CS216927B2 - Method of making the new aminothiazole derivatives - Google Patents
Method of making the new aminothiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS216927B2 CS216927B2 CS793728A CS372879A CS216927B2 CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2 CS 793728 A CS793728 A CS 793728A CS 372879 A CS372879 A CS 372879A CS 216927 B2 CS216927 B2 CS 216927B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- carbon atoms
- hydrogen
- mol
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových aminothiazolových derivátů, vhodných pro léčbu zánětů a také jako regulátoru imunologické odpovědi.
Je známa celá řada sloučenin s protizánětlivých účinkem, například kortikosteroidy, fenylbutazon, indometacin, a různé
3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-karboxamid-l,l-dioxidy, například ty, které byly popsány v US patentu č. 3 591 584. Tyto sloučeniny mají své použití při zánětech kloubů a jiných zánětlivých onemocnění, například při reumatoidní arthritidě. Tato onemocnění je možno léčit také podáním látek, řídicích imunologickou odpověď jakou je levamisol, popsaný například v publikacích Arthritis Rheumatism, 20, 1445 (1977) a Lancet, 1, 393 (1976).
Při snahách nalézt nové a výhodnější léčivé látky pro léčbu uvedených onemocnění bylo nyní zjištěno, že nové deriváty aminothiazolu mají zvláště výhodné farmakologické účinky, zejména proto, že mají i protizánětlivý účinek a řídicí účinek na imunologickou odpověď těla. Z tohoto důvodu jsou tyto látky zvláště vhodné pro použití při reumatoidní arthritidě a jiných stavech, kde má dojít k léčbě zánětu a řízení imunologické reakce současně.
Syntéza omezeného počtu 2-arylalkylami2 nothiazolů byla popsána. Například příprava 2-fenethylaminothiazolu byla popsána v Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-benzylaminothiazolu v J. A. C. S., 74, 2272 (1952) a 2-benzylamino-4-fenyIthiazolu v J. Ind. Chem. Soc., 44, 57 (1967). V těchto publikacích se však nepopisuje žádný farmakologický účinek uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů aminothiazolu, které jsou cenné jako, protizánětlivé látky a jako látky, řídicí imunologickou reakci těla. Tyto sloučeniny je možno vyjádřit obecným vzorcem I R2~7~^ m
kde
Rx znamená některou ze skupin
X /
—CH ,
X
- (CH2)2-X, —CH2-CH2-NH-X a — (CH2)mY, kde
X znamená fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu a fluoru,
Y znamená thienyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, furyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem, kde těmito substituenty jsou vždy alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, m znamená celá čísla 1. nebo 2,
R2 znamená . fenyl, thienyl nebo monosubstituvaný fenyl, jehož substituent se volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru a
R3 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru.
Výhodnými významy R2 jsou fenyl a p-fluorfenyl, výhodnými významy R3 je atom vodíku a fenyl.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby, z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí, svrchu uvedených sloučenin s kyselinami.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, . v nichž Rj znamená skupinu — (CH2)2—X. Nejvýhodnější jsou ty látky, v nichž X znamená fenyl nebo p-methoxyfenyl, Ra znamená fenyl nebo p-fluorfenyl, R3 znamená fenyl, methyl nebo atom vodíku, včetně 2-fenethylamino-4-fenylthiazolu, 2-fenethylamino-4,5-difenylthiazolu a 3-fenethylamino-5-methyl-4-fenylthiazolu.
Další zajímavou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu —(CH2)m—Y, zvláště v případě, že m . = 1. Výhodnými skupinami ve významu Y jsou thienyl a furyl, a to zvláště v případě, že R2 znamená fenyl nebo p-fluorfenyl a R3 znamená atom . vodíku, methyl nebo fenyl.
Další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou látky, v nichž Rj znamená skupinu
X —CH \
X a z nich zvláště ty sloučeniny, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl . a R3 znamená atom vodíku nebo fenyl.
Další skupinou cenných sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, v nichž Rt znamená skupinu — CH2—CH2—NH—X a z nich zvláště ty, v nichž X znamená fenyl, R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické přípravky, které obsahují nový derivát aminothiazolu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinou spolu s farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. Výhodnými přípravky jsou ty, které . obsahují svrchu uvedené výhodné sloučeniny, a to zejména 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyl)thiazol (thenyl = = C4H3SCH2) nebo 2-[p-methoxyfenethylaminoJ-4-(p-f luorf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli těchto látek s kyselinami.
Přípravky s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno léčit reumatoidní arthriti·du tak, že se nemocnému podá účinná antiarthritická dávka nového derivátu . . amino·thiazolu, zejména některé ze svrchu .uvedených výhodných sloučenin, zvláště 2-fenethylamino-4-fenylthiazol, 2- (p-methoxyfenethylamino] -4- (p-fluorf enyl Jthiazol nebo . 2-thenylamino-4-( p-f lourf enyl Jthiazol nebo z farmaceutického . hlediska přijatelné adiční soli některé z těchto látek s kyselinou.
Nové deriváty aminothiazolu podle vynálezu se vyrábějí z příslušně substituované N-arylthiomočoviny obecného vzorce
S
RiNHCNHa, kde
Rj. má svrchu uvedený význam.
Tyto výchozí látky je možno snadno připravit ze známých a snadno dostupných aminů · obecného. vzorce
RiNH2, kde
Rt má svrchu uvedený význam.
Například v případě, . že skupina Rt znamená .skupinu —(C^h—X, užije . se příslušně substituovaný fenethylamin. Odpovídající thienylanalogy a furylanalogy těchto aminů je nutno užít v případě výroby těch sloučenin, v nichž Rt znamená skupinu -ÍCH2)mY.
V případě, že Rj znamená . skupinu
X Z —CH \
X je nutno užít jako výchozích . látek. nesubstituovaný nebo substituovaný . difenylmethylamin, kdežto v případě, že R má znamenat skupinu — CH2—CH2—NH—X, je nutno užít nesubstituované nebo substituované n-fenethylendiaminy. Ve všech svrchu uvedených 'skupinách mají X, Y a m svrchu uvedený význam. Výchozí amin se nejprve převede na odpovídající hydrochlorid nebo hydrohalogenid reakcí s chlorovodíkem nebo jiným halogenovodíkem, a to obvykle tak, že se tento halogenovodík probublává v plynném stavu roztokem aminu v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v etheru, například v die-thylethe.ru při teplotě —10 až 10 °C. Hydrohalogenid aminu se pak uvede v reakci s thiokyanátem amonným nebo s thiokyanátem alkalického kovu, například thiokyanátem draselným v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v aromatickém rozpouštědle, například brombenzenu, chlorbenzenu, xylenu a podobně, čímž vzniká žádaná N-aralkylthiomočovina. Reakce se s výhodou provádí' v atmosféře inertního plynu, například v dusíkové atmosféře pří teplotním rozmezí 110 až 250 °C, s výhodou při teplotě 150 až 200 stupňů Celsia, například při teplotě varu v brombenzenu pod 'zpětným chladičem. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 30 minut až 6 hodin v závislosti na použité reakční teplotě, obvykle v průběhu 1 až 3 hodin při teplotě 150 až 200 °C. V případě, že se připravuje N-aralkylthiomočovina svrchu uvedeným způsobem, dochází obvykle i ke tvorbě malého množství bis-aralkylsubstituované thiomočoviny, avšak tento vedlejší produkt je možno snadno oddělit od žádaného monosubstituovaného produktu, například překrystalováním. Bylo však zjištěno, že při reakci substituovaných nebo nesubstituovaných difenylmethylaminhydrohalogenidň s thiokyanátem amonným vzniká převážně bis-substituovaná thiomočovina, i když je možno získat i malé množství monosubstituovaných sloučenin a po izolaci užít jako výchozí látky pro nové aminothiazoly. Bylo však · rovněž prokázáno, že bis-substituované deriváty thiomočoviny je možno užít jako výchozí látky pro· tvorbu žádaných difenylmethylaminothiazolů podle vynálezu, protože se tyto deriváty rozkládají přímo v reakční směsi, za vzniku monosubstituovaných sloučenin.
Příslušná N-aralkylthiomočovina se převádí na 'žádaný aminothiazol reakcí s příslušně substituovaným α-halogenketonem nebo aldehydem obecného vzorce
R2COCH(Z)R3, kde
R2 a R3 mají svrchu uvedený význam a
Z znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo·' bromu.
Například v případě, že R2 znamená fenyl a R3 znamená atom vodíku, je možno užít 'a-bromacetofenon, kdežto v případě, že
R2 i R3 znamenají fenyl, je nutno užít ' příslušný ' desylhalogenid [desyl = — C6H5COCH(C6H5j], ' například 2-chlor-2-fenylacetofenon.
Stejným způsobem je možno volit další - a-halogenketony nebo aldehydy, aby bylo . možno ' získat žádané významy substituentů R2 a R3 na thiazolovém kruhu. ' Reakce ' se provádí v inertním organickém rozpouštědle, obvykle v n-alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku, s výhodou v absolutním ethanolu. Užívá se reakčních ' teplot v rozmezí '50 až 175 °C, s výhodou se postup provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla ' pod zpětným chladičem. Reakce se s výhodou provádí v atmosféře inertního 'plynu, 'například dusíku nebo jiného' inertního plynu. Reakce je obvykle dovršena v průběhu 1 . až 15 ' hodin v závislosti na použité teplotě, . například v průběhu 1 až 4 hodiny v případě, že se ' užije ethanolu a postup se provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem. Žádaná látka se získá ve formě hydrohalogenidu, a volná zásada se pak připraví ze soli běžným způsobem, například působením přebytku zásady, jako hydroxidu nebo uhličitanu alkalického. . kovu, s následnou extrakcí žádaného volného aminothiazolu vhodným organickým rozpouštědlem, například etherem jako diethyletherem.
Do -oboru vynálezu spadají rovněž z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli ' nových aminothiazolů s kyselinami, které je možno snadno připravit tak, že se volná zásada uvede ve styk s anorganickou nebo organickou kyselinou ve vodném roztoku nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Pevnou sůl je pak možno získat jejím - vysrážením nebo odpařením rozpouštědla. Z farmaceuticky přijatelných adičních solí . s kyselinami je možno uvést například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrogensíran, dusičnan, fosforečnan, octan, mléčnan, maleát, fumarát, šťavelan, citronan, vinan, jantaran, glukonát, methansulfonát a podobně.
Nové aminoithiazoly podle vynálezu a jejich z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami jsou cennými ; protizánětlivými látkami a regulátory imunologické reakce u teplokrevných živočichů. Kombinace protizánětlivého účinku .·. a regulace imunologické reakce je zvláště cenná, například při léčbě reumaloldní arthritidy a jiných onemocnění, spojených s nedostatkem imunity a doprovázených zánětem. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu na jedné straně odstraňují bolest a otok a na druhé straně příznivě ovlivňují imunologickou reakci a tím zlepšují poruchy imunity. Sloučeninami podle vynálezu je ' tedy možno léčit reumatoidní arthritidu u teplokrevných živočichů tak, že se těmto živočichům podává účinné množství aminothiazolu podle vynálezu nebo jeho z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli s kyselinami. Sloučeniny podle vynálezu se podávají běžným způsobem, například perorálně nebo parenterálně v dávkách 0,1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 0,15 až 15 mg/kg a den. Optimální dávka pro jednotlivce se stanoví podle závažnosti choroby, obvykle se nejprve podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují až do stanovení nejvhodnější dávky. Tato dávka se mění podle typu sloučeniny a povahy onemocnění.
Farmaceutické přípravky obsahují sloučeninu, vyrobenou způsobem podle vynálezu nebo její z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Vhodným nosičem je z tohoto hlediska inertní pevné ředidlo a sterilní vodné nebo organické roztoky. V těchto přípravcích je účinná látka přítomna v množství, dostatečném к vyvolání žádaného účinku. Při perorálním podání je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu mísit s pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem za vzniku kapslí, tablet, prášku, sirupu, roztoku, suspenze a podobně. Farmaceutické přípravky mohou popřípadě obsahovat ještě další složky, například vonné látky, sladidla, pomocná rozpouštědla a podobně.
Pro parenterální podání se tyto látky mísí se sterilním vodným nebo organickým prostředím, za vzniku injekčních roztoků nebo suspenzí. Je například možno užít roztoku aminothiazolů v sezamovém nebo arašídovém oleji, ve směsi vody a propylenglykolu stejně jako vodné roztoky ve vodě rozpustných adičních solí s kyselinami. Tyto injekční roztoky je pak možno podávat nitrožilně, intraperitoneálně, podkožně nebo nitrosvalově, nejvýhodnější je nitrožilní nebo intraperotoneální podání. Pro místní léčbu zánětu je možno uvedené látky podávat také místně, ve formě mastí, krémů, past a podobně běžným způsobem.
Účinnost sloučenin podle vynálezu proti zánětu je možno stanovit běžnými farmakologickými [testy, například testem s otokem krysí tlapky po působení karageninu, podle publikace C. A. Winter a další, Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Při tomto testu se protizánětlivá účinnost stanoví jako procentuální inhibice tvorby otoků zadní [tlapky samců bílých krys o hmotnosti 150 až 190 g, který vzniká po subplantární injekci karageninu. Karagenin se vstříkne ve formě 1% vodné suspenze hodinu po perorálním podání zkoumané látky, která se obvykle podá ve formě vodného roztoku nebo suspenze. Tvorba otoku se pak stanoví 3 hodiny po injekci karageninu srovnáním počátečního objemu tlapky a jejího objemu po 3 hodinách. Hodnotí se vzestup objemu 3 hodiny po injekci karageninu. Sloučeniny se pokládají za účinné v případě, že rozdíl v odpovědi mezi léčenými zvířaty, která se dělí do skupin po 6 krysách a mezi kontrolními zvířaty, kterým se vstříkne pouze rozpouštědlo, je statisticky významný ve srovnání s výsledky získanými při použití standardních sloučenin, jako je kyselina acetylosalicylová v dávce 100 mg/kg nebo fenylbutazon v dávce 33 mg/kg při perorálním podání.
Schopnost regulovat imunologickou reakci je možno stanovit farmakologickými testy, například in vitro stimulací proliferace lymfocytů krysího brzlíku, pěstovaných za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A), způsobem podle publikace V. J. Merluzzi a další, Journal Of Clinical and Experimental Immunology, svazek 22, str. 486 (1975). V této publikaci byly stanoveny čtyři úrovně stimulace aktivity lymfocytů (LSA) pro zkoumané látky ve srovnání s účinkem samotného Con A. Ty látky, které mají vyšší účinnost než Con A, ale nižší než levamisol, který je standardní látkou v této oblasti, dále ty látky, které mají účinnost stejnou jako levamisol a ty, jejichž účinnost je vyšší než účinnost levamisolu. Dostačuje však, jsou-li látky účinnější než konkanavalin A.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
479 g (3,96 mol) fenethylaminu (Eastman Scintillation Grade) se rozpustí v 3500 ml dieithyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává za stálého míchání bezvodý chlorovodík 10 minut a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se zchladí a roztokem se nechá probublávat chlorovodík 10 minut a pevný podíl se opět oddělí. Tento postup se opakuje tak dlouho, až při okyselení filtrátu bezvodým chlorovodíkem již nevzniká sraženina. Pevné podíly se smísí, vysuší se na vzduchu, vysuší se kysličníkem fosforečným ve vakuu, čímž se ve výtěžku 82 °/o získá 514 g fenethylaminhydrochloridu o teplotě tání 216 až 218 °C.
257 g (1,63 mol) fenethylaminhydrochloridu a 123,6 g (1,63 mol) thiokyanátu amonného se zahřívá na 160 °C ve 340 ml brombenzenu v dusíkové atmosféře. Po 90 minutách zahřívání se směs zchladí na teplotu místnosti a pak na 5 °C. Tento postup se opakuje s dalším podílem 257 g fenethylaminhydrochloridu. Pevné produkty se smísí, přidá se 1,5 litru vody a roztok se zfiltruje. Po překrystalování z isopropylalkoholu se tímto způsobem ve výtěžku 45 % získá 261,5 g N-fenethylthiomočoviny o teplotě tání 132 až 134 °C.
Příklad 2
225 g (1,25 mol) N-fenethylthiomočoviny a 250 g (1,25 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 1500 ml absolutní216927 ho ethanolu se zahřívá na teplotu varu * pod : zpětným chladičem: * 2,5 * hodiny v * dusíkové atmosféře. Pak :se rozpouštědlo * zahustí * * na 10 °/o původního objemu, reakční * směs * * se * zchladí na teplotu místnosti a pak na 0 * °C v : ledové lázni. Pevný podíl * se ** odfiltruje, znovu : se rozpustí v 2500 ml absolutního ethanolu a pak se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí * na objem 2000 ml a pak se zchladí na 0 °C. Tento postup se opakuje a po druhém překrystalování se pevný podíl oddělí a usuší ve vakuu nad kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 81 % získá 365 g 2-fenethylamino-4-fenylithiazolhydrobromidu o teplotě tání 169 až 172 °C.
Analýza: Pro C^H^^S . HBr vypočteno:
56,50 % C, 4,74 % H, 7,68 % N;
nalezeno:
57,36 O/o : C, 5,04 % H, : 7,83 % N.
Příklad 3
140 g (0,779 mol) N-fenethylthiomočoviny a 225 g (0,82 mol) desylbromidu (Eastman Chem. Co) v 833 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 2 hodiny v dusíkové atmosféře, v průběhu reakce se přidá ještě 300 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se zchladí na 10 °C, pevný podíl se zfiltruje, nechá se překrystalovat z absolutního ethanolu a vysuší se kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 83 % získá 281,0 g
27f^n,^tl^1^J^(ami^^no^4,,^-’C^iff^in^ltlh^<azoilhydr.obrorniíidu.o : teplotě * tání 171 až * 174 * * cg.
Analýza: * Pro * * * C23H20.N2S * . * HBr vypočteno:
63,14 °/o * C, 4,84 * % H, 6,40 * * % * N; nalezeno:
62,62 % C, 4,82 * 0%* H, 6,48; * N/
Příklad * 4
2,0 g (0,011 molj N-fenethylthiomočoviny a. 2;34:g* (0,011 * * mol) * a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co) v 10 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Pak se ethanol odstraní ve vakuu, přidá se přebytek ethylacetátu, pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným. Překrystalováním z absolutního ethanolu se ve výtěžku 70 % získá 2,86 g
5-mΌthy^2-Cfnethylamino-4-Cenylthiazoli * hydrobromidu o * teplotě* tání 172 * až * 175- * °C.
Analýza: Pro C18H18N2S . HBr vypočteno:
57,59 % C, 5,10 % H, 7,46 % * N; nalezeno:
57,67 θ* C, 5,11 * % H, 7,39 % * * N.
P r* í k 1 a d 5
Způsobem podle příkladů 1 a 2 je možno získat hydrohalogenidy následujících * sloučenin:
Sůl | X | R2 | Ra | Teplota * tání * °C |
HBr | fenyl | p-methoxyfenyl | vodík | 135 až* 139 1 |
HC1 | fenyl | p-fluorfenyl | vodík | 163 * až * 165 ’ |
HBr | p-bromfenyl | fenyl | vodík | 171 * až 174; |
HBr | p-bromfenyl | fenyl | methyl; | 150 až 151,5' |
HBr | p-methoxyfenyl | fenyl | vodík | 169 * až* 171! |
HBr | p-meth^c^x^y^.fenyl | fenyl | methyl ' | 149* * až * 150,6' |
HBr | p-methoxyfenyl | fenyl | fenyl | 201 až 205 |
HC1 | p-methoxyfenyl | p-fluorfenyl | vodík | 156 * až''158‘ |
Po* * * překrystalování z isopropylalkoholu * a* vysušení kysličníkem * fosforečným * se * ve * výr těžku 38 °/o získá 38,26 g N-bienzylthiomočoviny o teplotě tání 160 1 až; * 16'3 ’ °C.
Příklad 7
2,0 g (0,012 mol) N-benzylthiomačovinyv a 2(07 *' g * [0,012: mol) * a-c:h:loEip-Cfu(DгacetOc
Příklad 6 g (0,6 mol) benzylaminhydroc-hloridu (Pfaltz a * Bauer Co.) * a 50 * * g (0,66 mol) thiokyanátu amonného ve 140 ml brombenzenui se zahřívá* na:’· 155 *°C po dobu 20 *'minut, za vzniku žlutobílé suspenze. Po zchlazení se zfiltrovaný pevný podíl třikrát promyje vodou a třikrát * isopropylalkoholem.
fenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethánolli se zahřívá na teplotu varu pod zpětným čhladičéih 2 hódihý v dusíkové atmosféře. t?o zchlazení se peVhý podíl odfiltruje, promyje diethyletherem a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 91 % získá 3,47 g 2-benzylamino -4-(p-fluorfenyl Jthiazolhydrochloridu o teplotě tání 192 až 195 °C.
nalezeno:
59,64 % C, 4,38 % H, 8,62 % N.
Příklad 8
Způsobem podle příkladu 6 a 7 je možno získat hydrahalogenidy následujících sloučenin:
Analýza: Pro C16H13N2SF . HC1 vypočteno:
Sůl | X | r2 | R3 | Teplota (tání |
HBr | fenyl | fenyl | fenyl | 250 až 252 |
HBr | fenyl | p-methoxyfenyl | vodík | 155 až 157 |
HBr | fenyl | p-chlorfenyl | vodík | 211 až 212 |
HBr | fenyl | fenyl | methyl | 157 až 160 |
.7/8 | fenyl | 2,5-dimethoxyfenyl | vodík | 159 až 161 |
HBr | ||||
HBr | fenyl | p-methylfenyl | vodík | 155 až 159 |
HBr | fenyl | thienyl | vodík | 100 |
7/8 | p-fluorfenyl | fenyl | vodík | 84 až 85 |
HBr | ||||
.· ЦВГ | p-fluorfenyl | fenyl | fenyl | 225 až 227 |
.· HC1 | p-fluorfenyl | p-fluorfenyl | vodík | 154 až 158 |
HBr | p-chlorfenyl | fenyl | vodík | 176 až 180 |
HBr | p-chlorfenyl | fenyl | methyl | 148 až 151 |
Příklad 9 | P ř | íklad 10 |
°c g (0,265 mol] 2-thenylaminu (Fairfield Chemical Co.) se rozpustí ve 400 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C v ledové lázni. Pak se nechá roztokem probublávat bezvodý chlorovodík 5 minut. Výsledný pevný podíl se odfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 61 θ/οΙ získá 26,7 g 2-thenylaminhydrochloridu o teplotě tání 186 až 190 °C.
13,35 g (0,089 mol) 2-thenylaminhydrochloridu a 7,4 g (0,089 mol) thiokyanátu amonného ve 20 ml brombenzenu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut. Reakční směs se zchladí a zfiltrovaný pevný podíl se třikrát promyje vodou. Po překrystalování z chloroformu a vysušení kysličníkem fosforečným se ve výtěžku 33 % získá 5,0 g N-thenylthiomočoviny o teplotě tání 99 až 101 °C.
Analýza; Pro C6H8N2S2 vypočteno: v
41,83 % C, 4,68 % H, 16,26 % N; nalezeno* ? * ir · 1 f
41,56 o/o C, 4,58 P/o] H, 16,07 % N.
2,0 g (0,0116 mol) N-thenylthiomočoviny a 2,3 g (0,0116 mol) a-bromacetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 15 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 90 minut v dusíkové atmosféře. Reakční směs se zchladí a ethanol se odstraní ve vakuu. Odparek se rozpustí v horkém isopropylalkoholu a zředí se diethyletherem, čímž vznikne olejovitá kapalina. Diethylether se slije, olejovitá kapalina se rozpustí v malém množství ethanolu a roztok se zchladí. Výsledný pevný podíl se zfiltruje a vysuší kysličníkem fosforečným, Čímž se ve výtěžku 78 % získá 3,20 g 2-thenylamino-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 115 až 118 °C.
Analýza: Pro C14H12N2S2 . HBr vypočteno:
47,58 % C, 3,71 o/o H, 7,93 % N; Пя1р7РПП*
47,75 ψοί C, 3,74 .Ο/ο.*·Ηρ 7,9θ'.0/ο N.
Příklad 11
0,80 g (0,0046 mol) N-thenylthiomočoviny a 0,80 g (0,0046 mol) a-chlor-p-fluoracetofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 90 minut. Po zchlazení se ethanol odstraní ve vakuu a pevný podíl se rozetře s ethanolem, zfiltruje a suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 56 % získá 0,848 g 2-thenylamino-4-(p-fluorfenyljthiazolhydrochloridu o teplotě tání 184 až 187 °C.
Analýza: Pro C14HUN2S2F . HC1 vypočteno:
51,45 % C, 3,70 % H, 8,57 % N; nalezeno:
51,41 % C, 3,63 H, 8,39 % N.
Příklad 12
Způsobem podle příkladů 10 a 11 je možno připravit hydrohalogenidy následujících sloučenin:
R3
Sůl | r2 | R3 | Teplota tání °C |
HBr | p-methoxyfenyl | vodík | 154 až 158 |
HBr | fenyl | methyl | 179,5 až 181,5 |
HC1 | thienyl | vodík | 137 až 142 |
Příklad 13
25,0 g (0,257 mol) furfurylaminu (Pfaltz a Bauer Co.) se rozpustí v 1300 ml diethyletheru a zchladí na 0 °C v ledové lázni. Roztokem se nechá probublávat bezvodý chlorovodík tak dlouho, až se již netvoří sraženina. Pevný podíl se odfiltruje a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž-se ve výtěžku 97 % získá 33,46 g furfurylaniinhydrochloridu o teplotě tání 147 až 149 °C, : :
33,46 g (0,250 mol) furfurylaminhydrochloridu a 38,14 g (0,501 mol) thiokyanátu amoného v 71 ml brombenzenu se zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem 20 minut a pak se zchladí na teplotu místnosti. Reakční; směs se smísí s roztokem 125 ml vody a 100 ml ethylacetátu a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zředí na celkový objem 500 ml ethylacetátu a 350 ml vody a vodná vrstva se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po filtraci se organická vrstva odpaří dosucha a brombenzen se odstraní ve vakuu. Výsledný pevný podíl se rozdrtí v hmoždíři a jemné částice se smísí s diethyletherem к odstranění zbytku brombenzenu. Pák sé pevný podíl oddělí filtrací, promyje se diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 30 proč, získá 12,06 g N-furfurylthiomočoviny o teplotě tání 80 až 91 °C.
Analýza: Pro C6H8N2OS ; vypočteno:
46,14 ,% C, 5,16 % H, 17,93 % N;
nalezeno*
46,91 0/d C, 4,90 % H, 17,57 %. N. ,
Příklad 14 . 0,82 g (0,005 mol) N-furfurylthiomočoviny a 1,07 g (0,005 mol) a-brompropiofenonu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, čímž se získá hustá hnědá olejovitá kapalina, která se rozetře pětkrát, vždy s 35 ml ethylacetátu, při teplotě varu tohoto rozpouštědla pod zpětným chladičem. Pak se objem ethylacetátu sníží odpařením na 25 ml a roztok se zchladí na teplotu místnosti. Vysrážený pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se ethylacetátem a suší se ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 33 % získá 0,585 g 2-furfurylamino-5-methyl-4-fenylthiazolhydrobromidu o teplotě tání 150 až 153 °C.
Analýza: Pro Cí5H14N2OS . HBr vypočteno:
51,29 % C, 4,30, % H, 7,97 % N; ΤΊ 1 /Л· (’·*
51,97 % C, 4,47 % H, 8,42 % N.
P ř í к 1 a d 1 5
Způsobem podle příkladů 13 a 14 je možno získat hydrohalogenidy následujících sloučenin:
1S
NH-Cř^—
218'9'27
Sůl | r2 | R3 | Tepltoartání °i |
HBr | fenyl | vodík | 123 až. 126. |
HBr | fenyl | fenyl | 192:až.194 |
Příklad 16
25,0 g [0,136 mol) difenylmethylaminu (Metheson, Coleman a Bell Co.) se rozpustí v 660 ml diethyletheru a roztok se zchladí na 0 °C. Pak se roztokem probublává 10 minut bezvodý chlorovodík a v průběhu této doby se také přidá ještě 300 ml diethyletheru. Sraženina se oddělí filtrací, promyje . se . diethyletherem a vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž· se ve výtěžku 95 '% získá 28,3 g . difenylmethylaminhydrochloridu · o · · teplotě tání 303 až 310 . · °C za rozkladu.
28,3 g (0,129 mol) difenylmethylaminhydrochloridu a 9,81 g . (0,129 mol) thiokyanátu amonného ve 37 ' ml ' brombenzenu . se zahřívá . na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3,5 hodiny · a pak· se zchladí na teplotu místnosti. Pevný podíl se · oddělí filtrací’ a '· dvakrát rozetře1 s 200 ml·' vody. Pak ' se pevný; podíl ' rozpustí v - 850 ' ml ' ethanolu, zfiltruje ' a odpaří ' na objem 350 ml. Po zchlazení se pevný podíl' odfiltruje, promyje se ethanolém a suší ve vakuu · kysličníkem fosforečným čímž se' ve ' výtěžku 5'6' % ' získ-á’ 14,72 g· difenytóie- thyljthiomočoviny o teploté tání 216až 217,5·''· stupňů Celsia.
Analýza: ' Pro 'C2.7H24N2S vypočteno'·
79,37 % ' C, 5,92' % H, 6,86 %l ' N; nalezeno:
79,84 ' O/o C, 6,05 % ' H, 6,93 ' % ' - N.
P řík la d- 17
1,21 g (0,005 mol) N,N‘-bis-(difenylmethyl jthiomočoviny a 1,21 . g ' (0,005' mol) desylchloridu (Aldrich Chem. Co.) v 11 ml absolutního ethanolu se zahřívá na: teplotu varu pod ' zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 3 hodiny. Po zchlazení se reakční směs odpaří dosucha, výsledná olejovitá kapalina se smísí se 40 ml diethyletheru. Pevný podíl se odfiltruje, zchladí a· suší ve vakuu kysličníkem fosforečným, čímž' se. ve výtěžku 75' %' získá 1,01’ g'4^;5-dífényl-^-difěnylmethyiaminothiazolhydrochloridu o teplotě tání 195 až 19'8'·- °C.
Analýza: Pro C28H22N2S . HC1 vypočteno:
73,91 % C, 5,09 % H, 6,16 % N; nalezeno:
73,12 % C, 5,28 % H, 6,06 N.
Příklad 18
Způsobem podle příkladů 16 a 17 je možno připravit také 4-fenyl-2-difenyimethylaminothiazolhydrobromld o teploté-lání 166 až 168 °C.
Příklad 19 g (0,184 mol) N-fenylethylendiaminu (Aldrich Chem? Co?) se rozpustí v diethyletheru,. roztok se, zchladí na 0 °C ' a necháse jím probublávat bezvodý chlorovodík tak · dlouho,· až, již nevzniká sraženina? Pievný podíl se odfiltruje, . vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve.· výtěžku . 98 % i získá· 31,2/gN-if ěnylethylendiaminhydrochloridu.
31,2 g (0,149 mol) N-fenylethylendiamin- hydrochloridu a..· 11,3;gc- (0,149 mol] thlokyanátu amonného v 31 ml brombenzenu se· zahřívá'· na: teplotu: varu- pod zpětným·. chladičem· v dusíkové atmosféře- 2! hodiny. Pb zchlazení se pevný podíl' odfiltruje a 'brombenzen se odstraní z. filtrátu:, ve' vakuu: . Výsledný pevný podíl se .- míchá, s 290: ml vody, zfiltruje' ' a rozpustí v· horkém' isopropylalkoholu. Pb zchlazení se ' pevný' podíl ' oddělí filtrací ' a vysuší kysličníkem . fosforečným, čímž se ve ' výtěžku. 8‘ % získá! 2,8 ' g· N-(2‘-anllmoethyl)tIíiomočoviny o' teplotě: tání 137 až 140 °C.
Analýza: Pro· · CgH^N^S >
vypočteno:
55,35' % ' C, ' 6,71 ' % H,! 21,52 %. N; nalezeno:
55,64 %-C 6,75ď% 'H, 21,G3<®/ft<'NJ
Pří '-klad 2 0
0,90 g (0,0046 mol) ' NHZM®nИlroetl/í).’ thloTnačoviny a 0,92 g (0,0046 mol) ια-bromacetefenonu ' (Aldrich Chem.· Co.)'v^^6-ml'absolutního ethanolu se zahřívá na teplotu va216927 ru pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 2 hodiny.
Pak se reakční směs zchladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v horkém ísopropylalkoholu, roztok se zfiltruje a zchladí. Pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší kysličníkem fosforečným, čímž se ve výtěžku 73,5 % získá
1,25 g 2-(2‘-anilinoethylamlno)-4-fenylthiazolu o teplotě tání 161 až 165 °C.
Analýza: Pro Č17H17N3S . HBr vypočteno:
54,24 % C, 4,82 % H, 11,16 % N; nalezeno:
54,51 '% C, 4,59 %| H, 11,02 % N.
Příklad 21
Způsobem podle příkladů 19 a 20 je možno vyrobit také hydrohalogenidy následujících sloučenin:
Sůl
NH-CHžCHžNH
R3
Teplota tání °C
HC1 fenyl
HBr fenyl fenyl 139 až 143 methyl 133 až 136
Příklad 22
Účinnost aminothiazolů z příkladů 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20 a 21 na řízení imunologické reakce byla hodnocena jejich schopností in vitro stimulovat proliferaci lymfocytů buněk krysího brzlíku, za přítomnosti přípravku konkanavalin A (Con A) způsobem, popsaným v publikaci V. J. Merluzzi a další, Journal of Clinical and Experlmental Immunology, sv. 22, str. 486 (1975). Buňky byly odvozeny od myších samců kmene C57 Bl/6 ve stáří 6 až 8 týdnů z Jackson Laboratories of Bar Harbor, Maine a Con A byl získán od Sigma Chemicals of St. Louis, Missouri. Každá buněčná kultura, sestávající z 0,10 ml zásobního roztoku brzlíkových buněk, 0,05 ml Con A ve formě zásobního roztoku a 0,05 ml roztoku zkoumané látky, byla pro každou koncentraci účinné látky prováděna čtyřikrát, přičemž byla měřena proliferace buněk po 48 hodinách inkubace při teplotě 37 °C tak, že ke každé kultuře bylo přidáno určité množství 3H-thymidinu (0,01 ml, specifická aktivita 7,03.10-10 s-1/mM, získaný od Schwarz-Mann, lne. of Orangeburg, N. Y.), načež se stanoví včlenění 3H-thymidinu do buněčné desoxyribonukleové kysellny (DNA) stanovením radioaktivity při použití kapalinového scintilačního počítače. Výsledky, získané tímto způsobem se vyjadřují kvantitativně jako průměrný počet impulsů za minutu (cpm) 3H-thymidinu, včleněného do kultury, přičemž každá zkouška sé opět provádí čtyřikrát. Toto čtyřnásobné stanovení se provádí pro čtyři odlišné koncentrace zkoumaných látek v rozmezí 0,02 až 50 jtg/ml. Na tomto podkladu bylo možno stanovit čtyři různé úrovně účinnosti při testu na stimulaci lymfocytů (LSA) a tyto úrovně byly definovány svrchu uvedeným způsobem.
Účinnost, rovná samotnému Con A (6000 + 300 cpm) byla hodnocena jako negativní nebo 0. Účinnost vyšší než Con A, avšak nižší než účinnost levamísolu (10 000 + 700 cpm) byla hodnocena jako +. Účinnost, rovná účinnosti levamísolu (22 000 + 900 cpm) byla hodnocena jako +1+ a účinnost vyšší než účinnost levamísolu (27 000 + 1000 cpm) byla hodnocena jako +Ч-+. LSA účinnost pro všechny Sloučeniny popsané v příkladech byla +++'.
Příklad 23
Protizánětlivá účinnost aminothiazolů podle vynálezu byla stanovena při použití standardního testu na otok krysí tlapky po aplikaci karageninu způsobem, popsaným v publikaci C. A. Winter a další, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, sv. 111, str. 544 (1962). Sloučeniny byly podány perorálně ve formě svých svrchu uvedených hydrohalogenidových solí v dávce 33 mg/kg. Výsledky, získané tímto způsobem jsou uvedeny v následující tabulce jako percentuální inhibice tvorby otoku, kterou bylo možno dosáhnout pomocí zkoumané látky ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty, kterým byl podán pouze vodný rozitok bez účinné látky.
u
216827
R1 | R2 | R3 | HZ | % --inhibice r-otoku (33 - mg/kg perorálně) |
benzyl | fenyl | fenyl | HC1 | 33 |
4-fluorbenzyl | fenyl | vodík | HBr | 41 |
2-thenyl | 4-fluorfenyl | vodík | HBr | 49 |
2-fenethyl | fenyl | vodík | HBr | 47 |
2-fenethyl | fenyl | fenyl | HBr | 48 |
4-methoxyfenethyl | 4-fluorfenyl | vodík | HBr | 29 |
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNALEZUi. Způsob výroby nových aminothiazolových derivátů obecného vzorce I kdeRt - znamená některou ze skupin — (CH2)2-X, —CH2—CH2—NH—X a -(CH2)mY, kdeX - znamená . - - fenyl, popřípadě substituovaný jedním substituentem . ze -skupiny - alkyl o 1 - až 3 . atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyl . o 1 až -3 ' -atomech uhlíku, - atom chloru, - bromu a - fluoru,Y znamená - -thienyl, - popřípadě substituovaný jedním substituentem, - furyl, popřípadě - substituovaný - jedním substituentem, kde těmito -substituenty jsou vždy alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu - nebo fluoru, m znamená - celá čísla 1 nebo 2,R2 - .znamená fenyl, thienyl nebo - monosubstituovaný - fenyl, ' - jehož substituent -se -volí ze skupiny alkyl o- 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 -až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru aR3 znamená atom vodíku, -alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě -substituovaný jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až -3 atomech uhlíku, . alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom chloru, bromu nebo fluoru, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných adičních solí těchto sloučenin s - . kyselilnami, - - vyznačující - se -tím, že se -uvede v -reakci příslušně substituovaná - N-aťalkylthiomočovina -obecného vzorceSIIRfNHCNHa, kdeRt má svrchu uvedený význam, nebo - v případě, že Rj ' -znamená - skupinuXZ —CH , \X kde X má svrchu uvedený --význam, bis-substituovaná - N-aralkyl^l^t^:^^močovina obecného vzorceSIIR1NHCNHR1, kdeRj- má -svrchu uvedený význam, s a-halogenkarbonylovou -sloučeninou - obecného vzorceR2COCH(Z)R3, kdeRa a R3 má svrchu - uvedený význam a21 22Z znamená atom halogenu, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v n-alkanolu o 1 až 6 atomech uhlíku při teplotě 50 až 175 °C.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako n-alkanolu užije ethanolu.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozí látky, v níž R r znamená skupinu —(CH2)2—x·
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se užije výchozí ' látky, v níž R2 je fenyl a R3 atom vodíku.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS216927B2 true CS216927B2 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS793728A CS216927B2 (en) | 1978-06-02 | 1979-05-30 | Method of making the new aminothiazole derivatives |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5936988B2 (cs) |
AR (1) | AR226285A1 (cs) |
AT (1) | AT373248B (cs) |
AU (1) | AU511242B2 (cs) |
BE (1) | BE876732A (cs) |
CA (1) | CA1117949A (cs) |
CH (1) | CH639653A5 (cs) |
CS (1) | CS216927B2 (cs) |
DD (1) | DD144055A5 (cs) |
DE (1) | DE2922523C2 (cs) |
DK (1) | DK150068C (cs) |
EG (1) | EG14354A (cs) |
ES (1) | ES481220A1 (cs) |
FI (1) | FI68820C (cs) |
FR (1) | FR2427333A1 (cs) |
GB (1) | GB2022085B (cs) |
GR (1) | GR73142B (cs) |
HK (1) | HK66487A (cs) |
HU (1) | HU180045B (cs) |
IE (1) | IE48426B1 (cs) |
IL (1) | IL57450A (cs) |
IT (1) | IT1121238B (cs) |
KE (1) | KE3459A (cs) |
LU (1) | LU81349A1 (cs) |
MY (1) | MY8500318A (cs) |
NL (1) | NL178421C (cs) |
NO (1) | NO150760C (cs) |
NZ (1) | NZ190623A (cs) |
PH (1) | PH17020A (cs) |
PL (1) | PL117515B1 (cs) |
PT (1) | PT69718A (cs) |
SE (1) | SE438333B (cs) |
SG (1) | SG56184G (cs) |
SU (1) | SU843746A3 (cs) |
YU (1) | YU40997B (cs) |
ZA (1) | ZA792729B (cs) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57501565A (cs) * | 1980-10-24 | 1982-09-02 | ||
JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
DE3264595D1 (en) * | 1981-01-08 | 1985-08-14 | Mitsui Toatsu Chemicals | N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
US4501750A (en) * | 1981-01-13 | 1985-02-26 | Mitsui Toatsu Kaguku Kabushiki Kaisha | Thiazole compounds, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing the thiazole compounds |
JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
WO1986003203A1 (fr) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Derives de thienylthiazole |
FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
CA2065399C (en) * | 1989-08-09 | 2001-07-31 | Stephen George Szirmai | Producing electrosuspensions |
WO1992015570A1 (fr) * | 1991-03-07 | 1992-09-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Nouveau derive de diphenylthiazole |
FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH10504542A (ja) * | 1994-07-27 | 1998-05-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 炎症処置用の置換チアゾール化合物 |
FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
AU2001237401B2 (en) * | 2000-03-01 | 2006-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
WO2003015777A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Lion Bioscience Ag | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
EP1432698A2 (en) * | 2001-09-26 | 2004-06-30 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
DE60328161D1 (de) | 2002-01-11 | 2009-08-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Aminoalkoholderivat oder phosphonsäurederivat und diese enthaltende medizinische zusammensetzung |
EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
EP1879575A2 (en) * | 2005-05-09 | 2008-01-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
KR20080091369A (ko) | 2006-01-18 | 2008-10-10 | 암젠 인크 | 단백질 키나제 b (pkb) 억제제로서 티아졸 화합물 |
US7897619B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-03-01 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
US7919504B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-04-05 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of PKB |
WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS216927B2 (en) | Method of making the new aminothiazole derivatives | |
US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
EP0161841B1 (en) | 2-(n-substituteguanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents | |
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
JPS6320231B2 (cs) | ||
HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
US4217355A (en) | Amide therapeutic agents | |
US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
US4522943A (en) | Chemical compounds | |
US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
JPH0641465B2 (ja) | ベンゾチアジンジオキシド誘導体 | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
US4395553A (en) | Chemical compounds | |
EP0099122A2 (en) | Compositions comprising pepstatin and an histamine H2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity | |
HU182645B (en) | Process for preparing n-cyano-n'-2-//4-methyl-5-imidazolyl/-methyl-thio/-ethyl-n''-alkinyl-guanidine | |
US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
HU176328B (en) | Process for preparing isothiocarbamide derivatives | |
KR820000848B1 (ko) | 아미노 티아졸류의 제조방법 | |
US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
JPS6410512B2 (cs) | ||
US3539585A (en) | 4-hydroxy-2-thiazoline-5-alkanoic acids | |
US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |