CS216927B2 - Method of making the new aminothiazole derivatives - Google Patents

Method of making the new aminothiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS216927B2
CS216927B2 CS793728A CS372879A CS216927B2 CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2 CS 793728 A CS793728 A CS 793728A CS 372879 A CS372879 A CS 372879A CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
phenyl
carbon atoms
hydrogen
mol
compounds
Prior art date
Application number
CS793728A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph G Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS216927B2 publication Critical patent/CS216927B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B15/00—Nails; Staples
    • F16B15/0023—Nail plates
    • F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových aminothiazolových derivátů, vhodných pro léčbu zánětů a také jako regulátoru imunologické odpovědi.
Je známa celá řada sloučenin s protizánětlivých účinkem, například kortikosteroidy, fenylbutazon, indometacin, a různé
3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy, například ty, které byly popsány v US patentu č. 3 591 584. Tyto sloučeniny mají své použití při zánětech kloubů a jiných zánětlivých onemocnění, například při reumatoidní arthritidě. Tato onemocnění je možno léčit také podáním látek, řídicích imunologickou odpověď jakou je levamisol, popsaný například v publikacích Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) a Lancet, 1, 393 (1976).
Při snahách nalézt nové a výhodnější léčivé látky pro léčbu uvedených onemocnění bylo nyní zjištěno, že nové deriváty aminothiazolu mají zvláště výhodné farmakologické účinky, zejména proto, že mají i protizánětlivý účinek a řídicí účinek na imunologickou odpověď těla. Z tohoto důvodu jsou tyto látky zvláště vhodné pro použití při reumatoidní arthritidě a jiných stavech, kde má dojít k léčbě zánětu a řízení imunologické reakce současně.
Syntéza omezeného počtu 2-arylalkylami2 nothiazolů byla popsána. Například příprava 2-fenethylaminothiazolu byla popsána v Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-benzylaminothiazolu v J. A. C. S., 74, 2272 (1952) a 2-benzylamino-4-fenyIthiazolu v J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). V těchto publikacích se však nepopisuje žádný farmakologický účinek uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů aminothiazolu, které jsou cenné jako, protizánětlivé látky a jako látky, řídicí imunologickou reakci těla. Tyto sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem I R2~7~^ m
kde
Rx znamená některou ze skupin
X /
—CH ,
X
- (CH2)2-X, —CH2-CH2-NH-X a — (CH2)mY, kde
X znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu a fluoru,
Y znamená thienyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, furyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, kde těmito substituenty jsou vždy alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, m znamená celá čísla 1. nebo 2,
R2 znamená . fenyl, thienyl nebo monosubstituvaný fenyl, jehož substituent se volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru a
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru.
Výhodnými významy R2 jsou fenyl a p-fluorfenyl, výhodnými významy R3 je atom vodíku a fenyl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby, z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí, svrchu uvedených sloučenin s kyselinami.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, . v nichž Rj znamená skupinu — (CH2)2—X. Nejvýhodnější jsou ty látky, v nichž X znamená fenyl nebo p-methoxyfenyl, Ra znamená fenyl nebo p-fluorfenyl, R3 znamená fenyl, methyl nebo atom vodíku, včetně 2-fenethylamino-4-fenylthiazolu, 2-fenethylamino-4,5-difenylthiazolu a 3-fenethylamino-5-methyl-4-fenylthiazolu.
Další zajímavou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu —(CH2)m—Y, zvláště v případě, že m . = 1. Výhodnými skupinami ve významu Y jsou thienyl a furyl, a to zvláště v případě, že R2 znamená fenyl nebo p-fluorfenyl a R3 znamená atom . vodíku, methyl nebo fenyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou látky, v nichž Rj znamená skupinu
X —CH \
X a z nich zvláště ty sloučeniny, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl . a R3 znamená atom vodíku nebo fenyl.
Další skupinou cenných sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu — CH2—CH2—NH—X a z nich zvláště ty, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují nový derivát aminothiazolu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou spolu s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Výhodnými přípravky jsou ty, které . obsahují svrchu uvedené výhodné sloučeniny, a to zejména 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyl)thiazol (thenyl = = C4H3SCH2) nebo 2-[p-methoxyfenethylaminoJ-4-(p-f luorf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno léčit reumatoidní arthriti·du tak, že se nemocnému podá účinná antiarthritická dávka nového derivátu . . amino·thiazolu, zejména některé ze svrchu .uvedených výhodných sloučenin, zvláště 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2- (p-methoxyfenethylamino] -4- (p-fluorf enyl Jthiazol nebo . 2-thenylamino-4-( p-f lourf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického . hlediska přijatelné adiční soli některé z těchto látek s kyselinou.
Nové deriváty aminothiazolu podle vynálezu se vyrábějí z příslušně substituované N-arylthiomočoviny obecného vzorce
S
RiNHCNHa, kde
Rj. má svrchu uvedený význam.
Tyto výchozí látky je možno snadno připravit ze známých a snadno dostupných aminů · obecného. vzorce
RiNH2, kde
Rt má svrchu uvedený význam.
Například v případě, . že skupina Rt znamená .skupinu —(C^h—X, užije . se příslušně substituovaný fenethylamin. Odpovídající thienylanalogy a furylanalogy těchto aminů je nutno užít v případě výroby těch sloučenin, v nichž Rt znamená skupinu -ÍCH2)mY.
V případě, že Rj znamená . skupinu
X Z —CH \
X je nutno užít jako výchozích . látek. nesubstituovaný nebo substituovaný . difenylmethylamin, kdežto v případě, že R má znamenat skupinu — CH2—CH2—NH—X, je nutno užít nesubstituované nebo substituované n-fenethylendiaminy. Ve všech svrchu uvedených 'skupinách mají X, Y a m svrchu uvedený význam. Výchozí amin se nejprve převede na odpovídající hydrochlorid nebo hydrohalogenid reakcí s chlorovodíkem nebo jiným halogenovodíkem, a to obvykle tak, že se tento halogenovodík probublává v plynném stavu roztokem aminu v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v etheru, například v die-thylethe.ru při teplotě —10 až 10 °C. Hydrohalogenid aminu se pak uvede v reakci s thiokyanátem amonným nebo s thiokyanátem alkalického kovu, například thiokyanátem draselným v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v aromatickém rozpouštědle, například brombenzenu, chlorbenzenu, xylenu a podobně, čímž vzniká žádaná N-aralkylthiomočovina. Reakce se s výhodou provádí' v atmosféře inertního plynu, například v dusíkové atmosféře pří teplotním rozmezí 110 až 250 °C, s výhodou při teplotě 150 až 200 stupňů Celsia, například při teplotě varu v brombenzenu pod 'zpětným chladičem. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 30 minut až 6 hodin v závislosti na použité reakční teplotě, obvykle v průběhu 1 až 3 hodin při teplotě 150 až 200 °C. V případě, že se připravuje N-aralkylthiomočovina svrchu uvedeným způsobem, dochází obvykle i ke tvorbě malého množství bis-aralkylsubstituované thiomočoviny, avšak tento vedlejší produkt je možno snadno oddělit od žádaného monosubstituovaného produktu, například překrystalováním. Bylo však zjištěno, že při reakci substituovaných nebo nesubstituovaných difenylmethylaminhydrohalogenidň s thiokyanátem amonným vzniká převážně bis-substituovaná thiomočovina, i když je možno získat i malé množství monosubstituovaných sloučenin a po izolaci užít jako výchozí látky pro nové aminothiazoly. Bylo však · rovněž prokázáno, že bis-substituované deriváty thiomočoviny je možno užít jako výchozí látky pro· tvorbu žádaných difenylmethylaminothiazolů podle vynálezu, protože se tyto deriváty rozkládají přímo v reakční směsi, za vzniku monosubstituovaných sloučenin.
Příslušná N-aralkylthiomočovina se převádí na 'žádaný aminothiazol reakcí s příslušně substituovaným α-halogenketonem nebo aldehydem obecného vzorce
R2COCH(Z)R3, kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam a
Z znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo·' bromu.
Například v případě, že R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku, je možno užít 'a-bromacetofenon, kdežto v případě, že
R2 i R3 znamenají fenyl, je nutno užít ' příslušný ' desylhalogenid [desyl = — C6H5COCH(C6H5j], ' například 2-chlor-2-fenylacetofenon.
Stejným způsobem je možno volit další - a-halogenketony nebo aldehydy, aby bylo . možno ' získat žádané významy substituentů R2 a R3 na thiazolovém kruhu. ' Reakce ' se provádí v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v n-alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou v absolutním ethanolu. Užívá se reakčních ' teplot v rozmezí '50 až 175 °C, s výhodou se postup provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla ' pod zpětným chladičem. Reakce se s výhodou provádí v atmosféře inertního 'plynu, 'například dusíku nebo jiného' inertního plynu. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 1 . až 15 ' hodin v závislosti na použité teplotě, . například v průběhu 1 až 4 hodiny v případě, že se ' užije ethanolu a postup se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem. Žádaná látka se získá ve formě hydrohalogenidu, a volná zásada se pak připraví ze soli běžným způsobem, například působením přebytku zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického. . kovu, s následnou extrakcí žádaného volného aminothiazolu vhodným organickým rozpouštědlem, například etherem jako diethyletherem.
Do -oboru vynálezu spadají rovněž z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli ' nových aminothiazolů s kyselinami, které je možno snadno připravit tak, že se volná zásada uvede ve styk s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat jejím - vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Z farmaceuticky přijatelných adičních solí . s kyselinami je možno uvést například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, octan, mléčnan, maleát, fumarát, šťavelan, citronan, vinan, jantaran, glukonát, methansulfonát a podobně.
Nové aminoithiazoly podle vynálezu a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami jsou cennými ; protizánětlivými látkami a regulátory imunologické reakce u teplokrevných živočichů. Kombinace protizánětlivého účinku .·. a regulace imunologické reakce je zvláště cenná, například při léčbě reumaloldní arthritidy a jiných onemocnění, spojených s nedostatkem imunity a doprovázených zánětem. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu na jedné straně odstraňují bolest a otok a na druhé straně příznivě ovlivňují imunologickou reakci a tím zlepšují poruchy imunity. Sloučeninami podle vynálezu je ' tedy možno léčit reumatoidní arthritidu u teplokrevných živočichů tak, že se těmto živočichům podává účinné množství aminothiazolu podle vynálezu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny podle vynálezu se podávají běžným způsobem, například perorálně nebo parenterálně v dávkách 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,15 až 15 mg/kg a den. Optimální dávka pro jednotlivce se stanoví podle závažnosti choroby, obvykle se nejprve podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují až do stanovení nejvhodnější dávky. Tato dávka se mění podle typu sloučeniny a povahy onemocnění.
Farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Vhodným nosičem je z tohoto hlediska inertní pevné ředidlo a sterilní vodné nebo organické roztoky. V těchto přípravcích je účinná látka přítomna v množství, dostatečném к vyvolání žádaného účinku. Při perorálním podání je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášku, sirupu, roztoku, suspenze a podobně. Farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat ještě další složky, například vonné látky, sladidla, pomocná rozpouštědla a podobně.
Pro parenterální podání se tyto látky mísí se sterilním vodným nebo organickým prostředím, za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Je například možno užít roztoku aminothiazolů v sezamovém nebo arašídovém oleji, ve směsi vody a propylenglykolu stejně jako vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s kyselinami. Tyto injekční roztoky je pak možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově, nejvýhodnější je nitrožilní nebo intraperotoneální podání. Pro místní léčbu zánětu je možno uvedené látky podávat také místně, ve formě mastí, krémů, past a podobně běžným způsobem.
Účinnost sloučenin podle vynálezu proti zánětu je možno stanovit běžnými farmakologickými [testy, například testem s otokem krysí tlapky po působení karageninu, podle publikace C. A. Winter a další, Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Při tomto testu se protizánětlivá účinnost stanoví jako procentuální inhibice tvorby otoků zadní [tlapky samců bílých krys o hmotnosti 150 až 190 g, který vzniká po subplantární injekci karageninu. Karagenin se vstříkne ve formě 1% vodné suspenze hodinu po perorálním podání zkoumané látky, která se obvykle podá ve formě vodného roztoku nebo suspenze. Tvorba otoku se pak stanoví 3 hodiny po injekci karageninu srovnáním počátečního objemu tlapky a jejího objemu po 3 hodinách. Hodnotí se vzestup objemu 3 hodiny po injekci karageninu. Sloučeniny se pokládají za účinné v případě, že rozdíl v odpovědi mezi léčenými zvířaty, která se dělí do skupin po 6 krysách a mezi kontrolními zvířaty, kterým se vstříkne pouze rozpouštědlo, je statisticky významný ve srovnání s výsledky získanými při použití standardních sloučenin, jako je kyselina acetylosalicylová v dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazon v dávce 33 mg/kg při perorálním podání.
Schopnost regulovat imunologickou reakci je možno stanovit farmakologickými testy, například in vitro stimulací proliferace lymfocytů krysího brzlíku, pěstovaných za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A), způsobem podle publikace V. J. Merluzzi a další, Journal Of Clinical and Experimental Immunology, svazek 22, str. 486 (1975). V této publikaci byly stanoveny čtyři úrovně stimulace aktivity lymfocytů (LSA) pro zkoumané látky ve srovnání s účinkem samotného Con A. Ty látky, které mají vyšší účinnost než Con A, ale nižší než levamisol, který je standardní látkou v této oblasti, dále ty látky, které mají účinnost stejnou jako levamisol a ty, jejichž účinnost je vyšší než účinnost levamisolu. Dostačuje však, jsou-li látky účinnější než konkanavalin A.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
479 g (3,96 mol) fenethylaminu (Eastman Scintillation Grade) se rozpustí v 3500 ml dieithyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává za stálého míchání bezvodý chlorovodík 10 minut a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se zchladí a roztokem se nechá probublávat chlorovodík 10 minut a pevný podíl se opět oddělí. Tento postup se opakuje tak dlouho, až při okyselení filtrátu bezvodým chlorovodíkem již nevzniká sraženina. Pevné podíly se smísí, vysuší se na vzduchu, vysuší se kysličníkem fosforečným ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 °/o získá 514 g fenethylaminhydrochloridu o teplotě tání 216 až 218 °C.
257 g (1,63 mol) fenethylaminhydrochloridu a 123,6 g (1,63 mol) thiokyanátu amonného se zahřívá na 160 °C ve 340 ml brombenzenu v dusíkové atmosféře. Po 90 minutách zahřívání se směs zchladí na teplotu místnosti a pak na 5 °C. Tento postup se opakuje s dalším podílem 257 g fenethylaminhydrochloridu. Pevné produkty se smísí, přidá se 1,5 litru vody a roztok se zfiltruje. Po překrystalování z isopropylalkoholu se tímto způsobem ve výtěžku 45 % získá 261,5 g N-fenethylthiomočoviny o teplotě tání 132 až 134 °C.
Příklad 2
225 g (1,25 mol) N-fenethylthiomočoviny a 250 g (1,25 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 1500 ml absolutní216927 ho ethanolu se zahřívá na teplotu varu * pod : zpětným chladičem: * 2,5 * hodiny v * dusíkové atmosféře. Pak :se rozpouštědlo * zahustí * * na 10 °/o původního objemu, reakční * směs * * se * zchladí na teplotu místnosti a pak na 0 * °C v : ledové lázni. Pevný podíl * se ** odfiltruje, znovu : se rozpustí v 2500 ml absolutního ethanolu a pak se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí * na objem 2000 ml a pak se zchladí na 0 °C. Tento postup se opakuje a po druhém překrystalování se pevný podíl oddělí a usuší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 81 % získá 365 g 2-fenethylamino-4-fenylithiazolhydrobromidu o teplotě tání 169 až 172 °C.
Analýza: Pro C^H^^S . HBr vypočteno:
56,50 % C, 4,74 % H, 7,68 % N;
nalezeno:
57,36 O/o : C, 5,04 % H, : 7,83 % N.
Příklad 3
140 g (0,779 mol) N-fenethylthiomočoviny a 225 g (0,82 mol) desylbromidu (Eastman Chem. Co) v 833 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 hodiny v dusíkové atmosféře, v průběhu reakce se přidá ještě 300 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zchladí na 10 °C, pevný podíl se zfiltruje, nechá se překrystalovat z absolutního ethanolu a vysuší se kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 83 % získá 281,0 g
27f^n,^tl^1^J^(ami^^no^4,,^-’C^iff^in^ltlh^<azoilhydr.obrorniíidu.o : teplotě * tání 171 až * 174 * * cg.
Analýza: * Pro * * * C23H20.N2S * . * HBr vypočteno:
63,14 °/o * C, 4,84 * % H, 6,40 * * % * N; nalezeno:
62,62 % C, 4,82 * 0%* H, 6,48; * N/
Příklad * 4
2,0 g (0,011 molj N-fenethylthiomočoviny a. 2;34:g* (0,011 * * mol) * a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co) v 10 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Pak se ethanol odstraní ve vakuu, přidá se přebytek ethylacetátu, pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným. Překrystalováním z absolutního ethanolu se ve výtěžku 70 % získá 2,86 g
5-mΌthy^2-Cfnethylamino-4-Cenylthiazoli * hydrobromidu o * teplotě* tání 172 * až * 175- * °C.
Analýza: Pro C18H18N2S . HBr vypočteno:
57,59 % C, 5,10 % H, 7,46 % * N; nalezeno:
57,67 θ* C, 5,11 * % H, 7,39 % * * N.
P r* í k 1 a d 5
Způsobem podle příkladů 1 a 2 je možno získat hydrohalogenidy následujících * sloučenin:
Sůl X R2 Ra Teplota * tání * °C
HBr fenyl p-methoxyfenyl vodík 135 až* 139 1
HC1 fenyl p-fluorfenyl vodík 163 * až * 165 ’
HBr p-bromfenyl fenyl vodík 171 * až 174;
HBr p-bromfenyl fenyl methyl; 150 až 151,5'
HBr p-methoxyfenyl fenyl vodík 169 * až* 171!
HBr p-meth^c^x^y^.fenyl fenyl methyl ' 149* * až * 150,6'
HBr p-methoxyfenyl fenyl fenyl 201 až 205
HC1 p-methoxyfenyl p-fluorfenyl vodík 156 * až''158‘
Po* * * překrystalování z isopropylalkoholu * a* vysušení kysličníkem * fosforečným * se * ve * výr těžku 38 °/o získá 38,26 g N-bienzylthiomočoviny o teplotě tání 160 1 až; * 16'3 ’ °C.
Příklad 7
2,0 g (0,012 mol) N-benzylthiomačovinyv a 2(07 *' g * [0,012: mol) * a-c:h:loEip-Cfu(DгacetOc
Příklad 6 g (0,6 mol) benzylaminhydroc-hloridu (Pfaltz a * Bauer Co.) * a 50 * * g (0,66 mol) thiokyanátu amonného ve 140 ml brombenzenui se zahřívá* na:’· 155 *°C po dobu 20 *'minut, za vzniku žlutobílé suspenze. Po zchlazení se zfiltrovaný pevný podíl třikrát promyje vodou a třikrát * isopropylalkoholem.
fenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethánolli se zahřívá na teplotu varu pod zpětným čhladičéih 2 hódihý v dusíkové atmosféře. t?o zchlazení se peVhý podíl odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 91 % získá 3,47 g 2-benzylamino -4-(p-fluorfenyl Jthiazolhydrochloridu o teplotě tání 192 až 195 °C.
nalezeno:
59,64 % C, 4,38 % H, 8,62 % N.
Příklad 8
Způsobem podle příkladu 6 a 7 je možno získat hydrahalogenidy následujících sloučenin:
Analýza: Pro C16H13N2SF . HC1 vypočteno:
Sůl X r2 R3 Teplota (tání
HBr fenyl fenyl fenyl 250 až 252
HBr fenyl p-methoxyfenyl vodík 155 až 157
HBr fenyl p-chlorfenyl vodík 211 až 212
HBr fenyl fenyl methyl 157 až 160
.7/8 fenyl 2,5-dimethoxyfenyl vodík 159 až 161
HBr
HBr fenyl p-methylfenyl vodík 155 až 159
HBr fenyl thienyl vodík 100
7/8 p-fluorfenyl fenyl vodík 84 až 85
HBr
.· ЦВГ p-fluorfenyl fenyl fenyl 225 až 227
.· HC1 p-fluorfenyl p-fluorfenyl vodík 154 až 158
HBr p-chlorfenyl fenyl vodík 176 až 180
HBr p-chlorfenyl fenyl methyl 148 až 151
Příklad 9 P ř íklad 10
°c g (0,265 mol] 2-thenylaminu (Fairfield Chemical Co.) se rozpustí ve 400 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C v ledové lázni. Pak se nechá roztokem probublávat bezvodý chlorovodík 5 minut. Výsledný pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 61 θ/οΙ získá 26,7 g 2-thenylaminhydrochloridu o teplotě tání 186 až 190 °C.
13,35 g (0,089 mol) 2-thenylaminhydrochloridu a 7,4 g (0,089 mol) thiokyanátu amonného ve 20 ml brombenzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut. Reakční směs se zchladí a zfiltrovaný pevný podíl se třikrát promyje vodou. Po překrystalování z chloroformu a vysušení kysličníkem fosforečným se ve výtěžku 33 % získá 5,0 g N-thenylthiomočoviny o teplotě tání 99 až 101 °C.
Analýza; Pro C6H8N2S2 vypočteno: v
41,83 % C, 4,68 % H, 16,26 % N; nalezeno* ? * ir · 1 f
41,56 o/o C, 4,58 P/o] H, 16,07 % N.
2,0 g (0,0116 mol) N-thenylthiomočoviny a 2,3 g (0,0116 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladí a ethanol se odstraní ve vakuu. Odparek se rozpustí v horkém isopropylalkoholu a zředí se diethyletherem, čímž vznikne olejovitá kapalina. Diethylether se slije, olejovitá kapalina se rozpustí v malém množství ethanolu a roztok se zchladí. Výsledný pevný podíl se zfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, Čímž se ve výtěžku 78 % získá 3,20 g 2-thenylamino-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 115 až 118 °C.
Analýza: Pro C14H12N2S2 . HBr vypočteno:
47,58 % C, 3,71 o/o H, 7,93 % N; Пя1р7РПП*
47,75 ψοί C, 3,74 .Ο/ο.*·Ηρ 7,9θ'.0/ο N.
Příklad 11
0,80 g (0,0046 mol) N-thenylthiomočoviny a 0,80 g (0,0046 mol) a-chlor-p-fluoracetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 90 minut. Po zchlazení se ethanol odstraní ve vakuu a pevný podíl se rozetře s ethanolem, zfiltruje a suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 56 % získá 0,848 g 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyljthiazolhydrochloridu o teplotě tání 184 až 187 °C.
Analýza: Pro C14HUN2S2F . HC1 vypočteno:
51,45 % C, 3,70 % H, 8,57 % N; nalezeno:
51,41 % C, 3,63 H, 8,39 % N.
Příklad 12
Způsobem podle příkladů 10 a 11 je možno připravit hydrohalogenidy následujících sloučenin:
R3
Sůl r2 R3 Teplota tání °C
HBr p-methoxyfenyl vodík 154 až 158
HBr fenyl methyl 179,5 až 181,5
HC1 thienyl vodík 137 až 142
Příklad 13
25,0 g (0,257 mol) furfurylaminu (Pfaltz a Bauer Co.) se rozpustí v 1300 ml diethyletheru a zchladí na 0 °C v ledové lázni. Roztokem se nechá probublávat bezvodý chlorovodík tak dlouho, až se již netvoří sraženina. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž-se ve výtěžku 97 % získá 33,46 g furfurylaniinhydrochloridu o teplotě tání 147 až 149 °C, : :
33,46 g (0,250 mol) furfurylaminhydrochloridu a 38,14 g (0,501 mol) thiokyanátu amoného v 71 ml brombenzenu se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 minut a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční; směs se smísí s roztokem 125 ml vody a 100 ml ethylacetátu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zředí na celkový objem 500 ml ethylacetátu a 350 ml vody a vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci se organická vrstva odpaří dosucha a brombenzen se odstraní ve vakuu. Výsledný pevný podíl se rozdrtí v hmoždíři a jemné částice se smísí s diethyletherem к odstranění zbytku brombenzenu. Pák sé pevný podíl oddělí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 30 proč, získá 12,06 g N-furfurylthiomočoviny o teplotě tání 80 až 91 °C.
Analýza: Pro C6H8N2OS ; vypočteno:
46,14 ,% C, 5,16 % H, 17,93 % N;
nalezeno*
46,91 0/d C, 4,90 % H, 17,57 %. N. ,
Příklad 14 . 0,82 g (0,005 mol) N-furfurylthiomočoviny a 1,07 g (0,005 mol) a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá hustá hnědá olejovitá kapalina, která se rozetře pětkrát, vždy s 35 ml ethylacetátu, při teplotě varu tohoto rozpouštědla pod zpětným chladičem. Pak se objem ethylacetátu sníží odpařením na 25 ml a roztok se zchladí na teplotu místnosti. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 33 % získá 0,585 g 2-furfurylamino-5-methyl-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 150 až 153 °C.
Analýza: Pro Cí5H14N2OS . HBr vypočteno:
51,29 % C, 4,30, % H, 7,97 % N; ΤΊ 1 /Л· (’·*
51,97 % C, 4,47 % H, 8,42 % N.
P ř í к 1 a d 1 5
Způsobem podle příkladů 13 a 14 je možno získat hydrohalogenidy následujících sloučenin:
1S
NH-Cř^—
218'9'27
Sůl r2 R3 Tepltoartání °i
HBr fenyl vodík 123 až. 126.
HBr fenyl fenyl 192:až.194
Příklad 16
25,0 g [0,136 mol) difenylmethylaminu (Metheson, Coleman a Bell Co.) se rozpustí v 660 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává 10 minut bezvodý chlorovodík a v průběhu této doby se také přidá ještě 300 ml diethyletheru. Sraženina se oddělí filtrací, promyje . se . diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž· se ve výtěžku 95 '% získá 28,3 g . difenylmethylaminhydrochloridu · o · · teplotě tání 303 až 310 . · °C za rozkladu.
28,3 g (0,129 mol) difenylmethylaminhydrochloridu a 9,81 g . (0,129 mol) thiokyanátu amonného ve 37 ' ml ' brombenzenu . se zahřívá . na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3,5 hodiny · a pak· se zchladí na teplotu místnosti. Pevný podíl se · oddělí filtrací’ a '· dvakrát rozetře1 s 200 ml·' vody. Pak ' se pevný; podíl ' rozpustí v - 850 ' ml ' ethanolu, zfiltruje ' a odpaří ' na objem 350 ml. Po zchlazení se pevný podíl' odfiltruje, promyje se ethanolém a suší ve vakuu · kysličníkem fosforečným čímž se' ve ' výtěžku 5'6' % ' získ-á’ 14,72 g· difenytóie- thyljthiomočoviny o teploté tání 216až 217,5·''· stupňů Celsia.
Analýza: ' Pro 'C2.7H24N2S vypočteno'·
79,37 % ' C, 5,92' % H, 6,86 %l ' N; nalezeno:
79,84 ' O/o C, 6,05 % ' H, 6,93 ' % ' - N.
P řík la d- 17
1,21 g (0,005 mol) N,N‘-bis-(difenylmethyl jthiomočoviny a 1,21 . g ' (0,005' mol) desylchloridu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na: teplotu varu pod ' zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení se reakční směs odpaří dosucha, výsledná olejovitá kapalina se smísí se 40 ml diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje, zchladí a· suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž' se. ve výtěžku 75' %' získá 1,01’ g'4^;5-dífényl-^-difěnylmethyiaminothiazolhydrochloridu o teplotě tání 195 až 19'8'·- °C.
Analýza: Pro C28H22N2S . HC1 vypočteno:
73,91 % C, 5,09 % H, 6,16 % N; nalezeno:
73,12 % C, 5,28 % H, 6,06 N.
Příklad 18
Způsobem podle příkladů 16 a 17 je možno připravit také 4-fenyl-2-difenyimethylaminothiazolhydrobromld o teploté-lání 166 až 168 °C.
Příklad 19 g (0,184 mol) N-fenylethylendiaminu (Aldrich Chem? Co?) se rozpustí v diethyletheru,. roztok se, zchladí na 0 °C ' a necháse jím probublávat bezvodý chlorovodík tak · dlouho,· až, již nevzniká sraženina? Pievný podíl se odfiltruje, . vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve.· výtěžku . 98 % i získá· 31,2/gN-if ěnylethylendiaminhydrochloridu.
31,2 g (0,149 mol) N-fenylethylendiamin- hydrochloridu a..· 11,3;gc- (0,149 mol] thlokyanátu amonného v 31 ml brombenzenu se· zahřívá'· na: teplotu: varu- pod zpětným·. chladičem· v dusíkové atmosféře- 2! hodiny. Pb zchlazení se pevný podíl' odfiltruje a 'brombenzen se odstraní z. filtrátu:, ve' vakuu: . Výsledný pevný podíl se .- míchá, s 290: ml vody, zfiltruje' ' a rozpustí v· horkém' isopropylalkoholu. Pb zchlazení se ' pevný' podíl ' oddělí filtrací ' a vysuší kysličníkem . fosforečným, čímž se ve ' výtěžku. 8‘ % získá! 2,8 ' g· N-(2‘-anllmoethyl)tIíiomočoviny o' teplotě: tání 137 až 140 °C.
Analýza: Pro· · CgH^N^S >
vypočteno:
55,35' % ' C, ' 6,71 ' % H,! 21,52 %. N; nalezeno:
55,64 %-C 6,75ď% 'H, 21,G3<®/ft<'NJ
Pří '-klad 2 0
0,90 g (0,0046 mol) ' NHZM®nИlroetl/í).’ thloTnačoviny a 0,92 g (0,0046 mol) ια-bromacetefenonu ' (Aldrich Chem.· Co.)'v^^6-ml'absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu va216927 ru pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 2 hodiny.
Pak se reakční směs zchladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v horkém ísopropylalkoholu, roztok se zfiltruje a zchladí. Pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 73,5 % získá
1,25 g 2-(2‘-anilinoethylamlno)-4-fenylthiazolu o teplotě tání 161 až 165 °C.
Analýza: Pro Č17H17N3S . HBr vypočteno:
54,24 % C, 4,82 % H, 11,16 % N; nalezeno:
54,51 '% C, 4,59 %| H, 11,02 % N.
Příklad 21
Způsobem podle příkladů 19 a 20 je možno vyrobit také hydrohalogenidy následujících sloučenin:
Sůl
NH-CHžCHžNH
R3
Teplota tání °C
HC1 fenyl
HBr fenyl fenyl 139 až 143 methyl 133 až 136
Příklad 22
Účinnost aminothiazolů z příkladů 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 a 21 na řízení imunologické reakce byla hodnocena jejich schopností in vitro stimulovat proliferaci lymfocytů buněk krysího brzlíku, za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A) způsobem, popsaným v publikaci V. J. Merluzzi a další, Journal of Clinical and Experlmental Immunology, sv. 22, str. 486 (1975). Buňky byly odvozeny od myších samců kmene C57 Bl/6 ve stáří 6 až 8 týdnů z Jackson Laboratories of Bar Harbor, Maine a Con A byl získán od Sigma Chemicals of St. Louis, Missouri. Každá buněčná kultura, sestávající z 0,10 ml zásobního roztoku brzlíkových buněk, 0,05 ml Con A ve formě zásobního roztoku a 0,05 ml roztoku zkoumané látky, byla pro každou koncentraci účinné látky prováděna čtyřikrát, přičemž byla měřena proliferace buněk po 48 hodinách inkubace při teplotě 37 °C tak, že ke každé kultuře bylo přidáno určité množství 3H-thymidinu (0,01 ml, specifická aktivita 7,03.10-10 s-1/mM, získaný od Schwarz-Mann, lne. of Orangeburg, N. Y.), načež se stanoví včlenění 3H-thymidinu do buněčné desoxyribonukleové kysellny (DNA) stanovením radioaktivity při použití kapalinového scintilačního počítače. Výsledky, získané tímto způsobem se vyjadřují kvantitativně jako průměrný počet impulsů za minutu (cpm) 3H-thymidinu, včleněného do kultury, přičemž každá zkouška sé opět provádí čtyřikrát. Toto čtyřnásobné stanovení se provádí pro čtyři odlišné koncentrace zkoumaných látek v rozmezí 0,02 až 50 jtg/ml. Na tomto podkladu bylo možno stanovit čtyři různé úrovně účinnosti při testu na stimulaci lymfocytů (LSA) a tyto úrovně byly definovány svrchu uvedeným způsobem.
Účinnost, rovná samotnému Con A (6000 + 300 cpm) byla hodnocena jako negativní nebo 0. Účinnost vyšší než Con A, avšak nižší než účinnost levamísolu (10 000 + 700 cpm) byla hodnocena jako +. Účinnost, rovná účinnosti levamísolu (22 000 + 900 cpm) byla hodnocena jako +1+ a účinnost vyšší než účinnost levamísolu (27 000 + 1000 cpm) byla hodnocena jako +Ч-+. LSA účinnost pro všechny Sloučeniny popsané v příkladech byla +++'.
Příklad 23
Protizánětlivá účinnost aminothiazolů podle vynálezu byla stanovena při použití standardního testu na otok krysí tlapky po aplikaci karageninu způsobem, popsaným v publikaci C. A. Winter a další, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Sloučeniny byly podány perorálně ve formě svých svrchu uvedených hydrohalogenidových solí v dávce 33 mg/kg. Výsledky, získané tímto způsobem jsou uvedeny v následující tabulce jako percentuální inhibice tvorby otoku, kterou bylo možno dosáhnout pomocí zkoumané látky ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty, kterým byl podán pouze vodný rozitok bez účinné látky.
u
216827
R1 R2 R3 HZ % --inhibice r-otoku (33 - mg/kg perorálně)
benzyl fenyl fenyl HC1 33
4-fluorbenzyl fenyl vodík HBr 41
2-thenyl 4-fluorfenyl vodík HBr 49
2-fenethyl fenyl vodík HBr 47
2-fenethyl fenyl fenyl HBr 48
4-methoxyfenethyl 4-fluorfenyl vodík HBr 29

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    i. Způsob výroby nových aminothiazolových derivátů obecného vzorce I kde
    Rt - znamená některou ze skupin — (CH2)2-X, —CH2—CH2—NH—X a -(CH2)mY, kde
    X - znamená . - - fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem . ze -skupiny - alkyl o 1 - až 3 . atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl . o 1 až -3 ' -atomech uhlíku, - atom chloru, - bromu a - fluoru,
    Y znamená - -thienyl, - popřípadě substituovaný jedním substituentem, - furyl, popřípadě - substituovaný - jedním substituentem, kde těmito -substituenty jsou vždy alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu - nebo fluoru, m znamená - celá čísla 1 nebo 2,
    R2 - .znamená fenyl, thienyl nebo - monosubstituovaný - fenyl, ' - jehož substituent -se -volí ze skupiny alkyl o- 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 -až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru a
    R3 znamená atom vodíku, -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě -substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až -3 atomech uhlíku, . alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s - . kyselilnami, - - vyznačující - se -tím, že se -uvede v -reakci příslušně substituovaná - N-aťalkylthiomočovina -obecného vzorce
    S
    II
    RfNHCNHa, kde
    Rt má svrchu uvedený význam, nebo - v případě, že Rj ' -znamená - skupinu
    X
    Z —CH , \
    X kde X má svrchu uvedený --význam, bis-substituovaná - N-aralkyl^l^t^:^^močovina obecného vzorce
    S
    II
    R1NHCNHR1, kde
    Rj- má -svrchu uvedený význam, s a-halogenkarbonylovou -sloučeninou - obecného vzorce
    R2COCH(Z)R3, kde
    Ra a R3 má svrchu - uvedený význam a
    21 22
    Z znamená atom halogenu, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v n-alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku při teplotě 50 až 175 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako n-alkanolu užije ethanolu.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky, v níž R r znamená skupinu —(CH2)2—x·
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se užije výchozí ' látky, v níž R2 je fenyl a R3 atom vodíku.
CS793728A 1978-06-02 1979-05-30 Method of making the new aminothiazole derivatives CS216927B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91183078A 1978-06-02 1978-06-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216927B2 true CS216927B2 (en) 1982-12-31

Family

ID=25430923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793728A CS216927B2 (en) 1978-06-02 1979-05-30 Method of making the new aminothiazole derivatives

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5936988B2 (cs)
AR (1) AR226285A1 (cs)
AT (1) AT373248B (cs)
AU (1) AU511242B2 (cs)
BE (1) BE876732A (cs)
CA (1) CA1117949A (cs)
CH (1) CH639653A5 (cs)
CS (1) CS216927B2 (cs)
DD (1) DD144055A5 (cs)
DE (1) DE2922523C2 (cs)
DK (1) DK150068C (cs)
EG (1) EG14354A (cs)
ES (1) ES481220A1 (cs)
FI (1) FI68820C (cs)
FR (1) FR2427333A1 (cs)
GB (1) GB2022085B (cs)
GR (1) GR73142B (cs)
HK (1) HK66487A (cs)
HU (1) HU180045B (cs)
IE (1) IE48426B1 (cs)
IL (1) IL57450A (cs)
IT (1) IT1121238B (cs)
KE (1) KE3459A (cs)
LU (1) LU81349A1 (cs)
MY (1) MY8500318A (cs)
NL (1) NL178421C (cs)
NO (1) NO150760C (cs)
NZ (1) NZ190623A (cs)
PH (1) PH17020A (cs)
PL (1) PL117515B1 (cs)
PT (1) PT69718A (cs)
SE (1) SE438333B (cs)
SG (1) SG56184G (cs)
SU (1) SU843746A3 (cs)
YU (1) YU40997B (cs)
ZA (1) ZA792729B (cs)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57501565A (cs) * 1980-10-24 1982-09-02
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
DE3264595D1 (en) * 1981-01-08 1985-08-14 Mitsui Toatsu Chemicals N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57116067A (en) * 1981-01-12 1982-07-19 Sankyo Kagaku Kk Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use
WO1982002386A1 (en) * 1981-01-13 1982-07-22 Sakano Isao Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same
US4501750A (en) * 1981-01-13 1985-02-26 Mitsui Toatsu Kaguku Kabushiki Kaisha Thiazole compounds, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing the thiazole compounds
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
DE3227329A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen
WO1986003203A1 (fr) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derives de thienylthiazole
FR2581063B1 (fr) * 1985-04-30 1987-07-17 Chauvin Blache Lab Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS63152368A (ja) * 1986-06-03 1988-06-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
JPH0753666B2 (ja) * 1987-09-14 1995-06-07 久光製薬株式会社 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤
CA2065399C (en) * 1989-08-09 2001-07-31 Stephen George Szirmai Producing electrosuspensions
WO1992015570A1 (fr) * 1991-03-07 1992-09-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Nouveau derive de diphenylthiazole
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2001237401B2 (en) * 2000-03-01 2006-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
WO2003015777A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1432698A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors
DE60328161D1 (de) 2002-01-11 2009-08-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkoholderivat oder phosphonsäurederivat und diese enthaltende medizinische zusammensetzung
EP1555264A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
EP1879575A2 (en) * 2005-05-09 2008-01-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use
KR20080091369A (ko) 2006-01-18 2008-10-10 암젠 인크 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물
US7897619B2 (en) 2007-07-17 2011-03-01 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
US7919504B2 (en) 2007-07-17 2011-04-05 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
WO2012170951A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN110590785B (zh) * 2019-09-23 2021-02-02 武汉大学 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458526A (en) * 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PH17020A (en) 1984-05-11
JPS54160369A (en) 1979-12-19
HU180045B (en) 1983-01-28
GB2022085A (en) 1979-12-12
PL216030A1 (cs) 1980-03-10
GR73142B (cs) 1984-02-09
DE2922523A1 (de) 1979-12-06
AU511242B2 (en) 1980-08-07
DE2922523C2 (de) 1982-10-21
FI791754A7 (fi) 1979-11-26
FI68820B (fi) 1985-07-31
MY8500318A (en) 1985-12-31
LU81349A1 (fr) 1979-12-07
ZA792729B (en) 1981-03-25
KE3459A (en) 1984-10-12
ES481220A1 (es) 1980-09-01
IL57450A (en) 1982-11-30
HK66487A (en) 1987-09-25
PL117515B1 (en) 1981-08-31
PT69718A (en) 1979-07-01
IT1121238B (it) 1986-03-26
YU128879A (en) 1982-10-31
IE791069L (en) 1979-12-02
FR2427333B1 (cs) 1983-05-20
ATA401679A (de) 1983-05-15
CH639653A5 (fr) 1983-11-30
IT7923228A0 (it) 1979-06-01
NO150760C (no) 1984-12-12
SE438333B (sv) 1985-04-15
GB2022085B (en) 1983-01-12
EG14354A (en) 1984-06-30
NL7904337A (nl) 1979-12-04
JPS5936988B2 (ja) 1984-09-06
IE48426B1 (en) 1985-01-23
DK177679A (da) 1979-12-03
NL178421C (nl) 1986-03-17
BE876732A (fr) 1979-12-03
NO791831L (no) 1979-12-04
SE7904798L (sv) 1979-12-03
DK150068B (da) 1986-12-01
SG56184G (en) 1985-03-08
SU843746A3 (ru) 1981-06-30
NZ190623A (en) 1984-07-06
AU4763479A (en) 1979-12-06
YU40997B (en) 1986-10-31
DD144055A5 (de) 1980-09-24
FR2427333A1 (fr) 1979-12-28
AT373248B (de) 1983-12-27
NL178421B (nl) 1985-10-16
IL57450A0 (en) 1979-09-30
AR226285A1 (es) 1982-06-30
CA1117949A (en) 1982-02-09
FI68820C (fi) 1985-11-11
NO150760B (no) 1984-09-03
DK150068C (da) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216927B2 (en) Method of making the new aminothiazole derivatives
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
EP0161841B1 (en) 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
JPS6320231B2 (cs)
HU182461B (en) Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives
US4217355A (en) Amide therapeutic agents
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
US4522943A (en) Chemical compounds
US4307106A (en) Aminothiazoles
JPH0641465B2 (ja) ベンゾチアジンジオキシド誘導体
US4526973A (en) Chemical compounds
US4395553A (en) Chemical compounds
EP0099122A2 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
HU182645B (en) Process for preparing n-cyano-n&#39;-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n&#39;&#39;-alkinyl-guanidine
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
HU176328B (en) Process for preparing isothiocarbamide derivatives
KR820000848B1 (ko) 아미노 티아졸류의 제조방법
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
JPS6410512B2 (cs)
US3539585A (en) 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity