CS216927B2 - Method of making the new aminothiazole derivatives - Google Patents
Method of making the new aminothiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS216927B2 CS216927B2 CS793728A CS372879A CS216927B2 CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2 CS 793728 A CS793728 A CS 793728A CS 372879 A CS372879 A CS 372879A CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atoms
- hydrogen
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JUGUBOQRAJASOS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC(NCC=2SC=CC=2)=N1 JUGUBOQRAJASOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- MFBJXMMGIRSWAP-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CSC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 MFBJXMMGIRSWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XARZSESQHPGTIA-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CS1 XARZSESQHPGTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N benzylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CC=C1 UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CS1 NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCFYWOKHPOXKF-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-4-chlorobenzene Chemical group C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OFCFYWOKHPOXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBZQBTMCGHWOBR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethylthiourea Chemical compound NCCNC(N)=S OBZQBTMCGHWOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHYCJAPPFRNJY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC(NCC=2SC=CC=2)=N1 XBHYCJAPPFRNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFKIIKXYWYFEK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CSC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 ZJFKIIKXYWYFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XEHNSABNSHMXHN-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C1=CC=C(C=C1)F XEHNSABNSHMXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-IDEBNGHGSA-N bromobenzene Chemical group Br[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 QARVLSVVCXYDNA-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCC1=CC=CO1 HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1,3-thiazol-2-amine Chemical class N=1C=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CS1 QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových aminothiazolových derivátů, vhodných pro léčbu zánětů a také jako regulátoru imunologické odpovědi.The invention relates to a process for the production of novel aminothiazole derivatives useful for the treatment of inflammation and also as a regulator of the immunological response.
Je známa celá řada sloučenin s protizánětlivých účinkem, například kortikosteroidy, fenylbutazon, indometacin, a různéA variety of anti-inflammatory compounds are known, such as corticosteroids, phenylbutazone, indomethacin, and various
3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy, například ty, které byly popsány v US patentu č. 3 591 584. Tyto sloučeniny mají své použití při zánětech kloubů a jiných zánětlivých onemocnění, například při reumatoidní arthritidě. Tato onemocnění je možno léčit také podáním látek, řídicích imunologickou odpověď jakou je levamisol, popsaný například v publikacích Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) a Lancet, 1, 393 (1976).3,4-dihydro-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides, such as those described in U.S. Patent No. 3,591,584. These compounds have utility in inflammation joints and other inflammatory diseases, for example in rheumatoid arthritis. These diseases can also be treated by administering immunological response agents such as levamisole, as described, for example, in Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) and Lancet, 1, 393 (1976).
Při snahách nalézt nové a výhodnější léčivé látky pro léčbu uvedených onemocnění bylo nyní zjištěno, že nové deriváty aminothiazolu mají zvláště výhodné farmakologické účinky, zejména proto, že mají i protizánětlivý účinek a řídicí účinek na imunologickou odpověď těla. Z tohoto důvodu jsou tyto látky zvláště vhodné pro použití při reumatoidní arthritidě a jiných stavech, kde má dojít k léčbě zánětu a řízení imunologické reakce současně.In an effort to find new and more preferred therapeutic agents for the treatment of these diseases, it has now been found that the novel aminothiazole derivatives have particularly advantageous pharmacological effects, in particular because they also have an anti-inflammatory effect and a controlling effect on the body's immune response. For this reason, they are particularly suitable for use in rheumatoid arthritis and other conditions where the treatment of inflammation and the control of an immunological response is to occur simultaneously.
Syntéza omezeného počtu 2-arylalkylami2 nothiazolů byla popsána. Například příprava 2-fenethylaminothiazolu byla popsána v Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-benzylaminothiazolu v J. A. C. S., 74, 2272 (1952) a 2-benzylamino-4-fenyIthiazolu v J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). V těchto publikacích se však nepopisuje žádný farmakologický účinek uvedených sloučenin.The synthesis of a limited number of 2-arylalkylamino nothiazoles has been described. For example, the preparation of 2-phenethylaminothiazole has been described in Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-benzylaminothiazole in J.A.C., 74, 2272 (1952) and 2-benzylamino-4-phenylthiazole in J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). However, these publications do not disclose any pharmacological effect of said compounds.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů aminothiazolu, které jsou cenné jako, protizánětlivé látky a jako látky, řídicí imunologickou reakci těla. Tyto sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem I R2~7~^ mSUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of aminothiazole derivatives which are valuable as anti-inflammatory agents and as agents controlling the body's immunological response. These compounds can be represented by the general formula I R 2 - 7 - m
kdewhere
Rx znamená některou ze skupinRx is one of the groups
X /X /
—CH ,—CH,
XX
- (CH2)2-X, —CH2-CH2-NH-X a — (CH2)mY, kde- (CH 2 ) 2 -X, —CH 2 -CH 2 -NH-X, and - (CH 2) m Y, wherein
X znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu a fluoru,X is phenyl optionally substituted by one of C1 -C3 alkyl, hydroxy, C1 -C3 alkoxy, chloro, bromo and fluoro,
Y znamená thienyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, furyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, kde těmito substituenty jsou vždy alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, m znamená celá čísla 1. nebo 2,Y is thienyl, optionally substituted with one substituent, furyl, optionally substituted with one substituent, wherein the substituents are in each case alkyl of 1 to 3 carbon atoms, chlorine, bromine or fluorine, m is integers of 1 or 2,
R2 znamená . fenyl, thienyl nebo monosubstituvaný fenyl, jehož substituent se volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru aR2 is. phenyl, thienyl or monosubstituted phenyl whose substituent is selected from alkyl of 1 to 3 carbon atoms, hydroxy, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, chlorine, bromine or fluorine; and
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru.R 3 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, phenyl, optionally substituted with one substituent selected from C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, chloro, bromo or fluoro.
Výhodnými významy R2 jsou fenyl a p-fluorfenyl, výhodnými významy R3 je atom vodíku a fenyl.Preferred values of R2 are phenyl and p-fluorophenyl, preferred values of R3 are hydrogen and phenyl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby, z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí, svrchu uvedených sloučenin s kyselinami.The present invention also provides a process for the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above compounds.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, . v nichž Rj znamená skupinu — (CH2)2—X. Nejvýhodnější jsou ty látky, v nichž X znamená fenyl nebo p-methoxyfenyl, Ra znamená fenyl nebo p-fluorfenyl, R3 znamená fenyl, methyl nebo atom vodíku, včetně 2-fenethylamino-4-fenylthiazolu, 2-fenethylamino-4,5-difenylthiazolu a 3-fenethylamino-5-methyl-4-fenylthiazolu.A preferred group of compounds according to the invention are those compounds. wherein R 1 is - (CH 2) 2 -X. Most preferred are those wherein X is phenyl or p-methoxyphenyl, Ra is phenyl or p-fluorophenyl, R3 is phenyl, methyl or hydrogen, including 2-phenethylamino-4-phenylthiazole, 2-phenethylamino-4,5-diphenylthiazole and 3-phenethylamino-5-methyl-4-phenylthiazole.
Další zajímavou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu —(CH2)m—Y, zvláště v případě, že m . = 1. Výhodnými skupinami ve významu Y jsou thienyl a furyl, a to zvláště v případě, že R2 znamená fenyl nebo p-fluorfenyl a R3 znamená atom . vodíku, methyl nebo fenyl.Another interesting group of compounds of the invention are those in which R 1 is - (CH 2) m -Y, especially when m. Preferred groups for Y are thienyl and furyl, especially when R2 is phenyl or p-fluorophenyl and R3 is an atom. hydrogen, methyl or phenyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou látky, v nichž Rj znamená skupinuAnother preferred group of compounds of the invention are those wherein R 1 is a group
X —CH \X —CH \
X a z nich zvláště ty sloučeniny, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl . a R3 znamená atom vodíku nebo fenyl.X and, in particular, those wherein X is phenyl, R2 is phenyl. and R3 is hydrogen or phenyl.
Další skupinou cenných sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu — CH2—CH2—NH—X a z nich zvláště ty, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku.Another group of valuable compounds according to the invention are those in which R @ 1 is --CH2 --CH2 --NH - X, and particularly those in which X is phenyl, R @ 2 is phenyl and R @ 3 is hydrogen.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují nový derivát aminothiazolu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou spolu s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Výhodnými přípravky jsou ty, které . obsahují svrchu uvedené výhodné sloučeniny, a to zejména 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyl)thiazol (thenyl = = C4H3SCH2) nebo 2-[p-methoxyfenethylaminoJ-4-(p-f luorf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.The compounds of the present invention may be formulated into pharmaceutical compositions comprising a novel aminothiazole derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutical diluent or carrier. Preferred formulations are those which. contain the above-mentioned preferred compounds, in particular 2-phenethylamino-4-phenylthiazole, 2-thenylamino-4- (p-fluorophenyl) thiazole (thenyl = = C4H3SCH2) or 2- [p-methoxyphenethylamino] -4- (pfluorophenyl) thiazole or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno léčit reumatoidní arthriti·du tak, že se nemocnému podá účinná antiarthritická dávka nového derivátu . . amino·thiazolu, zejména některé ze svrchu .uvedených výhodných sloučenin, zvláště 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2- (p-methoxyfenethylamino] -4- (p-fluorf enyl Jthiazol nebo . 2-thenylamino-4-( p-f lourf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického . hlediska přijatelné adiční soli některé z těchto látek s kyselinou.Compositions containing the compounds of the invention may be treated for rheumatoid arthritis by administering to the patient an effective antiarthritic dose of the novel derivative. . amino-thiazole, in particular some of the abovementioned preferred compounds, in particular 2-phenethylamino-4-phenylthiazole, 2- (p-methoxyphenethylamino] -4- (p-fluorophenyl) thiazole or 2-thenylamino-4- (p-fluorophenyl) Ithiazole or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
Nové deriváty aminothiazolu podle vynálezu se vyrábějí z příslušně substituované N-arylthiomočoviny obecného vzorceThe novel aminothiazole derivatives of the invention are prepared from the appropriately substituted N-arylthiourea of formula
SWITH
RiNHCNHa, kdeRiNHCNHa, where
Rj. má svrchu uvedený význam.Rj. is as defined above.
Tyto výchozí látky je možno snadno připravit ze známých a snadno dostupných aminů · obecného. vzorceThese starting materials can be readily prepared from known and readily available amines of general interest. formulas
RiNH2, kdeR 1 NH 2 , where
Rt má svrchu uvedený význam.Rt is as defined above.
Například v případě, . že skupina Rt znamená .skupinu —(C^h—X, užije . se příslušně substituovaný fenethylamin. Odpovídající thienylanalogy a furylanalogy těchto aminů je nutno užít v případě výroby těch sloučenin, v nichž Rt znamená skupinu -ÍCH2)mY.For example, if. that -carbonyl group R¹ is - (C = H-X used. correspondingly substituted phenethylamine. Corresponding thienylanalogy furylanalogy and these amines should be used for the production of those compounds wherein R t represents a group -ÍCH2) mY.
V případě, že Rj znamená . skupinuIn the case where R 1 is. group
X Z —CH \X Z —CH \
X je nutno užít jako výchozích . látek. nesubstituovaný nebo substituovaný . difenylmethylamin, kdežto v případě, že R má znamenat skupinu — CH2—CH2—NH—X, je nutno užít nesubstituované nebo substituované n-fenethylendiaminy. Ve všech svrchu uvedených 'skupinách mají X, Y a m svrchu uvedený význam. Výchozí amin se nejprve převede na odpovídající hydrochlorid nebo hydrohalogenid reakcí s chlorovodíkem nebo jiným halogenovodíkem, a to obvykle tak, že se tento halogenovodík probublává v plynném stavu roztokem aminu v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v etheru, například v die-thylethe.ru při teplotě —10 až 10 °C. Hydrohalogenid aminu se pak uvede v reakci s thiokyanátem amonným nebo s thiokyanátem alkalického kovu, například thiokyanátem draselným v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v aromatickém rozpouštědle, například brombenzenu, chlorbenzenu, xylenu a podobně, čímž vzniká žádaná N-aralkylthiomočovina. Reakce se s výhodou provádí' v atmosféře inertního plynu, například v dusíkové atmosféře pří teplotním rozmezí 110 až 250 °C, s výhodou při teplotě 150 až 200 stupňů Celsia, například při teplotě varu v brombenzenu pod 'zpětným chladičem. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 30 minut až 6 hodin v závislosti na použité reakční teplotě, obvykle v průběhu 1 až 3 hodin při teplotě 150 až 200 °C. V případě, že se připravuje N-aralkylthiomočovina svrchu uvedeným způsobem, dochází obvykle i ke tvorbě malého množství bis-aralkylsubstituované thiomočoviny, avšak tento vedlejší produkt je možno snadno oddělit od žádaného monosubstituovaného produktu, například překrystalováním. Bylo však zjištěno, že při reakci substituovaných nebo nesubstituovaných difenylmethylaminhydrohalogenidň s thiokyanátem amonným vzniká převážně bis-substituovaná thiomočovina, i když je možno získat i malé množství monosubstituovaných sloučenin a po izolaci užít jako výchozí látky pro nové aminothiazoly. Bylo však · rovněž prokázáno, že bis-substituované deriváty thiomočoviny je možno užít jako výchozí látky pro· tvorbu žádaných difenylmethylaminothiazolů podle vynálezu, protože se tyto deriváty rozkládají přímo v reakční směsi, za vzniku monosubstituovaných sloučenin.X should be used as default. substances. unsubstituted or substituted. diphenylmethylamine, whereas when R is to be --CH2 --CH2 --NH - X, unsubstituted or substituted n-phenethylenediamines must be used. In all the above groups, X, Y and m are as defined above. The starting amine is first converted to the corresponding hydrochloride or hydrohalide by reaction with hydrogen chloride or other hydrogen halide, usually by bubbling the hydrogen halide in a gaseous state through an amine solution in an inert organic solvent, usually ether, e.g. - 10 to 10 ° C. The amine hydrohalide is then reacted with ammonium thiocyanate or an alkali metal thiocyanate such as potassium thiocyanate in an inert organic solvent, usually an aromatic solvent such as bromobenzene, chlorobenzene, xylene, and the like, to give the desired N-aralkylthiourea. The reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere at a temperature range of 110 to 250 ° C, preferably at 150 to 200 degrees Celsius, for example at reflux temperature in bromobenzene. The reaction is usually completed within 30 minutes to 6 hours, depending on the reaction temperature used, usually within 1 to 3 hours at 150 to 200 ° C. When N-aralkylthiourea is prepared as described above, small amounts of bis-aralkyl-substituted thiourea are usually formed, but this by-product can be readily separated from the desired monosubstituted product, for example by recrystallization. However, it has been found that the reaction of substituted or unsubstituted diphenylmethylamine hydrohalide with ammonium thiocyanate produces predominantly bis-substituted thiourea, although small amounts of monosubstituted compounds can be obtained and used as starting materials for the novel aminothiazoles after isolation. However, it has also been shown that the bis-substituted thiourea derivatives can be used as starting materials for the formation of the desired diphenylmethylaminothiazoles of the invention, since these derivatives decompose directly in the reaction mixture to form monosubstituted compounds.
Příslušná N-aralkylthiomočovina se převádí na 'žádaný aminothiazol reakcí s příslušně substituovaným α-halogenketonem nebo aldehydem obecného vzorceThe corresponding N-aralkylthiourea is converted to the desired aminothiazole by reaction with an appropriately substituted α-haloketone or aldehyde of formula
R2COCH(Z)R3, kdeR 2 COCH (Z) R 3 wherein
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam aR2 and R3 are as defined above and
Z znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo·' bromu.Z represents a halogen atom, preferably chlorine or bromine.
Například v případě, že R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku, je možno užít 'a-bromacetofenon, kdežto v případě, žeFor example, when R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, α-bromoacetophenone can be used,
R2 i R3 znamenají fenyl, je nutno užít ' příslušný ' desylhalogenid [desyl = — C6H5COCH(C6H5j], ' například 2-chlor-2-fenylacetofenon.R2 and R3 are phenyl, it is necessary to use the 'appropriate' desylhalogenid [desyl = - C 6 H5COCH (C 6 H 5 J], 'for example, 2-chloro-2-phenylacetophenone.
Stejným způsobem je možno volit další - a-halogenketony nebo aldehydy, aby bylo . možno ' získat žádané významy substituentů R2 a R3 na thiazolovém kruhu. ' Reakce ' se provádí v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v n-alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou v absolutním ethanolu. Užívá se reakčních ' teplot v rozmezí '50 až 175 °C, s výhodou se postup provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla ' pod zpětným chladičem. Reakce se s výhodou provádí v atmosféře inertního 'plynu, 'například dusíku nebo jiného' inertního plynu. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 1 . až 15 ' hodin v závislosti na použité teplotě, . například v průběhu 1 až 4 hodiny v případě, že se ' užije ethanolu a postup se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem. Žádaná látka se získá ve formě hydrohalogenidu, a volná zásada se pak připraví ze soli běžným způsobem, například působením přebytku zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického. . kovu, s následnou extrakcí žádaného volného aminothiazolu vhodným organickým rozpouštědlem, například etherem jako diethyletherem.In the same way, other α-haloketones or aldehydes may be selected to be. the desired meanings of R2 and R3 on the thiazole ring can be obtained. The 'reaction' is carried out in an inert organic solvent, usually n-alkanol of 1 to 6 carbon atoms, preferably absolute ethanol. Reaction temperatures ranging from 50 to 175 ° C are used, preferably at the reflux temperature of the solvent used. The reaction is preferably carried out under an inert gas such as nitrogen or other inert gas. The reaction is usually complete within 1. up to 15 hours depending on the temperature used,. for example, within 1 to 4 hours when ethanol is used and the process is carried out at reflux. The desired compound is obtained in the form of a hydrohalide, and the free base is then prepared from the salt in a conventional manner, for example by treatment with an excess of a base such as an alkali hydroxide or carbonate. . metal, followed by extraction of the desired free aminothiazole with a suitable organic solvent, for example an ether such as diethyl ether.
Do -oboru vynálezu spadají rovněž z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli ' nových aminothiazolů s kyselinami, které je možno snadno připravit tak, že se volná zásada uvede ve styk s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat jejím - vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Z farmaceuticky přijatelných adičních solí . s kyselinami je možno uvést například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, octan, mléčnan, maleát, fumarát, šťavelan, citronan, vinan, jantaran, glukonát, methansulfonát a podobně.The invention also encompasses pharmaceutically acceptable acid addition salts of novel aminothiazoles which are readily prepared by contacting the free base with an inorganic or organic acid in an aqueous solution or in a suitable organic solvent. The solid salt can then be obtained by precipitating or evaporating the solvent. Of pharmaceutically acceptable addition salts. with acids, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, phosphate, acetate, lactate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, tartrate, succinate, gluconate, methanesulfonate and the like.
Nové aminoithiazoly podle vynálezu a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami jsou cennými ; protizánětlivými látkami a regulátory imunologické reakce u teplokrevných živočichů. Kombinace protizánětlivého účinku .·. a regulace imunologické reakce je zvláště cenná, například při léčbě reumaloldní arthritidy a jiných onemocnění, spojených s nedostatkem imunity a doprovázených zánětem. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu na jedné straně odstraňují bolest a otok a na druhé straně příznivě ovlivňují imunologickou reakci a tím zlepšují poruchy imunity. Sloučeninami podle vynálezu je ' tedy možno léčit reumatoidní arthritidu u teplokrevných živočichů tak, že se těmto živočichům podává účinné množství aminothiazolu podle vynálezu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny podle vynálezu se podávají běžným způsobem, například perorálně nebo parenterálně v dávkách 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,15 až 15 mg/kg a den. Optimální dávka pro jednotlivce se stanoví podle závažnosti choroby, obvykle se nejprve podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují až do stanovení nejvhodnější dávky. Tato dávka se mění podle typu sloučeniny a povahy onemocnění.The novel amino-thiazoles of the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are valuable ; anti-inflammatory agents and immunological response regulators in warm-blooded animals. Combination of anti - inflammatory effect. and the regulation of the immunological response is particularly valuable, for example in the treatment of rheumatoid arthritis and other diseases associated with immunodeficiency and accompanied by inflammation. The compounds produced by the method of the invention, on the one hand, eliminate pain and swelling and, on the other hand, favorably influence the immunological response and thereby improve immune disorders. Thus, rheumatoid arthritis in warm-blooded animals can be treated with the compounds of the invention by administering to the animals an effective amount of the aminothiazole of the invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. The compounds of the invention are administered in a conventional manner, for example orally or parenterally, at dosages of 0.1 to 50 mg / kg body weight per day, preferably 0.15 to 15 mg / kg per day. The optimum dose for an individual is determined by the severity of the disease, typically lower doses are administered first, which are then gradually increased until the most appropriate dose is determined. This dose varies according to the type of compound and the nature of the disease.
Farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Vhodným nosičem je z tohoto hlediska inertní pevné ředidlo a sterilní vodné nebo organické roztoky. V těchto přípravcích je účinná látka přítomna v množství, dostatečném к vyvolání žádaného účinku. Při perorálním podání je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášku, sirupu, roztoku, suspenze a podobně. Farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat ještě další složky, například vonné látky, sladidla, pomocná rozpouštědla a podobně.The pharmaceutical compositions comprise a compound produced by the process of the invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof together with a pharmaceutical carrier or diluent. A suitable carrier in this regard is an inert solid diluent and sterile aqueous or organic solutions. In these preparations, the active ingredient is present in an amount sufficient to produce the desired effect. For oral administration, the compounds of the present invention may be mixed with a solid or liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, and the like. The pharmaceutical preparations may optionally contain still other ingredients, for example fragrances, sweeteners, cosolvents and the like.
Pro parenterální podání se tyto látky mísí se sterilním vodným nebo organickým prostředím, za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Je například možno užít roztoku aminothiazolů v sezamovém nebo arašídovém oleji, ve směsi vody a propylenglykolu stejně jako vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s kyselinami. Tyto injekční roztoky je pak možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově, nejvýhodnější je nitrožilní nebo intraperotoneální podání. Pro místní léčbu zánětu je možno uvedené látky podávat také místně, ve formě mastí, krémů, past a podobně běžným způsobem.For parenteral administration, the compounds are mixed with a sterile aqueous or organic medium to form injectable solutions or suspensions. For example, solutions of aminothiazoles in sesame or peanut oil, in a mixture of water and propylene glycol, as well as aqueous solutions of water-soluble acid addition salts may be used. These injectable solutions may then be administered intravenously, intraperitoneally, subcutaneously or intramuscularly, with intravenous or intraperotoneal administration being most preferred. For topical treatment of inflammation, the compounds may also be administered topically, in the form of ointments, creams, pastes and the like in a conventional manner.
Účinnost sloučenin podle vynálezu proti zánětu je možno stanovit běžnými farmakologickými [testy, například testem s otokem krysí tlapky po působení karageninu, podle publikace C. A. Winter a další, Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Při tomto testu se protizánětlivá účinnost stanoví jako procentuální inhibice tvorby otoků zadní [tlapky samců bílých krys o hmotnosti 150 až 190 g, který vzniká po subplantární injekci karageninu. Karagenin se vstříkne ve formě 1% vodné suspenze hodinu po perorálním podání zkoumané látky, která se obvykle podá ve formě vodného roztoku nebo suspenze. Tvorba otoku se pak stanoví 3 hodiny po injekci karageninu srovnáním počátečního objemu tlapky a jejího objemu po 3 hodinách. Hodnotí se vzestup objemu 3 hodiny po injekci karageninu. Sloučeniny se pokládají za účinné v případě, že rozdíl v odpovědi mezi léčenými zvířaty, která se dělí do skupin po 6 krysách a mezi kontrolními zvířaty, kterým se vstříkne pouze rozpouštědlo, je statisticky významný ve srovnání s výsledky získanými při použití standardních sloučenin, jako je kyselina acetylosalicylová v dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazon v dávce 33 mg/kg při perorálním podání.The anti-inflammatory activity of the compounds of the present invention can be determined by conventional pharmacological tests, such as the carrageenin rat paw swelling test, as described by C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, Vol. 111, p. 544 (1962). In this assay, anti-inflammatory activity was determined as a percentage inhibition of the formation of hind paw edema of male white rats weighing 150-190 g, produced after subplantar injection of carrageenin. Carrageenin is injected as a 1% aqueous suspension one hour after oral administration of the test substance, which is usually administered as an aqueous solution or suspension. The swelling formation is then determined 3 hours after carrageenin injection by comparing the initial paw volume and its volume after 3 hours. The volume increase was evaluated 3 hours after carrageenin injection. Compounds are considered to be effective when the difference in response between treated animals divided into groups of 6 rats and control animals injected with solvent only is statistically significant compared to results obtained with standard compounds such as acetylsalicylic acid 100 mg / kg or phenylbutazone 33 mg / kg orally.
Schopnost regulovat imunologickou reakci je možno stanovit farmakologickými testy, například in vitro stimulací proliferace lymfocytů krysího brzlíku, pěstovaných za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A), způsobem podle publikace V. J. Merluzzi a další, Journal Of Clinical and Experimental Immunology, svazek 22, str. 486 (1975). V této publikaci byly stanoveny čtyři úrovně stimulace aktivity lymfocytů (LSA) pro zkoumané látky ve srovnání s účinkem samotného Con A. Ty látky, které mají vyšší účinnost než Con A, ale nižší než levamisol, který je standardní látkou v této oblasti, dále ty látky, které mají účinnost stejnou jako levamisol a ty, jejichž účinnost je vyšší než účinnost levamisolu. Dostačuje však, jsou-li látky účinnější než konkanavalin A.The ability to regulate the immunological response can be determined by pharmacological tests, for example by stimulating in vitro the proliferation of rat thymus lymphocytes grown in the presence of concanavalin A (Con A), as described by VJ Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental Immunology, Vol. 486 (1975). In this publication, four levels of stimulation of lymphocyte activity (LSA) were determined for the test substances as compared to the effect of Con A alone. Those substances that have greater efficacy than Con A but lower than levamisole, the standard substance in this area, substances which have the same activity as levamisole and those whose activity is higher than that of levamisole. However, it is sufficient if the substances are more effective than concanavalin A.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady.The invention will be further illustrated by the following examples.
Příklad 1Example 1
479 g (3,96 mol) fenethylaminu (Eastman Scintillation Grade) se rozpustí v 3500 ml dieithyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává za stálého míchání bezvodý chlorovodík 10 minut a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se zchladí a roztokem se nechá probublávat chlorovodík 10 minut a pevný podíl se opět oddělí. Tento postup se opakuje tak dlouho, až při okyselení filtrátu bezvodým chlorovodíkem již nevzniká sraženina. Pevné podíly se smísí, vysuší se na vzduchu, vysuší se kysličníkem fosforečným ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 °/o získá 514 g fenethylaminhydrochloridu o teplotě tání 216 až 218 °C.479 g (3.96 mol) of phenethylamine (Eastman Scintillation Grade) are dissolved in 3500 ml of dieithyl ether and the solution is cooled to 0 ° C. Anhydrous hydrogen chloride was bubbled through the solution with stirring for 10 minutes and the resulting solid collected by filtration. The filtrate was cooled and hydrogen chloride was bubbled through the solution for 10 minutes and the solid collected again. This process is repeated until the filtrate is acidified with anhydrous hydrochloric acid. The solids were combined, air dried, and dried in vacuo of phosphorous pentoxide to give 514 g of phenethylamine hydrochloride (82% yield), m.p. 216-218 ° C.
257 g (1,63 mol) fenethylaminhydrochloridu a 123,6 g (1,63 mol) thiokyanátu amonného se zahřívá na 160 °C ve 340 ml brombenzenu v dusíkové atmosféře. Po 90 minutách zahřívání se směs zchladí na teplotu místnosti a pak na 5 °C. Tento postup se opakuje s dalším podílem 257 g fenethylaminhydrochloridu. Pevné produkty se smísí, přidá se 1,5 litru vody a roztok se zfiltruje. Po překrystalování z isopropylalkoholu se tímto způsobem ve výtěžku 45 % získá 261,5 g N-fenethylthiomočoviny o teplotě tání 132 až 134 °C.257 g (1.63 mol) of phenethylamine hydrochloride and 123.6 g (1.63 mol) of ammonium thiocyanate are heated to 160 ° C in 340 ml of bromobenzene under nitrogen. After heating for 90 minutes, the mixture was cooled to room temperature and then to 5 ° C. This procedure was repeated with an additional 257 g of phenethylamine hydrochloride. The solids are mixed, 1.5 liters of water are added and the solution is filtered. Recrystallization from isopropyl alcohol gave 261.5 g of N-phenethylthiourea in a yield of 45%, m.p. 132-134 ° C.
Příklad 2Example 2
225 g (1,25 mol) N-fenethylthiomočoviny a 250 g (1,25 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 1500 ml absolutní216927 ho ethanolu se zahřívá na teplotu varu * pod : zpětným chladičem: * 2,5 * hodiny v * dusíkové atmosféře. Pak :se rozpouštědlo * zahustí * * na 10 °/o původního objemu, reakční * směs * * se * zchladí na teplotu místnosti a pak na 0 * °C v : ledové lázni. Pevný podíl * se ** odfiltruje, znovu : se rozpustí v 2500 ml absolutního ethanolu a pak se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí * na objem 2000 ml a pak se zchladí na 0 °C. Tento postup se opakuje a po druhém překrystalování se pevný podíl oddělí a usuší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 81 % získá 365 g 2-fenethylamino-4-fenylithiazolhydrobromidu o teplotě tání 169 až 172 °C.225 g (1.25 mol) of N-phenethylthiourea and 250 g (1.25 mol) of α-bromoacetophenone (Aldrich Chem. Co.) in 1500 ml of absolute 21927 ethanol are heated to reflux * under reflux: * 2, 5 * hours in * nitrogen atmosphere. Then, the solvent is concentrated to 10% of its original volume, the reaction mixture is cooled to room temperature and then to 0 ° C in an ice bath. The solid * is filtered off, redissolved in 2500 ml of absolute ethanol and then heated to reflux. The mixture was concentrated to a volume of 2000 ml and then cooled to 0 ° C. This process was repeated and after a second recrystallization the solid was collected and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 365 g of 2-phenethylamino-4-phenylthiazole hydrobromide (81%), m.p. 169-172 ° C.
Analýza: Pro C^H^^S . HBr vypočteno:Analysis: For C ^ HH ^^ SS. HBr calculated:
56,50 % C, 4,74 % H, 7,68 % N;C 56.50, H 4.74, N 7.68;
nalezeno:found:
57,36 O/o : C, 5,04 % H, : 7,83 % N.H, 5.04; N, 7.83.
Příklad 3Example 3
140 g (0,779 mol) N-fenethylthiomočoviny a 225 g (0,82 mol) desylbromidu (Eastman Chem. Co) v 833 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 hodiny v dusíkové atmosféře, v průběhu reakce se přidá ještě 300 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zchladí na 10 °C, pevný podíl se zfiltruje, nechá se překrystalovat z absolutního ethanolu a vysuší se kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 83 % získá 281,0 g140 g (0.779 mol) of N-phenethylthiourea and 225 g (0.82 mol) of desylbromide (Eastman Chem. Co) in 833 ml of absolute ethanol are heated at reflux for 2 hours under nitrogen, during the addition 300 ml of absolute ethanol. The reaction mixture is cooled to 10 ° C, the solid is filtered, recrystallized from absolute ethanol and dried over phosphorus pentoxide to yield 281.0 g in 83% yield.
27f^n,^tl^1^J^(ami^^no^4,,^-’C^iff^in^ltlh^<azoilhydr.obrorniíidu.o : teplotě * tání 171 až * 174 * * cg.27f ^ n ^ th ^ 1 ^ J ^ (^^ ami no-4 ,, ^ - '^ C iff ^ in ^ ^ ltlh <azoilhydr.obrorniíidu.o: * at point 171 DEG-174 * * * CG.
Analýza: * Pro * * * C23H20.N2S * . * HBr vypočteno:Analysis: for: C 23 H 20 N 2 S * HBr calculated:
63,14 °/o * C, 4,84 * % H, 6,40 * * % * N; nalezeno:H, 4.84;% N, 6.40; found:
62,62 % C, 4,82 * 0%* H, 6,48; * N/% C, 62.62;% H, 6.48; * N /
Příklad * 4Example * 4
2,0 g (0,011 molj N-fenethylthiomočoviny a. 2;34:g* (0,011 * * mol) * a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co) v 10 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Pak se ethanol odstraní ve vakuu, přidá se přebytek ethylacetátu, pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným. Překrystalováním z absolutního ethanolu se ve výtěžku 70 % získá 2,86 g2.0 g (0.011 mol) of N-phenethylthiourea a .2; 34: g * (0.011 * mol) * of α-bromopropiophenone (Aldrich Chem. Co) in 10 ml of absolute ethanol are heated at reflux for 90 min. Ethanol was then removed in vacuo, excess ethyl acetate was added, the solid was filtered and dried over phosphorus pentoxide, recrystallizing from absolute ethanol to give 2.86 g (70%).
5-mΌthy^2-Cfnethylamino-4-Cenylthiazoli * hydrobromidu o * teplotě* tání 172 * až * 175- * °C.5-methyl-2-methylamino-4-phenylthiazole hydrobromide, m.p. 172 DEG-175 DEG.
Analýza: Pro C18H18N2S . HBr vypočteno:Analysis: For C 18 H 18 N 2 S. HBr calculated:
57,59 % C, 5,10 % H, 7,46 % * N; nalezeno:C 57.59, H 5.10, N 7.46%; found:
57,67 θ* C, 5,11 * % H, 7,39 % * * N.57.67% C, 5.11% H, 7.39% N.
P r* í k 1 a d 5Example 1 a d 5
Způsobem podle příkladů 1 a 2 je možno získat hydrohalogenidy následujících * sloučenin:By the method of Examples 1 and 2, hydrohalides of the following compounds can be obtained:
Po* * * překrystalování z isopropylalkoholu * a* vysušení kysličníkem * fosforečným * se * ve * výr těžku 38 °/o získá 38,26 g N-bienzylthiomočoviny o teplotě tání 160 1 až; * 16'3 ’ °C.After recrystallization from isopropyl alcohol and drying over phosphorus pentoxide, 38.26 g of N-bienzylthiourea having a melting point of 160 DEG to 160 DEG C. is obtained; * 16'3 ° C.
Příklad 7Example 7
2,0 g (0,012 mol) N-benzylthiomačovinyv a 2(07 *' g * [0,012: mol) * a-c:h:loEip-Cfu(DгacetOc2.0 g (0.012 mol) of N-benzylthiourea and 2 (07 * g * [0.012: mol) * a-c: h: lEip-Cfu
Příklad 6 g (0,6 mol) benzylaminhydroc-hloridu (Pfaltz a * Bauer Co.) * a 50 * * g (0,66 mol) thiokyanátu amonného ve 140 ml brombenzenui se zahřívá* na:’· 155 *°C po dobu 20 *'minut, za vzniku žlutobílé suspenze. Po zchlazení se zfiltrovaný pevný podíl třikrát promyje vodou a třikrát * isopropylalkoholem.Example 6 g (0.6 mol) of benzylamine hydrochloride (Pfaltz a * Bauer Co.) * and 50 * g (0.66 mol) of ammonium thiocyanate in 140 ml of bromobenzene are heated to: 155 DEG C. for 20 minutes to form a yellow-white suspension. After cooling, the filtered solid is washed three times with water and three times with isopropyl alcohol.
fenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethánolli se zahřívá na teplotu varu pod zpětným čhladičéih 2 hódihý v dusíkové atmosféře. t?o zchlazení se peVhý podíl odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 91 % získá 3,47 g 2-benzylamino -4-(p-fluorfenyl Jthiazolhydrochloridu o teplotě tání 192 až 195 °C.of phenone (Aldrich Chem. Co.) in 15 ml of absolute ethanol is heated to reflux for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling, the solid is filtered off, washed with diethyl ether and dried over phosphorus pentoxide to give 3.47 g of 91% yield of 2-benzylamino-4- (p-fluorophenyl) thiazole hydrochloride, m.p. 192-195 ° C.
nalezeno:found:
59,64 % C, 4,38 % H, 8,62 % N.% C, 59.64;% H, 4.38;% 8.62.
Příklad 8Example 8
Způsobem podle příkladu 6 a 7 je možno získat hydrahalogenidy následujících sloučenin:The following compounds are obtained according to the method of Examples 6 and 7:
Analýza: Pro C16H13N2SF . HC1 vypočteno:Analysis: For C 16 H 13 N 2 SF. HCl calculated:
°c g (0,265 mol] 2-thenylaminu (Fairfield Chemical Co.) se rozpustí ve 400 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C v ledové lázni. Pak se nechá roztokem probublávat bezvodý chlorovodík 5 minut. Výsledný pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 61 θ/οΙ získá 26,7 g 2-thenylaminhydrochloridu o teplotě tání 186 až 190 °C.2-Thenylamine (0.265 mol) (Fairfield Chemical Co.) was dissolved in 400 ml diethyl ether and cooled to 0 ° C in an ice bath, then anhydrous hydrogen chloride was bubbled through the solution for 5 minutes. phosphorus pentoxide, yielding 26.7 g of 2-thenylamine hydrochloride, m.p. 186-190 ° C, in a yield of 61%.
13,35 g (0,089 mol) 2-thenylaminhydrochloridu a 7,4 g (0,089 mol) thiokyanátu amonného ve 20 ml brombenzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut. Reakční směs se zchladí a zfiltrovaný pevný podíl se třikrát promyje vodou. Po překrystalování z chloroformu a vysušení kysličníkem fosforečným se ve výtěžku 33 % získá 5,0 g N-thenylthiomočoviny o teplotě tání 99 až 101 °C.13.35 g (0.089 mol) of 2-thenylamine hydrochloride and 7.4 g (0.089 mol) of ammonium thiocyanate in 20 ml of bromobenzene are heated at reflux for 90 minutes. The reaction mixture was cooled and the filtered solid was washed three times with water. After recrystallization from chloroform and drying over phosphorus pentoxide, 5.0 g of N-thenylthiourea are obtained in a yield of 33%, m.p. 99-101 ° C.
Analýza; Pro C6H8N2S2 vypočteno: vAnalysis; For C 6 H 8 N 2 S 2 calculated: v
41,83 % C, 4,68 % H, 16,26 % N; nalezeno* ? * ir · 1 f % C, 41.83;% H, 4.68;% N, 16.26; found *? * i r · 1 f
41,56 o/o C, 4,58 P/o] H, 16,07 % N.41.56 o / o C, 4.58 P / o] H, 16.07% N.
2,0 g (0,0116 mol) N-thenylthiomočoviny a 2,3 g (0,0116 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladí a ethanol se odstraní ve vakuu. Odparek se rozpustí v horkém isopropylalkoholu a zředí se diethyletherem, čímž vznikne olejovitá kapalina. Diethylether se slije, olejovitá kapalina se rozpustí v malém množství ethanolu a roztok se zchladí. Výsledný pevný podíl se zfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, Čímž se ve výtěžku 78 % získá 3,20 g 2-thenylamino-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 115 až 118 °C.2.0 g (0.0116 mol) of N-thenylthiourea and 2.3 g (0.0116 mol) of α-bromoacetophenone (Aldrich Chem. Co.) in 15 ml of absolute ethanol are heated at reflux for 90 min. nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled and ethanol was removed in vacuo. The residue was dissolved in hot isopropyl alcohol and diluted with diethyl ether to give an oily liquid. The diethyl ether is decanted, the oily liquid is dissolved in a small amount of ethanol and the solution is cooled. The resulting solid was filtered and dried over phosphorus pentoxide to give 3.20 g (78%) of 2-thenylamino-4-phenylthiazole hydrobromide, mp 115-118 ° C.
Analýza: Pro C14H12N2S2 . HBr vypočteno:Analysis: For C 14 H 12 N 2 S 2 . HBr calculated:
47,58 % C, 3,71 o/o H, 7,93 % N; Пя1р7РПП*% C, 47.58;% H, 3.71;% N, 7.93; Пя1р7РПП *
47,75 ψοί C, 3,74 .Ο/ο.*·Ηρ 7,9θ'.0/ο N.47.75 ψοί C, 3.74 .Ο / * * · 7ρ 7.9θ'.0 / ο N.
Příklad 11Example 11
0,80 g (0,0046 mol) N-thenylthiomočoviny a 0,80 g (0,0046 mol) a-chlor-p-fluoracetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 90 minut. Po zchlazení se ethanol odstraní ve vakuu a pevný podíl se rozetře s ethanolem, zfiltruje a suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 56 % získá 0,848 g 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyljthiazolhydrochloridu o teplotě tání 184 až 187 °C.0.80 g (0.0046 mol) of N-thenylthiourea and 0.80 g (0.0046 mol) of α-chloro-p-fluoroacetophenone (Aldrich Chem. Co.) in 11 ml of absolute ethanol are heated to reflux. condenser under a nitrogen atmosphere for 90 minutes. After cooling, the ethanol is removed in vacuo and the solid is triturated with ethanol, filtered and dried under vacuum with phosphorus pentoxide to give 0.848 g of 2-thenylamino-4- (p-fluorophenyl) thiazole hydrochloride, m.p. 184-187 ° C. .
Analýza: Pro C14HUN2S2F . HC1 vypočteno:Analysis calculated for: C 14 H U N 2 S 2 F. HCl calculated:
51,45 % C, 3,70 % H, 8,57 % N; nalezeno:C 51.45, H 3.70, N 8.57; found:
51,41 % C, 3,63 H, 8,39 % N.% C, 51.41;% H, 3.63;
Příklad 12Example 12
Způsobem podle příkladů 10 a 11 je možno připravit hydrohalogenidy následujících sloučenin:By the method of Examples 10 and 11, hydrohalides of the following compounds can be prepared:
R3 R 3
Příklad 13Example 13
25,0 g (0,257 mol) furfurylaminu (Pfaltz a Bauer Co.) se rozpustí v 1300 ml diethyletheru a zchladí na 0 °C v ledové lázni. Roztokem se nechá probublávat bezvodý chlorovodík tak dlouho, až se již netvoří sraženina. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž-se ve výtěžku 97 % získá 33,46 g furfurylaniinhydrochloridu o teplotě tání 147 až 149 °C, : :25.0 g (0.257 mol) of furfurylamine (Pfaltz and Bauer Co.) are dissolved in 1300 ml of diethyl ether and cooled to 0 ° C in an ice bath. Anhydrous hydrogen chloride is bubbled through the solution until a precipitate no longer forms. The solid was filtered off and dried in vacuo with phosphorus pentoxide to give 33.46 g (97%) of furfurylanine hydrochloride, m.p. 147-149 ° C.
33,46 g (0,250 mol) furfurylaminhydrochloridu a 38,14 g (0,501 mol) thiokyanátu amoného v 71 ml brombenzenu se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 minut a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční; směs se smísí s roztokem 125 ml vody a 100 ml ethylacetátu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zředí na celkový objem 500 ml ethylacetátu a 350 ml vody a vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci se organická vrstva odpaří dosucha a brombenzen se odstraní ve vakuu. Výsledný pevný podíl se rozdrtí v hmoždíři a jemné částice se smísí s diethyletherem к odstranění zbytku brombenzenu. Pák sé pevný podíl oddělí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 30 proč, získá 12,06 g N-furfurylthiomočoviny o teplotě tání 80 až 91 °C.33.46 g (0.250 mol) of furfurylamine hydrochloride and 38.14 g (0.501 mol) of ammonium thiocyanate in 71 ml of bromobenzene were refluxed for 20 minutes under nitrogen and then cooled to room temperature. Reaction; The mixture was treated with a solution of 125 mL of water and 100 mL of ethyl acetate and allowed to stand overnight at room temperature. The mixture was diluted to a total volume of 500 mL of ethyl acetate and 350 mL of water and the aqueous layer was separated. The organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration, the organic layer was evaporated to dryness and the bromobenzene was removed in vacuo. The resulting solid was crushed in a mortar and the fine particles were mixed with diethyl ether to remove the bromobenzene residue. The solid was collected by filtration, washed with diethyl ether and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 12.06 g (30.06 g) of N-furfurylthiourea, m.p. 80-91 ° C.
Analýza: Pro C6H8N2OS ; vypočteno:Analysis: For C 6 H 8 N 2 OS ; calculated:
46,14 ,% C, 5,16 % H, 17,93 % N;% H, 5.16;% N, 17.93;
nalezeno*found *
46,91 0/d C, 4,90 % H, 17,57 %. N. ,H, 4.90; H, 17.57. N.,
Příklad 14 . 0,82 g (0,005 mol) N-furfurylthiomočoviny a 1,07 g (0,005 mol) a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá hustá hnědá olejovitá kapalina, která se rozetře pětkrát, vždy s 35 ml ethylacetátu, při teplotě varu tohoto rozpouštědla pod zpětným chladičem. Pak se objem ethylacetátu sníží odpařením na 25 ml a roztok se zchladí na teplotu místnosti. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 33 % získá 0,585 g 2-furfurylamino-5-methyl-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 150 až 153 °C.Example 14. 0.82 g (0.005 mol) of N-furfurylthiourea and 1.07 g (0.005 mol) of α-bromopropiophenone (Aldrich Chem. Co.) in 11 ml of absolute ethanol are refluxed under nitrogen for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated in vacuo to give a thick brown oil which was triturated five times with 35 ml of ethyl acetate at the reflux temperature of the solvent. The volume of ethyl acetate was then reduced by evaporation to 25 ml and the solution was cooled to room temperature. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dried under vacuum with phosphorus pentoxide to give 0.585 g of 2-furfurylamino-5-methyl-4-phenylthiazole hydrobromide, m.p. 150-153 ° C.
Analýza: Pro Cí5H14N2OS . HBr vypočteno:Analysis: for C 5 H 14 N 2 OS. HBr calculated:
51,29 % C, 4,30, % H, 7,97 % N; ΤΊ 1 /Л· (’·*% C, 51.29;% H, 4.30;% N / 7.97; ΤΊ 1 / Л · (’· *
51,97 % C, 4,47 % H, 8,42 % N.% C, 51.97;% H, 4.47;% N / 8.42.
P ř í к 1 a d 1 5Example 1 a d 1 5
Způsobem podle příkladů 13 a 14 je možno získat hydrohalogenidy následujících sloučenin:By the method of Examples 13 and 14, hydrohalides of the following compounds can be obtained:
1S1S
NH-Cř^—NH-Cr ^ -
218'9'27218'9'27
Příklad 16Example 16
25,0 g [0,136 mol) difenylmethylaminu (Metheson, Coleman a Bell Co.) se rozpustí v 660 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává 10 minut bezvodý chlorovodík a v průběhu této doby se také přidá ještě 300 ml diethyletheru. Sraženina se oddělí filtrací, promyje . se . diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž· se ve výtěžku 95 '% získá 28,3 g . difenylmethylaminhydrochloridu · o · · teplotě tání 303 až 310 . · °C za rozkladu.25.0 g (0.136 mol) of diphenylmethylamine (Metheson, Coleman and Bell Co.) were dissolved in 660 ml of diethyl ether and the solution was cooled to 0 ° C. Anhydrous hydrogen chloride was then bubbled through the solution for 10 minutes, during which time 300 ml of diethyl ether were added. The precipitate was collected by filtration, washed. se. diethyl ether and dried in vacuo over phosphorus pentoxide to give 28.3 g (95% yield). diphenylmethylamine hydrochloride, m.p. 303-310. · ° C with decomposition.
28,3 g (0,129 mol) difenylmethylaminhydrochloridu a 9,81 g . (0,129 mol) thiokyanátu amonného ve 37 ' ml ' brombenzenu . se zahřívá . na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3,5 hodiny · a pak· se zchladí na teplotu místnosti. Pevný podíl se · oddělí filtrací’ a '· dvakrát rozetře1 s 200 ml·' vody. Pak ' se pevný; podíl ' rozpustí v - 850 ' ml ' ethanolu, zfiltruje ' a odpaří ' na objem 350 ml. Po zchlazení se pevný podíl' odfiltruje, promyje se ethanolém a suší ve vakuu · kysličníkem fosforečným čímž se' ve ' výtěžku 5'6' % ' získ-á’ 14,72 g· difenytóie- thyljthiomočoviny o teploté tání 216až 217,5·''· stupňů Celsia.28.3 g (0.129 mol) of diphenylmethylamine hydrochloride and 9.81 g. (0.129 mol) ammonium thiocyanate in 37 ml of bromobenzene. is warming up. to reflux under a nitrogen atmosphere for 3.5 hours · and then · cooled to room temperature. The solid was collected by filtration · 'and' · triturated twice with 200 ml of 1 · 'water. Then 'be solid; the residue was dissolved in ~ 850 ml of ethanol, filtered and evaporated to a volume of 350 ml. After cooling, the solid is filtered off, washed with ethanol and dried under vacuum with phosphorus pentoxide to give 14.72 g of diphenylethylthiothiourea having a melting point of 216-217.5%. ''· degrees Celsius.
Analýza: ' Pro 'C2.7H24N2S vypočteno'·Analysis: 'Pro' C2.7H24N2S calculated '·
79,37 % ' C, 5,92' % H, 6,86 %l ' N; nalezeno:79.37% 'C, 5.92'% H, 6.86% L 'N; found:
79,84 ' O/o C, 6,05 % ' H, 6,93 ' % ' - N.79.84 'O / o C, 6.05%' H, 6.93 '%' - N.
P řík la d- 17Example la-17
1,21 g (0,005 mol) N,N‘-bis-(difenylmethyl jthiomočoviny a 1,21 . g ' (0,005' mol) desylchloridu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na: teplotu varu pod ' zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení se reakční směs odpaří dosucha, výsledná olejovitá kapalina se smísí se 40 ml diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje, zchladí a· suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž' se. ve výtěžku 75' %' získá 1,01’ g'4^;5-dífényl-^-difěnylmethyiaminothiazolhydrochloridu o teplotě tání 195 až 19'8'·- °C.1.21 g (0.005 mol) of N, N'-bis (diphenylmethyl jthiomočoviny and 1.21. G '(0.005 mole), desyl chloride (Aldrich Chem. Co.) in 11 ml absolute ethanol is heated to boiling point under After cooling to room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness, the resulting oily liquid was treated with 40 ml of diethyl ether, filtered, cooled and dried in vacuo with phosphorus pentoxide to yield 75% yield. There was obtained 1.01 g of 4,5-diphenyl-4-diphenylmethylaminothiazole hydrochloride, m.p. 195 DEG -198 DEG.
Analýza: Pro C28H22N2S . HC1 vypočteno:Analysis: For C28H22N2S. HCl calculated:
73,91 % C, 5,09 % H, 6,16 % N; nalezeno:H, 5.09; N, 6.16. found:
73,12 % C, 5,28 % H, 6,06 N.H, 5.28; H, 6.06.
Příklad 18Example 18
Způsobem podle příkladů 16 a 17 je možno připravit také 4-fenyl-2-difenyimethylaminothiazolhydrobromld o teploté-lání 166 až 168 °C.4-Phenyl-2-diphenyimethylaminothiazole hydrobromide, m.p.
Příklad 19 g (0,184 mol) N-fenylethylendiaminu (Aldrich Chem? Co?) se rozpustí v diethyletheru,. roztok se, zchladí na 0 °C ' a necháse jím probublávat bezvodý chlorovodík tak · dlouho,· až, již nevzniká sraženina? Pievný podíl se odfiltruje, . vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve.· výtěžku . 98 % i získá· 31,2/gN-if ěnylethylendiaminhydrochloridu.Example 19 g (0.184 mol) of N-phenylethylenediamine (Aldrich Chem? Co?) Was dissolved in diethyl ether. the solution is cooled to 0 DEG C. and anhydrous hydrogen chloride is bubbled through the solution until a precipitate is formed? The solids were filtered off. dried over phosphorus pentoxide, thereby yielding a yield. 98% i obtains 31.2 / g of N-ifenylethylenediamine hydrochloride.
31,2 g (0,149 mol) N-fenylethylendiamin- hydrochloridu a..· 11,3;gc- (0,149 mol] thlokyanátu amonného v 31 ml brombenzenu se· zahřívá'· na: teplotu: varu- pod zpětným·. chladičem· v dusíkové atmosféře- 2! hodiny. Pb zchlazení se pevný podíl' odfiltruje a 'brombenzen se odstraní z. filtrátu:, ve' vakuu: . Výsledný pevný podíl se .- míchá, s 290: ml vody, zfiltruje' ' a rozpustí v· horkém' isopropylalkoholu. Pb zchlazení se ' pevný' podíl ' oddělí filtrací ' a vysuší kysličníkem . fosforečným, čímž se ve ' výtěžku. 8‘ % získá! 2,8 ' g· N-(2‘-anllmoethyl)tIíiomočoviny o' teplotě: tání 137 až 140 °C.31.2 g (0.149 mol) of N-fenylethylendiamin- .. · hydrochloride and 11.3; GC- (0.149 mol] of ammonium thlokyanátu in 31 ml bromobenzene was heated · '· to: temperature: · varu- reflux. Condenser · After cooling, the solid was filtered off and the bromobenzene was removed from the filtrate in vacuo. The resulting solid was stirred with 290 ml of water, filtered and dissolved in H2 O. After cooling, the 'solid' was collected by filtration and dried over phosphorus pentoxide to give 2.8 '(2.8%) of N- (2'-aminoethyl) thiourea. mp 137-140 ° C.
Analýza: Pro· · CgH^N^S >Analysis: For CgHH ^N ^S S
vypočteno:calculated:
55,35' % ' C, ' 6,71 ' % H,! 21,52 %. N; nalezeno:55.35% C, 6.71% H; 21.52%. N; found:
55,64 %-C 6,75ď% 'H, 21,G3<®/ft<'NJ55.64% -C 6.75d% 'H, 21, G3 <
Pří '-klad 2 0Example 2 0
0,90 g (0,0046 mol) ' NHZM®nИlroetl/í).’ thloTnačoviny a 0,92 g (0,0046 mol) ια-bromacetefenonu ' (Aldrich Chem.· Co.)'v^^6-ml'absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu va216927 ru pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 2 hodiny.0.90 g (0.0046 mol) of NH 2 NH 2 -roethyl (1) thiourea and 0.92 g (0.0046 mol) of .alpha.-bromoacetephenone (Aldrich Chem. Co.) In 6-ml. of absolute ethanol was refluxed under nitrogen for 2 hours.
Pak se reakční směs zchladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v horkém ísopropylalkoholu, roztok se zfiltruje a zchladí. Pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 73,5 % získáThe reaction mixture was cooled, the solvent was evaporated in vacuo and the resulting oil dissolved in hot isopropanol, filtered and cooled. The solid was collected by filtration and dried over phosphorus pentoxide to yield 73.5%
1,25 g 2-(2‘-anilinoethylamlno)-4-fenylthiazolu o teplotě tání 161 až 165 °C.1.25 g of 2- (2‘-anilinoethylamino) -4-phenylthiazole, m.p. 161-165 ° C.
Analýza: Pro Č17H17N3S . HBr vypočteno:Analysis: for C 17 H 17 N 3 S. HBr calculated:
54,24 % C, 4,82 % H, 11,16 % N; nalezeno:% C, 54.24;% H, 4.82;% N, 11.16; found:
54,51 '% C, 4,59 %| H, 11,02 % N.54.51% C, 4.59% H, 11.02% N.
Příklad 21Example 21
Způsobem podle příkladů 19 a 20 je možno vyrobit také hydrohalogenidy následujících sloučenin:Hydrogen halides of the following compounds can also be prepared by the method of Examples 19 and 20:
SůlSalt
NH-CHžCHžNHNH-CH 2 CH 2 NH
R3 R 3
Teplota tání °CMelting point ° C
HC1 fenylHCl phenyl
HBr fenyl fenyl 139 až 143 methyl 133 až 136HBr phenyl phenyl 139-143 methyl 133-136
Příklad 22Example 22
Účinnost aminothiazolů z příkladů 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 a 21 na řízení imunologické reakce byla hodnocena jejich schopností in vitro stimulovat proliferaci lymfocytů buněk krysího brzlíku, za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A) způsobem, popsaným v publikaci V. J. Merluzzi a další, Journal of Clinical and Experlmental Immunology, sv. 22, str. 486 (1975). Buňky byly odvozeny od myších samců kmene C57 Bl/6 ve stáří 6 až 8 týdnů z Jackson Laboratories of Bar Harbor, Maine a Con A byl získán od Sigma Chemicals of St. Louis, Missouri. Každá buněčná kultura, sestávající z 0,10 ml zásobního roztoku brzlíkových buněk, 0,05 ml Con A ve formě zásobního roztoku a 0,05 ml roztoku zkoumané látky, byla pro každou koncentraci účinné látky prováděna čtyřikrát, přičemž byla měřena proliferace buněk po 48 hodinách inkubace při teplotě 37 °C tak, že ke každé kultuře bylo přidáno určité množství 3H-thymidinu (0,01 ml, specifická aktivita 7,03.10-10 s-1/mM, získaný od Schwarz-Mann, lne. of Orangeburg, N. Y.), načež se stanoví včlenění 3H-thymidinu do buněčné desoxyribonukleové kysellny (DNA) stanovením radioaktivity při použití kapalinového scintilačního počítače. Výsledky, získané tímto způsobem se vyjadřují kvantitativně jako průměrný počet impulsů za minutu (cpm) 3H-thymidinu, včleněného do kultury, přičemž každá zkouška sé opět provádí čtyřikrát. Toto čtyřnásobné stanovení se provádí pro čtyři odlišné koncentrace zkoumaných látek v rozmezí 0,02 až 50 jtg/ml. Na tomto podkladu bylo možno stanovit čtyři různé úrovně účinnosti při testu na stimulaci lymfocytů (LSA) a tyto úrovně byly definovány svrchu uvedeným způsobem.The potency of the aminothiazoles of Examples 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 and 21 to control the immunological response was evaluated by their ability to stimulate lymphocyte proliferation of rat thymus cells in vitro, in the presence of concanavalin A (Con A) as described by VJ Merluzzi et al., Journal of Clinical and Experimental Immunology, Vol. 22, p. 486 (1975). Cells were derived from male mice of the C57 B1 / 6 strain 6-8 weeks of age from Jackson Laboratories of Bar Harbor, Maine, and Con A were obtained from Sigma Chemicals of St. Louis. St. Louis, Missouri. Each cell culture, consisting of 0.10 ml thymus cell stock solution, 0.05 ml Con A stock solution and 0.05 ml test substance solution, was run four times for each active substance concentration, measuring cell proliferation for 48 hours. hours of incubation at 37 ° C by adding 3 H-thymidine (0.01 ml, specific activity 7.03.10 -10 s -1 / mM, obtained from Schwarz-Mann, Inc.) of Orangeburg to each culture. , NY), and the incorporation of 3 H-thymidine into cellular desoxyribonucleic acid (DNA) is determined by determining radioactivity using a liquid scintillation counter. The results obtained in this way are expressed quantitatively as the average number of pulses per minute (cpm) of 3 H-thymidine incorporated into the culture, each test being performed four times. This four-fold determination is performed for four different concentrations of test substances in the range of 0.02 to 50 µg / ml. Four different levels of efficacy in the lymphocyte stimulation test (LSA) could be determined and defined as described above.
