DK150068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler Download PDFInfo
- Publication number
- DK150068B DK150068B DK177679AA DK177679A DK150068B DK 150068 B DK150068 B DK 150068B DK 177679A A DK177679A A DK 177679AA DK 177679 A DK177679 A DK 177679A DK 150068 B DK150068 B DK 150068B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- hbr
- compounds
- hydrogen
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 2-thenyl 4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 GJRJECJQBNZINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical group BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- XARZSESQHPGTIA-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CS1 XARZSESQHPGTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethylthiourea Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CCNC(=S)N SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTDRGIAWHXESM-UHFFFAOYSA-N benzhydrylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=S)N)C1=CC=CC=C1 ORTDRGIAWHXESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC1=CC=CC=C1 XHAHWNWJFYVXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CS1 NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHYCJAPPFRNJY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC(NCC=2SC=CC=2)=N1 XBHYCJAPPFRNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PYSJLPAOBIGQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFKIIKXYWYFEK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CSC=1CNC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 ZJFKIIKXYWYFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229930183217 Genin Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 JRFFAPQYMPSJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCC1=CC=CO1 HKHXNMWREYJWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1,3-thiazol-2-amine Chemical class N=1C=CSC=1NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JKOBOYCYCFKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=NC=CS1 QSLBXMRJPQRVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N phenacyl chloride Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=CC=C1 IMACFCSSMIZSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
' 150068 i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede amino-thiazoler, der er anvendelige til lindring af inflammatoriske lidelser og som immunregulatorer.
5 Et antal forbindelser har været kendte som væren de anvendelige som antiinflammatoriske midler, f.eks. kortikosteroiderne, phenylbutazon, indomethacin og forskellige 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbox-amid-l,l-dioxider, såsom de, der er beskrevet i USA-10 patentskrift nr. 3.591.584. Som følge heraf har disse forbindelser været af terapeutisk værdi ved behandlingen af arthritiske og andre inflammatoriske lidelser, såsom rheumatoid arthritis. Sådanne lidelser er også blevet behandlet ved administrering af immunoregulatoriske mid-15 ler såsom levamisol, som beskrevet i f.eks. "Arthritis Rheumatism" 20, 1445 (1977) og "Lancet" 1, 393, (1976).
Under bestræbelserne på at finde hidtil ukendte og forbedrede terapeutiske midler til behandling af disse lidelser har det nu vist sig, at de hidtil ukendte amino-20 thiazoler fremstillet ifølge opfindelsen har en særlig ønskværdig kombination af farmakologiske egenskaber, nemlig at de både har virkning som antiinflammatoriske midler og som regulatorer af immunreaktionerne i legemet. Som følge heraf er de af særlig værdi ved behandlingen af rheuma-25 toid arthritis og andre lidelser, hvor der ønskes lindring af inflammationen og regulering af legemets immunreaktion.
Syntesen af et begrænset antal 2-aralkylamino-thiazoler er blevet beskrevet tidligere, f.eks. 2-phen-30 ethylaminothiazol, Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-ben-zylaminothiazol, J.A.C.S., 74, 2272 (1952) og 2-benzyl-. amino-4-phenyl-thiazol, J.Ind.Chem.Soc., 44, 57 (1967).
Disse artikler beskriver imidlertid ikke nogen farmakologisk virkning af sådanne forbindelser.
35 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stillede substituerede aminothiazoler er anvendelige som antiinflammatoriske midler og som regulatorer for legemets immunreaktion. De omhandlede forbindelser har 2 150068
den almene formel I (se krav 1), eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori X
i S
R er -CH , -(CH2)2-X7 -CH2-CH2-NH-X eller -(CH^Y,
5 ^Y
hvor X er phenyl, p-bromphenyl eller p-methoxyphenyl, γ 2 ér thienyl eller furyl, m er 1 eller 2, R er phenyl, 3
thienyl, p-fluorphenyl eller p-methoxyphenyl, og R
er hydrogen eller alkyl med fra 1-3 carbonatomer.
2 10 Foretrukne substituenter for R er phenyl og p-fluor- 3 phenyl og for R hydrogen.
En foretrukken gruppe af forbindelser er den, hvori R1 er -(CH„)„-X. Mest foretrukne er de forbindel-å £ 2 ser, hvor X er phenyl eller p-methoxyphenyl, R er 3 15 phenyl eller p-fluorphenyl, R er methyl eller hydrogen, inklusive 2-phenethylamino-4-phenyl-thiazol og 2-phenethylamino-5-methyl-4-phenyl-thiazol.
En yderligere gruppe af interesse er den, hvori 20 R·*· er “(CH2) -Y, især hvor m er 1. Y er thienyl eller furyl, især foretrækkes de forbindelser, hvor R^ er phenyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen eller methyl.
Endnu en yderligere gruppe forbindelser er de, 25 i /x hvori R er -CH:f , idet foretrukne forbindelser er 2 3 de hvor X er phenyl, R er phenyl og R er hydrogen.
En anden gruppe forbindelser af interesse er de, 30 hvori R^ er -CH2-CH2-NH-X, især de forbindelser, hvori X er phenyl, R2 er phenyl, og R3 er hydrogen.
De omhandlede hidtil ukendte aminothiazoler fremstilles ifølge opfindelsen som angivet i krav l's kendetegnende del.
35 Udgangsmaterialerne fremstilles let af kendte og let tilgængelige aminer med formlen R^NH^· 150068 3 F.eks. såfremt gruppen er -(CH2)2"X anvendes usub-stituerede eller passende substituerede phenethylaminer. Tilsvarende anvendes thenyl- eller furyl-analoger til disse aminer til at fremstille forbindelser, hvori R"*" er 5 ' i -(CH«) -Y. Hvor R er -CH^ er usubstituerede-eller & ro substituerede diphenylmethyxaminer passende udgangs- i materialer, medens der såfremt R er -CH2-CH2-NH-X anvendes usubstituerede eller substituerede n-phenethylen-10 diaminer. I det ovennævnte er X, Y og m defineret som tidligere. Udgangsaminen omdannes først til hydro-chlorid eller et andet hydrohalogenidsalt ved omsætning med hydrogenchlorid eller e.t andet hydrogenhalogenid, i almindelighed ved at gennemboble en opløsning af aminen 15 i et inert organisk opløsningsmiddel, typisk en ether, såsom diethylether, med gassen ved en temperatur på ca.
-10°C til ca. 10°C. Aminhydrohalogenidsaltet omsættes derefter med ammoniumthiocyanat eller et alkalimetalthio-cyanat, såsom kaliumthiocyanat i et inert organisk op-20 løsningsmiddel,i almindelighed et aromatisk opløsningsmiddel, såsom brombenzen, chlorbenzen, xylen og lignende^ til dannelse af det ønskede N-aralkylthiourinstof. Omsætningen udføres fortrinsvis i en inert atmosfære, f-. eks. under nitrogen, ved en temperatur på ca. 110°C til 25 ca. 250°C, fortrinsvis 150°C til 200°C, f.eks. ved brombenzens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen vil i almindelighed være færdig på fra ca. 30 minutter til ca.
6 timer, afhængigt af den anvendte temperatur, i almindelighed på fra ca. 1-3 timer ved 150-200°C. Ved frem-30 stilling af N-aralkylthiourinstof som beskrevet ovenfor, findes det i almindelighed, at der dannes noget bis-aral-kyl substitueret thiourinstof, men dette kan let adskilles fra det ønskede monosubstituerede produkt, f.eks. ved omkrystallisering. Det har imidlertid vist sig, at 35 omsætningen af substitueret eller usubstitueret diphe-nylmethylaminhydrohalogenider og ammoniumthiocyanat i det 4 150068 væsentlige giver det bis-substituerede thiourinstof, skønt der kan opnås mindre mængder af den monosubstituerede forbindelse ved denne omsætning, og som efter adskillelse kan anvendes som udgangsmateriale til disse 5 hidtil ukendte aminothiazoler. Det har imidlertid også vist sig, at de bis-substituerede thiourinstoffer kan anvendes som udgangsmateriale til dannelsen af de ønskede diphenylmethylaminothiazoler ifølge opfindelsen, idet det bis-substituerede thiourinstof nedbrydes in 10 situ til dannelse af den monosubstituerede forbindelse.
Det passende N-aralkylthiourinstof omdannes ifølge opfindelsen til dien ønskede aminothiazol ved emsætning med en passende substitueret a-halogencarbonylforbindelse med formlen 2 3 2 3 R COCH(Z)R , hvori R og R er som defineret tidligere, 15 og Z er halogen, fortrinsvis chlor eller brom. F.eks.
2 3 kan der, såfremt R er phenyl og R er hydrogen, anvendes α-bromacetophenon. Andre passende a-halogencarbonylforbindelser kan let vælges til at 2 3 opnå de ønskede R og R substituenter i thiazolringen.
20 Omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel typisk en n-alkanol med fra 1-6 carbonatomer, fortrinsvis i absolut ethanol. Reaktionstemperaturer mellem ca.
50 og 175°C anvendes, fortrinsvis opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres fortrinsvis 25 i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller en anden inert gas. Omsætningen er i almindelighed i det væsentlige færdig på fra ca. 1-15 timer, afhængig af den anvendte temperatur, f.eks. på fra 1-4 timer, når der anvendes ethanol ved tilbagesvalingstemperatur.
30 Det ønskede produkt opnås i form af hydrohalogenidsaltet, og den frie base kan derpå fremstilles af saltet ved almindelige midler, f.eks. kontakt med et overskud af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, efterfulgt af ekstraktion af den ønskede, frie base 35 aminothiazol med et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethylether.
5 1500δ8
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de hidtil ukendte aminothiazoler, der fremstilles ved den omhandlede fremgangsmåde, fremstilles let ved at bringe den frie base i kontakt med en passende mineralsk 5 eller organisk syre enten i vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel. Det faste salt kan derefter opnås ved udfældning eller ved inddampning af opløsningsmidlet. De omhandlede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte inkluderer, men er ikke be-10 grænset til hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, hydrogensulfatet, nitratet, phosphatet, acetatet, lactatet, maleatet, fumaratet, oxalatet, citratet, tartratet, succinatet, gluconatet eller methansul-fonatet.
15 De hidtil ukendte aminothiazoler fremstillet ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er anvendelige som antiinflamma-toriske midler og som regulatorer for immunreaktionen hos varmblodede dyr. Kcnbinationen af antiinflamtiatorisk virk-20 ning og dirrnunregulatorisk virkning er særlig værdifuld ved behandling af lidelser, såsem rheumatoid arthritis og andre sygdomme, der er forbundet med immunsvigt og ledsaget af inflammation. Således virker de omhandlede forbindelser til at mindske smerten og hævelsen, der er forbundet 25 med sådanne lidelser, samtidig med at de regulerer individets immunreaktion, og derved lindrer den underliggende immunforstyrrelse ved at vedligeholde immun-kompetance.
Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præ-30 parationer, der indeholder forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i sammensætning med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel eller fortyndingsmiddel.
De omhandlede forbindelsers virkning som anti-35 inflammatoriske midler kan bestemmes ved farmakologiske undersøgelser, f.eks. standard carragenininduceret rot-tefodsødemprøven under anvendelse af den almene fremgangsmåde, der er beskrevet af C.A.Winter et.al. i 6 150068 "Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine" bind 111, side 544 (1962). Ved denne prøve bestemmes den antiinflammatoriske virkning som den procentvise hæmning af ødemdannelse i bagpoten på han-5 køns albinorotter (der i almindelighed vejer fra 150-190 g) som reaktion på en subplantar injection af carra-genin. Carrageninen injiceres i form af en 1%'s vandig suspension 1 time efter peroral administrering af lægemidlet, der normalt indgives i form af en vandig opløs-2o ning eller suspension. Ødemdannelse bestemmes 3 timer efter carragenininjektionen ved at sammenligne begyndelsesrumfanget af poten, der har modtaget injektionen, og rumfanget efter en 3 timers periode. Forøgelsen i rumfang 3 timer efter carragenininjektionen udgør den indi-25 viduelle reaktion. Forbindelser betragtes som værende aktive såfremt reaktionen blandt lægemiddelbehandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og kontrolgruppen, dvs. dyr, der udelukkende modtager bæremidlet, findes at være signifikant i sammenligning med resultater, der opnås 2o ved standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller phenylbutazon ved 33 mg/kg begge ved peroral· administration.
De omhandlede forbindelsers immunregulatoriske virkning kan bestemmes ved sådanne farmakologiske under-25 søgelser, som in vitro stimuleringen af lymphocytdannel-se af musetyfusceller, der dyrkes i nærværelse af Con-canavalin A (Con A), under anvendelse af V.J.Merluzzi et.al.'s almene bedømmelsesmetode, se "Journal of Clinical and Experimental Immunology" bind 22, side 486 30 (L975). Ved denne undersøgelse etableredes 4 forskellige niveauer af lymphocyt-stimulerings-assay (LSA) aktivitet for forbindelserne, der bedømtes, nemlig de der var lig med Con A alene, de der havde en større virkning end Con A, men mindre end levamisol, standardforbindelsen 35 indenfor dette område, de der havde en virkning, der var lig med levamisol, og de der havde en større virkning end levamisol. Forbindelser betragtes til det nærværende formål at være aktive såfremt de er bedre end Con- 150068 7 canavalin A.
Af de efterfølgende biologiske afprøvninger fremgår det klart, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser virkningsmæssigt over-5 raskende er klart bedre end nærbeslægtede kendte forbindelser både som antiinflammatoriske og immunregulerende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved de efterfølgende eksempler.
10
Eksempel 1.
a) Phenethylamin (479 g, 3,96 mol, Eastman Scintillation kvalitet) opløstes i 3500 ml diethylether, og opløsningen afkøledes til 0°C. Den omrørte opløsning 15 gennembobledes med tør hydrogenchloridgas i 10 minutter, og det fremkomne faste stof affiltreredes. Filtratet afkøledes derpå, og opløsningen gennembobledes med hydro-genchlorid i 10 minutter, og det faste stof opsamledes.
Denne procedure gentoges indtil syring af filtratet 20 med tøt hydrogenchlorid ikke førte til udfældning. Det samlede faste stof tørredes i luft og derpå over phos-phorpentoxid i vakuum til opnåelse af 514 g (82%) phenethylaminhydrochlorid, smp. 216-218°C.
b) Phenethylaminhydrochlorid (257 g, 1,63 mol) og 25 ammoniumthiocyanat (123,6 g, 1,63 mol) opvarmedes til 160°C i 340 ml brombenzen under nitrogen. Efter 90 minutters opvarmning afkøledes blandingen til stuetemperatur og derpå til 5°C. Denne fremgangsmåde gentoges med , yderligere en portion på 257 g phenethylaminhydrochlorid.
30 Det samlede faste stof, der opnåedes i den ovennævnte omsætning, udrørtes i 1,5 1 vand og filtreredes. Omkrystallisation i isopropylalkohol gav 261,5 g (45%) N-phenethylthiourinstof, smp. 132-134°C.
c) N-phenethylthiourinstof (225 g, 1,25 mol) og a-bromacetophenon (250 g, 1,25 mol, Aldrich Chem. Co.) i 1500 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 2 1/2 time under nitrogen. Efter reducering af opløsningsmiddelrumfanget med 10%, afkøledes δ 150068 reaktionsblandingen til stuetemperatur og derpå til 0°C i et isbad. Det faste stof filtreredes af, genopløstes i 2500 ml absolut ethanol og opvarmedes til tilbagesvaling. Opløsningsmiddelrumfanget reduceredes til .
5 2000 ml, og reaktionsblandingen afkøledes til 0°C. Denne procedure gentoges, og efter den anden omkrystallisering opsamledes det faste stof og tørredes i vakuum over phosphor pen toxid, hvilket gav 365 g(81%) 2-phenethyl-amino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp. 169-172°C.
10 Analyse: beregnet for C^H^g^S'HBr: C, 56,50; H, 4,74; N, 7,68.
Fundet: C, 57,36; H, 5,04; N, 7,83.
Eksempel 2.
15 N-phenethylthiourinstof (2,0 g, 0,011 mol) og a-brompropionphenon (2,34 g, 0,011 mol, Aldrich Chem.
CO.) i 10 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 90 minutter under nitrogen. Etha-nolen fjernedes derefter i vakuum og der tilsattes over-20 skud af ethylacetat, og det faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid. Omkrystallisering i absolut ethanol gav 2,86 g (70%) 5-methyl-2-phenethyl-amino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp. 172-175°C.
Analyse: beregnet for C^gE^gl^S'HBr: C 57,59; H 5,10; 25 N 7'46
Fundet: C 57,67; H 5,11; N 7,39.
Eksempel 3.
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 1 30 fremstilledes hydrohalogenidsalte af de følgende forbindelser: R2 150068 9
Salt X Smp. °C
HBr phenyl p-methoxyphenyl hydrogen 135-139 HC1 phenyl p-fluorphenyl hydrogen 163-165 HBr p-bromphenyl phenyl hydrogen 171-174 5 HBr p-bromphenyl phenyl methyl 150-151/5 HBr p-methoxyphenyl phenyl hydrogen 169-171 HBr p-methoxyphenyl phenyl methyl 149-150,5 HCl p-methoxyphenyl p-fluorphenyl hydrogen 156-158 10 Eksempel 4.
a) 2-Thenylamin (30 g, 0,265 mol, Fairfield Chemical Co.) opløstes i 400 ml diethylether og afkøledes til 0°C i isbad. Opløsningen gennembobledes med tør hydrogen-chloridgas i 5 minutter. Det fremkomne faste stof filtre- 15 redes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 26,7 g (61%) 2-thenylaminhydrochlorid, smp. 186-190°C.
b) 2-Thenylaminhydrochlorid (13,35 g, 0,089 mol) og ammoniumthiocyanat (7,4 g, 0,089 mol) i 20 ml brombenzen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 90 minutter.
20 Reaktionsblandingen afkøledes og det filtrerede faste stof vaskedes tre gange med vand. Omkrystallisering i chloroform og tørring over phosphorpentoxid gav 5,0 g (33%) N-thenylthiourinstof, smp. 99-101°C.
Analyse: beregnet for C 41,83; H 4,68; 25 N 16,26
Fundet: C 41,56; H 4,58; N 16,07.
.. c) N-Thenylthiourinstof (2,0 g, 0,0116 mol) og a-bromacetophenon (2,3 g, 0,0116 mol, Aldrich Chem. Co.) i 15 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalings-30 temperatur i 90 minutter under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøledes og ethanolen fjernedes i vakuum. Ved opløsning af resten i varm isopropylalkohol og fortynding med diethylether dannedes en olie. Diethyletheren dekanteredes, olien opløstes i en lille mængde ethanol 35 og afkøledes. Det fremkomne faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 3,20 g 150068 ίο (78%) 2-thenylamino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp.
115-118°C.
Analyse: beregnet for ci4Hi2N2S2*HBr: C 47'58' H 3,71; N 7,93.
5 Fundet: C 47,75; H 3,74; N 7,90.
Eksempel. 5 N-Thenylthiourinstof (0,80 g, 0,0046 mol) og 10 α-chlor-p-fluoracetophenon (0,80 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 90 minutter.
Efter afkøling fjernedes ethanolen i vakuum, og det faste stof tritureredes med ethanol, filtreredes og va-15 kuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 0,848 g (56%) 2-thenylamino-4(p-fluorphenyl)-thiazolhydro- chlorid, smp. 184-187°C.
Analyse: beregnet for Ci4HiiN2S2F'HCl: C 51,45; H 3,7Q? N 8,57.
30 Fundet: C 5,41; H 3,63; N 8,39.
Eksempel 6
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 4 og 5 fremstilledes hydrohalogenidsalte af de følgende for-25 bindeiser: R2
30 Salt R2 R3 Smp. °C
HBr p-methoxyphenyl hydrogen 154-158 HBr phenyl methyl 179,5-181,5 HC1 thienyl hydrogen 137-142 150068 11
Eksempel 7 a) Furfurylamin (25,0 g, 0,257 mol, Pfaltz & Bauer Co.) opløstes i 1300 ml diethylether og afkøledes til 0°C i et isbad. Opløsningen gennembobledes med tør hy- 5 drogenchloridgas,indtil der ikke forekom yderligere udfældning. Det faste stof filtreredes og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid til opnåelse af 33,46 g (97%) furfurylaminhydrochlorid, smp. 147-149°C.
b) Furfurylaminhydrochlorid (33,46 g, 0,250 mol) og 10 ammoniumthiocyanat (38,14 g, 0,501 mol) i 71 ml brombenzen opvarmedes under nitrogen ved tilbagesvalingstemperatur i 20 minutter og afkøledes derpå til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blandedes med en opløsning af 125 ml vand og 100 ml ethylacetat og henstille- 15 des ved stuetemperatur natten over. Blandingen fortyndedes derpå til 500 ml ethylacetat og 350 ml vand og , det vandige lag fjernedes. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat.
Efter filtrering inddampedes det organiske lag til tør-2o hed, og brombenzen fjernedes i vakuum. Det fremkomne faste stof stødtes i en morter med pestil og de fine partikler udrørtes i diethylether for at fjerne resterende brombenzen. Det faste stof filtreredes derpå, vaskedes med diethylether og vakuumtørredes over phos-25 phorpentoxid til opnåelse af 12,06 g (30%) N-furfuryl-thiourinstof, smp. 80-91°C.
Analyse: beregnet for: CgHgN2OS: C 46,14; H 5,16; N 17,93.
Fundet: C 46,91; H 4,90; N 17,57.
30 c) N-furfurylthiourinstof (0,82 g, 0,005 mol) og α-brompropionphenon (1,07 g, 0,005 mol, Aldrich Chem.
Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur fjernedes opløsningsmidlet i 35 vakuum til opnåelse af en tyk brun olie, der triturere-des med fem 35 ml portioner tilbagesvalingsethylacetat. Ethylacetaten reduceredes i rumfang til ca. 25 ml og afkøledes til stuetemperatur. Det udfældede faste stof 12 150068 filtreredes, vaskedes med ethylacetat og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 0,585 g (33%) 2-f urfurylamino-5-methyl-4-phenyl-thiazolhydrobromid, smp. 150-153°C.
5 Analyse: beregnet for C-j^H^^OS.HBr: C 51,29; H 4,30; N 7,97.
Fundet: C 5^97; H 4,47; N 8,42.
Eksempel 8 10 Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 7 fremstilledes hydrohalogenidsalte af følgende forbindel-se- : 2 15 r3^C^-
Salt R? Smp_._°C
HBr phenyl hydrogen 123-126 20 Eksempel 9 a) Diphenylmethylamin (25,0 g, 0,136 mol, Matheson,
Coleman & Bell Co.) opløstes i 660 ml diethylether og afkøledes til 0°C. Opløsningen gennembobledes med tør hydrogenchloridgas i 10 minutter, samtidig med at blan- 25 dingen tilsattes yderligere 300 ml diethylether. Bundfaldet filtreredes, vaskedes med diethylether og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 28,3 g (95%) diphenylmethylaminhydrochlorid, smp. 303-310°C (dekomposition).
b) Diphenylmethylaminhydrochlorid (28,3 g, 0,129 mol) og ammoniumthiocyanat (9,81 g, 0,129 mol) i 37 ml brombenzen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 3 1/2 time og afkøledes derpå til stuetemperatur. Det faste stof filtreredes og tritureredes to 35 gange med 200 ml vand. Det faste stof opløstes derpå i 850 ml ethanol, filtreredes og inddampedes til et rumfang på ca. 350 ml. Efter afkøling filtreredes det faste stof, vaskedes med ethanol og vakuumtørredes over phos- 13 150068 phorpentoxid til opnåelse af 14,72 g (56%) Ν,Ν'-bis-(di-phenylmethyl)thiourinstof, smp. 216-217,5 C.
Analyse: beregnet for ^27^24^2^ C 7^,37; H 5,92; N 6,86.
5 Fundet: C 79,84; H 6,05; N 6,93.
c) Ν,Ν'-bis-(diphenylmethyl)thiourinstof (1,21 g, 0,005 mol) og phenacylchlorid (0,8g, 0,005 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i tre timer.
10 Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen til tørhed, den fremkomne olie blandedes med ca. 40 ml diethyl-ether. Det faste stof filtreredes, afkøledes med diethyl· ether og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 4-phenyl-2-diphenylmethylaminothiazolhydro-15 bromid, smp. 166-168°C.
Eksempel 10 a) N-phenylethylendiamin (25 g, 0,184 mol, Aldrich Chem. Co.) opløstes i diethylether, afkøledes til 0°C og 20 opløsningen gennembobledes med tør hydrogenchloridgas, indtil der ikke fremkom yderligere udfældning. Det filtrerede faste stof tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 31,2 g (98%) N-phenylethylendiaminhydrochlo-rid.
25 b) N-phenylethylendiaminhydrochlorid (31,2 g 0,149 mol) og ammoniumthiocyanat (11,3 g, 0,149 mol) i 31 ml brombenzen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under hydrogen i 2 timer. Efter afkøling filtreredes det fremkomne faste stof af og brombenzenen fjernedes fra 30 filtratet under vakuum. Det fremkomne, faste stof omrør-tes i 250 ml vand, filtreredes og opløstes i varm iso-propylalkohol. Efter afkøling filtreredes det faste sto^ og det tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 2,8 g (8%) N-(2'-anilinoethyl)-thiourinstof, smp. 137-35 140° C.
Analyse: beregnet for cgHi3N3S: C 55,35; H 6,71; N 21,52.
Fundet: C 55,64; H 6,75; N 21,03 14 150068 c) N-(2'-anilinoethyl)-thiourinstof (0,90 g, 0,0046 mol) og α-bromacetophenon (0,92 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i 6 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvaling under nitrogen i 2 timer. Efter afkøling 5 af reaktionsblandingen fjernedes opløsningsmidlet under vakuum. Den fremkomne olie opløstes i varm isopropyl-alkohol, filtreredes og afkøledes. Det faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 1,25 g (73,5%) 2-(2'anilinoethylamino)-4-phenhyl-10 thiazol, smp. 161-165°C.
Analyse: beregnet for C^H^N^S.HBr: C 54,24» H 4,82; N 11,16.
Fundet: C 54,51; H 4,59; N 11,02.
15 Eksempel 11
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 10 fremstilledes hydrohalogenidsaltet af den følgende forbindelse : r2 20 R3—^_m-CH2-CH2-NH-
Salt Smp.°C
25 HBr phenyl methyl 133-136
Biologisk afprøvning 1
Den immunregulerende virkning af aminothiazolerne, der er beskrevet i eksemplerne 2, 3, 5,8,9,’ 3° 10 og 11 bedømtes ved at bestemme deres evne til in vitro at stimulere lymphocytdannelsen af musetyfusceller, der dyrkedes i nærværelse af Conca-navalin A (Con A) under anvendelse af V.J.Merluzzi et. al.'s fremgangsmåde, som den i det væsentlige er beskre-35 vet i "Journal of Clinical and Experimental Immunology" bind 22, side 486 (1975). Cellerne afledtes fra hankøns C57B1/6 mus af 6-8 ugers alder fra Jackson Laboratories i Bar Harbor, Maine, OSA, og Con A var fra Sigma Chemi- 15 150068 cals i St. Louis, Missouri, USA. Hver vævskultur (bestående af 0,10 ml thymuscellestandopløsning, 0,05 ml Con A standopløsning og 0,05 ml lægemiddelopløsning) udførtes firedobbelt og celledannelse måltes efter 48 5 timers inkubation ved 37°C ved at tilføre hver kultur 3 H-thymidin (0,01 ml med specifik aktivitet; 1,9 C/mM fra Schwarz-Mann, Inc. i Orangeburg, N.Y., USA) og derpå 3 bestemme H-thymidinoptagelsen i cellulær desoxyribonu-cleinsyre (DNA) ved en bedømmelse af radioaktivitet ved -*-0 hjælp af en væskescintillationstæller. De på denne måde opnåede resultater udtrykkes kvantitativt ved det mid- 3 lede antal tællinger pr. minut (cpm) af H-thymidin, der optages ved lægemiddelkoncentrationen med maksimal aktivitet hos de firedobbelte vævskulturer. Disse fire— dobbelte bestemmelser udføres ved otte forskellige lægemiddelkoncentrationer i området 0,02 til 50 yg/ml. Den højest opnåede cpm-værdi anvendes i angivelsessystemet.
På denne basis etableredes fire forskellige aktivitetsniveauer ved den nærværende lymphocytstimuleringsassay 20 (LSA) og disse er defineret på nedennævnte måde, nemlig de niveauer, der er lig med Con A alene (6.000 - 300 cpn) tildeltes én negativ værdi eller angives med 0, de der havde større aktivitet end Con A, men mindre end levami-sol (10.000 - 700 cpm) angaves som +, medens de, der 25 havde aktivitet, der var lig med levamisol (22.000 -900 cpm) angaves san++, og de, der havde en aktivitet, der var større end levamisol (27.000 - 1.000 cpm) angaves ved +++. For de i ovennævnte eksempler beskrevne forbindelser var LSA-aktiviteten i hvert tilfælde +++.
o Π
En tilsvarende afprøvning af den kendte beslægtede forbindelse 2-phenethylaminothiazol viste, at denne forbindelse ikke besad nogen immunregulerende virkning.
Biologisk afprøvning 2
Den antiinflammatoriske virkning af aminothiazo-ler fremstillet ifølge opfindelsen samt den kendte forbindelse 2-benzylamino-4-phenyl-thiazol bestemtes ved anvendelse af standard carrageenininduceret rottefods-
Claims (4)
150068 ødemprøven ifølge fremgangsmåden som i det væsentlige er beskrevet af C.A. Winter et al., og anført i "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, bind 111, side 544 (1962). Forbindelserne administreredes peroralt i 5 form af deres tidligere nævnte hydrohalogenidsalte ved et dosisniveau på 10, 33 eller 100 mg/kg. De på denne måde opnåede resultater er anført i den nedenstående tabel i form af den procentvise hæmning af ødemdannelse, der opnåedes ved hver prøveforbindelse i sammenligning med 10 den ikke lægemiddelbehandlede kontrol (dvs. vandig opløsning uden forbindelse): R2^ R3--NH-R1 13. tig %vis hæmning _ af ødemdannelse R_ IT R_ HZ (33 mg/kg, p.o.) 2-thenyl 4-fluorophenyl hydrogen HBr 49 20 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 47 4-methoxy- 4-fluoro- hydrogen HBr 29 phenethyl phenyl benzyl phenyl hydrogen HBr 15* * P y (10 mg/kg ,p.o.) 25 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 23 benzyl phenyl hydrogen HBr 6* (100 mg/kg, p.o.) 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 51 benzyl phenyl hydrogen HBr 18*
30 K2-benzylamino-4-phenyl-thiazol (kendt)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminothiazoler med den almene formel 2
35 R ^ w R3 -^ -NH-R1 I S
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 | |
US91183078 | 1978-06-02 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK177679A DK177679A (da) | 1979-12-03 |
DK150068B true DK150068B (da) | 1986-12-01 |
DK150068C DK150068C (da) | 1987-06-29 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK177679A DK150068C (da) | 1978-06-02 | 1979-04-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5936988B2 (da) |
AR (1) | AR226285A1 (da) |
AT (1) | AT373248B (da) |
AU (1) | AU511242B2 (da) |
BE (1) | BE876732A (da) |
CA (1) | CA1117949A (da) |
CH (1) | CH639653A5 (da) |
CS (1) | CS216927B2 (da) |
DD (1) | DD144055A5 (da) |
DE (1) | DE2922523C2 (da) |
DK (1) | DK150068C (da) |
EG (1) | EG14354A (da) |
ES (1) | ES481220A1 (da) |
FI (1) | FI68820C (da) |
FR (1) | FR2427333A1 (da) |
GB (1) | GB2022085B (da) |
GR (1) | GR73142B (da) |
HK (1) | HK66487A (da) |
HU (1) | HU180045B (da) |
IE (1) | IE48426B1 (da) |
IL (1) | IL57450A (da) |
IT (1) | IT1121238B (da) |
KE (1) | KE3459A (da) |
LU (1) | LU81349A1 (da) |
MY (1) | MY8500318A (da) |
NL (1) | NL178421C (da) |
NO (1) | NO150760C (da) |
NZ (1) | NZ190623A (da) |
PH (1) | PH17020A (da) |
PL (1) | PL117515B1 (da) |
PT (1) | PT69718A (da) |
SE (1) | SE438333B (da) |
SG (1) | SG56184G (da) |
SU (1) | SU843746A3 (da) |
YU (1) | YU40997B (da) |
ZA (1) | ZA792729B (da) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0063575A4 (en) * | 1980-10-24 | 1983-02-14 | Ronald Peter Hansen | DUST REDUCTION SYSTEM. |
JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
DE3273781D1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-11-20 | Mitsui Toatsu Chemicals | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
ATE159622T1 (de) * | 1989-08-10 | 1997-11-15 | Commw Scient Ind Res Org | Verfahren zur herstellung von einer elektrosuspension von mikropartikeln |
DE69132293D1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-08-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
JPH10504542A (ja) * | 1994-07-27 | 1998-05-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 炎症処置用の置換チアゾール化合物 |
FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2397661C (en) * | 2000-03-01 | 2012-01-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
WO2003027096A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors |
AU2003202495B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-20 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these |
EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
NZ549162A (en) | 2004-02-24 | 2009-12-24 | Sankyo Co | Amino-pyrrol alcohol compounds |
EA200702445A1 (ru) * | 2005-05-09 | 2008-04-28 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Соединения тиазола и способы их применения |
US7514566B2 (en) | 2006-01-18 | 2009-04-07 | Amgen, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
CA2693473A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
CA2692713A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of pkb |
US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2012170951A2 (en) * | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK150068B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler | |
IE53274B1 (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
JP2016034960A (ja) | 1,3−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物 | |
JPH0210821B2 (da) | ||
NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
US4522943A (en) | Chemical compounds | |
US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
US4526973A (en) | Chemical compounds | |
US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
NO162017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater. | |
US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
DK146064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf | |
US3485924A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals | |
KR900001198B1 (ko) | 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법 | |
US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
US3252976A (en) | Process for making 2-secondary and tertiary amino-1-phenyl-ethane thiols | |
RU2026070C1 (ru) | 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью | |
Hankovszky et al. | Preparation of Some ι-(Pyridylalkyl) benzamide and Benzoate Derivatives | |
NO135529B (da) | ||
GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene | |
Carter et al. | Urea Alkyl Sulfates | |
FR2940288A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
DK165546B (da) | Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |