.);
j. N-i-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N' -p-chlorphenylthioharnstoff,
F. 154 - 156,50C (Zers.);
k. N-1 -Methyl-2-pyrrolidinyliden-N· -2,6-dim ethylphenyl thioharnstoff, F. (164) 165 - 1680C;
1. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N·-1,1,3,3-tetramethylbutylthioharnstoff,
F. 115 - 116,5°C;
m. N-1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-Nl-1-adamantylthioharnstoff,
F. 150 - 152°C;
n. N-1-Xthyl-2-pyrrolidlnyliden-N1-phenylthioharnstoff,
F. 158°C;
o. N-1-Äthyl-2-pyrrolidinyliden-N1-p-methoxyphenyl thioharnstoff,
F. 128 bis 1300C und
p. N-i-Methyl-2-piperidinyliden-N1-phenyl thioharnstoff,
F. 132 - 1340C.
Gemäß Beispiel 1-B, Jedoch unter Verwendung der nachstehend
aufgeführten Lösungsmittel, werden die in Beispiel 4 aufgeführten Thioharnstoffe in die entsprechenden Methylthiohydroöodide
der allgemeinen Formel XVII überführt.
909838/0968
■■-ϊ ·
| Thioharnstoff von BeiSDiel 4 |
Lösungsmittel | 2711757 s—CH^'HJ, F., C |
| a | CHgCl2 | 157 - 159 |
| b | Aceton | 122 - 123 |
| C | CH3OH | |
| d | CH3OH | 150 - 152 |
| e | CH3OH/Aceton | 104 - 105 |
| f | Aceton | 123 - 125 |
| ε | CHgCl2 | Glass |
| h | CH2Cl2 | (Öl) |
| i | CHgCl2 | 124 - 125 |
| Cj. | CHgCl2 | 165 - 168 |
| k | CH2Cl2 | 189 - 192 (Zers.) |
| 1 | CH3OH | (Öl) |
| m | CH3OH | 145 - 148 |
| η | CHgCIg | 117 - 119 |
| O | Aceton | (Öl) |
| P | Aceton | 164 - 165 |
Be i s ρ i e 1 6 20
Beispiel 1-D wird wiederholt, jedoch werden die entsprechenden
Methylthio-hydrojodide von Beispiel 1-B und 5 sowie die
entsprechenden Amine der allgemeinen Formel HNR^Rc in einem
Molverhältnis von 1 : 1,5 bis 1 : 3 in unter Rückfluß kochendem Isopropanol oder vorzugsweise tert.-Butanol zu den ent-25
sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Hydrojodide umgesetzt. Die Hydrojodide werden als solche
isoliert oder mit wäßrigem Alkali in die freien Basen über-
909838/0968
Γ
führt oder durch Umsetzung der freien Base mit der angegebenen Säure in ein anderes Salz überführt. Die Guanidine
der allgemeinen Formel IV können als Nebenprodukte gebildet und aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch fraktionie-
rende Kristallisation als freie Basen oder als Salze einer Säure isoliert werden. Die nachstehend verwendeten Abkürzungen
haben folgende Bedeutung: Me = CH3; Ph = CgH=; Et = C2H^; Bu = C^Hq.
| S-CH,. HJ | -NR4R5 |
Produkt der
Formeür I |
F., 0C . |
| Beispiel 1-B | O | HJ | 1S3-200 |
| H N | -HB-Q | HJ | 186-163.5 |
| M M | -tQa-rh | Base | 131-433 |
| H ■ | -O | HJ |
J[163-164)
171-173 |
| N M | %.TT>
. M f ItH \ 1 |
Base | 82-84 |
| N H | -N(Me)CH2Ph | HJ | 180-Ji82 |
| M M | -lQl-Me | HJ | 161-161.5 |
| Il M | HJ MC | ni ι 01.1 oo (Ά |
2 HJ
269-270
Me
709838/0968
- 3T-
| -NR4R5 | I. |
-Produkt der
Formel I |
2711757 | |
| S-CiI,. HJ | -«a | HJ | F., °C | |
| Beispiel 5-a | m ' ■ | 192-193 | ||
| « 5-b | M | P | • 218-220 | |
| ■ 5-d | m | m | 201-203 | |
| • 5-· | m | m | 190-192 | |
| 5-f | m | m | (165) 167-171 | |
| ■ 5-g | m | m | ||
| ■ 5-h | m | m | 203-204 | |
| 5-i | M | m | 142-144 | |
| 5-j | ■ · | HClO4 | 183-J85 | |
| ■ 5-1 | . m | HJ | 154-155 | |
| 5-m | m | a | 171H73 | |
| 5-n |
m
• m ■ |
a | 142-143 | |
|
5-O
■ 5-O |
164-166
151-153 |
|||
A) In diesem Beispiel 1st die Herstellung von N-Benzoylthioharnstoffen nach der Methode von R. L. Frank und P. V. Smith,
Org., Synth. Coil. Vol. III (1955), s.735,beschrieben;
vgl. auch G. Barnikow & J.B. Bodeker, J. prakt. Chemie,
Bd. 313 (1971), S. 1148. Es werden folgende Benzoylthioharn-
stoffe erhalten«
709838/0968
a. N-Benzoyl-N1 -3,4-dimethoxyphenylthioharnstoff,
P. 133 bis 1340C;
b. N-Benzoyl-N1 -p-benzyloxyphenyl thioharnstoff,
F. (120) 132 bis 1370C;
c. N-Benzoyl-N1- (4-methyl thiophenyl)-thioharnstoff,
P. 160 bis 1610C.
B) Bei Verwendung von Carbäthoxyisothiocyanat anstelle von Benzoylisothiocyanat wird der N-Carbäthoxy-N'-(3,4-methylendioxyphenyl)-thioharnstoff
vom P.(137) 146 bis 148°C erhal-
10 ten.
In diesem Beispiel ist die Hydrolyse der Benzoylthioharnstoffe
und Carbäthoxythioharnstoffe zu den Thioharnstoffen der allgemeinen Formel XX nach dem von R.L. Frank und
P.Y. Smith, Org. Syn. Coil. Vol. III (1955), S.735, beschriebenen
Verfahren erläutert.
A) 3.4-Dimethoxvphenvlthioharnstoff
95,85 g (0,302 Mol) N-Benzoyl-N·-3,4-dimethoxyphenylthioharnstoff
werden in einem 1 Liter fassenden Becherglas vorgelebt und mit 230 ml 10 bis 12prozentiger Natronlauge und
60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 5 bis 10 Minuten auf etwa 60 bis 800C erwärmt, bis die Hydrolyse vollständig abgelaufen
ist. Danach wird der heiße Feststoff abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Sodann wird der Feststoff
mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es v/ird die Titelverbindung vom F. 234 bis 2420C (Zers.) erhalten.
L ' . -J
909838/0961
1 B) ρ-Benzvloxvphenvlthioharnstoff
Beispiel 8-A wird mit einer äquivalenten Menge N-Benzoyl-N1-p-benzyloxyphenylthioharnstoff
wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom F. 193 bis 1950C erhalten.
C) 4-Methvlthiophenvlthioharnstoff vom F. (187) 190 bis
191OC wird in ähnlicher Weise erhalten.
D) 3.4-Methvlendloxvphenvlthioharnstoff
Die alkalische Hydrolyse von N-Carbäthoxy-N'-(3,4-methylendioxyphenyl)-thioharnstoff
auf die vorstehend beschriebene Weise und die anschließende vorsichtige Neutralisation mit
einer Mineralsäure (kräftige C02-Entwicklung) liefert die
Titelverbindung vom F. 207 bis 2090C.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Thioharnstoffe der allgemeinen Formel XX nach dem von CP. Joshua und
K. N. Rajasekharan, Chem. & Ind., 1974, S. 750, beschriebe-
20 nen Verfahren.
A) 4-n-Butvlphenvlthioharnstoff
100 ml heiße 18prozentige Salzsäure werden mit 90,2 g (0,605 Mol) p-n-Butylanilin (97prozentig rein) und sodann
mit 46,1 g (0,605 Mol) Amraoniumthiocyanat versetzt. Das Gemisch
wird etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und sodann auf zerstoßenes Eis gegossen. Die entstandenen Kristalle werden
abfiltriert und aus Äthylacetat urakristallisiert. Es
L -I
709838/0968
1 wird die Titelverbindung vom F. 123 bis 125°C erhalten.
B) 3.4-Methvlendioxvphenvlthioharnstoff. F. 208 bis 2100C
(Zers.)·
5
5
Beispiel 10
Dieses Beispiel erläutert ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffen der allgemeinen Formel XX durch Umsetzung
von überschüssigem Ammoniak mit dem entsprechenden Isothiocyanat. In der Regel wird ein Äther als Lösungsmittel
verwendet.
15 A) 1-(exo-2-Norbornvl)-thioharnstoff
27,17 g (0,178 Mol) exo-2-Norbornylisothiocyanat (hergestellt
nach Diveley u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 34 (I969),
S. 616, in 200 ml wasserfreiem Äthylenglykolmonomethyläther werden 5 Stunden mit Ammoniakgas behandelt. Sodann wird das
Gemisch 15 Stunden stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Es
wird die Titelverbindung vom F. 181 bis 1830C erhalten.
B) N- (9-Fluorenvl)-thioharnstoff
Eine Lösung von 16,52 g (0,074 Mol) 9-Fluorenylisothiocyanat
in Diäthyläther wird unter Kühlung mit überschüssigem wasserfreiem
Ammoniak versetzt. Danach wird das Reaktionsgefäß verschlossen und 15 Stunden bei O0C stehengelassen. Die
709838/0968
entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es wird die Titelverbindung vom F. (158°) 182 bis 1890C erhalten.
C) Auf die vorstehend beschriebene V/eise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Isothiocyanate, werden folgende Produkte erhalten:
2-(Bicyclo/2.2.2/octyl)-thioharnstoff;
endo-2-(Bicyclo/3.2.1/octyl)-thioharnstoff;
Ιβ anti-7-Norbornenylthioharnstoff;
1- und 2-(2,3i3a,4,5,6,7,7a-0ctahydro-4,7-methanoindanyl)-thioharnstoff;
3-(2,3,6,6a-Tetrahydro-1H-1,3a-äthanopentalenyl)-thioharnstoff?
5-(3a»4,5f6,7» 7a-Hexahydro-4,7-methanoindenyl)-thioharnstoff;
1,1-Dimethylphenäthylthioharnstoff;
d-a-Phenäthylthioharnstoff;
1-o-Phenäthylthioharnstoff;
1 -Benzylcyclopentyl thioharnstoff;
1 -BicycloA. 2. o/octa-1,3» 5- trienyl thioharnstoff;
1τAdamantylmethylthioharnstoff;
2-Adamantylthioharns toff;
cis-2-Phenylcyclopentylthioharnstoff;
cis-2-Phenylcycloheptylthioharnstoff und
eis-2-Cyclohexylcyclopentylthioharnstoff.
25
909838/096·
Γ "»
1 Beispiel 11
A) N-(9-Fluorenyl )-carbamimidothiomethvlester-hydro.1odid
Eine Lösung von 7,85 g (0,033 Mol) N-(9-Fluorenyl^thioharnstoff
in 200 ml Aceton wird mit 4,68 g (0,033 Mol) Methyljodid versetzt. Das Gemisch wird etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen, sodann mit 400 ml Diäthyläther versetzt und 15 Stunden stehengelassen. Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert und getrocknet Es wird die Titelverbindung vom F. (208) 212 bis 2140C erhalten.
B) Beispiel 11-A wird mit der äquivalenten Menge des entsprechenden
Thioharnstoffs und des nachstehend angegebenen
Lösungsmittels wiederholt. Es werden die Produkte der allgemeinen Formel XXI als Hydrojodide erhalten.
C) Beispiel 11-A wird mit der äquivalenten Menge der in Beispiel 10-C erhaltenen Thioharnstoffe in Methanol und mit
einem geringen stöchiometrischen Überschuß an Methyljodid
wiederholt. Es werden die entsprechenden Carbamimidothiomethylester-hydroJodide
der allgemeinen Formel XXI erhalten.
909838/0968
SMe
H J
(XXI)
| R | Lösungsmittel | Molver hältnis |
F.. 0C |
| exo-2-norborny1 | Aceton | 1:1,1 | (öl) |
| p-n-Bu-Ph | Aceton | 1:1 | 77-79 |
| 9-fluorenyl | Aceton | 1:1 | (201) 212-214 |
| 1-naphthyl | CH2Cl2-MeOH (4:1) | 1:1 | 191-192 |
| B-CF3-Ph | Aceton | 1:1 | 120-122 |
| m-MePh | Aceton | 1:1,5 | 145-150 |
| 3,4-diOMe-Ph | MeOH | 1:4 | 186-193 |
| £-PhCH2o-Ph | Aceton | 1:2,2 | (195) 198-202 |
| 3,4-CH^ ^Ph | MeOH | 1:1 | 138-138,5 |
| 3- OMeHi | Aceton | 1:1,5 | 119-123 |
| 3-Cl-Ph | MeOH | 1:1,1 | (120) 125-129 |
| 4-NO2-Ph | MeOH | 1:2 | 190-197 (Zers.) |
| 4-OMePh | Aceton | 1:1,1 | 161-164 |
| 4-SMePh | Aceton | 1:1 | 158-160 |
| 4-NMe2-Ph | MeOH | 1:1 | 166-168 |
| 3-Pyridyl . 4-Me Ph |
Aceton
MeOH |
1:1 1:1 |
98-100 (freie Base) 129-130,5 |
A) N- (4-Tolyl )-1 -pvrrolidincarboximldamld-hvdro.iodid
Eine Lösung von 33,2 g (0,2 Mol) 4-Tolylthioharnstoff in
200 ml Aceton wird mit 31,4 g (0,221 Mol) Methyljodid ver-
709838/0968
setzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und das
zurückbleibende 2-Methyl-1-(4-tolyl)-2-thiopseudoharnstoffhydrojodid
in 200 ml tert.-Butanol gelöst. Die Lösung wird mit 28,4 g (0,4 Mol) Pyrrolidin versetzt und 18 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die entstandenen Kristalle
der Titelverbindung werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert; F 166 bis
168°C.
Die Behandlung des Salzes in Methylenchlorid mit 10 bis 20prozentiger Natronlauge liefert die freie Base.
B) N-2.6-Dichlorphenvl-1-p-'/rrolidincarboxlmldamid-hvdrochlorid
Ein Gemisch von 14,52 g (0.04 Mol) N-2,6-Dichlorphenylcarbamimidothionethylester-hydrooodid
und 5,69 g (0,08 Mol) wasserfreies Pyridin in 30 ml tert.-Butanol wird 72 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert und das zurückbleibende
nicht-kristalline Hydrojodid in Methylenchlorid mit kalter 20prozentiger Natronlauge in die freie Base überführt. Die
Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von
Chlorwasserstoff in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt.
Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Isopropanol
und Methanol wird die Titelverbindung vom F. 292 bis
2950C erhalten.
709838/0968
C) Öle Verfahren der Beispiele 12A und B werden wiederholt,
jedoch wird eine äquivalente Menge des entsprechenden Methyl thio-hydrojodids der allgemeinen Formel XXI mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel HNR^Re in den angegebe-
5 nen Molverhältnissen umgesetzt.
909838/0968
| R | Ph | -NR4R5 |
^4HR4R5
RN-C-NH--HX 2Molver- 11X nis |
1:1.1 |
in
zugesetz te Base |
ί 7 5 7
F., 0C |
- | 0 | - | 292-295 | T |
|
Ph
Q |
3,4-diMeO-Ph | -O | HBr | 1:2 | Et3N | 203-205 | - | - | 175-177 | ||
| 3,4-CH^ ^Ph | Bi-CF3-Ph | ■O | HJ | 1:2 | - | 171-172 | - | 139-141 | .5 | ||
| £-n-C4Hg-Ph | l-Naphthyl | -NEt2 | F.umarat | 1:2 | - | 96-98 | - |
240-242
(Zers.) 122-124 |
|||
| Pj-OH-Ph |
N
9-Fluorenyl |
-d | HJ | ία.06 | ■ - | 216-218 | Et3N | 149-152 | |||
| m-Me·Ph | l-Naphthyl | -N(Me)-Q | Cyclarnat | 1:2 | Et3N | 170-172 | 166-168 | ||||
| £-Me-Ph |
2,6-diMe-Ph
L |
-O | HJ | 1:2 | - | 166-168 | - | 205-206 | |||
| m-Cl-Ph ■ | -0 | Base | 1:2 | 143.5-145. | - | 160-163 | ,5 | ||||
| 2,6-diCl-Ph | -Ό | HCl | 1:2 | - | 198-199. | ||||||
| Ph | O | HJ | 1:2 | - | 181-194 | ||||||
| Ph | O | HNO3 |
1:2
1:2 |
- | 221-222 | ||||||
| (Ph)2CH | -Co |
. HJ
Base |
1:1.3 | Et3N | 150-153 | ||||||
| Ph | -H(Me)-Q | HJ | 1:2 | - | 132-133 | ||||||
| £-Me-Ph | "1O | HJ | 1:2 |
208-210
(Zers.) 247-249 |
|||||||
| (Ph)2CH | -•a | HJ | 1:2 |
(Zers.)
209-211 |
|||||||
| exo-2-faorbornyl | HJ | 1:2 | 191-192 | ||||||||
| M | -Ο | HJ | 1:2 | 5. | |||||||
| -O | HCl | 1:2 | |||||||||
| -ΰ | HJ | 1:1.3 | |||||||||
| -N (Me) -Q : | Furmrat | 1:2 | |||||||||
| -N (Me) /^ | } Base |
1:4
1:2 |
|||||||||
| -NEt2 |
Ftsnarat
HJ |
1:2 | |||||||||
| -<3 | HJ | 1:2 | |||||||||
| HJ | J |
709838/0968
-ο
4-PhCH2O-Ph -i/~|
3-0Me-Ph
4-0Me-Ph
4-0Me-Ph
4-SMe-Ph
4-NMe2Ph 4-NMe2Ph
Ph
-O O
3-Pyridyl -Z")0
3,4-CHo Ph -:
4-Me-Ph
4-Me-Ph*
4-Me-Ph
3-Me-Ph 3-0Me-Ph 3-Me-Ph 3-0Me-Ph
-iHs
v_/
-N(Me)-Q
-O
| HX |
Molver-
hältnls |
zuge
setzte Base |
-Fr, 0C |
| Tosylat | 1:2.1 | — | 187-190 |
| Pumara^ | 1:2 | 187-189 | |
| Base | 1:2 | - | 120-122 |
| Base | 1:2 | - | 134-135 |
| HJi | 1:1.1 | Et3N(I) | 174-175.5 |
| Base | 1:2 | - | (111)117-119 |
|
HCl
2 HJ Base |
1:2.4
1:2.1 |
206-207
(Zers.) 266 (Zers.) 188-190 |
|
| Base= | 1:2 | - | 121.5-123 |
| HJi | 1:2 | - | 197-204 |
|
Base
HOAc |
1:1.2 | Et3N(I) |
119-120
119-123 polymorph (133)134-137 |
| Base | 1:1 | Et3N(I) | 105 |
| Base | 1:2.6 | Et3N(2.6 | ) 93-95 |
| HJ | 1:2 | (160)168-191 | |
| HJ | 1:1.2% | Et3N(I) | (188)189-192 |
709838/0968
D) Die in Beispiel 12-C erhaltenen Salze werden mit Alkali
in die entsprechenden freien Basen überführt.
BeisDiel 13
N-Phenyl-l-pynplldincarboximidamid-hydrochlorid
Ein Gemisch von 1,74 g (0,01 Mol) Phenylisocyanid-dichlorid
in wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren und Kühlung mit 0,71 g (0,01 Mol)
Pyrrolidin sowie 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin versetzt.
Nach 30minütigem Rühren wird das entstandene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wird in eine gesättig
te Lösung von wasserfreiem Ammoniak in Isopropanol eingegossen. Das entstandene Ammoniumchlorid wird abfiltriert und
das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Isopropanol schmilzt die erhaltene Titelverbindung bei 181 bis
184°C.
20
N- (1 -Methyl-2-PVTrOlIdJnYlJdOn)-N' -t)henvl-1 -pvrrolidincarboxlmidamid L-(+)-tartrat
Ein Gemisch von 1,84 g (0,013 Mol) Bortrifluorid-ätherat in wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff als
Schutzgas und unter starkem RUhrem mit 1,02 g (0,011 Mol)
Epichlorhydrin versetzt und 3 Stunden gerührt. Danach wird das entstandene kristalline Triäthyloxoniumfluoborat mit
frischem wasserfreiem Diäthyläther unter Stickstoff als Schutzgas gewaschen. Die Ätherlösung wird dekantiert. Die
709838/0911
Kristalle werden in wasserfreien Methylenchlorid gelöst, und
die Lösung wird mit 1,09 g (0,011 Mol) i-Methyl-2-pyrrolidinon versetzt und 2 Stunden gerührt. Sodann wird die erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,01 Mol N-Phenyl-1-pyrroli-
dincarboximidamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa
16 Stunden gerührt, sodann unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Es wird das rohe kristalline HBF^-SaIz von N-(I-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N· -phenyl-1-pyrrolidincarboxiaidamid erhalten. Die Kristalle werden aus Aceton um
kristallisiert. Es vrird das reine Fluoboratsalz vom F. 164 bis 166°C erhalten.
Das Fluoboratsalz wird in Methylenchlorid unter Eiskühlung
mit 20prozentiger Natronlauge in die freie Base überführt.
Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, sodann filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge
L-(+)-Weinsäure versetzt. Die entstandene Lösung wird unter
Zugabe von Isopropanol eingedampft, bis praktisch alles Metha nol abdestilliert 1st. Nach dem Abkühlen kristallisiert das
Tartrat aus. Durch Umkristallisation aus Isopropanol mit
einer geringen Menge Methanol wird die reine Ti te lver bindung vom F. 153,5 bis 156 0C erhalten.
Beispiel 15 Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das entsprechende
709838/0968
sprechenden Guanidin der allgemeinen Formel IY In den angegebenen
Holverhältnissen umgesetzt. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als freie Base oder
als Salz einer Säure erhalten.
R3—r— (CH-) Λ NR
I ι I·
R>NC
Rl
709838/0968
|
Verbin- n
dung ~" |
1 | R | Rl | R2 | R3 | NR4R5 | f" | I | I | I ι |
frrni(IV) | Produkt | F.. 0C | 208-210 | |
|
Nr.
1. |
1 | -QIPh2 | Me | II · | II | ! | I | 1.1:1 | 218-220 | 128-130 | |||||
| 2. | 1 | Ph | Me | JI | H . | NIIPh | i | 1.2:1 | Base | 180-183 • |
204-207 | ||||
| 3. | 1 | Ph | .Me | Me | H | <J | 1:1 | HJ . | 158-160 | (220)224-226. | |||||
| 4. | 1 | Ph | Me | H | Ph | -"G | 1:1 | HJ | 215-217 | 187-189 | |||||
| 5. | 1 | 1-Naphthyl | Me | II | « | 1.2:1 | • HJ |
•
185-187 |
230-232 ^,
(Zers.) *J |
||||||
| 6. | 1 | Ph | Ph | H , | H | • <j | 1.1:1 | *-flJ | 193.5-194.5 | 105.5-107 U ■ ^ |
|||||
| CO | 7. | 1 | Ph | Me | II | H | -NEt2 | 1.2:1 | HJ " | 155-157 t | (130) 133-135 ^J | ||||
|
ω
00 «^ |
8. | 1 | Ph | •ο ■ | II | II | -n3 | 1.1:1 | Saecharinat 165^166.5 vj | 130-131 | |||||
| ο ff* |
9. | 1 | Ph | -CH2Ph | II | II | -Ν_,0 | 1.2:1 | Fumarat | ||||||
|
OO
OD |
10. | 1 | Ph | -CH2CH2OH | H | H | 1.2:1 | Base | |||||||
| 11. | 1 | £-ClPh | Me | Ph | H | -NIIPh | 1.1:1 | HCl | |||||||
| 12. | 1 | Ph | Me | Ph | Il | -Ο" | 1.08:1 | Fumarat | |||||||
| 13. | 1 | . 1-Naphthyl | Me | II | Ή | -NEt2 | 1.05:1 | Fumarate | |||||||
| 14. | 1 | 9-Fluorenyl | Me | H | H | -nG | 1.1:1 | HJ | |||||||
| 15. | 1 | Ph | -CHjCII-CHj | II | H | -O | *1.2:1 | HClO4 | |||||||
| 16. | 1 | Ph | Me |
H .
ι |
a-C8Hr | 7 O> | 1:1 | •Toeylat. | |||||||
| 17. | Ph | Me n* | «A ' |
• ·
II |
O | 1:1 | HJ | ||||||||
|
Verbin-
5 *Ψ& η |
1 | R | Rl | R2 | R3 | NR4 |
| Nr. | 1 | |||||
| 18. | 2 | Pj-BC4H9Ph | Me | II | II | |
| 19. | 1 | W-CF3Ph | Me | H | II | -NEt2 |
| 20. | 1 | -CIIPh2 | Me | H | 11 | -N(Me)ZH |
|
21.
10 |
1 | Ph | Me | H | It | -o |
| 22. | 1 | Pj-MePh | Me | R | H | -N(Me)Q |
| 23. | 1 | 3,4C^%h | Me | U | H | -a |
| 24. | 1 | m-ClPh | • Me | H | H | -O |
| 25. | 1 | m-MePh | II | H | -O | |
| 15 26. | 1 | 3,4-(OMe)2Ph | Me | H | H | -NlMe)Q |
| 27. | 1 | 4-PhCH2O^Ph | Me | H | H | |
| 28. | 1 | 3-OMePh | Me | II | II | -a- |
| 29. | 1 | 4-OMePh | Me | II | H | O. |
| 30. | 1 | 4-OMePh | Me | H | H | -N(He)Q |
| 20 31. | 1 | 4-SMePh | Me | H | II | -N ooau/" |
| 32. | 1 | 4-NMe2Ph | Me | Il | H | -O |
| 33. | 1 | Ph | Me | II | Il | -O |
| 34. | Ί | 3-Pyridvl | Me | H | H | |
| 35. | Ph | II | II | \ ' | ||
| 25S6. | 3-C(O)CH Ph | Me | II | II | < | |
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|
Verbin-
CtUÄJEe |
Molverhält-
nifi /ΤΙΐΛϊίΐν} |
Produkt | F.', 0C |
| 1.08:1 | Fumarat | ||
| 18. | 1.08*1 | Fumarat | 163-165 |
| 19. | 1:1 | L- (+) - Tartrat | (135-137)139-141 |
| 20. T |
1.08:1 | HJ | 146-148.5 |
| 21. | 1.2:1 | Fumarat | (120)128.5-130 |
| 22. | 1.17:1 | HJ | 176-178 |
| 23. | 2:1 | Fumarat | 144-146 |
| 24. | 1.2:1 | Fumarat | 177.5-179.5 |
| 25. | 1.1:1 | Phosphat | 133-136 |
| 26. | 2.5:1 | IIC1O. | 201-204 (Zers.) (151)152-154 |
| 27. | 1.1:1 | HNO3 | 104-109 |
| 2Θ. | 2:1 | Fumarat» | 179-180.5 |
| 29. |
2:1
1.08:1 |
0,5 Fumarat HJ |
, 208-209 (Zers.) 142-144 |
|
30.
31. |
1.08:1 | HJ | 171-172 |
| 32· |
1:1
1:1.1 |
2 HJ 15 Fumarat |
269-270
.(Zers.) 138-139.5 |
|
33.
34. |
1:1.1 | Tartrat | öl |
| 35. | 1:1.1 | Pamoat | 158-164 (Zers.) |
| 36. |
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1 Beispiel 16
N-
(2.
6-Dimethvlphenvl)-N»-(1-methyl-2-Pvrrolidinvliden)-1-
pvrrolidincarboximidamid-fumarat
Eine Lösung von 3,^7 g (0,035 Mol) wasserfreies 1-Methyl-2-pyrrolidinon
in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Stickstoff mit 3,99 g (0,035 Mol) Fluorsulfonsäuremethylester
versetzt. Nach 2stUndiger Umsetzung wird bei Raumtemperatur unter Rühren rasch eine Lösung von 6,52 g (0,03 Mol)
N- (2,6-Dimethylphenyl)-1 -pyrrolidincarboximidamid in wasserfreiem
Methylenchlorid zugegeben. Hierauf wird das Gemisch etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit
überschüssiger kalter 20prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und die
frischem wäßrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml/Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der ölige Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat
wird mit einer heißen Lösung von Fumarsäure in Isopropanol neutralisiert. Beim Abkühlen kristallisiert die Titelverbindung
aus. Sie wird aus Isopropanol umkristallisiert und · schmilzt bei 182 bis 1840C unter schv/acher Zersetzung.
Beispiel 16 wird wiederholt, jedoch wird das entsprechende
Guanidin der allgemeinen Formel IV mit der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III-b in den angegebenen
Molverhältnissen umgesetzt. Es werden die Verbindungen der
l_ allgemeinen Formel I entweder als freie Base oder als Salz
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■ einer Säure erhalten.
n
N-C-NR4R5
I
709838/0968
ν»
|
Verbin
dung, Mrr 5 |
Ph | NR4 R 5 |
4-MePh
3-MePh 3-0MePh |
/A
-O -O ■o -N(Me)^] |
η | Me |
.Kolverhältnis
:(lllb):(iy) r |
- 54 - | I... °ßi . | |
| 1. | ' Ph . | .O | 3-MePh | -O | 1 | Me | 1.09:1 | Produkt | 188-190 | |
| 2. | lffaphthyl | NHCH2Ph | 3-0MePh | O . | 1 | Me | 1.2:1 | H J "■ I | 130-132 | |
| P--NO2-Ph | N(Me)Q | 3-MePh | -O | 1 |
Me
• · |
1.2:1 | Fumarat- | 225-226 . | ||
| 4. | 2,6-diCl-Ph | 1 | Me | ία | HJ* | 113-114.5 | ||||
| 5. | Ph | N ' | 1 | Me | 1.14:1 | Base | 139-141.5 | |||
| O co |
6. | . N | 1 | Me | lsi | Base | 153-155 m |
|||
|
0·
Ck> |
7. £xo-2 -Norbocnyl "\_J> | 1 | . Me Me Me -CH2CII-Ql2 |
1:1 | L-(+)-Tartrat |
J
180-182 £ |
||||
|
CD
1^. O |
9.
10. 11. 12. |
2
1 1 1 1 |
Me |
1.2:1
1.2:1 1.2:1 1.17:1 1.17:1 |
Pumarat. | (161-4)174 (Zers.) 190-191 ' (Zers.) 166-168 \ (Zers.) 158-160 (Zers./ 120-122 |
||||
| co | 13. | 2 | Me | 1.2:1. | '.Fumarat - HJ ' : HJ HJ |
(142-144)148-151 | ||||
| 14. | .1 | Me | 1.2:1 | Fumarat | 185-186 | |||||
| 15. | 1 | 1.2:1 | HJ ^- |
161-164 ... .
/?AVtfl \ (w6I^S »J |
||||||
|
#
Pumarat |
||||||||||
» Beispiel 18
Dieses Beispiel erläutert Verfahren zur Herstellung von quartären Ammoniumsalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel
I.
5
A) M- (2, fi-Plchlorphenvl) -N '-(i-methvl^-pvrrolidinvliden)-i-pyrirölldincarboximidamldinium-methof luorsulfonat
Bin OeÄisch von 6,83 g (0,02 Mol) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N·-
(1-methyl^2-pyrrolidinyliden)-1 -pyrrolidincarboximidamid in
wasserfrei«!» Methylenchlorid wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter RUhren mit 2,70 g (0,023 Mol) Fluorsulfonsäuremethylester versetzt. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden ge-. rührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Diäthylather digeriert.
Die entstandenen Kristalle werden zunächst aus Aceton und
sodann aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 148 bis 1300C erhalten.
B) H- ( i-Methvl-2-pvrrolidinvliden^-N1 -phenvl-1 -pvrrolidlncarboxlmidamldlnl^jTH-metho .Iodid
Bine Lösung von 0,05 Mol N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden-N»-
phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid (Beispiel 1-D) in 30 ml
Aceton wird mit 0,05 Mol MethylJodid versetzt. Nach 48stündiger Umsetzung werden die entstandenen Kristalle abfiltriert
und aus Aceton umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F.(156) 162 bis 1640C erhalten.
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Γ Jv- C) Die umsetzung von 0,05 Mol der Verbindung von Beispiel
1-D in wasserfreiem Diäthyläther mit 0,05 Mol Fluorsulfonsäuremethylester
liefert eine ölige Fällung, die kristallisiert. Nach Umkristallisation aus tert.-Butanol wird das
Produkt von Beispiel 18-B in Form des, Methofluorsulfonats
vom F. 135,5 bis 137°C erhalten.
Beispiel 19 N-Phenvl-N' - (2-pvrrolidinvliden)-1 -pvrrolidin-carboximidamid-
10 hvdro.iodid
Eine Lösung von 0,07 Mol Triäthyloxoniumfluoborat in wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 6,08 g (0,070 Mol)
2-Pyrrolidinon versetzt und 2 1/2 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 50prozentiger
Natronlauge alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird mit 12,28 g (0,065 Mol) N-Phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid versetzt. Hierauf wird
das Methylenchlorid abdestilliert und durch tert.-Butanol ersetzt. Die entstandene Lösung wird 22 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 47prozentiger Jodwasserstoffsäure
neutralisiert. Das rohe kristalline Hydrojodid wird aus
tert.-Butanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung
25 vom F. 223 bis 225°C (Zers.) erhalten.
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1 Beispiel 20
W- (1 -Methyl- 2-pvrrolidinvliden ) -N»-phenyl-1 -pvrrolidincarboxiitl dffw* d-L- (+)- tartrat
Bin Gemisch von 1,74 g (0,01 Mol) Phenylisocyanid-dichlorid
* in wasserfreiem Diäthyläther wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Kühlung mit 0,71 g (0,01 Mol) Pyrrolidin und
sodann mit 1,01 g (0,01 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten gerührt und sodann vom auskristallisierten Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat
T0 wird unter Eiskühlung mit 1,96 g (0,02 Mol) 1-Methyl-2-iminopyrrolidin versetzt, 16 Stunden unter Stickstoff als
Schutzgas gerührt und sodann vom auskristallisierten N-Methyl-2-iminopyrrolidin-hydrochlorid (F. 182 bis 188°C) abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur
*5 Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das in 10 ml
Methanol gelöst und mit einer äquimolaren Menge L-(+)-Weinsäure behandelt wird. Die entstandene Lösung wird eingedampft und gleichzeitig wird Isopropanol zugegeben. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch
von Isopropanol und Acetonitril umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 153 bis 1560C erhalten.
Beispiel 21
N-(1
-Methyl-2-PyTrOlJdInYlJdBn)-N1-phenyl-1-pyrrolldincarbox-
imidamid-L- (-ι-
)-tartrat
Bin Gemisch von 0,99 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon in
wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß erhitzt und ge rührt und langsam mit 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat ver-
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setzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch langsam mit 1,89 g
(0,01 Mol) N-Phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid versetzt.
Das Gemisch wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit 50prozentiger Natronlauge
alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem
10 Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 2,7 g
eines Öls, das in Methanol gelöst und mit 1,5g (0,01 Mol)
L-(+)-Weinsäure versetzt wird. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und
Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung
15 vom F. 153 bis 156°C erhalten.
N-(1-Methvl-2-pvrrolidinvliden)-Nt-phenvl-1-pvrrolidincarboxlmidamid-L-(+)-tartrat
Eine abgekühlte Lösung von 1,98 (0,02 Mol) 1-Methyl-2-pyrrolidon
in wasserfreiem Toluol wird mit 3»95 g (0,04 Mol) Phosgen versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur
unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Es fallen weiße Kristalle aus. Hierauf werden überschüssiges Phosgen
und Lösungsmittel unter Stickstoff abfiltriert. Der Rückstand wird mit frischem Toluol versetzt und zur Abtrennung
restlichen Phosgens unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibenden Kristalle werden noch zweimal in glei-L_
eher Weise mit Toluol gewaschen und sodann in wasserfreiem
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-te.
Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 1,89 g (0,01 Hol)
N-Phenyl-i-pyrrolidincarboximidamid und 1,01 g (0,01 Mol)
Triäthylamin versetzt. Das entstandene Gemisch wird etwa
15 Stunden unter Stickstoff als Schutzgas gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die L'dsung
unter Eiskühlung mit 50prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter ver-
W minderten! Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol
gelöst und mit L-(+)-Weinsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 bis 7 eingestellt. Die beim Abkühlen erhaltenen
Kristalle werden abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom P. 155 bis 1560C er-
15 halten.
Beispiel 23
H- (1-Methvl-2-pvrrolidinvliden)-N>
-phenyl-1-pyrrolidln-carboxiwl damid-hvdro .Iodid
Eine Lösung von 2,57 g (0,01 Mol) 1-Methyl-2-methylthio-1-pyrroliniumjodid
in tert.-Butanol wird mit 1,89 g (0,01 Mol) N-Phenyl-i-pyrrolidincarboximidamid versetzt. Das Gemisch wird
16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das entstehende Methylmercaptan
in konzentrierter Natronlauge absorbiert. Nach dem Abkühlen und Animpfen werden 3,65 g (92 % d.Th.) der rohen
Titelverbindung erhalten, die aus tert.-Butanol umkristallisiert
wird; F. 206 bis 2070C Die Verbindung 1st mit der in
Beispiel 1-D erhaltenen Verbindung identisch.
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1 Beispiel 24
N- (1-MethYl-2-pvrrolidinvliden)-Nf -phenvl-1-Pvrrolidincarboximidamid-L(+)-tartrat
Ein Gemisch von 1,29 g (0,0075 Mol) 2,2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin
in wasserfreiem Benzol wird mit 1,42 g (0,0075 Mol) N-Phenyl-i-pyrrolidincarboximidamid versetzt und etwa
15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit lOprozentiger Salzsäure behandelt und sodann mit kalter 20prozentiger Natronlauge alkalisch
gemacht. Die freie Base wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt \*ird über Kaliumcarbonat getrocknet und
unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 1 Moläquivalent
L-(+)-Weinsäure versetzt. Nach Umkristallisation aus einem
Gemisch von Methanol und Isopropanol wird die reine Titelverbindung vom F. 153 bis 156°C erhalten.
Beispiel 25 N- (1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N· -phenyl-1 -pyrrolidincarboximidamid
wird in die nachstehend aufgeführten Salze überführt:
Fumarat, F. 156 - 1570C;
Phosphat, F. 200 - 2010C (Zers.); 25 Hydrobromid, F. (206) 207 - 2090C;
Oxalat, F. 129 - 1310C; Pamoat, F. 253 - 2560C (Zers.);
Nitrat, F. 170 - 171°C (schv/ache Zersetzung);
L Maleat, F. 115 - 1170C und _j
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st* ·
1 p-Hydroxybenzoat, F. 179 - 1800C.
Beispiel 26
A) N-Phenvl-1-pvrrolidincarboximidamld-hvdrochlorid und
B) 1-(1-Methvl-2-Pvrrolidlnvliden)-Pvrrolidinium-;1odidhvdrat
A) Die in Beispiel 1-D erhaltene Mutterlauge wird unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit kalter verdünnter Natronlauge
alkalisch gemacht. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit jeweils 200 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner Sirup. Dieser Sirup wird zweimal
mit jeweils 200 ml Hexan sowie dreimal mit jeweils 200 ml Diäthyläther di-jeriert und extrahiert. Es hinterbleibt ein
dunkler Rückstand, der aufbewahrt wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert
und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner Sirup, der in das Hydrochlorid
überführt wird. Das Hydrochlorid wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird das
N-Phenyl-i-pyrrolidincarboximidamid-hydrochlorid vom F. 181
25 bis 1840C erhalten.
B) Der erhaltene dunkle Rückstand wird in Isopropanol gelöst, mit einer großen Menge Aktivkohle behandelt und fil-
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triert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine dunkelbraune glasartige Substanz,
die beim Digerieren mit Aceton unter gleichzeitiger Behandlung mit Aktivkohle kristallisiert. Es wird das 1-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-pyrrolidiniumjodid
in Form eines Hydrats mit etwa 0,25 Mol Wasser vom F. (98) 108 bis 1100C erhalten.
Bei hoher Luftfeuchtigkeit nehmen die Kristalle überschüssiges Wasser auf und schmelzen. Es erfolgt jedoch Verfestigung,
wenn die Luftfeuchtigkeit wieder abnimmt.
N-(4-Aminophenvl)-Nt-(1-methvl-2--pvrrolidinvliden)-1-pvrrolidincarboximidamid-hvdrobromid
2,46 g (0,0078 Mol) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-nitrophenylj-i-pyrrolidincarboximidamid (Produkt Nr. 4 von Beispiel 17) in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenv/art von Raney-Niekel bei etwa 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist innerhalb etwa 30 Minuten beendet. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent 48prozentiger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 241 bis 241,50C erhalten.
2,46 g (0,0078 Mol) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(4-nitrophenylj-i-pyrrolidincarboximidamid (Produkt Nr. 4 von Beispiel 17) in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenv/art von Raney-Niekel bei etwa 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnähme ist innerhalb etwa 30 Minuten beendet. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und mit Äthanol ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent 48prozentiger Bromwasserstoffsäure neutralisiert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 241 bis 241,50C erhalten.
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1 Beispiel 28
pvrrolidincarboximi dami d-hydrο bromi d
3.4 g (0,0119 MoI) N-(4-Aminophenyl-N'-(1-methyl-2-pyrrolidinylidenj-i-pyrrolidincarboximidamid
(das Produkt von Beispiel 27) werden mit 25 ml Essigsäureanhydrid etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch
mit Äthanol verdünnt und eine weitere Stunde erhitzt. Hierauf werden die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem
Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt ein öl, das
in einem Gemisch von Diäthyläther und Äthanol mit Bromwasserstoff in das entsprechende Hydrobromid überführt wird. Nach
Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther schmilzt die Titelverbindung bei 246 bis 2470C.
. N- C1 -Methvl- 2-pvrrolidinvliden) -N' - f4-methvlsulfonvlphenvl) -4-morpholincarboximidamid
Eine Lösung von 1,98 g (0,0006 Mol) N-(4-Methylthiophenyl)-N1-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morpholincarboximidamid
(Verbindung 31 von Beispiel 15) in wasserfreiem Methylenchlorid
wird bei O0C unter Rühren mit 3,6 g (0,018 Mol)
m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Temperatur soll nicht über 50C ansteigen. Danach wird das Geraisch 30 Minuten bei
dieser Temperatur gerührt und sodann dreimal mit jeweils
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40 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit
jeweils 35 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und durch
eine Filtrierhilfe filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit Methanol verdünnt. Unlösliche Stoffe werden abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wird auf einem Dampfbad
nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthylather verdünnt. Die entstandenen Kristalle (F. 160
bis 1660C) werden aus Diäthyläther umkristallisiert. Es wird
die reine Titelverbindung vom F. (165) 167 bis 170°C erhalten.
Beispiel 30
N-(1-Methyl-2-pvrrolidinvllden)-N'-(4-methvlsulfinvlphenvl)-4-morpholincarboxinidamid
Eine Lösung von 1,98 g (0,006 Mol) N-(4-Methylthiophenyl)-N'-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-raorpholincarboximidamid
(Verbindung 31 von Beispiel 15) in Methylenchlorid wird bei 5°C mit 1,22 g (0,006 Mol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt.
Die Temperatur soll nicht über 50C ansteigen. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 Stunden gerührt. Hierauf wird die organische Phase nacheinander
dreimal mit jeweils 30 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit jeweils 30 ml gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
L _l
709838/0968
• rl.
mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan behandelt. Das
mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan behandelt. Das
kristalline Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es wird die reine Titelverbindung
vom F.(115) 117 bis 1200C erhalten. 5
Beispiel 31
N-(4-Hvdroxvphenvl)-Nt-(1-methvl-2-pyrrolidinvliden)-1-pyrrolidincarboximidamid-hydro .iodid
Eine Lösung von 26,6 g (0,071 Mol) N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N·-(4-benzyloxyphenyl)-1-pyrrolidincarboximidamid
(Verbindung 27 von Beispiel 15) in 50 ml Essigsäure wird in Gegenwart von lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff
etwa 2 Stunden bei 3 at Wasserstoffdruck und bei Raumtemperatur
hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnähme beendet
ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein viskoses
öl, das in Aceton gelöst und mit 1 Äquivalent konzentrierter Jodwasserstoffsäure versetzt wird. Die erhaltene rohe
kristalline Titelverbindung wird aus einem Gemisch von Metha-
nol, Aceton und Diäthyläther umkristallisiert. Die reine
Titelverbindung schmilzt bei 174 bis 1780C.
Beispiel 32
N- ^-Acetoxyphenyl)-^ -(1 -methyl-2-pyrrolidinyliden)-1 -pyrrolidincarboximidamid-hydro .Iodid
Eine Lösung von 5,15 g (0,0124 Mol) N-(4-Hydroxyphenyl)-Nffi
-methyl- 2-pyrrolidinyliden)- 1-pyrrolidincarboximidamidhydrojodid
(Verbindung von Beispiel 31) und 41,2 g
_J 709838/0968
(0,20 Mol) l^N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 400 ml Aceton v/ird
mit 12 g (0,20 Mol) Eisessig langsam versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff als
Schutzgas gerührt. Sodann wird der auskristallisierte N,N1-Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende bernsteinfarbene öl wird mehrmals mit Diäthyläther digeriert. Es v/ird
ein gelber Feststoff erhalten, der aus einem Gemisch von Aceton und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es werden
weiße Kristalle vom F. (188) 195 bis 197°C erhalten. Nach weiterer Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol,
Aceton und Diäthyläther wird die reine Titelverbindung in weißen Kristallen vom F. 196 bis 199°C erhalten.
709838/0968
Claims (1)
- U.Z.I M 149 (VoAa) ~Case: MN 309HsNEIL LABORATORIES, INC.Camp Hill Road, Fort Washington, Pa., V.St.A." Guanidinderivate, ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "Priorität: 19- 3. 1976, V.St.A., Nr. 668 386 20.12. 1976, V.St.A., Nr. 752 58815Patentan s t> r U c h20Guanidinderivate der allgemeinen Formel INRR2-Ι^Λχ-ί-Ν^(I)und ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, in der η den Wert 1, 2 oder 3 hat, R1 ein Wasserstoffatom, einen C1-8-Alkyl-, C^g-Cycloalkyl-, C3-5-Alken-2-yl-, niederen Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen C1-6-AIkYlrest oder einen Arylrest, R3 ein Hasserstoff a torn, einen C^g-Alkylrest oder einen Arylrest, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Kthyl-J 709836/0968ORIGINAL INSPECTEDgruppe und R5 einen Cj^-Alkylrest, einen C3_7-Cycloalkylrestf einen Aralkylrest oder einen Arylrest bedeutet, oder Rr und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, wobei ein 6-gliedriger Ring (a) noch ein Sauerstoff- oder Schv/cfel-Ringatom oder ein gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, eine Phenyl- oder Benzylgruppe substituiertes Stickstoff-Ringatom enthält oder (b) der Ring durch einen niederen Alkylrest an einem Kohlenstoffatom substituiert ist, das nicht unmittelbar benachbart zum Stickstoffatom steht, das an die Carboximidamid-Funktion gebunden ist, insbesondere eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 2,3,4,5,6,7-Hexa-r hydroazepinyl-, Morpholino-, ftiiamorpholino-, Thiamorpholino-1-oxid-, Thiamorpholino-1,1-dioxid oder 2,6-Di-nieder-alkylmorpholinogruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylmorpholinogruppe, eine 4-nieder-Alkylpiperazinylgruppe, vorzugsv/eise eine 4-Methylpiperazinylgruppe, eine 4-Phenylpiperazinyl-, 4-Benzylpiperazinyl- oder 2,6-Di-nieder-alkylpiperazinylgruppe, vorzugsweise eine 2,6-Dimethylpiperazinylgruppe, bedeutet, und R einen C4_1Q-Alkylrest, einen C5_g-Cycloalkylrest, einen C7_1Q-Bicycloalkylrest, einen C^Q-Bicycloalkenylrest, einen Cg_10-Tricycloalkylrest, eine 1-Adamantylmethylgruppe, eine C9_10-Tricycloalkenylgruppe, einen Phenyl-Cj^^^j-alkyl- oder Naphthyl-C1_4-alkylrest, eine CC^oC-TetramethylenphenSthylgruppe, einen Diphenyl-Cj^j-alfcylrest, eine Ct- oder ß-Naphthylgruppe, einen kondensierten Diarylcycloalkenylrest, einen kondensierten Arylcycloalkylrest, einen Phenyl-C5_>7-cycloalkylrest, einenL -709839/0968C5_-Cycloalkyl-C5_7-cycloalkylrest, eine Phenyl- oder Methylendioxyphenylgruppe,eine durch Halogenetome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, eine durch eine Amino-, Dimethylamine)-, Mcthyläthylamino-, Diäthyl- amino-, nieder-Alkanoylamino-, Thio-nieder-alkyl-, SuIfinylnieder-alkyl-, Sulfonyl-nieder-alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxyl-, Benzyloxy-, nieder-Alkanoyloxy-, nieder-Alkanoyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, eine 3-Pyridyl- oder eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono- oder disubstituierte 3-Pyridylgruppe, oder einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet.709838/09682. Guanidinderivate nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel II Bund ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, in der η den Wert 1 oder 2 hat, Rg einen niederen Alkyl-, Allyl-, niederen Hydroxyalkyl- oder Benzylrest, R™ eine.. Methyl- oder Äthylgruppe, R8 einen niederen Alkyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder Ry und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe bedeuten, Rq eine 1-Adamantyl-, 1,1,3,3-Tetramethylbutylphenyl- oder Hethylendioxyphenylgruppe, eine durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe oder eine durch eine Amino-, Dimethylamine-, Methyläthylamino-, Diäthylamino-, nieder-Alkanoylamino-, nieder-Mercaptoalkyl-, nieder-Sulfinylalkyl-, Trifluormethyl-,M Hydroxy-, Benzyloxy-, nieder-Alkanoyloxy-, nieder-Alkanoyl- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, R1Q ein Wasserstoffatom oder einen C^^-Alkylrest und R11 ein Wasserstoffatom oder einen C1 ,-Alkylrest bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R10 und R11 ein Wasserstoffatom darstellt.3. N- (1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N·-phenyl-1-pyrrolidin-carboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 709838/0968 J4. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-Nl-phenyl-4-morpholincarboxlmldamld und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.5· N-Ci-Methyl-S-pyrrolidinylidenJ-N'-p-methoxyphenyl-ipyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.6. N- (1 -Me thy l-2-piperidlnyliden)-Nl -phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartärenAmmoniumsalze.7. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N«-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-1-pyrrolidincar'boxlmidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.8. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-1-piperidincarboxlmidamld und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.9. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N«-cyclopentyl-Nl-methyl N"-phenylguanidln und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.10. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-Nt-phenyl-4-thiamorpho- lincarboximldamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 709838/096·11. N-(i-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-1-piperidincarboxlmidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.12. N-(4-Fluorphenyl)-Nl-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und -quartären Ammoniumsalze.13. N- (4-Methylphenyl )-N· - (1 -methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren undquartären Ammoniumsalze.14. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-piperidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren15 und quartären Ammoniumsalze.15. N- (3-Ghlorphenyl)-N· - (1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren undquartären Ammoniumsalze. 2016. N-Cyclopentyl-N-methyl-N»-(3-methylphenyl)-N"-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-guanidin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.17. N-Cyclohexyl-Nl-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-N»-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-guanidin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 709838/096· J-' 18. R-(4-Acetyloxyphenyl)-Nl-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolldincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.19. N-(4-Methylphenyl)-N»-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.20. N-(A-Methylphenyl)-N1-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-thiamorpholincarboximidai quartären Ammoniumsalze.thiamorpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und21. N-(3-Methylphenyl)-N«-(1-methyl-2-piperidinyliden)-4-ntorpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.22. N-(3-Methylphenyl)-N»-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.23. N-(4-Chlorphenyl)-N·-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.24. 4-Methyl-N-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-N»-phenyl-1-piperazincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 109838/09881 25. N-(1-Adamantyl)-Nf-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboxlmidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.5 26. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N»-(2-naphthyl)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.27. 4-Fhenyl-N-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-N·-phenyl-1-piperazincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quar-tären Ammoniumsalze.28. N-Cyclohexyl-N'-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.29. N-(1-Methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyliden)-N·- phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säurenund quartären Ammoniumsalze. 2030. N-(1-Äthyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.31. N- (Diphenylmethyl )-N« - (1 -methyl-2-pyrrolidinyliden) -1 -pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 709838/096· J32. N-Cyclohexyl-N-methyl-N^I-methyl-2-pyrrolidinyliden)-N"-(1-naphthyl)-guanidin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.* 33 · N-(1,5-Dimethyl-2-pyrrolidinyliden)-Nl-phenyl-1-pyrrolidincarboximldamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.34. N, N-Diäthyl-N* - (1 -methyl-2-pyrrolidinyliden)-N"-phenylguanidin und seine Salze mit Säuren und quartären Ammonium salze.35. N- (1 -Äthyl-2-pyrrolidinyliden)-Nf - (4-methoxyphenyl) -1 -pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quar15 tären Ammoniumsalze.36. N-(2,6-Dichlorphenyl)-Nl-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid-methofluorsulfpnat.37. N-(1-Benzyl-2-pyrrolidinyliden)-N'-phenyl-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.38. Ν-/Ϊ- (2-Hydroxyäthyl)-2-pyrrolidinyliden/-Nl -phenyl-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.709838/096839. N-(9H-Fluoren-9-yl)-N^1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximldamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.40. N-Diphenylmethyl-N'-(1-methyl-2-piperidinyliden)-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.41. N-(3-Me1ftoxyphenyl)-NMi-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-piperidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quar-tären Ammoniumsalze.42. N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-NI-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und15 quartären Ammoniumsalze.43. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-Nl-(4-methylthiophenyl)-4-morpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.44. N-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-N«-phenyl-4-(2,6-dimethylmorpholin)-carboximidaraid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.45. N-(4-Benzyloxyphenyl)-N'-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-1-pyrrolidincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.L 709838/096846. N-(1-Allyl-2-pyrrolidinyliden)-N^3-methylphenyl)-4-thiamorpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.47. N- ( 3-Methoxyphenyl) -N · - (1 -methyl- 2-pyrrolidinyliden) -4-thiamorpholincarboximidamid und seine Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze.48. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIiCs (HDN'in der X eine Methoxy- oder Äthoxygruppe und Y® eine BF^® oder 0S02J®-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V4HY(V)709838/09681 in die freie Base überführt, oder(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III-c(CH5)ηS nieder-alkyl(III-c)in der Y1 0 ein Jodid-, OSO2B0, Methylsulfat-, Tosylat-oder Methansulfonatanion cTarstel^t, r.it der Verbindung eier allgemeinen Formel IV in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Sau ζ der Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base überführt, oder (c) eine freie Base der allgemeinen Formel*IX(ix)mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem was serfreien organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XCH,) NR] n Il^J-N-C-NR. 4Tautomerumsetzt, oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII-T(CHJn NRN H(X)709838/0968R.OSOxCH,(XII)mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV In einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 25 bis 10O0C umsetzt und das erhaltene Methylsulfatsalz der Verbindung der allgemeinen Formel I In die freie Base Überführt, oder(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII-a R3 —j CCH2) ηI L,O-nieder-alkylI^ 0-nieder-al.kyl(XII-a)mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV In einem wasserfreien organischen Lösungsmittel umsetzt, oder (f) «Ine Verbindung der allgemeinen Formel XIIICler(XIII)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV In einem wasserfreien aprotlschen Lösungsmittel umsetzt, oder (g) eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII709838/0968H2Jn SRR—\ ^JU-c2 NJ (XVII)*1in der R1 eine Xthyl- oder Methylgruppe und HZ eine Säure darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR4R5 1 umsetzt, in der Rc' die gleiche Bedeutung hat wie Rc, Jedoch keine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe darstellt, in einem niederen aliphatischen Alkohol hei der Rückfluß temp era tür umsetzt und das erhaltene Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base überfuhrt, oder
(h) zwei Holäquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV2 2(XIV)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)NRCl-C-NR4R5 (XVIII)umsetzt, und gegebenenfalls die gemäß a) bis h) erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz oder mit einem Quaternisierungsmittel in ein quartäres Ammoniumsalz überführt.49. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch L 709838/0968
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