Účinnost, rovná samotnému Con A (6000 + 300 cpm) byla hodnocena jako negativní nebo 0. Účinnost vyšší než Con A, avšak nižší než účinnost levamísolu (10 000 + 700 cpm) byla hodnocena jako +. Účinnost, rovná účinnosti levamísolu (22 000 + 900 cpm) byla hodnocena jako +1+ a účinnost vyšší než účinnost levamísolu (27 000 + 1000 cpm) byla hodnocena jako +Ч-+. LSA účinnost pro všechny Sloučeniny popsané v příkladech byla +++'.Efficacy equal to Con A alone (6000 + 300 cpm) was rated negative or 0. Efficacy greater than Con A but less than levamisole (10,000 + 700 cpm) was rated +. Efficacy equal to the efficacy of levamisole (22,000 + 900 cpm) was evaluated as +1+, and efficacy higher than that of levamisole (27,000 + 1,000 cpm) was evaluated as + Ч- +. The LSA activity for all compounds described in the Examples was +++ '.
Příklad 23Example 23
Protizánětlivá účinnost aminothiazolů podle vynálezu byla stanovena při použití standardního testu na otok krysí tlapky po aplikaci karageninu způsobem, popsaným v publikaci C. A. Winter a další, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Sloučeniny byly podány perorálně ve formě svých svrchu uvedených hydrohalogenidových solí v dávce 33 mg/kg. Výsledky, získané tímto způsobem jsou uvedeny v následující tabulce jako percentuální inhibice tvorby otoku, kterou bylo možno dosáhnout pomocí zkoumané látky ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty, kterým byl podán pouze vodný rozitok bez účinné látky.The anti-inflammatory activity of the aminothiazoles of the invention was determined using a standard rat paw swelling test following carrageenin administration as described by C. A. Winter et al., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Vol. 111, p. 544 (1962). The compounds were administered orally in the form of their above mentioned hydrohalide salts at a dose of 33 mg / kg. The results obtained in this manner are shown in the following table as the percentage inhibition of edema formation that could be achieved with the test substance compared to the untreated control animals given only the aqueous test without active substance.
uat
216827216827
Claims (5)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS216927B2 true CS216927B2 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS793728A CS216927B2 (en) | 1978-06-02 | 1979-05-30 | Method of making the new aminothiazole derivatives |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5936988B2 (en) |
AR (1) | AR226285A1 (en) |
AT (1) | AT373248B (en) |
AU (1) | AU511242B2 (en) |
BE (1) | BE876732A (en) |
CA (1) | CA1117949A (en) |
CH (1) | CH639653A5 (en) |
CS (1) | CS216927B2 (en) |
DD (1) | DD144055A5 (en) |
DE (1) | DE2922523C2 (en) |
DK (1) | DK150068C (en) |
EG (1) | EG14354A (en) |
ES (1) | ES481220A1 (en) |
FI (1) | FI68820C (en) |
FR (1) | FR2427333A1 (en) |
GB (1) | GB2022085B (en) |
GR (1) | GR73142B (en) |
HK (1) | HK66487A (en) |
HU (1) | HU180045B (en) |
IE (1) | IE48426B1 (en) |
IL (1) | IL57450A (en) |
IT (1) | IT1121238B (en) |
KE (1) | KE3459A (en) |
LU (1) | LU81349A1 (en) |
MY (1) | MY8500318A (en) |
NL (1) | NL178421C (en) |
NO (1) | NO150760C (en) |
NZ (1) | NZ190623A (en) |
PH (1) | PH17020A (en) |
PL (1) | PL117515B1 (en) |
PT (1) | PT69718A (en) |
SE (1) | SE438333B (en) |
SG (1) | SG56184G (en) |
SU (1) | SU843746A3 (en) |
YU (1) | YU40997B (en) |
ZA (1) | ZA792729B (en) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0063575A4 (en) * | 1980-10-24 | 1983-02-14 | Ronald Peter Hansen | Dust mitigation system. |
JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
DE3273781D1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-11-20 | Mitsui Toatsu Chemicals | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
DE3227329A1 (en) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | METHOD FOR PRODUCING 2-N, N-DISUBSTITUTED AMINOTHIAZOLES |
WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
FR2581063B1 (en) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | AMINO-2 THIAZOLES N-SUBSTITUTED, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS |
JPS63152368A (en) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | Novel aminoazole derivative and acid addition salt thereof |
JPH075579B2 (en) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | Aminothiazole compound |
JPH0753666B2 (en) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | Anti-inflammatory agent consisting of substituted diphenylthiazole derivative |
ATE159622T1 (en) * | 1989-08-10 | 1997-11-15 | Commw Scient Ind Res Org | METHOD FOR PRODUCING AN ELECTROSUSPENSION OF MICROPARTICLES |
DE69132293D1 (en) * | 1991-03-07 | 2000-08-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | DIPHENYLTHIAZOLE DERIVATIVES WITH ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY |
FR2692893B1 (en) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Branched alkylamino thiazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
JPH10504542A (en) * | 1994-07-27 | 1998-05-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Substituted thiazole compounds for treating inflammation |
FR2754258B1 (en) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | AMINOTHIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
CA2397661C (en) * | 2000-03-01 | 2012-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
WO2003027096A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors |
AU2003202495B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
EA200702445A1 (en) * | 2005-05-09 | 2008-04-28 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | THIAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR APPLICATION |
US7514566B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-04-07 | Amgen, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
CA2693473A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
CA2692713A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN110590785B (en) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | Aminothiazole compound, preparation method thereof and application of aminothiazole compound in resisting enterovirus 71 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/en unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/en active
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/en unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/en unknown
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/en active
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/en unknown
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/en not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/en unknown
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/en unknown
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/en unknown
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/en active Granted
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/en unknown
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/en active
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/en active
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/en not_active Expired
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/en not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/en not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/en unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
NO170883B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-AMINO-5-HYDROXY-4-METHYLPYRIMIDINE DERIVATIVES | |
JPS6320231B2 (en) | ||
HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
US4217355A (en) | Amide therapeutic agents | |
US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
US4522943A (en) | Chemical compounds | |
US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
JPH0641465B2 (en) | Benzothiazine dioxide derivative | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
US4158013A (en) | N-Cyano-N'-alkynyl-N"-2-mercaptoethylguanidines | |
US4395553A (en) | Chemical compounds | |
US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
KR820000848B1 (en) | Pocess for preparing amino-thiazole derivatives | |
US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
JPS6410512B2 (en) | ||
US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
JPH0450305B2 (en) | ||
US4305949A (en) | Amide therapeutic agents | |
AU623229B2 (en) | Aminoethylthiazole and aminoethyloxazole derivatives |