DE2950838A1

DE2950838A1 - Neue thiazolylmethylthioderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2950838A1
Application number: DE19792950838
Authority: DE
Inventors: Aldo Antonio Algieri; Ronnie Ray Crenshaw
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-12-18
Filing date: 1979-12-18
Publication date: 1980-07-03
Also published as: BE880662A; IT7950977A0; YU292179A; IE49320B1; ES493718A0; ES8101569A1; FR2444674A1; YU259382A; GB2038822B; ES487035A0; KR840001074B1; JPS5583768A; KR830001263A; IL58960A; US4200578A; CA1133909A; LU82000A1; JPS639512B2; IT1164076B; ATA793779A

Description

PATENTANWÄLTE J. REITSTÖTTER W. KINZEBACH PROP. DR. DR. DIPL. INO. DR. PHIU DIPU CHBM. W. BUNTE (1Θ581Θ7Θ) K. P. HÖLLER DR. INO. DR. RBR. NAT. DIPU CHBM.

JIi

TBLBFON ι (088) 87ββββ TBLEXl B21B20S IBAR D

BAUERSTRASSB 22, SOOO MONCHBN

München, 14. Dezember 1979

M/20 389

SY-1602

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022
USA

Neue Thiazolylmethylthioderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

030027/0771

Die Erfindung betrifft bestimmte N-Al kinyl-N '-{"-/"(gewünschten falls subst.-thiazolyl)methyl thiojal kylj -derivate des N"-Cyano guanidins und des 1,1-Diamino-2-subst.-äthylens. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um Histamin-Hg-Rezeptorblockierungsmittel, welche die Magensaftsekretion inhibieren und bei der Behandlung von Ulcera brauchbar sind. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arzneimittel .

Das klinische Ziel bei der Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen besteht darin, die Magensäuresekretion herabzusetzen. Das beruht auf dem Prinzip "keine Säure, kein Ulcus". Die traditionelle Ulcus pepticum-Erkrankungstherapie umfaßt Diätsteuerung und Verwendung von Antacida und Anticholinergika

Es gibt Anzeichen dafür, daß Histamin möglicherweise den endgültigen gemeinsamen Weg zur Stimulierung der gastrischen Sekretion darstellt. Diese Wirkung des Histamins wird Über H₂-Rezeptoren mediiert und wird nicht durch die klassichen Antihistamine , weiche H^-Rezeptorblockierungsmittel sind, inhibiert. Eine Anzahl spezifischer Hg-Rezeptorblockierungsmittei (Hp-Rezeptorantagonisten) sind nunmehr bekannt. Diese Verbindungen inhibieren die basale Säuresekretion und die Sekretion durch andere bekannte Magensäurestimulantien und sind zur Behandlung von Ulcera peptica brauchbar.

Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame Hg-Rezeptorantagonist. Das Burimamid Inhibiert die gastrische Sekretion beim Menschen und bei Tieren, jedoch 1st die orale Absorption schlecht.

030027/0771

JL

CH₂ZCH₂CH₂Nh-C-NHCH₃ II

Ha; R⁷=H, Z=CH₂, X=S Burimamid b; R⁷=CH₃, Z=S, X=S Metiamid c; R⁷-CH₃, Z=S, X=NCN Cimetidin

Metiamid (lib), ein anschließend untersuchter Hg-Antagonist ist wirksamer als das Burimamid und beim Menschen oral wirksam. Die klinische Brauchbarkeit ist jedoch begrenzt und zwar aufgrund der Toxizität (Agranulocytose). Cimetidin (lic) ist als ^-Antagonist ebenso wirksam wie das Metiamid, ohne daß Agranulocytose hervorgerufen wird, und wurde kürzlich als Anti-Ulcus-Pharmakon auf den Markt gebracht. Die Halbwertszeit des Cimetid1ns 1st jedoch relativ kurz, so daß eine therapeutische Verabreichung von mehreren täglichen Dosen von Tabletten zu jeweils 200 bis 300 mg erforderlich ist. Es besteht daher ein Bedürfnis für ein Anti-Ulcus-Mittel, das länger wirksam und/oder wirk samer als das Cimetidin 1st.

Obersichtsartikel Über die Entwicklung der Hg-Antagonisten, einschließlich der im vorhergehenden Paragraph diskutierten Verbindungen, finden sich bei C.R.Ganellin et al., Federation Proceedings, _35, 1924 (1976), in Drugs of the Future J_, 13 (1976) und in den dort genannten Literaturstellen. Die entsprechenden Schutzrechte sind wie folgt:

BE-PS 841 814 (Farmdoc 90568X) offenbart Inhibitoren der Histamin-stimulierten gastrischen Sekretion der allgemeinen Formel:

X HET-CH₂Z(CH₂)₂NHCNHY

030027/0771

M/20 389 SY-1602

-Λ5-

worin HET für einen von acht namentlich genannten heterocyclischen Ringen (einschließlich Thiazol) steht, welche durch (n1edr1g)Alkyl , Hydroxyl, Amino oder Halogen substituiert sein können, Z besitzt die Bedeutung Schwefel oder CH₂, X steht für S, CHNO₂, NCN oder NH, Y steht für NH₂, (niedrig)Alkylamino, Di(n1edr1g)alkylamino, (niedrig)Alkoxy, Phenyläthyl, ImidazolylSthyl, Allyl, Trifluora'thyl oder (CH₂J_nR, wobei η für 1 bis 12 steht und R für OH steht, (niedrig)Alkoxy, NH₂ oder (niedrig Alkylamino, wobei in dem Fall, daß X für NH steht, Y die Bedeutungen Trifluora'thyl oder (CH₂) R besitzt, und wobei in dem Fall, daß X für NCN steht, Y nicht für Amino oder (niedrig)-Alkylamino stehen darf.

BE-PS 804 144 (Farmdoc 19437V) offenbart Inhibitoren der H1stam1n-st1mul1erten Magensä'uresekretion der Formel:

NCN HET-(CH₂)_nZ(CH₂)_nNHCNHR₁

worin HET für einen 5- oder 6-gl1edr1gen heterocyclischen Ring mit Stickstoff (Thiazol 1st aufgeführt) steht, der durch Alkyl, Halogen, CF₃, OH oder NH₂ substituiert sein kann, wobei m und η jeweils fUr 0 bis 4 stehen und die Summe von m und η 2 bis 4 bedeuten kann, Z die Bedeutungen Schwefel, Sauerstoff, NH oder CH₂ besitzt und R₁ für Wasserstoff oder (n1edr1g)Alkyl stöht.

Die GB-PS 1 421 792 offenbart H₂-Rezeptorinh1b1toren der Formel :

Het-(CH₂)_m-Z-(CH₂J_n-NH-C-NHR

030027/0771

ORIGINAL INSPECTED

/ί6·

worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Nitro, Cyano oder SOpAr stehen, jedoch nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, R die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Het(CH₂)_mZ(CH₂)_n besitzt, wobei Z für Schwefel oder Methylen steht, m für 0, 1 oder 2 steht und η für 2 oder 3 steht, vorausgesetzt daß die Summe von m und η 3 oder 4 bedeutet, Het für einen Imidazolring, Pyridinring, Thiazolring, Isothiazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Triazolring oder Thiadiazolring steht, der gewUnschtenfalls durch (niedrig)Alkyl , Hydroxy, Halogen oder Amino substituiert ist, und worin Ar für Phenyl steht, das gewUnschtenfalls durch Halogen, Methyl oder Amino substituiert ist.

In der US-PS 4 072 748 sind Histamin-Hg-Rezeptorinhibitoren der nachstehenden Formel offenbart:

NX Het-(CH₂)_mZ(CH₂)_nNHCNHR₁

worin Het für einen Stickstoff-enthaltenden 5 oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht (Thiazol ist einer der 12 namentlic genannten heterocyclischen Ringe), der gewUnschtenfalls durch (niedrig)Alkyl , Trifluormethyl , Hydroxyl, Halogen oder Amino substituiert 1st, Z für Schwefel, Sauerstoff, NH oder eine Methylengruppe steht, m für 0, 1 oder 2 steht und η fUr 2 oder steht, wobei die Summe von m und η 2 bis 4 sein kann, X fUr COR., CSR₃, SO₂R., NCHR₅ steht oder, wenn Z die Bedeutung Methylen besitzt, auch für Nitro stehen kann, R₃ fUr (n1edr1g)-Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder Amino steht, R₄ für (niedrig)Alkyl , Trifluormethyl, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, beispielsweise für Phenyl, das gewUnschtenfalls durch Halogen, (niedrig)Alkyl oder Amino substituiert 1st, R₅ fUr gewUnschtenfalls substituiertes Aryl steht, beispielsweise fUr Phenyl, und worin R₁ Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl , be1-

030027/0771

• /ί7·

spielsweise Methyl, bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.

In der US-PS 4 022 797 sind Histamin-Hg-Rezeptorinhibitoren der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart:

C—(CH₂)_kY

CNHR

worin A zusammen mit dem Kohlenstoffatom einen Imidazolring, Pyrazolring, Pyrimidinring, Pyrazinring, Pyridazinring, Thiazol ring, Isothiazolring, Oxazolring, Isoxazolring, Triazolring, Thiadiazolring, Benzimidazolring oder 5,6 ,7 ,8-Tetrahydro/"1,5-aJ pyr1d1nring darstellt, X₁ für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , Hydroxyl, Trifluormethyl, Benzyl, Halogen, Amino oder

(CH₂)_kY(CH₂)_mNHCNHR

steht, X₂ für Wasserstoff steht, oder wenn Xj für (niedrig)-Alkyl steht, auch für (n1edr1g)Alkyl oder Halogen steht, k fUr 0 bis 2 steht und m flir 2 oder 3 steht, wobei vorausgesetzt 1st, daß die Summe von k und m 3 oder 4 beträgt, γ für Sauerstoff, Schwefel oder NH steht, E die Bedeutung NR₂ besitzt, R₁ für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Di(niedrig)-a1kylam1no(niedr1g)alkyl steht und worin R₂ die Bedeutungen Wasserstoff, Nitro oder Cyano besitzt, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

030027/0771

In der südafrikanischen Patentschrift 78/2129 sind Histamin-H₂ Rezeptorantagonisten der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart:

R²NH.

^N-A

MCH-) -Y-(CH-) -NH-A-B 2 in x η

worin X für Schwefel oder NH steht, Y für Sauerstoff, Schwefel eine direkte Bindung, Methylen, Sulfinyl oder einen eis- oder trans-Vinylenrest steht, m die Bedeutungen 0 bis 4 besitzt und η für 1 bis 4 steht, wobei vorausgesetzt ist, daß wenn Y für Sauerstoff, Schwefel oder Sulfinyl steht, m die Bedeutun gen 1 bis 4 besitzt und, wenn Y für Sauerstoff oder Sulfinyl steht, η für 2 bis 4 steht, R¹ die Bedeutungen Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl besitzt, R² Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkanoyl oder eine Aroylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt, A für 3,4-Dioxocyclobuten-1 ,2-diyl steht oder eine Gruppe der Formel C = Z bedeutet, worin Z die Bedeutungen Sauerstoff, Schwefel, NCN, NNO₂, CHNO₂ NCONH₂, C(CN)₂, NCOR³, NCO₂R³, NSO₂R³ oder NR⁴ besitzt, wobei R³ für (niedrig)Alkyl oder eine Arylgruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen staht und R⁴ für Wasserstoff oder (niedrig)-Alkyl steht, B die Bedeutungen (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder NR⁵R⁶ besitzt, worin R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, steht, wobei die Doppelblndung vom Stickstoffatom durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt ist, für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, (Primärhydroxyl)alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, für Alkoxyalkyl-

030027/0771

M/20 389

^SY"¹⁶⁰²

reste mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, in denen das Sauerstoffatom vom Stickstoffatom durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt 1st, für Alkylaminoalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen 1n denen das Stickstoffatom vom Stickstoffatom der Gruppe NR R durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, oder für Dialkylaminoalkyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin das Stickstoffatom von dem Stickstoffatom der Gruppe NR R durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt ist, steht, sowie dere|n pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

In der US-PS 4 112 234 sind H1stamin-H₂-Rezeptorinh1bitoren der nachstehenden allgemeinen Formel offenbart:

CH₃

CH₂SCH₂CH₂NH

NH-ir

worin R eine gerade oder verzwe1gt-kett1ge Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft Histamin-H₂-Rezeptorantagon1sten, bei denen es sich um wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion beim Menschen und bei Tieren handelt. Diese sind brauchbar zur Behandlung von Uicus pepticum-Erkrankungen. Sie entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel I:

H₂S(CH₂) NHCNHR

030027/0771

ORIGINAL INSPECTED

m/20 389 - «τ -

SY-1602

äO

worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , Guanidino oder -(CHg)-NR R stehen, R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen, η für 2 oder 3 steht, ρ für 1, 2 oder 3 steht, X für NR⁶ oder CHR⁶ steht, wobei R⁶ fu> Cyano, Nitro, SO₂Ar oder SO₂(niedrig)-Alkyl steht, und worin Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Al kyl stetig, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:

NCN

¹¹ 1
CH₂SCH₂Ch₂NHCNHR Ia

12 3
worin R₁ R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren

pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführunqsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:

CHNO₂

Ib

030027/0771

M/20 389 -VS- ?0Κηβ-30

worin R¹, R und R³ wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausflihrungsforir, der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ic:

CHCN

Il ι

CH₂SCH₂Ch₂NHCNHR"¹" Ic

12 3
worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausflihrunnsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Id:

CH₂SCH₂CH₂NHCNHr¹

worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind und worin R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

030027/0771

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ie:

_Ie

worin R¹, R² und R³ wie zuvor definiert sind, und worin R und R⁹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere AusfUhrungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel If:

NCN
CH₂SCH₂Ch₂NHCNHR'¹- If

worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ig:

CHNO

CH₂SCH₂CH₂NHCNHR

030027/0771

• ti-

1 ?
worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxi

sehe* pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ih:

ncn

\-Ch₂SCH₂CH₂NHCNH (CH₂)J_nC=CR¹⁰ Ih

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt und worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch vertraglichen Salze.

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii:

CHNO

Eine bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ij:

030027/0771

^{M/20 389}

SY-1602

worin R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine weitere bevorzugtere Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ik:

worin R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Im:

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch Im

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze,

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindunq der Formel In:

> CHNO₂

CH₂SCH₂Ch₂NHCNHCH₂C=CH In

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze

030027/0771

Eine andere besonders bevorzugte Ausflihrungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Io:

NCN
CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze

Eine weitere, besonders bevorzugte Ausflihrungsform der Erfindung ist die Verbindung der Formel Ip:

CHNO-Il ²

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch Ip

und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen so dargestellt sind, als hätten sie die Struktur der allgemeinen Formel I, ist es für den Fachmann ersichtlich, daß diejenigen Verbindungen, in denen X für für CHR steht, in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen können, wie dies nachstehend dargestellt ist:

030027/0771

M/20 389 SY-1602

RNH

RNH-C-NHR

^ RN=C NHR

wortn R

CH₂S(CH₂)_n-

Ebenso können die Verbindungen, In denen X für CHR steht, als zwei geometrische Isomere vorliegen, d.h. als cis/trans-Isomere um die Doppelbindung. Darüber hinaus können sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche eine verzweigtkettine Alkinylgruppe als Substituent R¹ aufweisen, in Form ihrer d- oder 1-optischen Isomeren, sowie in Form der Racemate vorliegen. So läßt sich beispielsweise das 3-Amino-1-but1n der nachstehenden Formel:

NH₉-CHCsCH

£ ι

CH,

in seine d- und 1-Isomeren auftrennen, wie von A.Marszak-Fleur Compt. rend., 24^, 1046 (1956) beschrieben. Die Verwendung

030027/0771

M/20 389 - η - _AA_

des d- oder 1-Isomeren des Alkinylamins bei der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt das entsprechende d- oder 1-Isomere der Verbindung der Formel I. Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomeren und optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ sowie deren Mischungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene alternative Reaktionsschemata herqestellt werden, wie nachstehend anhand der zwei bevorzugtesten Ausführungsformen, nämlich der Verbindungen Im und In, dargestellt.

Schema I

Il ^~~^CH TU'

C-CHNO. CH₃S^

III IV

CHNO₂

CHNO.

I! ²

V + H₂NCH₂CHCH _: >|| ^-CHjSCHjC^NHCNHCHjCSCH i

In

Die Reaktion der Verbindungen III und IV zur Herstellung der Verbindung V 1st 1n der US-PS 4 046 907 beschrieben. Analoge und homologe Verbindungen werden hergestellt, indem man mit dem entsprechenden Analogen oder Homologen der Verbindung III

030027/0771

M/20 389 - Π -

beginnt, welches durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt werden kann. Die Verbindung der Formel IV wird anhand der in Chem. Ber., j_0£, 591 (1967) oder Acta. Chem. Scand., 2±, 2797 (1967) beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Die Reaktionsstufen des Schemas I werden in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, beispielsweise Isopropylalkohol , bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Alkinylamine (vorstehend ist das Propargylamin dargestellt) sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Arbeitsweisen hergestellt werden, die in BuI1.Soc.Chim.Fr., 490 (1958), Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967), Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967), Annales de Chimie (Paris), _3» 656 (1958) und J. Orq. Chem., 21, 791 (1956) beschrieben sind.

Schema II

CHNO₂

^V-CH₂SCH₂CH₂NH₂ + R¹¹S-CNHCH₂CSCH

III VX

CHNO,

Il ²

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CSCh

in

Die Reaktion wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol, bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Für den Fachmann ist ersichtlich, daß es sich beim Substituenten R um irgendeinen Substituenten handeln kann mit der Maßgabe, daß es sich bei der Gruppe -SR um eine

030027/0771

geeignete austretende Gruppe (leaving group) handelt. Derartige leaving groups sind auf dem Fachgebiet üblich. So kann der Rest R¹¹ beispielsweise für (niedrig)Alkyl , Aryl oder substituiertes Aryl stehen (beispielsweise p-Nitrophenyl), oder auch für andere Reste. Die Verbindungen der Formel VI können wiederun durch alternative Arbeitsweisen hergestellt werden, wie beispielsweise nachstehend bei der Herstellung der Verbindung VI erläutert, in der R¹¹ für Methyl steht.

CH₃S

^C-CHNO₂ + H₂NCH₂C=CH CH₃S

VI

CH.

CH, S

³S

C-CHNO₂

Die Verbindung der Formel VII wird anhand der in der belgischen Patentschrift 841 526 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Analoge Verbindungen können durch analoge Arbeitsweisen hergestellt werden. FUr den Fachmann ist ersichtlich, daß beim Ersatz des oben eingesetzten Propargylamins durch ein anderes Alkinylamin eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, welche die andere Alkinylgruppe enthält. Diese Verbindung kann wiederum mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel I herzustellen, welche die andere Alkinylgruppe enthält.

030027/0771

M/20 389 - yS -

Schema III

CHNO,

11 " HSCH₂CH₂NH₂ + R-¹^S-CNHCH₂C=CH

VI

CHNO,
Il *
HSCH₂CH₂NHCNHCH₂CSCh

VIII

CH-Z + VIII

IX

> CHNO-

B ² CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CsCH

in

Die Reaktionsstufen werden in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Verbindung VI wird wie zuvor im Schema II beschrieben herqestellt. Der Substituent Z in der Verbindung IX 1st eine UbI ic he austretende Gruppe. Geeignete leaving groups "Z" zur Anwendung bei dieser Reaktion sind dem Fachmann bekannt. Hierzu gehören beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod, -O₃SR , worin R für (niedrig) Alkyl steht /beispielsweise MethansulfonatJ, -0-SR¹³, worin R fUr Aryl oder substituiertes Aryl steht /beispielsweise Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluol sulfonat/,

030027/0771

M/20 389 - tff -

-OgSF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy. Aus Gründen der Einfachheit und Wirtschaftlichkeit wird üblicherweise bevorzugt, die Verbindung IX einzusetzen, in der Z für Chlor steht. Die Verbindung der Formel IX und analoge Verbindungen sind entweder 1m Handel erhältlich oder können durch allgemeine Arbeitsweisen hergestellt werden, die in Zh. Obshch. Khim. , 21» I³⁵⁶ (1961) /Ϊ.Α., J>5, 24719f (1961)7 und den im nachstehenden Beispiel genannten Druckschriften beschrieben sind.

Schema IV

CHNO₂

+ R¹¹SCNHCH-C=CH ■ 2

III

CHNO₂
CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂CSCh

In

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durch. Die Verbindung der Formel X, 1n der R wie zuvor beschrieben 1st, wird durch Oxidation einer Verbindung der Formel VI auf übliche Welse hergestellt.

030027/0771

^{M/20 389} " ³^

SY-1602

• 3S-

Schema V

NCN

11 N R^XXSCNHCH₂CSCH

III XI

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C£CH

In

Man führt die Reaktion in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durch. Die Verbindungen der Formel XI können durch die Arbeitsweisen hergestellt werden, welche in der am 24. Auqust 1978 hinterlegten US-Patentanmeldung Serial Nr. 936 668 derselben Anmelderin beschrieben sind. Auf deren Offenbarung wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Beispielsweise kann man die Verbindung XI, in der R fUr Methyl steht, herstellen, indem man Dimethylcyanodithioimidocarbonat mit Propargylamin umsetzt. Das Dimethylcyanodithioimidocarbonat kann wiederum hergestellt werden durch Arbeitsweisen, die in J. Org. Chem. , 3[2, 1566 (1967) beschrieben sind. Analoge Verbindungen können durch analoge Arbeitsweisen hergestellt werden.

* entspricht der US-PS 4 157 346

030027/0771

M/20 389
SY-1602

HSCH₂CH₂NH₂

- ti

. 33.

Schema VI

NCN
R¹¹S-CNHCH₂C=CH

XI

IX

NO HSCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch

XII

NCN CH₂SCH₂CH₂NHCNHCh₂C=CH

Hn

Die Reaktion, die zu der im obigen Schema III beschriebenen Reak tion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der Formel XII und homologe und analoge Verbindungen, welche andere Alkinylgruppen aufweisen, sind in der am 18. Mai 1978 hinterlegten US-Patentanmeldung Serial Nr. 906 901*derselben Anmelderin beschrieben. Auf deren Offenbarung wird hier ausdrücklich Bezug genommen.

* entspricht der US-PS 4 158 013

Schema VII

NCN
R¹¹SCNHCH₂CS-CH

III

XIII

NCN
Il

Λ— CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch

Im

030027/0771

M/20 389
SY-1602

34·

Die Reaktion, welche zu der im obigen Schema IV beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem nicht-reaktiven Lösungsmitte bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindungen der Formel XIII werden durch Oxidation einer Verbindung der Formel XI auf übliche Weise hergestellt.

Schema VIII

CH₃S

III

C-NCN

XIV

NCN

CH₂SCh₂CH₂NHCSCH₃ XV ♦ H₂NCH₂C=CH

NCN Λ— CH₂SCH₂CH₂Nhv.««v-»₂

NHCNHCH^CSCH

Im

030027/0771

^M/^{20 389} - ³^ *>αγ-_λλλλ

. So·

Die Reaktion, welche zu der im obigen Schema I beschriebenen Reaktion analog ist, wird in einem inerten Lösungsmittel bei oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung der Formel XIV wird durch die in J. Org. Chem. , 3_2, 1566 (1967) beschriebene Arbeitsweise hergestellt. Die Verbindung der Formel XV ist in der US-PS 3 950 333 offenbart. Analoge und Homologe der Verbindung XV werden hergestellt, indem man von den entsprechenden Analogen oder Homologen der Verbindung III ausgeht.

Der hier verwendete Begriff nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz steht für ein Mono- oder Disalz einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure. Derartige Säuren sind bekannt. Hierzu gehören Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure , Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, und dergleichen. Die Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Der hier verwendete Begriff " (niedrig)Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. In gleicher Weise steht der Begriff "(niedrig)-Alkoxy" für eine Alkoxygruppe, in welcher der Alkylteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Zur therapeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen üblicherweise als pharmazeutisches Mittel verabreicht, welches als den (oder einer wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens eine derartige Verbindung in Form der Base oder in Form eines nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, zusammen

030027/0771

M/20 389 - 35 -

• 36·

mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält.

Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder in Form von Rektalsuppositorien verabreicht werden. Man kann eine große Vielzahl pharmazeutischer Formen anwenden. Wenn man beispielsweise einen festen Träger verwendet, kann die Zubereitung tablettiert, in Hartgelatinekapseln in Pulver- oder Pellet form gegeben oder in Form eines Lutschbonbons oder einer Pastille gebracht werden. Wenn man einen flüssigen Träger anwendet, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, in Form einer Weichgelatinekapsel, in Form einer sterilen Lösung zur Injektion oder in Form einer wäßrigen oder nicht-wä'ßri gen flüssigen Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel werden durch übliche Arbeitstechniken, entsprechend der jeweils gewünschten Zubereitung, hergestellt.

Vorzugsweise enthält jede Dosiseinheit den aktiven Bestandteil in einer Menge von ungefähr 50 mg bis ungefähr 250 mg, am bevorzugtesten von ungefähr 100 mg bis ungefähr 200 mg. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen zwei bis viermal täglich verabreicht. Die tägliche Dosisverschreibung beträgt vorzugsweise 250 mg bis ungefähr 1000 mg, am bevorzugtesten ungefähr 500 mg bis ungefähr 750 mg.

Es wurde gezeigt, daß Histamin-Hp-Rezeptorantagonisten beim Menschen und bei Tieren wirksame Inhibitoren der gastrischen Sekretion sind, vgl. Brimblecombe et al., J. Int. Med. Res., 2» 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten Cimetidin hat ergeben, daß es sich bei dieser Verbindung um ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum-Erkrankungen handelt, vgl. Gray et al., Lancet, U 8001 (1977). Die in den Beispielen 1 (BL-6048) und 4 (BL-6044) hergestellten Verbindungen wurden bei zwei Standar< tests mit dem Cimetidin verglichen. Es wurde festgestellt, daß BL-6040 und BL-6044 beim isolierten Meerschweinchenatrium

030027/0771

M/20 389 - κ -

SY-1602

(in vitro) als Histamin-H₂-Rezeptorantagonist wirksamer als das Cimetidin und bei Ratten (in vivo) als Inhibitor der Magensäuresekretion wirksamer als das Cimetidin sind.

Histamin-Hg-Rezeptorantagonismus - Test mit dem isolierten Meerschweine hena tr ium

Histamin führt zu konzentrationsabhängigen Zunahmen der Kontrak tionsrate des isolierten, spontan-schlagenden rechten Meerschweinchenatriums. Black et al., Nature, 236, 385 (1972) haben die bei dieser Wirkung des Histamins beteiligten Rezeptoren als Histamin-H₂-Rezeptoren beschrieben, als sie von den Eigenschaften von Burimamid, einem kompetitiven Antagonisten dieser Rezeptoren, berichteten. Anschließende Untersuchungen durch Hughes und Coret, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 148, 127 (1975) und Verma und McNeil! , J. Pharmacol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) stützen die Schlußfolgerung von Black und Mitarbeitern, daß der postive chronotrope Effekt des Histamins beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium durch Histamin-H₂-Rezeptoren mediiert wird. Black et al., Agents and Actions, 3_» ¹³³ (1973) und Brimblecombe et al., Fed. Proc, 3J>, 1931 (1976) verwendete das isolierte rechte Meerschweinchenatrium als Mittel zum Vergleich der Wirksamkeiten von Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten. Die vorliegenden Vergleichsuntersuchungen wurden unter Anwendung einer Modifikation der von Reinhardt et al., Agents and Actions, 4_, 217 (1974) beschriebenen Arbeitsweise durchgeführt.

Männliche Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (350 bis 450 g) wurden durch einen Schlag auf den Schädel getötet. Das Herz wurde herausgeschnitten und in eine Petrischale mit oxigenierter (95 % O₂, 5 % CO₂), modifizierter Krebs'scher Lösung (g/Liter: NaCl 6,6; KCl 0,35; MgS0₄«7 Η_£0 0,295; KH₂PO₄ 0,162; CaCl₂ 0,238; NaHCO₃ 2,1 und Dextrose 2,09) gegeben. Das spontan schlagene rechte Atrium wurde von anderen Geweben befreit und an jedem Ende wurde ein Seidenfaden (4-0) befestigt. Das Atrium

030027/0771

M/20 389 - 3Γ? -

SY-1602

. 3$. 2950938

wurde in einer 20 ml Muskelkammer mit oxygenierter, modifizier ter Krebs'scher Lösung, die bei 32°C gehalten wurde, suspendiert. Die Atriumkontraktionen wurden isometrisch mit Hilfe eines Grass FT 0,03 Kraft-Verdrängungs-Transducers aufgezeichnet und die Aufzeichnungen der Kontraktionskraft und -geschwin digkeit wurden mit einem Beckman RP-Dynograph durchgeführt.

Auf das Atrium wurde eine Ruhespannung von 1 g aufgebracht. Ma ließ 1 Stunde lang equilibrieren. Am Ende der Equilibrierungszeit wurde eine submaxirnale Konzentration an Histamindihydrochlorid (3 bis 10" M) zum Bad gegeben und ausgewaschen, um das Gewebe vorzubereiten. Dann wurde Histamin zum Bad kumulativ zugesetzt, wobei 1/2 log 10-IntervalIe gewählt wurden, um am Ende molare Badkonzentrationen von 1 χ 10" bis 3 χ 10 zu ergeben. Die durch Histamin induzierte Zunahme der Atriumgeschwindigkeit ließ man auf ein Plateau gelangen, bis die nachfolgende Konzentration zugesetzt wurde. Das maximale Ansprechen erfolgte stets bei der Konzentration 3 χ 10" M. Das Histamin wurde mehrmals ausgewaschen und das Atrium wurde wieder auf die Kontrollgeschwindigkeit gebracht. Dann wurde die Testverbindung (3 χ 10 M) zugegeben, und nach 30-minütiger Inkubation wurde das Ansprechen auf die Histaminkonzentration wiederholt, wobei je nach Bedarf höhere Konzentrationen zugesetzt wurden.

Die Histamin EDg_n-Werte (Konzentration an Histamin, die zu einer Zunahme der Kontraktionsgeschwindigkeit auf 50 % des Maximums führte) und die 95 %-igen Vertrauensgrenzen vor und nach Anwendung der Testverbindung wurden durch die Regressionsanalyse wie von Finney, Probit Analysis, 3. Ausgabe, Cambridge (1971) beschrieben, erhalten. Die Verschiebungsfaktoren der Konzentrations-Ansprechkurve wurden folgendermaßen berechnet:

EDc_n Histamin + Verbindung Verschiebungsfaktor = —— ED₅₀ Histamin alleine

030027/0771

M/20 389 - ?8 -

Die für das BL-6040 und BL-6044 erhaltenen Faktoren wurden dann als Verhältnisse des für Cimetidin erhaltenen Faktors ausgedrückt.

Wirksamkeitsverhältnis = Verschiebungsfaktor Cimetidin -1

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. Cimetidin, BL-6040 und BL-6044 verschoben die Histamin-Ansprechkurve um die Faktoren 25,26, 46,20 bzw. 43,18 nach rechts. Bezogen auf die Konzentrations-Ansprechkurve-Verschiebungsfaktoren war das BL-6040 ungefähr 1,86mal so wirksam wie das Cimetidin, und das BL-6044 war ungefähr 1,74mal so wirksam wie das Cimetidin als Histamin-Hg-Rezeptorantagonist beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium.

030027/0771

TABELLE I

Relative Wirksamkeit von Cimetidin, BL-6040 und BL-6044 beim isolierten rechten Meerschweinchenatrium

ca to ro oo

Verbindung Konzentration Histamin ED₅₀ mit

95 % Vertrauensgrenzen (Mg/ml) Verschiebungsfaktor
der Konzentrations-Ansprechkurve

Wirksamkeitsverhältnis, bezogen auf Cimetidin

Histamin
Kontrolle

Cimetidin

8
8

3x1(T⁵M

0,19 (0,15-0,24)

4,80 (3,9-5,9) 25,26

1,0

Histamin
Kontrolle

BL-6040

2
2

3x10"⁵M

0,45 (0,32-0,63)

20,79 (19,99-21,63) 46,20

1,86

Histamin
Kontrolle

BL-6044

3x10"⁵M

0,33 (0,27-0,40)

14,25 (13,10-15,50) 43,18

1,74

N s Anzahl Experimente

CD OO CO CO

M/20 389 - « -

Bestimmung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit bei der Ratte mit der 2-stlindigeri Pylorusiigatur (Shay)

Die Prozedur der Pylorusiigatur bei der Ratte wurde von Shay et al., Gastroenterology, JS, 53 (1945) zur Bestimmung perforierender gastrischer Ulcera entwickelt. Als jedoch die Methode bekannt wurde, setzte man sie auch zur Untersuchung der gastrischen Sekretion bei der Ratte ein, vgl. Shay et al., Gastroenterology, 2£, 906 (1954), Brodie, D.A. , Am. J. Dig. Dis 11 , 231 (1966). Eine Modifikation dieser Prozedur wird hier bei der Bewertung der Verbindungen hinsichtlich ihrer gastrischantisekretorischen Wirksamkeit angewendet.

Man verwendet männliche Long Evans-Ratten zu 280 bis 300 g. Die Tiere werden in Einzelkäfige gegeben und 24 Stunden lang fasten gelassen, wobei Wasser ad libidum verabreicht wird. Unter Äther anästhesie wird der Magen durch einen mittigen Einschnitt freigelegt, und eine Baumwollfadenligatur wird um den Pylorus gelegt. Nach dem Verschließen der Wunde wird die Verabreichung des Äthers gestoppt und man gibt entweder Cimetidin, BL-6040, BL-6044 oder Träger intraperitoneal in einem Volumen von 1 mg/kg. Sämtliche Verbindungen sind mit einem Äquivalent HCl solubilisiert und mit Wasser auf das richtige Volumen gebracht. Die Tiere werden in ihre Käfige zurückgesetzt, aus denen die Wasserflaschen zuvor entfernt wurden und 2 Stunden später mit Äther getötet. Der Magen wird entfernt und die 2-stUndige Ansammlung der Magensäfte wird in ein graduiertes Teströhrchen gegossen, um das Volumen zu bestimmen. Die titrierbare Acidität wird durch Titrieren einer 1 ml-Probe mit0,02N NaOH auf pH 7,0 gemessen, wobei man eine Autobürette und einen elektrometrischen pH-Messer (Radiometer) verwendet. Der Ausstoß an titrierbarer Säure wird in Mikroäquivalenten berechnet, indem man das Volumen in Milliliter mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter multipliziert. Die prozentuale Inhibierung des Säureausstoßes wird folgendermaßen berechnet:

030027/0771

Inhibierung Säureausstoß =

Säureausstoß-Kontrolle - Säureausstoß-Arzneimittel Säureaus stoß-Kon trol Ie

Die Testergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die
Ergebnisse zeigen, daß bei der Präparation mit der 2-stlindigen Pylorusligatur bei der Ratte das BL-6040 2,93mal wirksamer und das BL-6044 2,11mal wirksamer als das Cimetidin hinsichtlich der Inhibierung des Ausstoßes an Magensäure sind.

030027/0771

TABELLE II

Einfluß von BL-6040, BL-6044 und C1met1din auf den Magen- situfeaasstoB bei der Ratte mit 2-stUndiger PylorusUgatur

σ co ro

ω ο ο ro

Verbindung	Dosis (1p) uMol/kg	Prozent-Inhibierung des Säureausstoßes	^ED5Q μΜοΙ/kg	Wirksamkeits verhältnis
BL-6040	20 10 5	80 69 53	4,11 (1,76-7,60)	2,93 (1,1-12,4)
BL-6044	20 10 5	73 58 52	5,73 (1,81-7,60)	2,11 (0,63-10,9)
Cimetidin	20 10 5	76 45 26	12,1 (5,49-33,4)	1,0

FUr jede Dosis wurden 5 bis 20 Tiere eingesetzt.

CO Ol O

OO CO OO

M/20 389 - \Z -

SY-1602 .

Beispiel

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-[2-/*(thiazol-2-yl ) methyl thio.7-äthylaminojäthylen (BL-6040)

Eine Mischung aus 1-Nitro-2-methylthio-2-[2-/(thiazol-2-yl )-methyl thiq/äthylamino} äthylen /hergestellt nach der in US-PS 4 046 907 beschriebenen Arbeitsweisej (2,54 g, 8,71 mMol) und Propargylamin (5,08 ml) in Acetonitril (30 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann 11 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man filtriert die Reaktionsmischung und sammelt 1,12 g Produkt. Umkristal1 isation aus Isopropanol ergibt die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 121 bis 123°C.

Analyse	für	^C11	H₁₄N₄(	D₂S₂	•	1	8	N	21	S
			C		H	1	8	.78 -	21	.49
ber.	•	44	.28	4	.73			.72		.31
gef.	• •	44	.51	4	,63

Beispiel 2

1-Nitro-2-(2-propiny1amino)-2-i2-/(thiazol-2-yl)methylthio7-SthylaminojSthylen (Bl-6040)

A. Eine Lösung von Propargylamin (1,10 g, 0,02 Mol) in 22 ml Methanol wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 1-Methylsulfinyl-1-methylthio-2-nitro8thylen bei 25⁰C zugegeben. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, unter 20 ml kaltem Isopropanol verrieben und filtriert, wobei man das Produkt erha'lt. Umkristal 1 isation aus Isopropanol ergibt das 1-Methylthio-1-(2-propinylamino)-2-n1troathylen mit Schmelzpunkt 131 bis 132⁰C.

030027/0771

SY-1602

	H	1	6	N	1	8	S	%
4	,68	1	6	.27	1	8	.62	%
4	.52		,66		.65

Analyse für CgHgN₂O

ber.: 41,85
gef.: 41,64

B. Eine Lösung des Produkts von Stufe A wird mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/"(Thiazol -2-yl )methyl thio^äthylamin behandelt, wobei man nach dem Aufarbeiten das Titelprodukt erhält.

Be i s ρ i e 1

1-Nitro-2-(propinylamino)-2-J2-/'(thia2oT-2-yl)methyl thio7-äthylaminojäthylen (BL-6040)

A. Eine Lösung des Produkts von Stufe A gemäß Beispiel 2 wird mit ungefähr einer äquimolaren Menge an Cysteaminhydrochlorid und ungefähr einem Äquivalent Base umgesetzt, wobei man das 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-mercaptoäthylJäthylen erhält.

B. Man setzt das Produkt von Stufe A in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Chlormethylthiazol und ungefähr einem Äquivalent Base um und erhält auf diese Weise das Titelprodukt.

Beispiel

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-[2-/(thiazol-2-yl)methylthio7-a'thyljguanidin (BL-6044)

Eine Mischung aus N-Cyano-N¹ -[ 2-/Uhiazol -2-yl )methyl thio./-a'thy Ij S-methyl isothioharnstoff /hergestellt nach der in US-PS

030027/0771

M/20 389 - J* -

SY -1602

3 950 333 beschriebenen Arbeitsweise/ (4,40 g, 16,1 mMol) und Propargylamin (8,8 ml) in Methanol (35 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 16 Stunden lang zur Rückflußtemperatur erhitzt. Man dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in warmem Isopropanol und kühlt und filtriert dann. Hierbei erhält man 2,26 g Produkt. Umkristal1 isation aus Isopropanol mit einer Behandlung mit Darco Aktivkohle ergibt die Titelverbindung mit Schmelzpunkt 137,5 bis 139,5°C.

Analyse	für	^C11	^H13^N5^:	4	H	25	N	22	S	%
			C	4	.69	25	.07	23	,95	%
ber.	■ •	47	.29		,60		.43		.19
gef.	•	47	,37

Beispiel 5

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-i2-/'(thiazol-2-yl)methylthio7-äthyl3guanidin (BL-6044)

A. Eine Lösung von Dimethylcyanodithioimidocarbonat (16,0 g, 0,109 Mol) und Propargylamin (6,03 g, 0,109 Mol) in Acetonitril (320 ml) wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur und anschließend 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Aufarbeiten erhält man 13,58 g (85 %) N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-S-methylisothioharnstoff mit Schmelzpunkt 160 bis 164°C.

B. Das Produkt von Stufe A wird mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/"(Thiazol -2-yl )methyl thiojäthylamin umgesetzt, wobei man nach dem Aufarbeiten die Titelverbindung erhält.

030027/0771

Beispiel 6

N-Cyano-N'-(2-prop1n-1-y1)-N"-[2-/(thiazo1-2-y1)methyUh1o7-äthyljguanidin (BL-6044)

A. Eine Mischung des Produkts von Stufe A gema'ß Beispiel 5 (1,53 g, 10 mMol), Cysteaminhydrochlorid (1,136 g, 10 mMol) und 0,055 g Hydrochinon in 10 ml Dimethylformamid wird leicht erwärmt, damit sich das ganze auflöst. Zu dieser Lösung gibt man 10 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung und perlt Stickstoff durch die Lösung. Nach 17-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, wobei man eine Mischung aus gewünschtem Produkt und Natriumchlorid erhält. Das N-Cyano-N'-(2-prop1n-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthyl)guanidin wird aus der Mischung mit 10 ml Äthanol extrahiert, und die äthanoli sehe Lösung wird 1n der nachfolgenden Stufe B eingesetzt.

B. Man setzt die äthanolische Lösung des Produkts von Stufe A mit ungefähr einer äquimoiaren Menge an 2-Chlormethylthiazo und ungefähr einem Äquivalent Base um, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

Bei S ρ 1 e T

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß man das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge der folgenden Amine ersetzt:

2-But1n-1-amin, 3-But1n-1-amin, 4-Pent1n-1-amin, 3-Amino-1-but1n bzw. 1,1-Dimethylpropargylamin

030027/0771

wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

1-Nitro-2-(2-butin-1-ylamino)-2-[2-/'(thiazol-2-yl Jmethyl thiojäthy 1 ami noja thy 1 en ,
1-Nitro-2-(3-butin-1-ylamino)-2-{2-/(thiazol-2-yl)methylthio7-äthylaminoj äthylen,
1-Nitro-2-(4-pentin-1-ylamino)-2-[2-/'(thiazol-2-yl )methylthio7 äthylaminoj äthylen,
1-Nitro-2-(3-butin-2-ylamino)-2-(2-/'(thiazol-2-yl)methyl thio7-äthylaminojäthylen bzw.
1-Nitro-2-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-{ 2-/^r(thiazol-2-yl )-

methyl th 1 o7ä thy I ami noj äthylen.

Beispiel 8

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 4 mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Propargylamin durch eine äquimolare Menge der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

2-But1n-1-am1n, 3-But1n-1-amin, 4-Pentin-1-am1n, 3-Am1no-1-butin bzw. 1,1-Dimethylpropargylamin

wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

N-Cyano-N^l-(2-but1n-1-yl)-N"-i2-/(thiazol-2-yl)methylth1o7-äthyl]guanidin,

N-Cyano-N'-(3-.butin-1-yl)-N"-[2-/'(thiazol-2-yl)methylth1o7-äthyl]guanidin,
N-Gyano-N^l-(4-pentin-1-yl)-N"-i2-/(thiazol-2-yl)methylth1o7-

a'thylj guanidin,

N-Cyano-N'-(3-butin-2-yl)-N"-{2-/'(th1azol-2-yl)methylth1o7-äthyljguanidin bzw.

030027/0771

N-Cyano-N'-(2-methyl-3-butin-2-yl)-N"-[2-/'(thiazol-2-yl)-methylthio7äthylj guanidin.

Beispiel

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-i3-/(thiazol-2-yl )methyl thW-propylaminöjäthylen

Wenn man 2-Hydroxymethylthiazol mit 3-Mercaptopropylaminhydrochlorid /hergestellt nach der in J. Org. Chem. , ^7, 2846 (1962) beschriebenen Arbeitsweise^ in wäßriger Bromwasserstoffsäure (48 %-ig) umsetzt und das erhaltene Amin nacheinander mit 1 J-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen und überschüssigem Propargylamin behandelt, so wird die Titel verbindung erhalten.

Beispiel 10

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-C3-/( thiazol-2-yl)methylthio7· ρ ropy Ij guanidin

Umsetzung von 3-/(Thiazol-2-yl)methylthio7propylamin mit Dimethylcyanodithioimidocarbonat und Behandlung des Produkts mit überschüssigem Propargylamin ergibt die Titelverbindung,

Beispiel 11

1 -Cyano-2- (2-propinylamino)-2-(2-/"( thiazol -2-yT)methyl thio7· äthylamino) äthylen

Wenn man 2-/"(Thiazol-2-yl )methylthio7äthylamin in einem inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 1-Cyano-2-äthoxy-2-propinylaminoäthylen /hergestellt aus

030027/0771

Propargylamin und 1-Cyano-2 ,2-bis-(Äthoxy)äthylen, das wiederum nach der in J. Am. Chem. Soc, 7J[, 47 (1949) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt wirdj' umsetzt, wird das Titelprodukt erhalten.

Beispiel 12

1-Cyano-2-(2-propinylamino)-2-£2-/(thiazöl-2-yl )methylthio/-äthylamino] äthylen

Wenn man 2-/(Thiazol-2-yl)methylthio/äthylamin mit 1-Cyano-2,2 bis-(methoxy)ä"thylen /hergestellt nach der in 0. Chem. Soc, (Suppl. Issue No. 1), S106-111 (1949) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt^ umsetzt und das erhaltene i-Cyano-2-methoxy 2-{,2-/'(thiazol-2-yl)methylthio7äthylaminojäthylen mit Propargylamin gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 umsetzt, so erhält man die Titel verbindung.

Beispiel 13

Wenn man den N-Phenylsulfonylimidodithiocarbonsäuredimethylester /hergestellt nach der in Chem. Ber., 9£, 2885 (1966) beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise^ in einem inerten Lösungsmittel mit 2-/"(Thiazol-2-yl)methylthiQ.7äthylamin und anschließend mit überschüssigem Propargylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 umsetzt, so erhält man das N-Phenylsulfonyl -N¹-(2-propin-1-yl)-N"-j2-/(thiazol-2-yl )methylthiojäthyIj guanidin.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt, mit der Ausnahme, daß man den dort eingesetzten N-Phenylsulfonylimidodithiocarbonsäuredimethylester durch eine äquimolare Menge der nachfolgenden Ester ersetzt:

030027/0771

■a·

N- (4-C hl or phenyl sulfonyl)imidodithiocarbonsäuredimethyl ester , N-(4-Methy!phenyl sulfonyl)imidodithiocarbonsäuredimethyl ester , N-(3,4-Di chi orphenyl sulfonyl)imidodithiocarbonsäuredimethyl -

ester bzw.

N-Methy1 sulfonylimidodithiocarbonsHuredime thy1 ester,

/jeweils nach der in Chem. Ber., jJ9, 2885 (1966) beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise hergestel 1 tj, so erhält man die nachfolgenden Verbindungen:

N-(4-Chlorphenylsulfonyl)-N¹-(2-propin-1-yl)-N"-£2-/(thiazol -

2-yl)methylthio./äthyl}guanidin,

N-(4-Methylphenyl sulfonyl)-N'-(2-propin-1-yI)-N"-[2-/(thiazol-

2-yl)methylthio7Sthyl]guanidin,

N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-N'-(2-propin-1-yl)-N"-{2-/(thia-

zol-2-yl)methylthioJSthyIjguanidin bzw.

N-Methylsulfonyl-N^l-(2-propin-1-yl)-N"-[2-/(thiazol-2-yl)-

methylthio7Sthyl3guanidin.

Beispiel 14

Durch Reaktion von Methylphenylsulfon mit Schwefelkohlenstoff unter stark basischen Bedingungen und Behandlung mit Methyljodid nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Bull. Soc. ChIm. Fr., 637 (1973) erhält man das 1-Phenylsulfonyl-2,2-b1s(methylthiojäthylen. Wenn man das 1-Phenylsulfonyl-2,2-b1s(methylthio) äthylen mit 2-/(Th1azol-2-yl)methylthio7äthylam1n und anschließend mit Proparaylamin nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 umsetzt, so erhält man das 1-Phenylsulfonyl-2-(2-propinylamino)-2-{2-/(thiazol-2-yl )methylthio78thylamino] äthylen.

Wenn man die obige Arbeltswelse wiederholt mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Methylphenylsulfon durch eine äquimolare Menge der folgenden Verbindungen ersetzt wird:

030027/0771

. S3-

4-Chlorphenyl methylsuIfon, 3,4-Dichlorphenylmethylsulfon , 4-Methylphenylmethylsulfon bzw. Dimethylsulfon

so erhält man die folgenden Verbindungen:

1-(4-Chlorphenyl sulfonyl)-2-(2-prop inyl ami no)-2-[2-^Uh 2-yl )methylthio7a'thyl amino] äthylen,

1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-2-(2-propinylamino)-2-{2-/(thia·

zo 1-2-yl )methyl thio7a"thy 1 amino] äthylen ,

1-(4-Methylphenyl sulfonyl)-2-(propinylamino)-2-[2-/(thiazol-

2-yl)methy1thip7äthy 1 ami no}äthylen bzw.

1-Methyl sulfonyl-2-(2-propinyl ami no)-2-[2-Λ thiazol-2-yl)-

methylthio7äthylaminoj äthylen.

Beispiel 15

Wenn 2-Chlormethyl-4-methylttiiazol /hergestellt durch Reaktion von Thionylchlorid mit 2-Hydroxymethyl-4-methylthiazol , das wiederum nach der Arbeitsweise von J. Chem. Soc. (Suppl.Issue No. 1), SI06-111 (1966) oder Acta Chem. Scand., 20_, 2649 (1966) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt wird7 mit Cysteaminhydrochlorid und ungefähr zwei Äquivalenten einer starken Base, beispielsweise Natriummethylat umsetzt und das erhaltene Amin mit 1,1-bis-(Methylthio)-2-n1troäthylen behandelt, so erhält man i-Nitro-2-methyl thio-2-£2-/"(4-methylth1azol-2-yl)methylth1o7äthylaminoj äthylen. Wenn die letztere Verbindung mit Propargylamin nach der allgemeinen Arbeltswelse des Beispiels 1 umgesetzt wird, so erhält man 1-N1tro-2-(2-propinyl amino )-2-i2-/"(4-me thy 1 thiazol-2-yl )methylth1o7-äthylamino]äthylen.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt mit der Ausnahme, dajß man das dort verwendete 2-Chlormethyl-4-methylthiazol durch

030027/0771

SY-1602

. 51-

eine äquimolare Menge der Chlormethyl thiazole ersetzt, welche durch Umsetzung von Thionylchlorid mit:

2-Hydroxymethyl-4,5-dimethylthiazol , 4-Hydroxymethyl-2-methylthiazol , ö-Hydroxymethyl^-methylthiazol , 5-Hydroxymethyl-4-methylthiazol bzw. 4-Hydroxymethylthiazol

hergestellt werden,
/welche wiederum durch die in HeIv. Chim. Acta, 31, 652 (1948), Zh. Obshch. Khim., 32, 570 (1962) (CA., 58, 2525b, 1963), J. Am. Chem. Soc, 67_. 400 (1945) und Zh. Obshch. Khim., 27^ 726 (1957) (CA., 5J^, 16436h, 1957) beschriebenen Arbeitsweiser hergestellt werden/ so erhält man:

1-N1tro-2-(prop1nylam1no)-2-[2-/(4,5-d1methylthiazol-2-yl )-

methylthio_7äthylaminojäthylen,

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-/( 2-methylthiazol-4-yl)-

methy1thio7äthyI amino-äthylen,

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-{2-/(2-methylthiazol-5-yl)-

methylthioj^äthylamino] äthylen,

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-f2-/(4-methylthiazol-5-yl)-

methyl thio/äthylamino] äthylen bzw.

1-Nitro-2-(2-propinylami no)-2-[2-/( thiazol-4-ylJmethylthio^-

äthylamino] äthylen.

Beispiel 16

Wenn man 2-Chlormethyl-4-methylthiazol /aus 2-Hydroxymethyl-4-methylthiazol und Thionylchlorid hergestellt/ mit Cysteaminhydrochlorid und ungefähr zwei Äquivalenten einer starken Base, beispielsweise Natriummethylat umsetzt und das erhaltene AmIn mit Dimethylcyanodithioimidocarbonat behandelt, so erhält man N-Cyano-N'-[2-/(4-methylthiazol-2-yl)methyIthio/äthyl]-S-

030027/0771

M/20 389 - 5-3 -

SY-1602

Sk-

methyl isothioharnstoff. Wenn die letztere Verbindung mit Pro pargylamin nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 4 umgesetzt wird, so erhält man das N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl ) N"-J2-/(4-methylthiazol-2-yl)methylthio7äthyljguanidin.

Wenn man die obige Arbeitsweise wiederholt mit der Ausnahme, daß man das dort eingesetzte 2-Chlormethyl-4-methylthiazol durch | eine äquimolare Menge an Chlormethyl thiazolen ersetzt, welche durch Umsetzung von Thionylchlorid mit:

2-Hydroxymethyl-4,5-dimethyl thiazol , 4-Hydroxymethy 1-2-methy 1 thiazol , 5-Hydroxymethyl-2-methylthiazol , 5-Hydroxymethyl-4-methyIthiazol bzw. 4-HydroxymetKyIthiazol

hergestellt wurden, so erhält man:

N-Cyano-N'-(2-prop1n-1-yI)-N"-{2-/(4,5-dimethyl thiazol-2-yl)-

methylthiojäthyl] guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-[2-/(2-methyl thiazol-4-yl)methyl

thio7äthyl] guanidin,

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-/2~/(2-methyl thiazol-5-yl)methyl

thio7äthylj guanidin,

N-Cyano-N¹-(2-propin-1-yl)-N"-[ 2-/(4-methylthiazol-5-yl)methyl

thio7äthyl]guanidin bzw.

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl )-N"-{2-/(thiazol-4-yl)methylthio7-

äthyljguanidin.

Beispiel 17

1-Nitro-2*-(2-propinylamino)-2-[2-/'(4-dimethylaminoniethyT thiazol-2-yl QmethyTthioJa'thylamino] äthylen

Wenn man 2-Brom-4-chlormethylthiazol /hergestellt nach der in Rev. Roumaine Ch1m., 10, 897 (1965) (CA., 64, 8164b, 1966) be

030027/0771

SY-1602

• 55·

schriebenen ArbeitsweiseJ mit einer ethanolischen Lösung von Diäthylamin umsetzt und das erhaltene 2-Brom-4-dimethylaminomethylthiazol mit einer starken Base und Formaldehyd nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Acta Chem. Scand., £0, 2649 (1966) umsetzt, so erhält man das 4-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylthiazol. Wenn man diese Verbindung mit Thionylchlorid unter Bildung von 2-Chlormethyl-4-dimethylaminomethylthiazol umsetzt und letztere Verbindung nach der allgemeinen Arbeltswelse des Beispiels 15 umsetzt, so erhält man die Titel verbindung.

Beispiel 18

Man wiederholt die allgemeine Arbeitsweise des Beispiels 17 mit der Ausnahme,daß man das dort eingesetzte Dimethylamin durch eine a'quimolare Menge an:

Diethylamin.
N-Methylüthy1am1n bzw. N-Methylan1lin

ersetzt, wobei die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

1-N1tro-2-(2-prop1nylam1no)-2-l2-/(4-d1Hthylam1nomethylth1azol-2-yl)methylth1o7äthylaminojethylen, 1-N1tro-2-(2-propinylamino)-2-[2-/(4-i/N-Sthyl-N-methylamino/-methyl]th1azol-2-yl)äthylaminojathylen bzw. 1-N1tro-2-(2-prop1nylam1no)-2-f2-/(4-[/N-methyl-N-phenylam1no7 methyl} th1azol-2-yl)a'thylamino] äthylen.

030027/0771

M/20 389 - Λ - OQCnQOD

• 56·

Beispiel 19

N-Cyano-N'-(2-propin-1-y1 )-N"-[2-/"(4-dimethy1aminomethyl thiazol-2-yl )methylthio7äthylj guanidin

Wenn man das in Beispiel 17 hergestellte 4-Dimethylaminomethyl 2-hydroxymethylthiazol mit Thionylchlorid umsetzt und das erhaltene 2-Chlormethyl-4-dimethylaminomethylthiazol nach der allgemeinen Arbeitsweise des Beispiels 16 umsetzt, so erhält man die Ti te!verbindung.

Beispiel 20

Wenn man 2-Brom-4-chlormethylthiazol mit einer ethanolischen Lösung der folgenden Verbindungen umsetzt:

Diethylamin, N-Methyla'thylamin bzw. N-Methylanilin

so erh81t man:

2-Brom-4-diäthyI aminomethy1thiazol , 2-Brom-4-/(N-a'thyl-N-methyl )aminomethyl.7th1azol bzw. 2-Brom-4-/'(N-methyl-N-phenyl )am1nomethyl./th1azol.

Wenn die letzteren Verbindungen mit einer starken Base und Formaldehyd nach der allgemeinen Arbeltswelse 1n Acta Chem. Scand., £0, 2649 (1966) behandelt werden und die erhaltenen 2-Hydroxymethylderivate mit Thionylchlorid umgesetzt werden, so erha'lt man die folgenden Verbindungen:

2-Chl orme thyl-4-d i a'thyl ami nomethy 1 thiazol, 2-Chlormethy1-4-/(N-a'thyl-N-methyl)am1nomethyl7th1azo1 bzw. 2-Chlormethyl-4-/(N-äthyl-N-phenyl)am1nomethyUthiazol.

030027/0771

M/20 389 - 54 -

SY-1602

■S}·

Wenn man diese drei Verbindungen nach der allgemeinen Arbeits weise des Beispiels 16 umsetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen:

N-Cyano-N'-(2-propin- 1-yl )-N^H-£2-/"(4-diSthy 1 aminomethyl thiazol-2-yl)methylthio7äthylj guanidin ,

N-Cyano-N'-(2-propin-i-yl)-N"-[ 2-/(4-^ /N-äthyl-N-methy Vamino methyl]thiazol-2-yl)methylthiojäthylj guanidin bzw. N-Cyano-N'-(2-propiη-1-yl)-N"-i2-/'(4-i/^-methyl-N-phenyl7-aminomethyl] thiazol-2-yl)methylthiojäthyl]guanidin .

Beispiel 21

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-[2-/(2-guanidinothiazo!-4-yl )-methylthiöjäthylaminola-thylen (BL-6117)

Wenn man eine Lösung von 1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-(2-mercapto äthyDäthylen /hergestellt in Stufe A des Beispiels 37 mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Guanidino-4-chlormethylthiazolhydrochlorid /hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß südafrikanischer Patentschrift 78/21297 und ungefähr zwei Äquivalenten Base umsetzt, so erhält man das Titelprodukt.

Be i s ρ i e 1 22

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl )-N"-£ 2-/~(2-guanidinothiazol -4-yl )-methylthio7äthylVguanidin (BL-6116)

Wenn man eine äthanolische Lösung von N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-(2-mercaptoäthylJguanidin /hergestellt in Stufe A des Beispiels 67 mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-Guanidino-4-chlormethylthiazolhydrochlorid und ungefähr

030027/0771

■52-

zwei Äquivalenten Base umsetzt, erhält man das Titelprodukt.

Beispiel 23

N-Cyano-N'-(2-propin-1-yl)-N"-f2-/(2-guanidinothiazol-4-y1)-methyUhio7ä'thyllguanidin (BL-6116)

Eine Mischung aus N-Cyano-N'-i2-/(2-guanidinothiazol-4-yl )-methylthioJa'thylj-S-methylisothioharnstoff /hergestellt nach der Arbeitsweise in der südafrikanischen Patentschrift 78/2129/ (3,0 g, 9,11 mMol) und Propargylamin (6,0 ml) in Methanol (15 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und verreibt den Rückstand mit Isopropanol und filtriert, wobei man das Produkt (1,5 g) erhält. Umkristallisation aus Nitromethan ergibt die Titel verbindung mit Schmelzpunkt 146 bis 148°C.

Beispiel 24

1-Nitro-2-(2-propinylamino)-2-( 2-/(2-guanidinothiazol-4-y1)-methylthio7äthylamino3äthylen (BL-6117)

A. Eine Lösung von 2-/(2-Guanidinothiazol-4-yl)methylthiojäthylamin (aus dem Dihydrochlorid, 20,0 g, 66,0 mMol) /hergestellt nach der Arbeltsweise gemäß südafrikanischer Patent schrift 78/21297 und 1,1-bis-(Methylthio)-2-nitroäthylen /hergestellt nach der Arbeitsweise gemäß Chem. Ber., 100, 591 (1967) oder Acta Chem. Scand., 2^, 2797 (1967)7 (10,9 g, 66,0 mMol) in Isopropanol (600 ml) wird bei Umgebungstemperatur unter einem positiven Stickstoffdruck 2 Stunden lang»

030027/0771

dann bei Rückflußtemperatur 1 Stunde lang und dann wieder bei Umgebungstemperatur 54 Stunden lang gerührt. Man kühlt die Reaktionsmischung und filtriert, wobei man 15,8 g 1-Nitro-2-methylthio-2-[2-/;(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio7a"thy1amino]a'thylen in Form eines gelben Feststoffs mit Schmelzpunkt 151 bis 156°C erhält. Man verwendet das Produkt ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe B

Eine Mischung des Produkts von Stufe A (3,0 g, 8,61 mMol) und Propargylamin (6,0 ml) in Acetonitril (21 ml) wird gerührt und unter einem positiven Stickstoffdruck 18 Stunden lang auf RUckflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird auf 70 g SiHkagel gegeben und chromatographiert, wobei man eine Gradienteneluierung mit Methylenchlorid-Methanol durchführt. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 480 mg Produkt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung erhält, welche angenähert 2/3 Mol Isopropanol aufweist. Schmelzpunkt 82 bis 90⁰C. Dtinnschichtchromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von MethylenchloridrMethanol (90:10) ergibt einen R_f von 0,25.

Beispiel 25

N-Cyano-N'-(2-prop1n-1-yl)-N^w-£2-/'(2-guan1dinoth1azol-4-yl)· methylthio7a-thyl]guanidin (BL-6116)

N-Cyano-N'-(2-prop1n-1-yl)-S-methylisothioharnstoff (hergestellt 1n Beispiel 5, Stufe A, oben) wird in einem Inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/Ϊ.2-Guan1d1noth1azol-4-yl)methylth1o/äthylam1n umgesetzt, wobei man nach der Aufarbeitung das Titelprodukt erhält.

030027/0771

M/20 389 -8*9-

SY-1602 -

• 60 ·

Beispiel 26

1-Nitro-2-(2'-propinylannno)-2-£2-/i2-guanidinothiazol-4-yl)-methyl thio./äthyl amino? äthylen (BL-6117)

1-Methylthio-1-(2-propinylamino)-2-nitroäthylen (hergestellt in Beispiel 2, Stufe A, oben) wird in einem inerten Lösungsmittel mit ungefähr einer äquimolaren Menge an 2-/"(2-Guanidino thiazol-4-yl)methylthio7äthylamin umgesetzt, wobei man nach
der Aufarbeitung das Titelprodukt erhält.

21/V.

030027/0771

ORIGINAL

Claims

Pate ntansprüche

worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, R² und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl , Guanidino oder -(CH₂) NR⁴R⁵ stehen, wobei R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen;

η für 2 oder 3 steht;

ρ die Bedeutungen 1, 2 oder 3 besitzt; X für NR⁶ oder CHR⁶ steht, wobei R⁶ für Cyano, Nitro, SO₂Ar oder SO₂(niedrig)Alkyl steht, wobei Ar die Bedeutungen Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl , besitzt;

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ia:

NCN Il

CH-SCH-CH-jNHCNHR¹:

2 2 2

030027/0771

ORIGINAL INSPECTED

^{M/20 389} - ^z - »Qcno'jfi

SY-1602 2950338

12 3
worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren

nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib:

CHNO-

ι ^Ib

CH₂SCH₂CH₂NHCNHr

12 3
worin R , R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren

nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic:

CHCN

H 1 Ic

CH^SCH-CH.NHCNHR

12 3
worin R₁ R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren

nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id:

nVll*11|lL>UUA XQ

030027/0771

M/20 389 - 3 -

12 3
worin R , R und R wie zuvor definiert sind, und worin R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxi sehe, pharmazeutisch verträglichen Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ie:

CH-SCH-CH-NHCNHR¹
2 2 2

12 3

worin R , R und R wie zuvor definiert sind, und worin

D Q

R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (niedrig)Alkyl stehen, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel If:

^.—*»v NUN

² U. V-CH-SCH₀CH-NHCNHr¹

Ik₁₁/ ^{2 2}

1 2

worin R und R wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel Ig:

CHNO₂

CH₂SCH₂CH₂NHCNHR^J

030027/0771

worin R¹ und R² wie zuvor definiert sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
9. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel Ih

ncn

V-CH₂SCH₂Ch₂NHCNH(CH₂)_mC=CR¹⁰ Ih

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt und R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze
10. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel Ii:

CHNO-

¹⁰ Ii

V-CH-SCH-CH-NHCNHiCH-) C=CR // <c «c Z Zn

worin m eine ganze Zahl von 1 bis 6 einschließlich darstellt und R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze
11. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel Ij:

_v NCN

\ ^!l 10 τ-

^-CH₂SCH₂CH₂NHCNHCHc=CR 13

? · ^CH3

worin R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

030027/0771
12. Verbindungen nach Anspruch 8 der allgemeinen Formel Ik:

> CHTJO₂

Il 10 tv

CH₂SCH₂CH₂NHCNhCHC=CR ^CH3

worin R¹⁰ für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
13. Verbindung der Formel Im:

NCN
\-CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=CH Im

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
14. Verbindung der Formel In:

> CHNO-

Il ²
CH₂SCH₂CH₂NHCNHCh₂C=CH In

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

0 3 0027/0771

M/20 389 - 6 -
15. Verbindung der Formel Io:

H₂N

VA 1?^CN

1?

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCH₂C=Ch Io

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
16. Verbindung der Formel Ip:

CH₂SCH₂CH₂NHCNHCIi₂C=CH Ip

sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

R² X

CH₀S(CH₀) NHCNHR¹

2 2 η

worin R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt,

R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasser-

030027/0771

M/20 389 - 7 -

stoff, (niedrig)Alkyl , Guanidino oder -(CH_?) NR⁴R⁵ stehen, wobei R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen,

η für 2 oder 3 steht, ρ für 1, 2 oder 3 steht,

X die Bedeutungen NR⁶ oder CHR⁶ besitzt, wobei R⁶ für Cyano, Nitro, SO₂Ar oder S0₂(niedrig)Alkyl steht und wobei Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl, steht,

sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R² und R³ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, 1n einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹¹S

worin R¹¹ ein beliebiger Substituent ist mit der Maßgabe, daß die Gruppe SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt, umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

030027/0771

CH₂S (CH₂)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹NH₂

worin R wie zuvor definiert ist,

umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzustellen, und gewünschtenfalls diese in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:

CH₂S(CH₂J_nNHCNHR¹

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt,

2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

(niedrig)Alkyl, Guanidino oder -(CH₉J_nNR⁴R⁵ stehen, wobei

4 5 P

R und R- jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

(niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen,
η für 2 oder 3 steht,
ρ für 1, 2 oder 3 steht,

030027/0771

X die Bedeutungen NR⁶ oder CHR⁶ besitzt, wobei R⁶ für Cyano, Nitro, SOpAr oder S0₂(niedrig)Alkyl steht und wobei Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl , steht,

sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

CH₂S(CH₂

? 1

worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen,

in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R¹¹S-CNHR¹ oder R¹¹S-CNHR¹

Il

worin R irgendein Substituent sein kann mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt^ umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzustellen, und, gewlinschtenfalls diese in eine pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I:

030027/0771

CH₂S(CH₂!

worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt,

2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

(niedrig)Alkyl , Guanidino oder -(CH₀) NR⁴R⁵ stehen, wobei

4 5 ^P

R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,

(niedrig)Alkyl oder Phenyl stehen, η für 2 oder 3 steht, ρ für 1, 2 oder 3 steht,

X die Bedeutungen NR⁶ oder CHR⁶ besitzt, wobei R⁶ für Cyano, Nitro, SOpAr oder S0₂(niedrig)Alkyl steht und wobei Ar für Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 Stubstituenten, ausgewählt unter Halogen und (niedrig)Alkyl , steht,

sowie deren nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

HS(CH₂J_nNH₂

worin η die vorstehende Bedeutung besitzt,

in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel bei einer Temperatur gleich oder oberhalb Raumtemperatur mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

11" 1

R¹¹S-CNHR¹

030027/0771

M/20 389 - 11 -

worin R für jeglichen Substituenten stehen kann mit der Maßgabe, daß die Gruppe -SR eine geeignete austretende Gruppe darstellt, umsetzt und anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

X HS(CH₂)_nNHCNHR¹

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin Z für eine übliche austretende Gruppe steht, umsetzt, um die gewünschte Verbindung der Formel I herzustellen, und, gewünschtenfalls diese in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17, 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, daß
tuiertes Aryl steht.

gekennzeichnet, daß R für (niedrig)Alkyl , Aryl oder substi
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß

Z die Bedeutungen Halogen, -0,SR , worin R¹² für (niedrig)-Alkyl steht, -O₃SR¹³, worin R*³ für Aryl oder substituiertes Aryl steht, -O₃SF, Acetoxy oder 2,4-D1n1trophenoxy, besitzt.
22. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in einem üblichen pharmazeutischen Träger.

030027/0771