DK150068B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler Download PDF

Info

Publication number
DK150068B
DK150068B DK177679AA DK177679A DK150068B DK 150068 B DK150068 B DK 150068B DK 177679A A DK177679A A DK 177679AA DK 177679 A DK177679 A DK 177679A DK 150068 B DK150068 B DK 150068B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenyl
hbr
compounds
hydrogen
mol
Prior art date
Application number
DK177679AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK177679A (da
DK150068C (da
Inventor
Joseph George Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK177679A publication Critical patent/DK177679A/da
Publication of DK150068B publication Critical patent/DK150068B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150068C publication Critical patent/DK150068C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
    • F16B15/00—Nails; Staples
    • F16B15/0023—Nail plates
    • F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

' 150068 i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede amino-thiazoler, der er anvendelige til lindring af inflammatoriske lidelser og som immunregulatorer.
5 Et antal forbindelser har været kendte som væren de anvendelige som antiinflammatoriske midler, f.eks. kortikosteroiderne, phenylbutazon, indomethacin og forskellige 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-4-carbox-amid-l,l-dioxider, såsom de, der er beskrevet i USA-10 patentskrift nr. 3.591.584. Som følge heraf har disse forbindelser været af terapeutisk værdi ved behandlingen af arthritiske og andre inflammatoriske lidelser, såsom rheumatoid arthritis. Sådanne lidelser er også blevet behandlet ved administrering af immunoregulatoriske mid-15 ler såsom levamisol, som beskrevet i f.eks. "Arthritis Rheumatism" 20, 1445 (1977) og "Lancet" 1, 393, (1976).
Under bestræbelserne på at finde hidtil ukendte og forbedrede terapeutiske midler til behandling af disse lidelser har det nu vist sig, at de hidtil ukendte amino-20 thiazoler fremstillet ifølge opfindelsen har en særlig ønskværdig kombination af farmakologiske egenskaber, nemlig at de både har virkning som antiinflammatoriske midler og som regulatorer af immunreaktionerne i legemet. Som følge heraf er de af særlig værdi ved behandlingen af rheuma-25 toid arthritis og andre lidelser, hvor der ønskes lindring af inflammationen og regulering af legemets immunreaktion.
Syntesen af et begrænset antal 2-aralkylamino-thiazoler er blevet beskrevet tidligere, f.eks. 2-phen-30 ethylaminothiazol, Chem. Abs. 59, 1613e (1963), 2-ben-zylaminothiazol, J.A.C.S., 74, 2272 (1952) og 2-benzyl-. amino-4-phenyl-thiazol, J.Ind.Chem.Soc., 44, 57 (1967).
Disse artikler beskriver imidlertid ikke nogen farmakologisk virkning af sådanne forbindelser.
35 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen frem stillede substituerede aminothiazoler er anvendelige som antiinflammatoriske midler og som regulatorer for legemets immunreaktion. De omhandlede forbindelser har 2 150068
den almene formel I (se krav 1), eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori X
i S
R er -CH , -(CH2)2-X7 -CH2-CH2-NH-X eller -(CH^Y,
5 ^Y
hvor X er phenyl, p-bromphenyl eller p-methoxyphenyl, γ 2 ér thienyl eller furyl, m er 1 eller 2, R er phenyl, 3
thienyl, p-fluorphenyl eller p-methoxyphenyl, og R
er hydrogen eller alkyl med fra 1-3 carbonatomer.
2 10 Foretrukne substituenter for R er phenyl og p-fluor- 3 phenyl og for R hydrogen.
En foretrukken gruppe af forbindelser er den, hvori R1 er -(CH„)„-X. Mest foretrukne er de forbindel-å £ 2 ser, hvor X er phenyl eller p-methoxyphenyl, R er 3 15 phenyl eller p-fluorphenyl, R er methyl eller hydrogen, inklusive 2-phenethylamino-4-phenyl-thiazol og 2-phenethylamino-5-methyl-4-phenyl-thiazol.
En yderligere gruppe af interesse er den, hvori 20 R·*· er “(CH2) -Y, især hvor m er 1. Y er thienyl eller furyl, især foretrækkes de forbindelser, hvor R^ er phenyl eller p-fluorphenyl, og R er hydrogen eller methyl.
Endnu en yderligere gruppe forbindelser er de, 25 i /x hvori R er -CH:f , idet foretrukne forbindelser er 2 3 de hvor X er phenyl, R er phenyl og R er hydrogen.
En anden gruppe forbindelser af interesse er de, 30 hvori R^ er -CH2-CH2-NH-X, især de forbindelser, hvori X er phenyl, R2 er phenyl, og R3 er hydrogen.
De omhandlede hidtil ukendte aminothiazoler fremstilles ifølge opfindelsen som angivet i krav l's kendetegnende del.
35 Udgangsmaterialerne fremstilles let af kendte og let tilgængelige aminer med formlen R^NH^· 150068 3 F.eks. såfremt gruppen er -(CH2)2"X anvendes usub-stituerede eller passende substituerede phenethylaminer. Tilsvarende anvendes thenyl- eller furyl-analoger til disse aminer til at fremstille forbindelser, hvori R"*" er 5 ' i -(CH«) -Y. Hvor R er -CH^ er usubstituerede-eller & ro substituerede diphenylmethyxaminer passende udgangs- i materialer, medens der såfremt R er -CH2-CH2-NH-X anvendes usubstituerede eller substituerede n-phenethylen-10 diaminer. I det ovennævnte er X, Y og m defineret som tidligere. Udgangsaminen omdannes først til hydro-chlorid eller et andet hydrohalogenidsalt ved omsætning med hydrogenchlorid eller e.t andet hydrogenhalogenid, i almindelighed ved at gennemboble en opløsning af aminen 15 i et inert organisk opløsningsmiddel, typisk en ether, såsom diethylether, med gassen ved en temperatur på ca.
-10°C til ca. 10°C. Aminhydrohalogenidsaltet omsættes derefter med ammoniumthiocyanat eller et alkalimetalthio-cyanat, såsom kaliumthiocyanat i et inert organisk op-20 løsningsmiddel,i almindelighed et aromatisk opløsningsmiddel, såsom brombenzen, chlorbenzen, xylen og lignende^ til dannelse af det ønskede N-aralkylthiourinstof. Omsætningen udføres fortrinsvis i en inert atmosfære, f-. eks. under nitrogen, ved en temperatur på ca. 110°C til 25 ca. 250°C, fortrinsvis 150°C til 200°C, f.eks. ved brombenzens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen vil i almindelighed være færdig på fra ca. 30 minutter til ca.
6 timer, afhængigt af den anvendte temperatur, i almindelighed på fra ca. 1-3 timer ved 150-200°C. Ved frem-30 stilling af N-aralkylthiourinstof som beskrevet ovenfor, findes det i almindelighed, at der dannes noget bis-aral-kyl substitueret thiourinstof, men dette kan let adskilles fra det ønskede monosubstituerede produkt, f.eks. ved omkrystallisering. Det har imidlertid vist sig, at 35 omsætningen af substitueret eller usubstitueret diphe-nylmethylaminhydrohalogenider og ammoniumthiocyanat i det 4 150068 væsentlige giver det bis-substituerede thiourinstof, skønt der kan opnås mindre mængder af den monosubstituerede forbindelse ved denne omsætning, og som efter adskillelse kan anvendes som udgangsmateriale til disse 5 hidtil ukendte aminothiazoler. Det har imidlertid også vist sig, at de bis-substituerede thiourinstoffer kan anvendes som udgangsmateriale til dannelsen af de ønskede diphenylmethylaminothiazoler ifølge opfindelsen, idet det bis-substituerede thiourinstof nedbrydes in 10 situ til dannelse af den monosubstituerede forbindelse.
Det passende N-aralkylthiourinstof omdannes ifølge opfindelsen til dien ønskede aminothiazol ved emsætning med en passende substitueret a-halogencarbonylforbindelse med formlen 2 3 2 3 R COCH(Z)R , hvori R og R er som defineret tidligere, 15 og Z er halogen, fortrinsvis chlor eller brom. F.eks.
2 3 kan der, såfremt R er phenyl og R er hydrogen, anvendes α-bromacetophenon. Andre passende a-halogencarbonylforbindelser kan let vælges til at 2 3 opnå de ønskede R og R substituenter i thiazolringen.
20 Omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel typisk en n-alkanol med fra 1-6 carbonatomer, fortrinsvis i absolut ethanol. Reaktionstemperaturer mellem ca.
50 og 175°C anvendes, fortrinsvis opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres fortrinsvis 25 i en inert atmosfære, f.eks. under nitrogen eller en anden inert gas. Omsætningen er i almindelighed i det væsentlige færdig på fra ca. 1-15 timer, afhængig af den anvendte temperatur, f.eks. på fra 1-4 timer, når der anvendes ethanol ved tilbagesvalingstemperatur.
30 Det ønskede produkt opnås i form af hydrohalogenidsaltet, og den frie base kan derpå fremstilles af saltet ved almindelige midler, f.eks. kontakt med et overskud af en base, såsom et alkalimetalhydroxid eller -carbonat, efterfulgt af ekstraktion af den ønskede, frie base 35 aminothiazol med et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom diethylether.
5 1500δ8
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de hidtil ukendte aminothiazoler, der fremstilles ved den omhandlede fremgangsmåde, fremstilles let ved at bringe den frie base i kontakt med en passende mineralsk 5 eller organisk syre enten i vandig opløsning eller i et passende organisk opløsningsmiddel. Det faste salt kan derefter opnås ved udfældning eller ved inddampning af opløsningsmidlet. De omhandlede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte inkluderer, men er ikke be-10 grænset til hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, hydrogensulfatet, nitratet, phosphatet, acetatet, lactatet, maleatet, fumaratet, oxalatet, citratet, tartratet, succinatet, gluconatet eller methansul-fonatet.
15 De hidtil ukendte aminothiazoler fremstillet ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er anvendelige som antiinflamma-toriske midler og som regulatorer for immunreaktionen hos varmblodede dyr. Kcnbinationen af antiinflamtiatorisk virk-20 ning og dirrnunregulatorisk virkning er særlig værdifuld ved behandling af lidelser, såsem rheumatoid arthritis og andre sygdomme, der er forbundet med immunsvigt og ledsaget af inflammation. Således virker de omhandlede forbindelser til at mindske smerten og hævelsen, der er forbundet 25 med sådanne lidelser, samtidig med at de regulerer individets immunreaktion, og derved lindrer den underliggende immunforstyrrelse ved at vedligeholde immun-kompetance.
Forbindelserne kan anvendes i farmaceutiske præ-30 parationer, der indeholder forbindelsen eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i sammensætning med et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel eller fortyndingsmiddel.
De omhandlede forbindelsers virkning som anti-35 inflammatoriske midler kan bestemmes ved farmakologiske undersøgelser, f.eks. standard carragenininduceret rot-tefodsødemprøven under anvendelse af den almene fremgangsmåde, der er beskrevet af C.A.Winter et.al. i 6 150068 "Proceedings of the Society of Experimental Biology in Medicine" bind 111, side 544 (1962). Ved denne prøve bestemmes den antiinflammatoriske virkning som den procentvise hæmning af ødemdannelse i bagpoten på han-5 køns albinorotter (der i almindelighed vejer fra 150-190 g) som reaktion på en subplantar injection af carra-genin. Carrageninen injiceres i form af en 1%'s vandig suspension 1 time efter peroral administrering af lægemidlet, der normalt indgives i form af en vandig opløs-2o ning eller suspension. Ødemdannelse bestemmes 3 timer efter carragenininjektionen ved at sammenligne begyndelsesrumfanget af poten, der har modtaget injektionen, og rumfanget efter en 3 timers periode. Forøgelsen i rumfang 3 timer efter carragenininjektionen udgør den indi-25 viduelle reaktion. Forbindelser betragtes som værende aktive såfremt reaktionen blandt lægemiddelbehandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og kontrolgruppen, dvs. dyr, der udelukkende modtager bæremidlet, findes at være signifikant i sammenligning med resultater, der opnås 2o ved standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller phenylbutazon ved 33 mg/kg begge ved peroral· administration.
De omhandlede forbindelsers immunregulatoriske virkning kan bestemmes ved sådanne farmakologiske under-25 søgelser, som in vitro stimuleringen af lymphocytdannel-se af musetyfusceller, der dyrkes i nærværelse af Con-canavalin A (Con A), under anvendelse af V.J.Merluzzi et.al.'s almene bedømmelsesmetode, se "Journal of Clinical and Experimental Immunology" bind 22, side 486 30 (L975). Ved denne undersøgelse etableredes 4 forskellige niveauer af lymphocyt-stimulerings-assay (LSA) aktivitet for forbindelserne, der bedømtes, nemlig de der var lig med Con A alene, de der havde en større virkning end Con A, men mindre end levamisol, standardforbindelsen 35 indenfor dette område, de der havde en virkning, der var lig med levamisol, og de der havde en større virkning end levamisol. Forbindelser betragtes til det nærværende formål at være aktive såfremt de er bedre end Con- 150068 7 canavalin A.
Af de efterfølgende biologiske afprøvninger fremgår det klart, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser virkningsmæssigt over-5 raskende er klart bedre end nærbeslægtede kendte forbindelser både som antiinflammatoriske og immunregulerende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres yderligere ved de efterfølgende eksempler.
10
Eksempel 1.
a) Phenethylamin (479 g, 3,96 mol, Eastman Scintillation kvalitet) opløstes i 3500 ml diethylether, og opløsningen afkøledes til 0°C. Den omrørte opløsning 15 gennembobledes med tør hydrogenchloridgas i 10 minutter, og det fremkomne faste stof affiltreredes. Filtratet afkøledes derpå, og opløsningen gennembobledes med hydro-genchlorid i 10 minutter, og det faste stof opsamledes.
Denne procedure gentoges indtil syring af filtratet 20 med tøt hydrogenchlorid ikke førte til udfældning. Det samlede faste stof tørredes i luft og derpå over phos-phorpentoxid i vakuum til opnåelse af 514 g (82%) phenethylaminhydrochlorid, smp. 216-218°C.
b) Phenethylaminhydrochlorid (257 g, 1,63 mol) og 25 ammoniumthiocyanat (123,6 g, 1,63 mol) opvarmedes til 160°C i 340 ml brombenzen under nitrogen. Efter 90 minutters opvarmning afkøledes blandingen til stuetemperatur og derpå til 5°C. Denne fremgangsmåde gentoges med , yderligere en portion på 257 g phenethylaminhydrochlorid.
30 Det samlede faste stof, der opnåedes i den ovennævnte omsætning, udrørtes i 1,5 1 vand og filtreredes. Omkrystallisation i isopropylalkohol gav 261,5 g (45%) N-phenethylthiourinstof, smp. 132-134°C.
c) N-phenethylthiourinstof (225 g, 1,25 mol) og a-bromacetophenon (250 g, 1,25 mol, Aldrich Chem. Co.) i 1500 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 2 1/2 time under nitrogen. Efter reducering af opløsningsmiddelrumfanget med 10%, afkøledes δ 150068 reaktionsblandingen til stuetemperatur og derpå til 0°C i et isbad. Det faste stof filtreredes af, genopløstes i 2500 ml absolut ethanol og opvarmedes til tilbagesvaling. Opløsningsmiddelrumfanget reduceredes til .
5 2000 ml, og reaktionsblandingen afkøledes til 0°C. Denne procedure gentoges, og efter den anden omkrystallisering opsamledes det faste stof og tørredes i vakuum over phosphor pen toxid, hvilket gav 365 g(81%) 2-phenethyl-amino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp. 169-172°C.
10 Analyse: beregnet for C^H^g^S'HBr: C, 56,50; H, 4,74; N, 7,68.
Fundet: C, 57,36; H, 5,04; N, 7,83.
Eksempel 2.
15 N-phenethylthiourinstof (2,0 g, 0,011 mol) og a-brompropionphenon (2,34 g, 0,011 mol, Aldrich Chem.
CO.) i 10 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 90 minutter under nitrogen. Etha-nolen fjernedes derefter i vakuum og der tilsattes over-20 skud af ethylacetat, og det faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid. Omkrystallisering i absolut ethanol gav 2,86 g (70%) 5-methyl-2-phenethyl-amino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp. 172-175°C.
Analyse: beregnet for C^gE^gl^S'HBr: C 57,59; H 5,10; 25 N 7'46
Fundet: C 57,67; H 5,11; N 7,39.
Eksempel 3.
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 1 30 fremstilledes hydrohalogenidsalte af de følgende forbindelser: R2 150068 9
Salt X Smp. °C
HBr phenyl p-methoxyphenyl hydrogen 135-139 HC1 phenyl p-fluorphenyl hydrogen 163-165 HBr p-bromphenyl phenyl hydrogen 171-174 5 HBr p-bromphenyl phenyl methyl 150-151/5 HBr p-methoxyphenyl phenyl hydrogen 169-171 HBr p-methoxyphenyl phenyl methyl 149-150,5 HCl p-methoxyphenyl p-fluorphenyl hydrogen 156-158 10 Eksempel 4.
a) 2-Thenylamin (30 g, 0,265 mol, Fairfield Chemical Co.) opløstes i 400 ml diethylether og afkøledes til 0°C i isbad. Opløsningen gennembobledes med tør hydrogen-chloridgas i 5 minutter. Det fremkomne faste stof filtre- 15 redes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 26,7 g (61%) 2-thenylaminhydrochlorid, smp. 186-190°C.
b) 2-Thenylaminhydrochlorid (13,35 g, 0,089 mol) og ammoniumthiocyanat (7,4 g, 0,089 mol) i 20 ml brombenzen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur i 90 minutter.
20 Reaktionsblandingen afkøledes og det filtrerede faste stof vaskedes tre gange med vand. Omkrystallisering i chloroform og tørring over phosphorpentoxid gav 5,0 g (33%) N-thenylthiourinstof, smp. 99-101°C.
Analyse: beregnet for C 41,83; H 4,68; 25 N 16,26
Fundet: C 41,56; H 4,58; N 16,07.
.. c) N-Thenylthiourinstof (2,0 g, 0,0116 mol) og a-bromacetophenon (2,3 g, 0,0116 mol, Aldrich Chem. Co.) i 15 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalings-30 temperatur i 90 minutter under nitrogen. Reaktionsblandingen afkøledes og ethanolen fjernedes i vakuum. Ved opløsning af resten i varm isopropylalkohol og fortynding med diethylether dannedes en olie. Diethyletheren dekanteredes, olien opløstes i en lille mængde ethanol 35 og afkøledes. Det fremkomne faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 3,20 g 150068 ίο (78%) 2-thenylamino-4-phenylthiazolhydrobromid, smp.
115-118°C.
Analyse: beregnet for ci4Hi2N2S2*HBr: C 47'58' H 3,71; N 7,93.
5 Fundet: C 47,75; H 3,74; N 7,90.
Eksempel. 5 N-Thenylthiourinstof (0,80 g, 0,0046 mol) og 10 α-chlor-p-fluoracetophenon (0,80 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 90 minutter.
Efter afkøling fjernedes ethanolen i vakuum, og det faste stof tritureredes med ethanol, filtreredes og va-15 kuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 0,848 g (56%) 2-thenylamino-4(p-fluorphenyl)-thiazolhydro- chlorid, smp. 184-187°C.
Analyse: beregnet for Ci4HiiN2S2F'HCl: C 51,45; H 3,7Q? N 8,57.
30 Fundet: C 5,41; H 3,63; N 8,39.
Eksempel 6
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 4 og 5 fremstilledes hydrohalogenidsalte af de følgende for-25 bindeiser: R2
30 Salt R2 R3 Smp. °C
HBr p-methoxyphenyl hydrogen 154-158 HBr phenyl methyl 179,5-181,5 HC1 thienyl hydrogen 137-142 150068 11
Eksempel 7 a) Furfurylamin (25,0 g, 0,257 mol, Pfaltz & Bauer Co.) opløstes i 1300 ml diethylether og afkøledes til 0°C i et isbad. Opløsningen gennembobledes med tør hy- 5 drogenchloridgas,indtil der ikke forekom yderligere udfældning. Det faste stof filtreredes og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid til opnåelse af 33,46 g (97%) furfurylaminhydrochlorid, smp. 147-149°C.
b) Furfurylaminhydrochlorid (33,46 g, 0,250 mol) og 10 ammoniumthiocyanat (38,14 g, 0,501 mol) i 71 ml brombenzen opvarmedes under nitrogen ved tilbagesvalingstemperatur i 20 minutter og afkøledes derpå til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blandedes med en opløsning af 125 ml vand og 100 ml ethylacetat og henstille- 15 des ved stuetemperatur natten over. Blandingen fortyndedes derpå til 500 ml ethylacetat og 350 ml vand og , det vandige lag fjernedes. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat.
Efter filtrering inddampedes det organiske lag til tør-2o hed, og brombenzen fjernedes i vakuum. Det fremkomne faste stof stødtes i en morter med pestil og de fine partikler udrørtes i diethylether for at fjerne resterende brombenzen. Det faste stof filtreredes derpå, vaskedes med diethylether og vakuumtørredes over phos-25 phorpentoxid til opnåelse af 12,06 g (30%) N-furfuryl-thiourinstof, smp. 80-91°C.
Analyse: beregnet for: CgHgN2OS: C 46,14; H 5,16; N 17,93.
Fundet: C 46,91; H 4,90; N 17,57.
30 c) N-furfurylthiourinstof (0,82 g, 0,005 mol) og α-brompropionphenon (1,07 g, 0,005 mol, Aldrich Chem.
Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 3 timer. Efter afkøling til stuetemperatur fjernedes opløsningsmidlet i 35 vakuum til opnåelse af en tyk brun olie, der triturere-des med fem 35 ml portioner tilbagesvalingsethylacetat. Ethylacetaten reduceredes i rumfang til ca. 25 ml og afkøledes til stuetemperatur. Det udfældede faste stof 12 150068 filtreredes, vaskedes med ethylacetat og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 0,585 g (33%) 2-f urfurylamino-5-methyl-4-phenyl-thiazolhydrobromid, smp. 150-153°C.
5 Analyse: beregnet for C-j^H^^OS.HBr: C 51,29; H 4,30; N 7,97.
Fundet: C 5^97; H 4,47; N 8,42.
Eksempel 8 10 Ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 7 fremstilledes hydrohalogenidsalte af følgende forbindel-se- : 2 15 r3^C^-
Salt R? Smp_._°C
HBr phenyl hydrogen 123-126 20 Eksempel 9 a) Diphenylmethylamin (25,0 g, 0,136 mol, Matheson,
Coleman & Bell Co.) opløstes i 660 ml diethylether og afkøledes til 0°C. Opløsningen gennembobledes med tør hydrogenchloridgas i 10 minutter, samtidig med at blan- 25 dingen tilsattes yderligere 300 ml diethylether. Bundfaldet filtreredes, vaskedes med diethylether og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 28,3 g (95%) diphenylmethylaminhydrochlorid, smp. 303-310°C (dekomposition).
b) Diphenylmethylaminhydrochlorid (28,3 g, 0,129 mol) og ammoniumthiocyanat (9,81 g, 0,129 mol) i 37 ml brombenzen opvarmedes ved tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i 3 1/2 time og afkøledes derpå til stuetemperatur. Det faste stof filtreredes og tritureredes to 35 gange med 200 ml vand. Det faste stof opløstes derpå i 850 ml ethanol, filtreredes og inddampedes til et rumfang på ca. 350 ml. Efter afkøling filtreredes det faste stof, vaskedes med ethanol og vakuumtørredes over phos- 13 150068 phorpentoxid til opnåelse af 14,72 g (56%) Ν,Ν'-bis-(di-phenylmethyl)thiourinstof, smp. 216-217,5 C.
Analyse: beregnet for ^27^24^2^ C 7^,37; H 5,92; N 6,86.
5 Fundet: C 79,84; H 6,05; N 6,93.
c) Ν,Ν'-bis-(diphenylmethyl)thiourinstof (1,21 g, 0,005 mol) og phenacylchlorid (0,8g, 0,005 mol, Aldrich Chem. Co.) i 11 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under nitrogen i tre timer.
10 Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen til tørhed, den fremkomne olie blandedes med ca. 40 ml diethyl-ether. Det faste stof filtreredes, afkøledes med diethyl· ether og vakuumtørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 4-phenyl-2-diphenylmethylaminothiazolhydro-15 bromid, smp. 166-168°C.
Eksempel 10 a) N-phenylethylendiamin (25 g, 0,184 mol, Aldrich Chem. Co.) opløstes i diethylether, afkøledes til 0°C og 20 opløsningen gennembobledes med tør hydrogenchloridgas, indtil der ikke fremkom yderligere udfældning. Det filtrerede faste stof tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 31,2 g (98%) N-phenylethylendiaminhydrochlo-rid.
25 b) N-phenylethylendiaminhydrochlorid (31,2 g 0,149 mol) og ammoniumthiocyanat (11,3 g, 0,149 mol) i 31 ml brombenzen opvarmedes til tilbagesvalingstemperatur under hydrogen i 2 timer. Efter afkøling filtreredes det fremkomne faste stof af og brombenzenen fjernedes fra 30 filtratet under vakuum. Det fremkomne, faste stof omrør-tes i 250 ml vand, filtreredes og opløstes i varm iso-propylalkohol. Efter afkøling filtreredes det faste sto^ og det tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 2,8 g (8%) N-(2'-anilinoethyl)-thiourinstof, smp. 137-35 140° C.
Analyse: beregnet for cgHi3N3S: C 55,35; H 6,71; N 21,52.
Fundet: C 55,64; H 6,75; N 21,03 14 150068 c) N-(2'-anilinoethyl)-thiourinstof (0,90 g, 0,0046 mol) og α-bromacetophenon (0,92 g, 0,0046 mol, Aldrich Chem. Co.) i 6 ml absolut ethanol opvarmedes til tilbagesvaling under nitrogen i 2 timer. Efter afkøling 5 af reaktionsblandingen fjernedes opløsningsmidlet under vakuum. Den fremkomne olie opløstes i varm isopropyl-alkohol, filtreredes og afkøledes. Det faste stof filtreredes og tørredes over phosphorpentoxid til opnåelse af 1,25 g (73,5%) 2-(2'anilinoethylamino)-4-phenhyl-10 thiazol, smp. 161-165°C.
Analyse: beregnet for C^H^N^S.HBr: C 54,24» H 4,82; N 11,16.
Fundet: C 54,51; H 4,59; N 11,02.
15 Eksempel 11
Ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 10 fremstilledes hydrohalogenidsaltet af den følgende forbindelse : r2 20 R3—^_m-CH2-CH2-NH-
Salt Smp.°C
25 HBr phenyl methyl 133-136
Biologisk afprøvning 1
Den immunregulerende virkning af aminothiazolerne, der er beskrevet i eksemplerne 2, 3, 5,8,9,’ 3° 10 og 11 bedømtes ved at bestemme deres evne til in vitro at stimulere lymphocytdannelsen af musetyfusceller, der dyrkedes i nærværelse af Conca-navalin A (Con A) under anvendelse af V.J.Merluzzi et. al.'s fremgangsmåde, som den i det væsentlige er beskre-35 vet i "Journal of Clinical and Experimental Immunology" bind 22, side 486 (1975). Cellerne afledtes fra hankøns C57B1/6 mus af 6-8 ugers alder fra Jackson Laboratories i Bar Harbor, Maine, OSA, og Con A var fra Sigma Chemi- 15 150068 cals i St. Louis, Missouri, USA. Hver vævskultur (bestående af 0,10 ml thymuscellestandopløsning, 0,05 ml Con A standopløsning og 0,05 ml lægemiddelopløsning) udførtes firedobbelt og celledannelse måltes efter 48 5 timers inkubation ved 37°C ved at tilføre hver kultur 3 H-thymidin (0,01 ml med specifik aktivitet; 1,9 C/mM fra Schwarz-Mann, Inc. i Orangeburg, N.Y., USA) og derpå 3 bestemme H-thymidinoptagelsen i cellulær desoxyribonu-cleinsyre (DNA) ved en bedømmelse af radioaktivitet ved -*-0 hjælp af en væskescintillationstæller. De på denne måde opnåede resultater udtrykkes kvantitativt ved det mid- 3 lede antal tællinger pr. minut (cpm) af H-thymidin, der optages ved lægemiddelkoncentrationen med maksimal aktivitet hos de firedobbelte vævskulturer. Disse fire— dobbelte bestemmelser udføres ved otte forskellige lægemiddelkoncentrationer i området 0,02 til 50 yg/ml. Den højest opnåede cpm-værdi anvendes i angivelsessystemet.
På denne basis etableredes fire forskellige aktivitetsniveauer ved den nærværende lymphocytstimuleringsassay 20 (LSA) og disse er defineret på nedennævnte måde, nemlig de niveauer, der er lig med Con A alene (6.000 - 300 cpn) tildeltes én negativ værdi eller angives med 0, de der havde større aktivitet end Con A, men mindre end levami-sol (10.000 - 700 cpm) angaves som +, medens de, der 25 havde aktivitet, der var lig med levamisol (22.000 -900 cpm) angaves san++, og de, der havde en aktivitet, der var større end levamisol (27.000 - 1.000 cpm) angaves ved +++. For de i ovennævnte eksempler beskrevne forbindelser var LSA-aktiviteten i hvert tilfælde +++.
o Π
En tilsvarende afprøvning af den kendte beslægtede forbindelse 2-phenethylaminothiazol viste, at denne forbindelse ikke besad nogen immunregulerende virkning.
Biologisk afprøvning 2
Den antiinflammatoriske virkning af aminothiazo-ler fremstillet ifølge opfindelsen samt den kendte forbindelse 2-benzylamino-4-phenyl-thiazol bestemtes ved anvendelse af standard carrageenininduceret rottefods-

Claims (4)

150068 ødemprøven ifølge fremgangsmåden som i det væsentlige er beskrevet af C.A. Winter et al., og anført i "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, bind 111, side 544 (1962). Forbindelserne administreredes peroralt i 5 form af deres tidligere nævnte hydrohalogenidsalte ved et dosisniveau på 10, 33 eller 100 mg/kg. De på denne måde opnåede resultater er anført i den nedenstående tabel i form af den procentvise hæmning af ødemdannelse, der opnåedes ved hver prøveforbindelse i sammenligning med 10 den ikke lægemiddelbehandlede kontrol (dvs. vandig opløsning uden forbindelse): R2^ R3--NH-R1 13. tig %vis hæmning _ af ødemdannelse R_ IT R_ HZ (33 mg/kg, p.o.) 2-thenyl 4-fluorophenyl hydrogen HBr 49 20 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 47 4-methoxy- 4-fluoro- hydrogen HBr 29 phenethyl phenyl benzyl phenyl hydrogen HBr 15* * P y (10 mg/kg ,p.o.) 25 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 23 benzyl phenyl hydrogen HBr 6* (100 mg/kg, p.o.) 2-phenethyl phenyl hydrogen HBr 51 benzyl phenyl hydrogen HBr 18*
30 K2-benzylamino-4-phenyl-thiazol (kendt)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminothiazoler med den almene formel 2
35 R ^ w R3 -^ -NH-R1 I S
DK177679A 1978-06-02 1979-04-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler DK150068C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91183078A 1978-06-02 1978-06-02
US91183078 1978-06-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK177679A DK177679A (da) 1979-12-03
DK150068B true DK150068B (da) 1986-12-01
DK150068C DK150068C (da) 1987-06-29

Family

ID=25430923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK177679A DK150068C (da) 1978-06-02 1979-04-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5936988B2 (da)
AR (1) AR226285A1 (da)
AT (1) AT373248B (da)
AU (1) AU511242B2 (da)
BE (1) BE876732A (da)
CA (1) CA1117949A (da)
CH (1) CH639653A5 (da)
CS (1) CS216927B2 (da)
DD (1) DD144055A5 (da)
DE (1) DE2922523C2 (da)
DK (1) DK150068C (da)
EG (1) EG14354A (da)
ES (1) ES481220A1 (da)
FI (1) FI68820C (da)
FR (1) FR2427333A1 (da)
GB (1) GB2022085B (da)
GR (1) GR73142B (da)
HK (1) HK66487A (da)
HU (1) HU180045B (da)
IE (1) IE48426B1 (da)
IL (1) IL57450A (da)
IT (1) IT1121238B (da)
KE (1) KE3459A (da)
LU (1) LU81349A1 (da)
MY (1) MY8500318A (da)
NL (1) NL178421C (da)
NO (1) NO150760C (da)
NZ (1) NZ190623A (da)
PH (1) PH17020A (da)
PL (1) PL117515B1 (da)
PT (1) PT69718A (da)
SE (1) SE438333B (da)
SG (1) SG56184G (da)
SU (1) SU843746A3 (da)
YU (1) YU40997B (da)
ZA (1) ZA792729B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0063575A4 (en) * 1980-10-24 1983-02-14 Ronald Peter Hansen DUST REDUCTION SYSTEM.
JPS57136579A (en) * 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
WO1982002384A1 (en) * 1981-01-08 1982-07-22 Sakano Isao Their preparation,and medicinal composition containing same
JPS57116067A (en) * 1981-01-12 1982-07-19 Sankyo Kagaku Kk Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use
WO1982002386A1 (en) * 1981-01-13 1982-07-22 Sakano Isao Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same
DE3273781D1 (en) * 1981-01-13 1986-11-20 Mitsui Toatsu Chemicals Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57154175A (en) * 1981-03-16 1982-09-22 Mitsui Toatsu Chem Inc 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it
DE3227329A1 (de) * 1982-07-22 1984-01-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
FR2581063B1 (fr) * 1985-04-30 1987-07-17 Chauvin Blache Lab Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS63152368A (ja) * 1986-06-03 1988-06-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩
JPH075579B2 (ja) * 1986-09-01 1995-01-25 吉富製薬株式会社 アミノチアゾ−ル化合物
JPH0753666B2 (ja) * 1987-09-14 1995-06-07 久光製薬株式会社 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤
ATE159622T1 (de) * 1989-08-10 1997-11-15 Commw Scient Ind Res Org Verfahren zur herstellung von einer elektrosuspension von mikropartikeln
DE69132293D1 (de) * 1991-03-07 2000-08-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH10504542A (ja) * 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CA2397661C (en) * 2000-03-01 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
EP1423113A4 (en) * 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
WO2003027096A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3-pyridyl imidazoles as c17,20 lyase inhibitors
AU2003202495B2 (en) 2002-01-11 2006-07-20 Sankyo Company, Limited Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
EP1555264A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
NZ549162A (en) 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
EA200702445A1 (ru) * 2005-05-09 2008-04-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Соединения тиазола и способы их применения
US7514566B2 (en) 2006-01-18 2009-04-07 Amgen, Inc. Thiazole compounds and methods of use
CA2693473A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012170951A2 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN110590785B (zh) * 2019-09-23 2021-02-02 武汉大学 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458526A (en) * 1966-09-26 1969-07-29 Upjohn Co Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500318A (en) 1985-12-31
IT7923228A0 (it) 1979-06-01
SE7904798L (sv) 1979-12-03
NL178421B (nl) 1985-10-16
NL7904337A (nl) 1979-12-04
YU128879A (en) 1982-10-31
KE3459A (en) 1984-10-12
NO150760B (no) 1984-09-03
IE48426B1 (en) 1985-01-23
PL216030A1 (da) 1980-03-10
HK66487A (en) 1987-09-25
DE2922523C2 (de) 1982-10-21
CS216927B2 (en) 1982-12-31
FR2427333A1 (fr) 1979-12-28
JPS54160369A (en) 1979-12-19
AT373248B (de) 1983-12-27
CH639653A5 (fr) 1983-11-30
AR226285A1 (es) 1982-06-30
YU40997B (en) 1986-10-31
NL178421C (nl) 1986-03-17
FI68820B (fi) 1985-07-31
EG14354A (en) 1984-06-30
FI791754A (fi) 1979-11-26
IT1121238B (it) 1986-03-26
AU511242B2 (en) 1980-08-07
SE438333B (sv) 1985-04-15
DK177679A (da) 1979-12-03
SG56184G (en) 1985-03-08
AU4763479A (en) 1979-12-06
IL57450A (en) 1982-11-30
GR73142B (da) 1984-02-09
NO791831L (no) 1979-12-04
LU81349A1 (fr) 1979-12-07
DD144055A5 (de) 1980-09-24
BE876732A (fr) 1979-12-03
DE2922523A1 (de) 1979-12-06
CA1117949A (en) 1982-02-09
GB2022085B (en) 1983-01-12
JPS5936988B2 (ja) 1984-09-06
FI68820C (fi) 1985-11-11
HU180045B (en) 1983-01-28
ZA792729B (en) 1981-03-25
IL57450A0 (en) 1979-09-30
GB2022085A (en) 1979-12-12
NZ190623A (en) 1984-07-06
ATA401679A (de) 1983-05-15
PH17020A (en) 1984-05-11
DK150068C (da) 1987-06-29
FR2427333B1 (da) 1983-05-20
NO150760C (no) 1984-12-12
ES481220A1 (es) 1980-09-01
SU843746A3 (ru) 1981-06-30
IE791069L (en) 1979-12-02
PL117515B1 (en) 1981-08-31
PT69718A (en) 1979-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150068B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler
IE53274B1 (en) Chemical compounds derived from cyclobutene
JP2016034960A (ja) １，３−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物
JPH0210821B2 (da)
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US4522943A (en) Chemical compounds
US4307106A (en) Aminothiazoles
US4526973A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
NO162017B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-aryl-alfa-pyridylalkansyrederivater.
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
DK146064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
US3485924A (en) Pharmaceutical compositions and methods for reducing appetite in animals
KR900001198B1 (ko) 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US3252976A (en) Process for making 2-secondary and tertiary amino-1-phenyl-ethane thiols
RU2026070C1 (ru) 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью
Hankovszky et al. Preparation of Some ι-(Pyridylalkyl) benzamide and Benzoate Derivatives
NO135529B (da)
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
Carter et al. Urea Alkyl Sulfates
FR2940288A1 (fr) Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
DK165546B (da) Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed