HU182461B - Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives - Google Patents

Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182461B
HU182461B HU79BI600A HUBI000600A HU182461B HU 182461 B HU182461 B HU 182461B HU 79BI600 A HU79BI600 A HU 79BI600A HU BI000600 A HUBI000600 A HU BI000600A HU 182461 B HU182461 B HU 182461B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
compounds
lower alkyl
Prior art date
Application number
HU79BI600A
Other languages
English (en)
Inventor
Aldo A Algieri
Ronnie R Crenshaw
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU182461B publication Critical patent/HU182461B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az N”-ciano-guanidin és az l,l-diamino-2-nitro-etilén bizonyos N-alkinil-N’/2-[(adott esetben szubsztituált tiazolil)-metiltio] -etil/-származékainak, mint hisztamin H2-receptorblokkoló szereknek előállítására, melyek gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és amelyek fekélyek kezelésénél hasznosak.
Pepszines fekély- (ulcus) megbetegedések kezelésénél a klinikai célagyomorsav-kiválasztás (seerecio) csökkentése, azon elvből kiindulva, hogy nincs sav, nincs fekély. A hagyományos pepszines fekélymegbetegedés terápiája az étrend szabályozását, valamint antacidok (savellenes szerek) és antikolinergek használatát foglalja magába.
Vannak bizonyítékok arra, hogy a hisztamin lehet az az anyag, amely a gyomorsav-kiválasztást utolsóként stimulálja. Ez a hisztaminhatás a H2-receptorokon keresztül közvetítődik, és ezt a klaszszikus antihisztaminok nem gátolják, mivel azok Hi-receptor blokkolók. Ma már számos specifikus H2-receptorblokkoló szer (H2-receptorantagonista) ismert. Ezek a vegyületek az alapsav-kiválasztást, valamint más ismert gyomorsav-stimulánsok hatására történő savkiválasztást gátolják, és a pepszines fekélyek kezelésénél hasznosak.
' A Burimamid (II általános képlet a) eset) volt az első klinikailag hatásos H2-receptorantagonista. Ez a szer állatoknál és az embernél gátolja a gyomorsavkiv-álasztást, de orálisan (szájon át történő) “ használat esetén rossz az abszorpciója. A II általános képletű vegyületeknél a; R’=H, Z=-CH2-, X=S Burimamid b; R7=-CH3, Z=S, X=S Metiamid c;R’=-CH2Z=S X=NCN Cimetidin
A Metiamid (Ilb képlet) egy később kifejlesztett H2-antagonista, hatásosabb, mint a Burimamid és embereknél orálisan alkalmazva is aktív. Klinikai felhasználása azonban toxikus hatása (agranulocytosis) miatt korlátozott.
A Cimetidin (IIc képlet) ugyanolyan hatásos H2antagonista, mint a metiamid, anélkül azonban, hogy agranulocytosist okozna, és a közelmúltban mint fekélyellenes gyógyszer már forgalomba is került. A cimetidin fél-élettartama viszonylag rö* vid, és ez napi többszöri 200—300 mg-os tabletta terápikus alkalmazását teszi szükségessé. Igény van tehát olyan fekélyellenes szerekre, melyek hoszszabb ideig hatnak, és/vagy hatékonyabbak a cir metidinnél.
H2-antagonistákat (beleértve az előző bekezdésben tárgyaltakat is) ismertető közlemények a C. R. Ganellin et al., Eederation Proceedings, 35, 1924 (1976) és a Drugs of the Future, 1, 13 (1976), valamint az ezekben felsorolt referenciák. A témára vonatkozó szabadalmi leírások a következők:
A 841 814 számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 90568X)
X
II
HÉT—CH2Z(CH2)2NHCNHY általános képletű hisztamin-stimulált gyomorsavkiválasztást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben
HÉT jelentése nyolc megnevezett heterociklikus gyűrű egyike (beleértve a tiazolt is), mely gyűrű szubsztituensként tartalmazhat valamely rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, aminocsoportot vagy halogénatomot;
Z jelentése kénatom vagy -CH2-csoport;
II II II
X jelentése S, CHNO2, NCN vagy NH-csoport; Y jelentése -NH2) valamely rövidszénláncú alkilamino-, di (rövidszénláncú)-alkilamino-, rövidszénláncú alkoxi-, feniletil-, imidazoliletil-, allil-, trifluoretil- vagy -(CH2)nR csoport;
n jelentése 1—12 és
R jelentése -OH, valamely rövidszénláncú alkoxi-, NH2- vagy rövidszénláncú alkilaminocsoport; azzal a megszorítással, ha X jelenII tése NH, Y jelentése trifluoretil- vagy -(CH2)a II
R csoport; és ha X jelentése NCN, Y jelentése nem lehet amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoport.
A 804 144 számú belga szabadalmi leírás (Farmdoc 19437V)
NCN
II
HÉT—(CH2)mZ(CH2)nNHCNHR5 2 általános képletű hisztamin-stimulált gyomorsavkiválasztást gátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben
HÉT jelentése 5 vagy 6 tagú heterociklikus gyűrű, mely nitrogénatomot tartalmaz (a tiazol meg van nevezve), és amely szubsztituensként tartalmazhat halogénatomot, valamely alkil-, -CF3, -OH vagy -NH2 csoportot;
m és n jelentése 0—4, és m és n összege 2, 3 vagy 4; Z jelentése kénatom, oxigénatom, -NH- vagy
-CH2- csoport; és
R1 jelentése hidrogénatom, vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport.
Az 1 421 792 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás
HÉT—(CH2)„—Z—(CH2)n—NH—C—NHR 3
II c
z \
X Y általános képletű Ha-receptorgátló vegyületeket ismertet, ahol a képletben
X és Y jelentése lehet ugyanaz vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, nitro-, cianovagy -SO2Ar csoport, de mindkettő nem lehet hidrogén;
R jelentése hidrogénatom, valamely rövidszénláncú alkil- vagy HET(CH2)mZ(CHt)a -csoport;
Z jelentése kénatom, vagy metilcsoport;
m jelentése 0, 1 vagy 2 és n jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy m és n összege 3 vagy 4;
HÉT jelentése egy imidazol-, piridin-, tiazol-, 3 izotiazol-, oxazol-, izooxazol-, triazolvagy tiadiazol-gyűrű, mely adott esetben valamely rövidszénláncú alkil-, hidroxil-, aminoesoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált; és
Ar jelentése fenilcsoport, mely adott esetben halogénatommal, metil- vagy aminocsoporttal szubsztituált.
A 4 072 748 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás
XX
II
HÉT— (CH^ZtCHahNHCNHR, 4 általános képletű hisztamin H2-receptorgátló vegyületeket, ahol a képletben
HÉT jelentése egy nitrogéntartalmú 5—6 tagú heterociklikus gyűrű (a 12 megnevezett heterociklikus gyűrű egyike a tiazol), mely adott esetben szubsztituensként halogénatomot, valamely rövidszénláncú alkil-, trifluormetil-, hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmaz;
Z jelentése kénatom, oxigénatom, -NH- vagy egy metiléncsoport;
m jelentése 0, 1 vagy 2 és n jelentése 2 vagy 3, m és n összege 2, 3 vagy 4; X jelentése -COR3, -CSR3, -SO2R4, -NCHR5, vagy ha Z jelentése metiléncsoport, akkor lehet nitrocsoport is;
R3 jelentése valamely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy aminocsoport;
R4 jelentése valamely rövidszénláncú alkil-, trifluor- metil-, amino- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, így például fenilcsoport, mely adott esetben szubsztituensként halogénatomot, valamely rövidszénláncú alkil- vagy aminocsoportot tartalmaz ;
R5 jelentése egy adott esetben szubsztituált arilcsoport, így például fenilcsoport; és
Rj jelentése hidrogénatom, vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport, így például metilcsoport;
és ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható sóit ismerteti.
A 4 022 797 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5) általános képletű hisztamin H2receptorgátló vegyületeket, ahol a képletben A jelentése a szénatommal együtt egy imidazol-, pirazol-, pirimidin-, pirazin-, piridazin-, tiazol-, izotiazol-, oxazol-, izooxazol-, triazol-, tiadiazol-, benzimidazol-, vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidro [l,5-a]-piridin-gyűrű;
X4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, valamely rövid-szénláncú alkil-, hidroxil-, trifluormetíl-, benzil-, amino- vagy
E
II —(CH2)tY (CH2) mMHCNHR1 általános képletű csoport;
X2 jelentése hidrogénatom, vagy ha Xx jelentése egy rövidszénláncú alkilcsoport, akkor lehet még rövidszénláncú alkilcsoport, vagy halogénatom ;
k jelentése 0, 1 vagy 2 és m jelentése 2 vagy 3, azzal a megszorítással, hogy k és m összege 3 vagy 4;
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -ΝΉ-esoport ;
II
E jelentése NR2-csoport;
Rj jelentése hidrogénatom, valamely rövidszénláncú alkil- vagy di(rövidszénláncú)-alkilamino- (rövidszénláncú)-alkil-csoport; és
R2 jelentése hidrogénatom, nitro- vagy cianocsoport;
és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit ismerteti.
A 78/2129 számú, dél-afrikai köztársaságbeli szabadalmi leírás (6) általános képletű hisztamin Hareceptorgátló vegyületeket, ahol a képletben X jelentése kénatom vagy -NH-csoport;
Y jelentése oxigénatom, kénatom, egy közvetlen kötés, metilén-, szulfinil- vagy egy cisz- vagy transz-vinilén-gyök;
m jelentése 0 és 4 közötti szám és n jelentése 1 és 4 közötti szám, azzal a megszórt tással, ha Y jelentése kénatom, oxigénatom, szulfinilcsoport, akkor m jelentése 1 és 4 közötti szám és ha Y jelentése oxigénatom vagy szulfinilcsoport, akkor n jelentése 2, 3 vagy 4;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, valamely rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkanoil- vagy 7—11 szénatomos aroilcsoport;
A jelentése 3,4-dioxo-ciklobutén-l,2-diil- vagy egy >C==Z képletű csoport, ahol Z jelentése
II II II oxigénatom, kénatom, NCN, NN02, CHNO2,
II II II II II
C(CN2), NCOR3, NCO2R3, NSO2R3 vagy NR4, melyeknél R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy egy 6—12 szénatomos arilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
B jelentése valamely rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio- vagy -NR5R6 csoport, ahol R5 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkilcsoport, 3—10 szénatomos alkenilcsoport, melyben a kettős kötéstől a nitrogénatom legalább egy szénatommal távolabb van, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 2—6 szénatomos (primer hidroxi)-alkil-csoport, melyben az oxigénatom és a nitrogénatom között legalább két szénatom van, 3—10 szénatomos alkoxialkilcsoportok, melyekben az oxigénatom és a nitrogénatom között legalább két szénatom van, 3—10 szénatomos alkilaminoalkilcsoport, melyben a nitrogénatom és az -NR5R® csoport nitrogénatomja között legalább két szénatom van, vagy 4—10 szénatomos dialkilamino-alkilcsoport, melyben a nitrogénatom az -NR5R° csoport nitrogénatomjától legalább két szénatommal távolabb van, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit ismerteti.
A 4 112 234. számú amerikai szabadalmi leírás (7) általános képletű hisztamin Hs-receptorgátló vegyületek előállítását célzó eljárásokat ismertet, ahol a képletben
R1 jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoport, mely 3—9 szénatomot tartalmaz.
A jelen találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R1 jelentése 3—5 szénatomos alkinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, guanidino- vagy di(rövidszénláncú alkil) -amino- (rövidszénláncú-alkil)-csoport, n jelentése 2,
X jelentése —CHN02 vagy =N—CN csoport, és a tiazolgyűrű szubsztituensei a gyűrű-szénatomhoz kapcsolódnak, mint hisztamin Ha-receptor antagonistáknak előállítására. A szóban forgó vegyületek állatoknál, beleértve az embert is, hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást, és pepszines fekélymegbetegedések kezelésénél hasznosak.
A találmány egy előnyös változata valamely (la) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R1 és R3 jelentése a fenti.
A találmány egy másik előnyös változata valamely (Ib) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R1 és R3 jelentése a fenti.
A találmány egy előnyösebb változata valamely (If) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R1 jelentése a fenti.
A találmány másik, előnyösebb változata valamely (lg) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben
R1 jelentése a fenti.
A találmány ugyancsak előnyös változata az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R10 jelentése hidrogénatom.
A találmány további előnyösebb változata valamely (Ii) általános képletű vegyület előállítására vonatkozik, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám, és R10 jelentése hidrogénatom.
A találmány egyik nagyon előnyös változata az (lm) képletű vegyület előállítására vonatkozik.
A találmány egy másik, nagyon előnyös változata az (In) képletű vegyület előállítására vonatkozik.
A találmány további nagyon előnyös változata az (Io) és (Ip) képletű vegyületek előállítására vonatkozik.
Bár a jelen találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képletnek megfelelő szerkezeti képlettel jelöltük, a szakemberek számára ismert tény, hogy azoknak a vegyületeknek, melyeknél X jelentése II
CNR6 csoport, ahol R6 jelentése nitrocsoport, különböző tautomer változatai ismeretesek, mégpedig a (b) vázlat szerint, ahol R jelentése (a) általános képletű csoport.
Azok a szóbanforgó vegyületek is, melyeknél X II jeleniése CHRG képletű csoport, két geometriai izomerként, azaz cisz/transz izomerként létezhetnek, és ezt a jelenlévő kettős kötés eredményezi. Továbbá, minden (I) általános képletű vegyület, mely R1 szubsztituensként egy elágazó szénláncú flkinilcsoportot tartalmaz, előfordulhat d- vagy 1-optikai izomerként, valamint racém formában is. íg\T például a (d) képletű 3-amino-l-butin az A. Marszak-Fleury, Compt., rend., 242, 1046 (1956) közleményben leírtak szerint felbontható d- cs -izomerekre. Ha az I általános képletű vegyületek előállításánál az alkinilamin d- vagy 1-izomerjét használjuk, akkor az (I) képletű vegyület megfelelő dvagy 1-izomerjét nyerjük. A jelen találmány szerinti I általános képletű vegyületekhez tartoznak az összes lehetséges tautomer alakok, geometriai izomerek és optikai izomerek, valamint ezek elegye! is.
A találmány szerinti vegyületeket többféle alternatív eljárással állíthatjuk elő, mint azt az alábbiakban a két legelőnyösebben alkalmazható (lm) és (In) képletű vegyületek előállítását mutató reakcióvázlatok szemléltetik.
I. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti a) eljárás szemléltetésére.
Az (V) képletű vegyületnek a (III) és (IV) képletű vegyület reakciójával történő előállítását a 4 046 907 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Analóg és homológ vegyületek ismert eljárások alkalmazásával állíthatók elő úgy, hogy kiindulási anyagként a (III) képletű vegyület alkalmas analóg vagy homológ vegyületét használjuk. A (IV) képletű vegyületet a Chem. Bér., 100, 591 (1967), vagy az Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményekben leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. Az I. reakcióvázlat műveleteinek kivitelezése egy nem reaktív oldószerben, így például izopropilalkoholban, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten történik. Kiindulási anyagokként felhasznált alkinilaminok (a fentiekben ismertetett propargilamin) a kereskedelemben kaphatók, vagy az alábbi közleményekben leírt eljárásokkal előállíthatók:
Bull. Soc. Chim. Fr., 490 (1958),
Bull. Soc. Chim. Fr., 588 (1967),
Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967),
Annales de Chimie (Paris), 3, 656 (1958) és
J. Org. Chem., 21, 791 (1956).
II. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti ba) eljárás szemléltetésére.
A reakciót egy nem reaktív oldószerben, így például metilalkoholban, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A szakember számára érthető az a tény, hogy az R11 bármely olyan szubsztitucns, mely egy megfelelő lehasítható -SR11 csoportot képez. Ilyen lehasítható csoportok a szakemberek számára ismertek. Ilyen lehasítható csoportok a szakemberek számára ismertek. így például R11 jelentése lehet valamely rövidszénláncú alkil-, aril- vagy szubsztituált aril csoport (például p-nitrofenil) vagy hasonlók. A (VI) általános képletű vegyületek különböző alternatív eljárásokkal állíthatók elő, így pél5 dául a (c) vázlat szerinti eljárással, mely olyan (VI) képletű vegyület előállítását szemlélteti, ahol R11 jelentése metilcsoport.
A VII képletű vegyületet a 841 526 számú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással állítjuk elő, melyhez hasonló eljárásokkal analóg vegyületek is előállíthatok. Érthető módon, ha a fentiekben felhasznált propargilamint egy másik alkinilaminnal helyettesítjük, akkor az eljárás során olyan VI képletű vegyületet nyerünk, amely más alkinilcsoportot tartalmaz, és ezt a vegyületet a III képletű vegyülettel reagáltatva olyan I képletű vegyületet állíthatunk elő, mely a szóban forgó alkinilcsoportot tartalmazza.
III. reakeióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti c) eljárás szemléltetésére.
A reakció egyes műveleteit egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (VI) képletű vegyületet a fentiekben a II. reakcióvázlatnál ismertetett módon állítjuk elő. A (IX) általános képletű vegyületnél a Z szubsztituens jelentése egy szokásos lehasítható csoport. Alkalmas ,,Z” lehasítható csoportok a szakemberek számára jól ismertek, és például a következők lehetnek: fluor, klór, bróm, jód, -OaSR12, ahol R12 jelentése valamely rövidszénláncú alkilcsoport (például metánszulfonát), -O3SR13, ahol R13 jelentése egy aril- vagy szubsztituált arilcsoport (például benzolszulfonát, p-brómbenzolszulfonát vagy p-toluolszulfonát), -O3SF, acetoxi- vagy 2,4-dinitrofenoxi-csoport.
Az egyszerűség kedvéért és gazdaságossági szempontból tekintve is azokat a (IX) képletű vegyületeket használjuk általában előnyösen, melyeknél Z jelentése klóratom. A (IX) általános képletű vegyületek és ezek analógjai kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy például a Zh. Obshch. Khim. 31, 1356 (1961) [C. A., 55, 24719f (1961)] közlemény szerinti általános eljárásokkal előállíthatok.
IV. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti bb) eljárás szemléltetésére.
A reakció kivitelezését egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (X) általános képletű vegyület, ahol a képletben
R11 jelentése a fenti, valamely (VI) általános képletű vegyületnek szokásos módon történő oxidációjával állítható elő.
V. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti ba) eljárás szemléltetésére.
A reakció kivitelezését egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XI) általános képletű vegyület munkatársaink által kidolgozott eljárással állítható elő. Például a (XI) képletű vegyületet, ahol a képletben R11 jelentése metilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a dimetil-cianoditioiinidokarbonátot propargilaminnal reagáltatjuk. A dimetil-cianoditioimidokarbonát előállítása a J Org. Chem., 32, 1566 (1967) közleményben ismertetett eljárásokkal történhet. Analóg vegyületeket analóg eljárások alkalmazásával nyerhetünk.
VI. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti c) eljárás szemléltetésére.
A reakciót, amely hasonló ahhoz, amelyet a fenti III. reakcióvázlat ismertet, egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük.
VII. reakció vázlat (lásd az ábráknál) az 1. igénypont szerinti bb) eljárás szemléltetésére.
A reakciót, mely hasonló ahhoz, melyet a fenti IV. reakcióvázlat ismertet, egy nem reaktív oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük. A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XI) képletű vegyületek szokásos módon történő oxidációjával állíthatjuk elő.
VIII. reakcióvázlat (lásd az ábráknál) Cu 1. igénypont szerinti a) eljárás szemléltetésére.
A reakciót, mely hasonló ahhoz, melyet a fenti I. re akcióvázlatnál ismertettünk, egy inért oldószerben, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten végezzük.
A (XIV) képletű vegyületet a J. Org. Chem., 32, 1566 (1967) közleményben leírt eljárással állítjuk elő. A (XV) képletű vegyületet a 3 950 333 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A XV képletű vegyület analógjainak és homológjainak előállításakor kiindulási anyagokként a (III) képletű) vegyület megfelelő analógjait vagy homológjait használjuk.
A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés ebben a munkában valamely egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, amely 1—4 szénatomot tartalmaz.
Terápiás felhasználáskor a jelen találmány szerinti gyógyászatiig aktív vegyületet gyógyszerkészítményként alkalmazzuk, melyben a (vagy egy) hatóanyag legalább egy, bázis vagy egy nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós só formájú szóban forgó vegyület, és a hordozóanyag egy gyógyászati szempontból elfogadható anyag.
A gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan, parenterálisan vagy rektálisan, többféle formájú gyógyszerként. Ha egy szilárd hordozót használunk, akkor a készítmény lehet tabletta, kemény zselatin kapszulába helyezett por vagy pirula, vagy lehet pasztilla vagy szögletes tabletta is. Folyékony hordozó használata esetén a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril oldat injekció számára, vagy vizes vagy nem vizes folyékony szuszpenzió. A kívánt formájú gyógyszerkészítmények szokásos technikák alkalmazásával állíthatók elő.
Előnyösen egy egységnyi dózis hatóanyagtartalma körülbelül 50—250 mg, előnyösebb azonban, ha a hatóanyagtartalom körülbelül 100 és 200 mg közötti érték. A gyógyszer alkalmazásakor előnyös, ha azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyszert naponta 2—4-szer adunk a betegnek. A napi adag (dózis) előnyösen körülbelül 250—1000 mg, előnyösebb azonban, ha körülbelül 500— 750 mg.
Hisztamin H2-receptorantagonistákról már kimutatták, hogy állatoknál és embernél a gyomorsavkiválasztást hatásosan gátolják, lásd Brimblecombe et al., J. Int. Med. Rés., 3, 86 (1975) közleményt. A cimetidin hisztamin H2-receptoranta-511 gonista klinikai értékelése azt mutatja, hogy pepszines fekélymegbetegedésck kezelésénél hatásos terápikus szer [Gray et al., Láncét, I, 8001 (1977)]. Az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyületet (BL—6040) és a 4. példa szerinti eljárással előállított vegyületet (BL—6044) két standard teszt során összehasonlítottuk a cimetidinnel. A BL— 6040 és a BL—6044 hisztamin H2-r3cetorantagonistaként hatékonyabbnak bizonyult a cimetidinnél izolált tengerimalacszívpitvaron (in vitro) végzett kísérleteknél, és hatékonyabbnak bizonyult a cimetidinnél patkányoknál (in vivő) gyomorsavkiválasztást gátló anyagként is.
Hisztamin H2-reccptor ellenhatás izolált tengerimalac --szívpitvar-vizsgálatnál.
Hisztamin hatására a koncentráció nagyságától függő mértékben növekszik a tengerimalac izolált, spontán módon verő jobb szívpitvarának összehúzódási üteme. Black et al., Natúré, 236, 385 (1972) közlemény szerint ilyen hisztamin-effektusnál a jelenlévő receptorok mint hisztamin H2receptorok működnek, és erre a következtetésre a kompetitív antagonista ja) tulajdonságainak vizsgálata kapcsán jutottak a szerzők. A Hughes and Corel, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 127 (1975) és Verma and MeNeill, J. Pharmaeol. Exp. Ther., 200, 352 (1977) közi 'menyekben a szerzők további vizsgálati eredményei alátámasztják Black és munkatársai azon következtetését., hogy a tengerimalacból izolált jobb szívpitvarnál tapasztalható szívműködés gyorsaságát befolyásoló pozitív hisztamin-hatást a Il2-recsptorok közvetítik. A Black et al., Agents and Actions, 3, 133 (1973) és Brimblccombe et al., Fed. Proc., 35, 1931 (1976) közleményekben ismertetett vizsgálatoknál izolált, tengerima’ac jobb szívpitvart használtak fel hisztamin Ha-receptorantagonisfcák hatásának öszszehasoníítására. A jelen munkában leírt összehasonlító vizsgálatok a Reinhardt et al., Agents and Actions, 4, 217 (1974) közlemény szerinti eljárás módosított változataként kerültek kivitelezésre.
Hartley fajtájú hím tcngerimalacokat (350— 450 g) fejre mért ütéssel megöltünk. A szívet kimetszettük, és az oxigénezett (95% 02, 5% CO2) módosított Krebs-oldatot (g/liter: NaCl 6,6, KC1 0,35, MgSO4. 7H2O 0,295, KH2PC% 0,162, CaCl 0,238, NaHC03 2,1 és dextróz 2,09) tartalmazó Petri-csészébe helyeztük. A spontán módon verő szívpitvarról az egyéb szöveteket lemetszettük, és egy selyemfonalat (4—0) erősítettünk mindkét végéhez. A szívpitvart egy 20 ml-es izomkamrában függesztettük fel, mely 32 °C-on tartott, oxigénezett, módosított Krebs-oldatot tartalmazott. A pitvari összehúzódásokat egy Grass FT 0,03 erőelmozdulás átalakító segítségével izometrikusan mértük, és az összehúzódási erőt és az összehúzódási ütemet egy Beckman RP Dynograph segítségével mértük.
A szívpitvarra 1 órán át tartó 1 g nagyságú tartós húzóerőt gyakorolva hagytuk, hogy az egyensúlyi állapot beálljon. Ezen időtartam eltelte után hisztamin-dihidrokloridot adtunk szubmaximális koncentrációban (3χ10-6 M) a fürdőhöz, majd kimostuk a szövet előkészítése céljából. Ezután a fürdőhöz hisztamint kumulatív módon 1/2 lóg 10 intervallumokban adagoltunk oly módon, hogy a fürdő végső moláris koncentrációja 1χ10~7 és 3χ10_ 5 érték között legyen. Az egymást követő koncentrációértékeknek megfelelő mennyiségű hisztamin adagolása közben megvártuk, hogy a hisztamin-indukált szívpitvari ütemnövekedés elérje állandósult értékét. A maximális hatás kivétel nélkül mindig a 3x10“5 M koncentrációértéknél mutatkozott. A hisztamint többszöri kimosással eltávolítottuk, és a szívpitvart hagytuk, hogy a kontrollütcmre álljon vissza. Ezután a tesztvegyületet (3χ10_·5 M) adtuk hozzá a fürdőhöz, és 30 perces inkubáció után a különböző hisztaminkoncentráció okozta hatást (koncentrációhatást), megfelelően megnövelt, mennyiségű bisztaminadagolással megismételtük.
A hisztamin ED50 értékeket (az a hisztaminkoncentrációérték, melynek hatására az összehúzódási ütem a maximális érték 50%-ára növekedett), és a 95%-os konfidenciahatárokat a tesztvegyület adagolása előtt és után Finney, Probit Analysis, Cambridge (1971) harmadik kiadásában ismertetett regressziós analízissel határoztuk meg. A különböző koncentrációérfcékek okozta hatást mutató görbe (koncsntráció-hat-ás-görbe) eltolódási térj’ezőit a következő módon számítottuk ki:
ED50 hisztamin önmagában
A BL—6040 és a BL—6044 vegyület tényezőit (faktorait) ezután a cimetidinnél nyert tényező arányában fejeztük ki.
, Tesztvegvület eltolódási Aktivitási arany =--Cimetidin eltolódási tényezője — 1 tényezője — 1
A vizsgálataink során nyert eredményeket az 1. táblázatban összegeztük. A cimetidin, a BL—-6040, illetve a BL—6044 vegyület 25, 26, 46, 20, illetve 43, 18 tényezővel tolják jobbra a hisztamin koncentráció-hatásgörbót. A koncentráció-hatásgörbénél tapasztalt eltolási tényezők alapján a BL— 6040 vegyület körülbelül 1,86-szor hatásosabb, mint a cimetidin és a BL—6044 körülbelül 1,74szer hatásosabb, mint a cimetidin, ha hisztamin H2receptorantagonistaként alkalmazzuk izolált, tengerimalac jobb szívpitvaron végzett kísérleteknél.
Gyomorszekréció-gátlás aktivitásának meghatározása patkánynál két órán át lekötött pylorus (Shay) esetén
Patkányokon végzett pylorus ligatura (lekötött pylorus) eljárást Shay és társai dolgozták ki [Shay et al., Gastroenterology, 5, 53 (1945)] perforáló gyomorfekélyek tanulmányozása céljából; azonban a módszer ismertté válása után patkányok gyomorszekréciójának vizsgálatára is használták [Shay et al., Gtssroenterology, 26, 908 (1954), Brodie, D. A., Am. J. Dig. Dis., 11, 231 (1966)]. Vizsgálatainknál a gyomorszekréció-gátló vegyii7
-613
1. táblázat
Gimetidin, BL—6040 és BL—6044 relatív aktivitása izolált tengerimalac szivpitvaron
Vegyület N Koncentráció Hisztamin EDS0 95%-os konfidencia határokkal (pg/nil) Koncentráció-hatás görbe eltolódás! tényezője Cimetidinhez viszonyított akfc'vitási arány
Hieztamin 8 0,19
kontroll (0,15—0,24)
Cimetidin 8 3xlO-5M 4,80 (3,9-5,9) 25,26 1,0
Hisztamin 2 — 0,45 — —
kontroll (0,23—0,63)
BL—6040 2 3XlO-5M 20,79 (19,99—21,63) 46,20 1,86
Hisztamin 2 — 0,33 — —
kontroll (0,27—0,40)
BL—6044 2 3xl0~5M 14,25 (13,10—15,50) 43,18 1,74
N — vizsgálatok száma letek kiértékelésére ennek az eljárásnak egy módosított változatát használtuk.
280—300 g súlyú, Long Evans fajtájú hím patkányokkal kísérleteztünk. Az állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük, és 24 órán át éheztettük őket, azonban vízhez tetszés szerinti mértékben hozzájuthattak. Éteres altatás mellett a gyomrot középvonalnál történő vágással szabaddá tettük, majd a pylorus köré pamutból szőtt ligatúrát helyeztünk. A sebet bezártuk, az éteradagolást megszüntettük, majd az állatoknak intraperitoneálisan (hashártyán keresztül) 1 mg/kg mennyiségben cimetidint, BL—6040-et, BL—6044-et, vagy hordozóanyagot adagoltunk. Valamennyi vegyületet egyenértéksúlynyi mennyiségű HCl-val oldhatóvá tettük, és vízzel a kívánt térfogatra felhígítottuk. Az állatokat a ketrecekbe visszatettük, ahonnan a vizes üvegeket ezt megelőzően kivettük, és két óra múlva éterrel elpusztítottuk őket. A gyomrot kivettük, és a két óra alatt összegyűlt gyomortartalmat térfogatmeghatározás céljából beosztással ellátott kémcsőbe gyűjtöttük össze. Ebből 1 ml-es mintának 0,02 NaOH-dal pH 7,0-re történő titrálásával, automatabürotta és elektromos pH-mérő (radiometer) alkalmazásával a gyomorsav titrálható savasságát mértük. A titrálható sav mennyiségét mikroegvenértéksúlyban számoltuk ki úgy, hogy a milliliterekben megadott térfogatot megszoroztuk a milliegyenértéksúly/liter-ben megadott sav-koncentráció-értékkel. A savmennyiség gátlásának %-os értékét a következő módon számoltuk ki:
Savmennyiség gátlása (%)=
Savmennyiség (kontroll) — Savmennyiség (vegyület) =--------xl00
Savmennyiség-kontroll
A teszteredményeket a 2. táblázatban összegeztük. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy patkányoknál két órás pylorus ligatura esetén a gyomor8 savmennyiség gátlásában a BL—6040 vegyület 2,93-szor és a BL—6044 vegyület 2,11-szer hatékonyabb, mint a cimetidin.
ón 2. táblázat
A BL—6040-nek, BL—6044-nek és a cimetidinnek a gyomorsavmennyiségre gyakorolt hatása patkánynál 2 órán át lekötött pylorus esetén
Vegyület Dózis (ip) μιηό]/ kg Savmennyi- aég (%) EPeo pmól/kg Aktivitás mértéke
BL—6040 20 80 4,11 2,93
10 69 (1,76—7,60) (1,1—12,4)
5 53
BL—6044 20 73 5,73 2,11
10 58 (1,81—7,60) (0,63—10,9)
5 52
Cimetidin 20 76 12,1
10 45 (5,49—33,4) 1,0
5 26
Minden dózisnál 5—20 állatot használtunk.
1. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2- (2-[(tiazol-2-il)-metiltioj-etil-amino -etilén (BL—6040)
2,54 g (8,71 mmól) l-nitro-2-metiltio-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (előállítva a 4 046 907 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással), 5,08 ml proparg0 gilamin és 30 ml acetonitril elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogén-túlnyomás alatt, 5 órán át forralva (refluxálva) kevertetjük, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 11 órán át folytatjuk. A reakeióelegy szűrésével 1,12 g anyag 65 gyűjthető össze, melyet izopropanolból átkristá-715 lyosítunk, és ily módon a címben feltüntetett vegyületet nyerjük. Olvadáspont 121—123 °C. Elemanalízis a CnH14N4O2S2 képlet alapján számított : C: 44,28;H: 4,73 ;N: 18,78; S: 21,49% ; mért: C: 44,51; H: 4,63; N: 18,72; S: 21,31%.
2. példa l-Nitro-2-(2-propinil-aniino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltioj-etil-amino -etilén (BL—6040)
A) 1,10 g (0,02 mól) propargilaminnak 22 ml metilalkohollal készített oldatát 25 °C-on, cseppenként hozzáadjuk l-metilszulfinil-l-metiltio-2-nitro-etilén kevertetett szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 1 óra múlva az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, hideg izopropanolban trituraljuk és szűrjük. Izopropanolból való átkristályosítás után nyerjük az l-metiltio-l-(2-propinil-amino)-2-nitro-etilént, melynek olvadáspontja 131—132 °C.
Elemanalízis a C6H8N20aS képlet alapján, számított: C: 41,85; H: 4,68; N: 16,27; S: 18,62%. mért: C: 41,64; H: 4,52; N: 16,66; S: 18,65%.
B) Az A) lépésben előállított termék egy oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2[(tirazol-2-il)-metiltio]-etilaminnal kezeljük, és ily módon feldolgozás után a címbeli vegyiiletet nyerjük.
3. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[iitiazol-2-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (BL—6040).
A) A 2. példa A) lépése szerinti eljárással előállított termék egy oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű ciszteinamin-hidrokloriddal és körülbelül ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatva termékként az l-nitro-2-(2-propinil-amino)-2-(2-merkapto-etil-amino)-etilént nyerjük.
B) Az A) lépésben előállított terméket egy nem reaktív oldószerben körülbelül akvimolekuláris mennyiségű 2-klór-metil-íiazollal éa körülbelül ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatva a címben feltüntetett terméket nyerjük.
4. példa
N-Ciano-N’-(2-propin-l-il)-N -{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044).
4,40 g (16,1 mmól) N-ciano-N’-2-{-](tiazol-2-il)-metiltio]-etil -S-metil-izotiokarmadim (előállítva a 3 950 333 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással), 8,8 ml propargilamin és 35 ml metilalkohol elegyét kevertetve, visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogéntúlnyomás alatt, 16 órán át forraljuk (refluxáljuk). Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot meleg izopropanolban feloldjuk, lehűtjük, majd szűrjük, miáltal 2,26 g terméket nyerünk. Izopropanolból való átkristályosítással Darco-kezelés alkalmazásával állítjuk elő a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 137,5— 139,5 °C.
Elemanalízis a képlet alapján számított: C: 47,29; H: 4,69; N: 25,07; S: 22,95%. mért: C:47,37; H: 4,60; N: 25,43; S: 23,19%.
5. példa
N-Ciano-N’-(2-propin-l-il)-N - {2-[ (tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044)
A) 16,0 g (0,109 mól) dimetil-cianoditioimidokarbonátnak és 6,03 g (0,109 mól) propargilaminnak 120 ml acetonitrillel készített oldatát kevertetve, visszafolyató hűtővel ellátott edényben, 4 órán át forraljuk (refluxáljuk), majd szobahőmérsékleten 12 órán át folytatjuk a kevertetést. Feldolgozás után termékként 13,58 g (85%) N-ciano-N’-(2-propin-l-il)-S-metil-izokarbamidot nyerünk, melynek olvadáspontja 160—164 °C.
B) Az A. lépésben előállított terméket körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil-aminnal reagáltatva, feldolgozás után a címben feltüntetett terméket nyerjük.
6. példa
N-Cíano-N'-(2-propin-l-il)-N -{2-[ )tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6044)
A) Az 5. példa A· lépésében leírt eljárással előállított terméknek (1,53 g; 10 mmól), ciszteinamin-hidrokloridnak (1,136 g; 10 mmól) és 0,055 g hidrokinonnak 10 ml dimetilformamiddal készített elegyét enyhén melegítjük, míg egy oldat képződik. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 ml IN vizes nát riumhidroxidot, és nitrogént buborékoltatunk át rajta. Szobahőmérsékleten 17 órán át tartó állás után a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, miáltal a kívánt termék és nátriumklorid elegye marad vissza. Az elegyből az N-ciano-N’-(2-propin-l-il)-N -(2-merkapto-etil)-guanidint 10 ml etilalkohollal extraháljuk, és a B) reakciólépésnél ezt az etanolos oldatot használjuk fel.
B) Az A) lépésben előállított termék etanolos oldatát körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű
2-klórmetil-tiazollal és körülbelül ekvivalens menynyiségű bázissal reagáltatjuk, és ily módon a címben feltüntetett terméket nyerjük.
7. példa
Az 1. példa szerint általános eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált propargilamin helyett ekvimolekuláris mennyiségű
2- butin-l-amint,
3- butin-1-amint,
4- pentin-1-amint,
3-amino-l-butint, illetve
1,1-dimetil-propargilamint használunk, és ily módon termékként nyerjük az l-nitro-2-(2-butin-l-il-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metil bio ]-etil-amino}-etilént, l-nitro-2-(3-butin-l-il-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metikio]-etil-annno}-etilént, l-nitro-2-(4-pentin-l-il-amino)-2-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio ]-etil-amino -etilént, I-nitro-2-(3-butin-2-il-aniino)-2- (2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil-amino {-etilént, illetve az
1- nitro-2-(2-metil-3-butin-2-il-amino)-2- {2-[ (triazol-2-il)-metil-tio]-etil-amino}-etilént,
8. példa
A 4. példa szerinti általános eljárást megismételjük azzal a különbséggel, hogy az ott felhasznált propargilaniint helyettesítjük ekvimolekuláris mennyiségű
2- butin-l-aminnal,
3- butin- 1-aminnal,
-817
4-pentin-l-aminnal,
3-amino-l-butinnal, illetve
1,1-dimetil-propargilaminnal, miáltal termékként nyerjük az
N-ciano-N'-(2-butin-l-il)-X-{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint,
N-ciano-N'-(3-butm-l-ii)-N -{2-[ (tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint,
N-ciano-N'-(4-pentin-l-il)-N -{2-[(tiazol-2-il)-metiltioj-etil -guanidint,
N-ciano-N'-(3-butin-2-il)-N -{2-[(tiazol-2-il)-metiltio]-etil -guanidint, illetve az N-ciano-N'-(2-metil-3-butil-2-il)-N-{2-f(tiazol-2il)-metiltio]-etil {-guanidint.
9. példa
N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N- {2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil -guanidin (BL—6116)
3,0 g (9,11 mmól) N-ciano-N'-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil -S-metil-izotiokannabid (előállítva a 78/2129 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint) és 6,0 ml propargilamin 15 ml metanollal készített olcgyét kevertetjük, és nitrogén-túlnyomás alatt 20 órán át refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot izopropanollal trituráljuk, szűrjük, majd a kiszűrt anyagot (1,5 g) nitrometánból átkristályosítjuk, és ily módon nyerjük a címbeli vegyületet, melynek olvadáspontja 146—148 CC.
10. példa l-Nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (BL—6117)
A) 2-[ (2-Guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamin-dihidrokloridból (20,0 g; 66,0 mmól) [a 78/2129 számú dél-afrikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállítva] és 10,9 g (66,0 mmól) l,l-bisz(metiltio)-2-nitro-etilén [melyet a Chem. Bér. 100, 591 (1967) vagy Acta Chem. Scand., 21, 2797 (1967) közleményben ismertetett eljárással állíthatunk elő] 600 ml izopropanollal készített oldatát nitrogén-túlnyomás alatt szobahőmérsékleten 2 órán át, refluxálási hőmérsékleten 1 órán át és végül újból szobahőmérsékleten 54 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, a kiszűrt 15,8 g sárga sziláid anyag az l-nitro-2-metiltio-2- {2-[ (2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino -etilén (olvadáspontja 151— 156 °C), melyet további tisztítás nélkül használunk fel a B) reakciólépésben.
B) 3,0 g (8,61 mmól) A) reakciólépésben nyert reakciótermék és 6,0 ml propargilamin 21 ml acetonitrittel készített elegyét visszafolyató hűtővel ellátott edényben, nitrogén-túlnyomás alatt kevertetve, 18 órán át forraljuk (refluxáljuk). A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen (60 g) kromatograf áljuk úgy, hogy metilénklorid-metanol-eleggyel gardiens-eluciót végzünk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a visszamaradó 480 mg anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, miáltal a címben feltüntetett vegyületet nyerjük, mely körülbelül 23/ mól izopropanolt tartalmaz, és amelynek olvadáspontja 82—90 °C. Szilikagélen 10 végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat, mebilénklorid-metanol 90:10 arányú elegyét használva, R, = 0,25 értéket ad.
11. példa
N-Ciano-N'-(2-propin-l-il)-N-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil{-guanidin (BL—6116)
Az N-eiano-N'-(2-propin-l-il)-S-metiI-izotiokarbamidot (melyet az 5. példa A. lépésében leírt eljárással állítunk elő) egy inért oldószerben körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-aminnal reagáltatva, feldolgozás után a címben feltüntetett vegyületet nyerjük.
12. példa l-Xitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etil-amino{-etilén (BL—6117)
Az l-metihio-l-(2-propinil-ammo)-2-nitro-etilént (melyet a 2. példa A) lépésében leírt eljárással állítunk elő) egy inért oldószerben, körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű 2-[(guanidino-tiazol, körülbelül ekvimolekurális mennyiségű 2-[(2-guanidino-tiazol-4-il)-metiltio]-etilaminnal reagáltatva, feldolgozás után a címbeli vegyületet nyerjük.
13. példa l-mtro-2-(2-propmil-amino)-2-{2-[(2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio ]-etil-amino}-etilén (BL—6995)
A) 2-(N-karbofenoxi-N-metil-amino)-acetoniril
100 g (0,94 mól) 2-(metiI-amino)-acetonitril-hidrokloridnak 1 liter metilénkloriddal készített szuszpenziójához (melyet jég—víz-fürdőben hűtiink) 260 ml (1,88 mól) trietilamint és egy oldatot adunk, mely 500 ml metilénkloridban oldott 155,0 g (0,99 mól) fenil-kloroformiát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 18 órán át forraljuk (refluxáljuk), csökkentett nyomáson bepároljuk, és az úgy kapott félig szilárd anyagot 1 liter dietiléterrel trituráljuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó olajat vákuumban desztilláljuk, és így 123 g címbeli terméket nyerünk, melynek forráspont ja 111— l]3°C/0,25 Hgmm. Az NMR spektrum (60 MHz) CDCl3-ban a következő eredményeket adja, 8: 7,23 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 3,13, (s, 3H).
B) (N-karbofenoxi-N-metil-amino)-tioacetamid
131,0 g (0,69 mól) N-karbofenoxi-N-metil-amino-acetonitrilnek (melyet az A) művelet során állítottunk elő) és 57,1 g (0,71 mól) tioacetamidnak 917 ml vízmentes DMF-dal készített oldatát HCLgázzal addig kezeljük, míg a reakció exoterm, majd gőzfürdőn 20 percig melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson részlegesen hepároljuk, és így az oldószer egy részét eltávolít juk, majd telített vizes NaHC03-taí meglúgosítjuk, majd éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, majd telített vizes NaCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldat szűrése és hepárlása után kapott olajat metil-ciklohexánnal trituráljuk, és az így nyert szilárd terméket izopropil-alhoholból átkristályosítjuk (olvadáspont 101—103 °C). Elemanalízis a C10H12N2O2S képlet alapján
-919 számított: C: 53,55; H: 5,40; N: 12,49; S: 14,30%, mért: C: 53,65; H: 5,51; N: 12,69; S: 14,41%.
C) 4-klórmetil-2-(N-karbofenoxi-N-metil-amino-metil)-tiazol
1,0 g (4,46 mmól) 2-(N-karbofenoxi-N-metilamino)-tioacetamidnak és 0,36 ml (4,46 mmól) vízmentes piridinnek 6 ml abszolút etanollal készített hideg oldatához hozzáadunk 3 ml abszolút etanollal készített- hideg oldatához hozzáadunk 3 ml abszolút etanolban oldott 0,57 g (4,49 mmól) l,3-diklór-2-propanont. Az elegyet visszafolyató hűtó'vel ellátott edényben 1,5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és az olajos maradékot éter és víz között megosztjuk, A vizes fázist éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vízzel és telített vizes NaCl-oldattal mossuk és szárítjuk. Szűrés és bepárlás után viszkózus olajként 1,02 címbeli terméket nyerünk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilíciumdioxid/CH2Cl2 : CH3CN [85 : 15]) az R, értéke 0,82. Az NMR spektrum (60 MHz) értékei CDCl3-ban 8: 7,16 (m, 6H); 4,77 (széles s, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,07 (széles s, 3H).
D) 2-{[2-(N-karbofenoxil-N-metil-amino-metil)-4-tiazolil]-metiltío -etilamin
26,1 g (0,48 mól) nátriummetoxidnak 290 ml abszolút etanollal készített oldatához 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 27,6 g (0,24 mól) ciszteinaminhidrokloridot és 218 ml abszolút etanolt adunk. 0 °C-on 1 órán át tartó kevertetés után 15 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, mely 218 ml abszolút etanolban oldott 72,5 g (0,24 mól) 4-klórmetil-2-(N-karbofenoxi-N-metil-amino-metil)-tiazol. A reakcióelegyet ezután 18 órán át szobahőmérsékleten ke vertetjük, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott olajat metilénklorid és víz között megosztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után 68,5 g olajos terméket nyerünk, melyet n-propanolban 23,6 g fumársavval kezelünk, és így 47,0 g fnmarát-sót kapunk, melynek olvadáspontja abszolút etanolból való átkristályosítás után 145—146 °C.
Elemanalízis a C15H49N3O3S2-C4H4O4 képlet alapján számított: C: 50,31; H: 5,11; N: 9,27, S: 14,41%, mért: C: 50,02; H: 5,16; N: 9,47; S: 14,22%.
E) 2-[ (2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamin
0,50 g (1,48 mmól) 2-{[2-(N-karbofenoxi-Nmetil-amino-metil-)4-tiazolil]-metiltio{-etilaminnak (melyet a D művelet során állítottunk elő) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,17 g (4,48 mmól) lítium-alummium-hidridet és az elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 0,5 órán át forraljuk. További 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a melegítést még 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 0,17 ml vízzel, 0,17 ml 15%-os vizes NaOH-dal és 0,51 ml vízzel kezeljük, Celiten szűrjük és szárítjuk. A vizmentesített szűrletet a szárítószertől való elválasztás után csökkentett nyomáson bepároljuk, az így kapott olajat abszolút etanolban feloldjuk, dietiléterrel hígítjuk, és vízmentes HCl-val megsavanyitjuk. A címbeli termék higroszkópos hidroklorid-sóját kapjuk, ezt vizes 2,5N NaOH és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 0,22 g (0,95 mmól) olajként a címbeli vegyület szabad bázisát nyerjük, és ezt 30 ml forró acetonitrilben 0,24 g (1,90 mmól) vízmentes oxálsavval egyesít jük. Az elegyet forró abszolút etanolból evaporáljuk, és így a kívánt vegyület bisz-oxalátját nyerjük, melynek olvadáspontja 168—171 °C.
Eiemanalízis a C9H17N304S2 -2C2H204 képlet alapján számított-: C: 37,95; H: 5,15; N: 10,21; S: 15,59%· mért: C: 37,95; H: 5,04; N: 9,81; S: 15,27%‘
F) l-nitro-2-metilt-io-2- {2- [ (2-dimetiaminometil-tiatol-4-il)-metiltiol-etilamino}-etilén
2,8 g (12,1 mmól) 2-[(2-dimet-ilamino-metiltiazol-4-il)-metiltio]-etil-aminnak (melyet az E) művelet során állítottunk elő) és 2,0 g (12,1 mmól) 1,1-bisz-(metiltio)-2-nitro-etilénnek 110 ml izopropanollal készített oldatát visszafolyató hűtővel ellátott edényben 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradókot 175 g szilikagélen mctanol/acetonitril gradienseluálás alkalmazásával kromatigrafáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és az így nyert. 2,2 g címbeli terméket további tisztítás nélkül a Cl műveletnél felhasználjuk.
G) l-nitro-2-(2-propinil-amino)-2-{2-[[2-dimetilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamino {-etilén (BL—6295)
2,16 g (6,2 mmól) l-mtro-2-met-iltio-2-{2-[(2-dime ilaminometil-tiazol-4-il)-metiltio]-etilamino}-etilénnek (melyet az F) művelet során állítottunk élőt és 4,3 ml propargilaminnak 15 ml acetonitrillel készített oldatát kevertetjük, és visszafolyató hűtó'vel ellátott edényben nitrogén-túlnyomás mellett 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 165 g szilikagélen metanol/acetonitril gradiens-eluálás alkalmazásával kromatografáljuk. Az alkalmas frakciókat egyesítjük, bepároljuk és így 0,58g terméket nyerünk. Ha a terméket izopropanolból átkristályosítjuk, annak olvadáspontja 87—93 °C lesz. Elemanalízis a C14H21N5S2Ö2 képlet alapján számított: C: 47,30; H: 5,95; N: 19,70; S: 180,4%, mért: C: 47,12; H: 5,82; N: 19,62; S: 17,83%.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben
    R1 jelentése 3—5 szénatomos alkinilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, guanidino- vagy di-(rövidszénláncú-alkil)-amino-(rövidszénláncú-alkil)-esoport, n jelentése 2,
    X jelentése =CHN02 vagy =N—CN csoport, és a tiazolgyűrű szubsztituensei a gyűrű-szénatomokhoz kapcsolódnak — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (1/1) általános képletű vegyületet — ahol R3 és n jelentése a Lenti — ismert módon egy
    -1021
    R»S ^C = X
    R»SZ általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése a fenti és
    R11 jelentése egy rövidszénláneú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, reagáltatunk, majd az így előállított (1/2) általános képletű vegyületet egy Η3ΝΗ2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
    h) valamely — ahol R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — egy
    X X ba) RUS —CNHR1 vagy bb) R11 S—CNHR1 II 0 általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R1 és
    X jelentése a tárgyi kör szerinti és
    R11 jelentése egy rövidszénláneú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, reagáltunk, vagy
    c) valamely HS(CH2)2NH2 általános képletű vegyületet egy
    X
    R11 S—CNHR1 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben X és R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, és R11 jelentése egy rövidszénláneú alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, majd az így előállított
    X
    II
    HS (CH2)2 NHCNHR1 általános képletű vegyületet — ahol X és R1 jelentése a fenti — valamely (1/3) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol a képletben R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, és
    Z jelentése egy szokásosan alkalmazott lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, -O3SR12 csoport, melynél R12 valamely rövidszénláneú alkilcsoport, -O3SR13 csoport, melynél R13 egy arilvagy szubsztituált arilcsoport, -OaSF, acetoxivagy 2,4-dinitrofenoxicsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 és R’ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    5 3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anya10 gokból indulunk ki.
    4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (If) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, jg azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (lg) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    2q R1 jelentése az 1, igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (Th) általános képletű ve25 gyületek előállítására, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám;
    R10 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    βθ 7. Az 1. igénypont szerinti a), h) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (Ti) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben m jelentése 1 és 3 közötti egész szám,
    R10 jelentése hidrogénatom,
  3. 3g azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 8. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (lm) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő40 en szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  5. 9. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (In) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    45
  6. 10. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás foganatosítási módja az (Io) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  7. 11. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás
    50 foganatosítási módja az (Ip) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  8. 14 lap képletekkel
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jo-gi Könyvkiadó igazgatója 86. 43 602 Petőfi Nyomda, Kecskemét — Felelős vezető: Ablaka István igazgató
    -11182 461
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 277/26; C 07 D 277/28; C 07 D 277/48
HU79BI600A 1978-12-18 1979-12-18 Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives HU182461B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/970,517 US4200578A (en) 1978-12-18 1978-12-18 Thiazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182461B true HU182461B (en) 1984-01-30

Family

ID=25517073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BI600A HU182461B (en) 1978-12-18 1979-12-18 Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4200578A (hu)
JP (1) JPS5583768A (hu)
KR (3) KR830001920B1 (hu)
AT (1) AT375354B (hu)
AU (1) AU533014B2 (hu)
BE (1) BE880662A (hu)
CA (1) CA1133909A (hu)
CH (1) CH642956A5 (hu)
DE (1) DE2950838A1 (hu)
DK (1) DK533979A (hu)
ES (2) ES8101569A1 (hu)
FI (1) FI793904A (hu)
FR (1) FR2444674B1 (hu)
GB (1) GB2038822B (hu)
GR (1) GR73586B (hu)
HU (1) HU182461B (hu)
IE (1) IE49320B1 (hu)
IL (1) IL58960A (hu)
IT (1) IT1164076B (hu)
LU (1) LU82000A1 (hu)
NL (1) NL7909054A (hu)
SE (1) SE444680B (hu)
YU (3) YU292179A (hu)
ZA (1) ZA796814B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31588E (en) * 1977-06-03 1984-05-22 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
GR71929B (hu) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
US4760075A (en) * 1980-10-02 1988-07-26 Eli Lilly And Company N-thiazolylmethylthioalkyl-N-alkyl-amidines and related compounds
US4904792A (en) * 1980-10-02 1990-02-27 Eli Lilly And Company N-thiazolymethylthioalkyl-N'-alkylamidines and related compounds
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
NZ202797A (en) * 1981-12-28 1985-08-30 Lilly Co Eli Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4474794A (en) * 1982-03-19 1984-10-02 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N1 -alkenyl (or alkynyl)guanidines and related compounds
US4458077A (en) * 1982-11-22 1984-07-03 American Home Products Corporation Heterocyclic anti-ulcer agents
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
ZA84869B (en) * 1983-02-07 1985-09-25 Lilly Co Eli The synthesis of nizatidine
EP0230127A1 (en) * 1985-12-18 1987-07-29 Eli Lilly And Company Synthesis of nizatidine
JPH0247453U (hu) * 1988-09-29 1990-03-30
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN111974333B (zh) * 2020-08-19 2023-06-09 宁夏亚东化工有限公司 噻唑生产线及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
BE804144A (en) 1972-09-05 1974-02-28 Smith Kline French Lab H-2-Receptor antihistamines esp gastric acid inhibitors - -N-cyano-N"-(heterocyclyl-alkyl-(thio oxa amino or methylene-alkyl)-guanidines
US4083988A (en) * 1972-09-05 1978-04-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
GB1421792A (en) 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
GB1553070A (en) 1975-05-21 1979-09-19 Smith Kline French Lab Thiourea guanidine and 1-nitro-2,2-diaminoethylene derivatives
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
US4112234A (en) * 1977-08-22 1978-09-05 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
GR73586B (hu) 1984-03-26
CA1133909A (en) 1982-10-19
IT7950977A0 (it) 1979-12-04
KR840004685A (ko) 1984-10-22
KR840004686A (ko) 1984-10-22
FR2444674B1 (fr) 1986-03-28
YU259382A (en) 1983-02-28
NL7909054A (nl) 1980-06-20
YU292179A (en) 1983-02-28
ZA796814B (en) 1980-11-26
CH642956A5 (fr) 1984-05-15
US4200578A (en) 1980-04-29
YU259482A (en) 1983-02-28
FI793904A (fi) 1980-06-19
IE49320B1 (en) 1985-09-18
KR840001075B1 (ko) 1984-07-31
KR840001074B1 (ko) 1984-07-31
ATA793779A (de) 1983-12-15
ES487035A0 (es) 1980-12-16
AT375354B (de) 1984-07-25
AU533014B2 (en) 1983-10-27
IL58960A (en) 1983-06-15
KR830001920B1 (ko) 1983-09-23
GB2038822A (en) 1980-07-30
DK533979A (da) 1980-06-19
KR830001263A (ko) 1983-04-29
SE444680B (sv) 1986-04-28
JPS639512B2 (hu) 1988-02-29
IE792436L (en) 1980-06-18
JPS5583768A (en) 1980-06-24
IT1164076B (it) 1987-04-08
DE2950838A1 (de) 1980-07-03
IL58960A0 (en) 1980-03-31
GB2038822B (en) 1983-01-19
ES8101569A1 (es) 1980-12-16
BE880662A (fr) 1980-06-17
FR2444674A1 (fr) 1980-07-18
AU5371679A (en) 1980-06-26
SE7910392L (sv) 1980-06-19
ES8106715A1 (es) 1981-09-01
LU82000A1 (de) 1980-07-21
ES493718A0 (es) 1981-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
HU182461B (en) Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
PL118387B1 (en) Process for preparing novel derivatives of thiadiazole
HU184259B (en) Process for producing 2-imidazoline derivatives
EP0010893B1 (en) Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
US4203909A (en) Furan compounds
US4250316A (en) Pyridyl guanidine anti-ulcer agents
US4289876A (en) Antisecretory agents
US4692531A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4158013A (en) N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines
US4157340A (en) N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US4395553A (en) Chemical compounds
US4666932A (en) Formamidine derivatives and pharmaceutical use
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
EP0104611A2 (en) Thiatriazine derivatives
US4282363A (en) 1-Nitro-2-(2-alkynylamino)-2-[(2-pyridylmethylthio)-ethylamino]ethylene derivatives
HU193827B (en) Process for preparing thieno- and furo/2,3-c/pyrrole derivatives
US4221737A (en) 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes
US4644006A (en) Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
EP0091220A2 (en) Thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2038798A (en) (Hydroxymethyl imidazolyl) methylthioethyl guanidine derivatives
CZ229595A3 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
GB2165842A (en) Thiatriazines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628