JPS5936988B2 - 新規アミノチアゾ−ル類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は炎症状態を軽減し免疫調節剤として有用な新
規な置換アミノチアゾール類に関する。

多数の化合物、たとえば副腎皮質ホルモン、フエニルブ
タゾン、インドメサシンおよび米国特許第３５９１５８
４号に開示されているような種々の３，４−ジヒトロー
４−オキソ一２Ｈ−１，２ーベンゾチアジン一４−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシドがこの分野において抗
炎症剤として有用であることが知られている。したがつ
て、これらの化合物は関節および他の炎症状態、たとえ
ばリユーマチ性関節炎の治療に治療的価値があつた。そ
のような状態はたとえばＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍ
ａｔｉｓｍｌ２Ｏ，ｌ４４５（１９７７）およびＬａｎ
ｃｅｔ，ｌ，３９３（１９７６）に記載されているよう
にレバミソールのような免疫調節剤の投与によつても治
療されてきた。これらの状態の治療のための新規かつ改
良された治療剤を見出す努力において、この発明の新規
アミノチアゾールが特に望ましい薬理特性の組合せを有
すること、すなわち、これらの化合物が抗炎症剤として
もまた生体の免疫反応の調節剤としても活性であること
がわかつた。したがつて、これらの化合物はリユーマチ
性関節炎および他の炎症の軽減を生体免疫反応の調節が
望ましい状態の治療に特に価値がある。文献中には限ら
れた数の２−アラルキルアミノチアゾールの合成のみが
記載されている。たとえば２−フエネチルアミノチアゾ
ールがＣｈｅｍ．Ａｂｓ．５９，ｌ６ｌ３ｅ（１９６３
）に；２−ベンジルアミノチアゾールがＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ
．、７４，２２７２（１９５２）に：および２−ベンジ
ルアミノ一４−フエニルーチアゾールがＪ．Ｉｎｄ．Ｃ
ｈｅｍ．ＳＯｃ。，４４，５７（１９６７）に記載され
ている。この発明は抗炎症剤としておよび生体免疫反応
の調節剤として有用な置換アミノチアゾールに関する。
より詳細には、この発明の新規化合物は式〔式中Ｒ，は
−ＣＨ＜？，一（ＣＨ２）２−Ｘ，一ＣＨ２−ＣＨ２−
ＮＨ−Ｘおよび一（ＣＨ２）ＭＹからなる群より選択さ
れ；Ｘはフエニルおよびモノ置換フエニル（該置換基は
炭素数１〜３のアルコキシおよびブロムからなる群から
選択される）からなる群より選択され；Ｙはチエニルお
よびフリルからなる群より選択され；ｍは１または２の
整数であり；Ｒ２はフエニル、チエニルおよびモノ置換
フエニル（該置換基は炭素数１〜３のアルコキシおよび
フルオルからなる群より選択され；Ｒ３は水素および炭
素数１〜３のアルキルからなる群より選択される。

〕の化合物およびその医薬として適当な酸付加塩である
。Ｒ２の好適置換基はフエニルおよびｐ−フルオルフエ
ニルであり、Ｒ３の好適置換基は水素である。好適群の
化合物はＲ１が一（ＣＨ２）２−Ｘである化合物である
。もつとも重要な化合物はＸがフエニルまたはｐ−メト
キシフエニルであり、Ｒ２がフエニルまたはｐ−フルオ
ルフエニルである。さらに重要な化合物群はＲ，が一（
ＣＨ２）ＭＹである化合物、特にｍが１である化合物で
ある。

特にＲ２がフエニルまたはｐ−フルオルフエニルである
化合物である。／Ｘ さらに他の重要な化合物群はＲ，が−ＣＨ．．一である
化合物であつて、好ましいものはＸがフエニル、Ｒ２が
フエニルである化合物である。

さらにもう一つの重要な化合物群はＲ１が−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＮＨ−Ｘである化合物、特にＸがフエニルであり
、Ｒ２がフエニルであり、Ｒ３が水素である化合物であ
る。

この発明の新規アミノチアゾールは適当に置換されたＮ
−アリールチオ尿素ＲｌＮＨ凸ＮＨ２（こごでＲ，は上
記定義のとおりである。

）から製造される。これらの化合物は式Ｒ，ＮＨ２の既
知で容易に入手し得るアミンから容易に製造される。た
とえばＲ，基が一（ＣＨ２）２−Ｘである場合、フエネ
チルアミンが使用される。これらのアミンの相当するテ
ニルまたはフリル同族体を使用してＲ１が一（ＣＨ２）
ｍ−Ｙである化合物を製造する。Ｒ１／Ｘが−ＣＨ＼、
である場合、未置換または置換ジフエニルメチルアミン
が適当な出発化合物であるが、Ｒ，が−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＮＨ−Ｘである場合は、未置換または置換ｎ−フエネ
チレンジアミンが使用゛される。

Ｘ，Ｙおよびｍは上記定義のとおりである。アミン出発
化合物をまず塩化水素または他のハロゲン化水素との反
応、一般には該ガスを不活性有機溶媒、典型的にはジエ
チルエーテルのようなエーテル中該アミンの溶液に約−
１０ルＣないし約１『Ｃの温度で通気することによつて
塩酸塩あるいは他のハロゲン酸塩に転化する。次いでア
ミンハロゲン酸塩をチオシアン酸アンモニウムまたはア
ルカリ金属チオシアン酸塩、たとえばチオシアン酸カリ
ウムと不活性有機溶媒、一般にはブロムベンゼン、久ロ
ルベンゼン、キシレン等の芳香族溶媒中で反応させて所
望のＮ−アラルキルチオ尿素を形成する。この反応は不
活性雰囲気中、たとえば窒素下に約１１０応Ｃないし約
２５０℃、好ましくは１５０約Ｃ〜２００なＣの温度で
、好ましくは還流温度でブロムベンゼン中で行うのが好
ましい。この反応は一般ｌご使用された温度に応じて約
３０分ないし約６時間で完了する。一般に１５０〜２０
０℃では約１〜３時間である。上述の如くＮ−アラルキ
ルチオ尿素を製造する場合、いくらかビス−アラルキル
置換チオ尿素が形成するが、所望のモノ置換生成物、た
とえば再結晶により容易に分離できる。しかし、置換ま
たは未置換ジフエニルメチルアミンハロゲン酸塩とチオ
シアン酸アンモニウムとの反応により主としてビス一置
換チオ尿素が生じるが、少量のモノ置換化合物もこの反
応において得られる。そして、分離後、新規アミノチア
ゾールの出発化合物として使用できる。しかし、該ビス
置換チオ尿素は所望の本発明のジフエニルメチルアミノ
チアゾール形成のための出発化合物として使用出来、こ
のビス一置換チオ尿素は反応の場で分解してモノ置換化
合物を生成する。適当なＮ−アラルキルチオ尿素は適当
に置換されたα−ハロケトンまたはアルデヒドＲ２ＣＯ
ＣＨ（Ｚ）Ｒ３（ここでＲ２とＲ３は上記定義のとおり
であつてＺはハロ、好ましくはクロルまたはブロムであ
る）との反応によつて所望のアミノチアゾールに転化さ
れる。たとえは、Ｒ２がフエニルであり、Ｒ３が水素で
ある場合、α−プロムアセトフエノンが使用でき、Ｒ２
およびＲ３が両方ともフエニルの場合、適当な試薬はデ
シルハライド、たとえば２−クロル−２−フエニルーア
セトフエノンである。他の適当なα−ハロケトンまたは
アルデヒドを選択してチアゾール環に所望のＲ２および
Ｒ３置換基を容易に導入できる。この反応は不活性有機
溶媒、典型的には炭素数１〜６のｎ−アルカノール、好
ましくはエタノール中で行なわれる。約５『Ｃと１７５
℃の間の反応温度、好ましくは溶媒の還流温度を使用す
る。この反応は好ましくは不活性雰囲気、たとえば窒素
または他の不活性ガス下に行うのがよい。この反応は一
般に使用された温度に依つて約１〜１５時間で本質的に
完了する。たとえばエタノールを還流温度で使用した場
合約１〜４時間である。所望の化合物はハロゲン酸塩と
して得られ、次いでこの塩から従来方法、たとえばアル
カリ金属水酸化物または同炭酸塩のような塩基の過剰量
と接触させ、続いて所望の遊離塩基アミノチアゾールを
適当な有機溶媒、たとえはジエチルエーテルのようなエ
ーテルによつて抽出することによつて製造できる。新規
アミノチアゾールの医薬として適当な酸付加塩もこの発
明に包含され、該遊離塩基を適当な鉱酸または有機酸と
水溶液または適当な有機溶媒の状態で接触させることに
よつて容易に製造できる。

この固体塩は次いで沈殿又は溶媒の蒸発によつて得られ
る。この発明の医薬として適当な酸付加塩は塩酸塩、臭
酸塩、ヨウ酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、修酸
塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩
、メタンスルホン酸塩等である。この発明の新規なアミ
ノチアゾールおよびその医薬として適当な酸付加塩は抗
炎症剤として有用であり、温血動物の免疫反応の調節剤
として有用である。

抗炎症活性と免疫調節活性の組合せはリユーマチ性関節
炎のような状態および免疫欠損および炎症を伴う他の病
気の治療に特に価値がある。このように、この発明の化
合物はそのような状態に伴う痛みと腫れを軽減する作用
があり、患者の免疫反応を調節し、免疫競合を維持する
ことによつて本来の免疫疾患を軽減する。この方法によ
り、この発明の化合物は経口または非経口のような通常
経路により約０．１０〜約５０ＴＩＶ／Ｋｇ（体重）／
日、好ましくは約０．１５〜約１５η／Ｋｇ（体重）／
日の投与量で治療の必要な患者に投与することができる
。しかし、治療される個々の患者に対する至適投与量は
主治医によつて決定されるが、般的に最初は少量を投与
し、その後除々に増加してもつとも適当な投与量を決定
する。これは使用された特定の化合物および治療される
患者自体によつて変化するものである。これらの化合物
は上記化合物またはその医薬として適当な酸付加塩を医
薬用担体または希釈剤と組合せて含有する製剤にして使
用できる。適当な医薬用担体は不活性固体充填剤または
希釈剤および減菌水溶液または有機溶媒溶液である。そ
のような医薬組成物において活性化合物は上述の範囲で
望ましい投与量を与えるは充分な量存在するであろう。
このように、経口投与のためにこれらの化合物は適当な
固体、液体担体または希釈剤と組合せてカプセル、錠剤
、粉末、シロツプ、溶液、懸濁液等を形成することがで
きる。所望ならば、医薬組成物は芳香剤、甘味剤、補助
剤等の追加の成分を含んでよい。非経口投与のためには
上記化合物を滅菌水性媒体または有機媒体と組合せて注
射用溶液または懸濁液を形成する。たとえば、ごま油ま
たは落花生油、水性プロピレングリコール等に溶かした
該アミノチアゾールの溶液を使用でき、該化合物の水溶
性医薬として適当な酸付加塩の水溶液も使用できる。こ
のようにして調製された注射用溶液を次いで静脈内、腹
腔内、皮下または筋肉内投与できるが、静脈内投与およ
び腹腔内投与が好ましい。炎症の局所治療のために、こ
の化合物は軟膏、クリーム、パスタ等の形で従来からの
薬学的手順で外用として投与できる。この発明の化合物
の抗炎症剤としての活性は薬理学的試験、たとえば、Ｃ
．Ａ．Ｗｌｔ６ｒ等のＰｒＯｃ−ＥｅｄｉｎｇｓＯｆｔ
ｈｅＳＯＣｉｅｔｙＯｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎ−ＴａｌＢ
ｌＯｌＯｇｙｉｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，，ＶＯｌ．ＬＬＬ
，ｐ５４４（１９６２）に記載された一般的方法を使用
した標準的カラゲニン誘導ラツト足肢浮腫試験によつて
測定できる。

この試験において、抗炎症活性は雄のアルビノラツト（
一般的に約１５０〜１９０９）の後足の足裏にカラゲニ
ンを注射してその反応として該後足の浮腫形成を阻止す
る％として測定される。カラゲニンは薬物の経口投与後
１時間して１％水性懸濁液として注射される。該薬物は
通常水溶液または懸濁液の形で与えられる。浮腫形成は
カラゲニン注射の３時間後に、注射された足の当初容量
と３時間後の容量とを比較することによつて測定される
。カラゲニン注射３時間後の容量の増加は個々の反応を
示す。もし、薬物処理動物（各群６ラツト）と対照群、
すなわち媒体のみ投与された動物の反応の差がアセチル
サリチル酸１００η／Ｋｇあるいはフエニルブタゾン３
３η／Ｋ９のような標準化合物を両方とも経口投与する
ことによつて得られた結果と比較して有意であれば、被
験化合物は活性であると考えられる。この発明の化合物
の免疫調節活性は、．Ｊ．Ｍｅｒｌｕｚｚｉ等のＪＯｕ
ｒｎａｌＯｆＣｈｅｍｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＩｍｍｕｎＯｌＯｇｙラ２２ラＰ４８６（１９
７５）の一般的方法を使用してコンカナバリンＡ（ＣＯ
ｎｃａｎａｖａｌｉｎＡ）（ＣＯｎＡ）の存在下に培養
されたねずみの胸腺細抱のリンパ球増殖のインビトロで
の刺激のような薬理学的試験によつて決定できる。この
研究において、リンパ球刺激検定（ＬＳＡ）活性の４つ
の異なるレベルをこれら被験化合物について決定した。
すなわち、ＣＯｎＡ単独に等しい活性；ＣＯｎＡ活性よ
りすぐれれがレバミソール（この分野での選ばれた標準
物質）より劣る活性；レバミノールに等しい活性；およ
びレバミソールより大なる活性。コンカナバリンＡより
すぐれた活性の場合は化合物はこの目的のために有効で
あると判断される。この発明は下記例によつて説明され
る。

しかし、この発明はこれらの例の特異的詳細に限定され
ない例１ フエネチルアミン（４７９ｆ１、３．９６モル、イース
トマン・シンチレーシヨン用）を３５００ＴｆＬｔのジ
エチルエーテルに溶解し、この溶液をＯ℃に冷却した。

乾燥塩化水素を１０分間攪拌溶液に通し、得られた固体
をろ過した。この済液を次いで冷却し、塩化水素を溶液
に１０分間通気し、固体を集めた。この方法を戸液を乾
燥塩化水素で酸性化しても何ら沈殿が生じなくなるまで
繰返した。固体をいつしよにして風乾し、真空下に五酸
化燐により乾燥して融点２１６−２１８゜Ｃのフエネチ
ルアミン塩酸塩５１４９（収率８２％）を得た。フエネ
チルアミン塩酸塩（２５７９−、１．６３モル）とチオ
シアン酸アンモニウム（１２３．６９、１．６３モル）
を３４０ｍ１のブロムベンゼン中窒素下に１６０゜Ｃに
加熱した。９０分間加熱後、混合物を室温に冷却し、次
いで５℃とした。

この方法をさらに２５７９のフエネチルアミン塩酸塩の
バツチで繰返した。この反応において得られた固体とい
つしよにして１．５１の水中で攪拌し、済過した。イソ
プロピルアルコールから再結晶して融点１３２−１３４
℃のＮ−フエネチルチオ尿素２６１．５９（収率４５％
）を得た。例２ １５００ｍ１の無水エタノール中Ｎ−フエネチルチオ尿
素（２２５ｇ、１．２５モル）およびα−プロムアセト
フエノン（２５０９、１．２５モル、アルドリツチ・ケ
ミカル社製（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍ．ＣＯ．））を窒
素下に２−２時間還流温度迄加熱した。

これにより溶媒の容量を１０％減少させた後、反応混合
物を室温に冷却し、次いで氷浴中でＯ℃にした。これら
の固体を済取し、２５００ｍ１の無水エタノールに再溶
解し、加熱還流した。溶媒の容量を２０００ｍ１に減ら
し、反応混合物をＯ℃に冷却した。この方法を繰返し、
第二回目の再結晶後固体を集め、真空下に五酸化燐によ
り乾燥して３６５９（収率８４％）の２−フエネチルア
ミノー４−フエニルチアゾール臭酸塩を得た。融点１６
９−１７２チＣ例３ １０ｍ１の無水エタノール中Ｎ−フエノールチオ尿素（
２．０９、０．０１１モル）およびα−プロムプロピオ
フエノン（２．３４９、０，０１１モル、アルドリツチ
・ケミカル社製）を窒素化に９０分間加熱還流した。

エタノールを真空下に除去し、過剰の酢酸エチルを加え
、固体を済取し、五酸化燐で乾燥した。無水エタノール
から再結晶して融点１７２−１７５℃の５−メチル−２
−フエネチルアミノ一４−フエニルチアゾール臭酸塩２
．８６９（収率７０％）を得た。例４ 例１および２の方法に従つて下記化合物の塩酸塩を製造
した。

′ノＶ ユノレ 例５ １３０ｍ１のプロムベンゼ゛ン中ベンジルアミン塩酸塩
（９０９、０．６モル、フアルツ＆バウエル社（Ｐｆａ
ｌｚ＆ＢａｎｅｒＣＯ．）製）およびチオシアン酸アン
モニウム（５０９、０．６６モル）を１５５゜Ｃに２０
分間加熱して黄白色懸濁液を形成した。

この固体を戸取し、冷却し、水で３回、イソプロピルア
ルコールで３回洗つた。イソプロピルアルコールから再
結晶して五酸化燐で乾燥して融点１６０−１６３℃のＮ
−ベンジルチオ尿素３８．２６９（収率３８％）を得た
。例６ ２−チエニルアミン（３０９、０．２６５モル、フエア
フイールド・ケミカル社（ＦａｉｒｆｉｅｌｄＣｈｅｍ
ｉｃａｌＣＯ．）製）を４００ｍ１のジエチルエーテル
に溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。

乾燥塩化水素を溶液に５分間通気した。得られた固体を
済取し、五酸化燐で乾燥して融点１８６−１９０℃の２
−テニルアミン塩酸塩２６．７９（収率６１％）を得た
。２−テニルアミン塩酸塩（１３．３５９、０．０８９
モル）およびチオシアン酸アンモニウム（７．４９、０
．０８９モル）を２０ｗＬ１のプロムベンゼ゛ン中で９
０分間加熱還流した。

この反応混合物を冷却し、固体を淵取し、水で３回洗つ
た。クロロホルムから再結晶して五酸化燐で乾燥して融
点９９−１０１℃のＮ−テニルチオ尿素５．０９（収率
３３％）を得た。例７ １５ｄの無水エーテル中Ｎ−テニルチオ尿素（２．０９
、０．０１１６モノ（ハ）およびα−プロムアセトフエ
ノン（２．３９、０．０１１６モル、アルドリツチ・ケ
ミカル社製）を窒素下に９０分間加熱還流した。

この反応混合物を冷却し、エタノールを真空除去した。
残渣を熱イソプロピルアルコールに溶解し、ジエチルエ
ーテルで希釈すると、油状物が生じた。ジエチルエーテ
ルを傾写し、油状物を少量のエタノールに溶解し、冷却
した。得られた固体を戸取し、五酸化燐で乾燥して融点
１１５一１１８℃の２−テニルアミノ一４−フエニルー
チアゾール臭酸塩３．２０ｇ（収率７８％）を得た。例
８１１ｍ１の無水エタノール中Ｎ−テニルチオ尿素（０
．８０ｆ！、０．００４６モル）およびα−クロルｐ−
フルオルアセトフエノン（０．８０９、０．００４６モ
ル、アルドリツチ・ケミカル社製）を９０分間窒素下に
還流温度で加熱した。

冷却後、エタノールを真空下に除去し、固体をエタノー
ル７ＲＴｒイｉｌ ＝１９１〒力繭ノし軸廖ンン女
ηｈ士トＪ五ｌ 日市上１８４−１８７℃の２−テ
ニルアミノ一４−（ｐ−フルオルフエニル）−チアゾー
ル塩酸塩０．８４８９（収率５６％）を得た。例９ 例７および８の方法に従い、下記化合物のハロゲン酸塩
を製造した。

例１０ １３００ｍ１のジエチルエーテルにフルフリルアミン（
２５．０９、０．２５７モル、フアルツ＆バウエル社製
）を溶解し、氷浴中でＯ℃に冷却した。

乾燥塩化水素を溶液に沈殿が生じなくなるまで通気した
。これらの固体を淵取し、五酸化燐で真空乾燥し、融点
１４７−１４９℃のフルフリルアミン塩酸塩３３．４６
９（収率９７％）を得た。７１７１Ｌ１のブロムベンゼ
ン中フルフリルアミン塩酸塩（３３．４６ｆ１、０．２
５０モル）およびチオシアン酸アンモニウム（３８．１
４９、０．５０１モル）を窒素化に２０分間加熱還流し
、次いで室温に冷却した。

この反応混合物を１２５７ｎ１の水と１００１ＬＩ，の
酢酸エチルの溶液と混合し、室温で一晩放置した。この
混合物を５００ｄの酢酸エチルと３５０ｍ１の水で希釈
し、水性層を分離した。有機層を水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。済過後、この有機層を蒸発乾固し、ブ
ロムベンゼンを真空除去した。得られた固体を乳鉢で砕
き、微細粒子をジエチルエーテル中で攪拌して残留する
ブロムベンゼンを除去した。固体を淵取し、ジエチルエ
ーテルで洗い、五酸化燐で真空乾燥して融点８０−９１
℃のＮ−フルフリルチオ尿素１２．０６ｆ１（収率３０
％）を得た。例１１ １１Ｗ１！，の無水エタノール中Ｎ−フルフリルチオ尿
素（０．８２９、０．００５モル）およびα−プロムプ
ロピオフエノン（１．０７９、０．００５モル、アルド
リツチ・ケミカル社製）を窒素下に３時間加熱還流した
。

室温に冷却後、溶媒を真空除去して濃茶色の油状物を得
、これを還流酢酸エチル３５ｍ１ずつで５回研和した。
酢酸エチルの容量を約２５ｍ１，に減らし、室温に冷却
した。沈殿固体を戸取し、酢酸エチルで洗い、五酸化燐
で乾燥して融点１５０−１５３でＣの２−フルフリルア
ミノ−５−メチル−４−フエニルーチアゾール臭酸塩０
．５８５９（収率３３％）を得た。例１２ 例１０と１１の方法に従い、下記化合物のハロゲン酸塩
を製造した。

例１３ ジフエニルメチルアミン（２５．０９、０．１３６モル
、マセソン、コールマン＆ベル社（Ｍａｔｈｅ一ＳＯｎ
，ＣＯｌｅｍａｎ＆ＢｅｌｌＣＯ．））を６６０ｍ１の
ジエチルエーテルに溶解し、０℃に冷却した。

乾燥塩化水素ガスを１０分間溶液に通気し、その間に混
合物にさらに３００ｍ１のジエチルエーテルを加えた。
沈殿物を済過し、ジエチルエーテルで洗い、五酸化燐で
真空乾燥して融点３０３−３１０℃（分解）のジフエニ
ルメチルアミン塩酸塩２８．３９（収率９５％）を得た
。ジフエニルメチルアミン塩酸塩（２８．３９、０．１
２９モル）およびチオシアン酸アンモニウム（９．８１
ｆ！、０．１２９モル）を３７ｍ１のプロムベンゼン中
で窒素下に３一時間加熱還流して室温に冷却した。

固体を戸取し、２００ＴｆＬ１の水で２回研和した。次
いでこれらの固体を８５０ｍ１のエタノールに溶かし、
淵過し、約３５０ｍｉの容量まで蒸発させた。冷却後、
固体を淵取しエタノールで洗い、五酸化燐上で真空乾燥
して１４．７２９（収率５６％）のＮ，Ｎｌ−ビス−（
ジフエニルメチノ（ハ）チオ尿素を得た。融点２１６−
２１７．５メＣ例１４Ｎ，Ｎ′−ビス−（ジフエニルメ
チル）チオ尿素（１．２１９、０．００５モル）および
塩化デシル（１．２１９、０．００５モル、アルドリツ
チ・ケミカル社）を１１ｍ１の無水エタノール中で窒素
下に３時間加熱還流した。

冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、得られた油状物を約
４０ｗＬ１のジエチルエーテルと混合した。固体を戸取
し、ジエチルエーテルを冷却し、五酸化燐上で真空乾燥
して融点１９５−１９８℃の４，５−ジフエニル一２−
ジフエニルメチルアミノーチアゾール塩酸塩１．０１９
（収率７５％）を得た。例１５ 例１３と１４の方法に従つて、融点１６６−１６８とＣ
の４−フエニル一２−ジフエニルメチルアミノーチアゾ
ール臭酸塩を製造した。

例１６ Ｎ−フエニルエチレンジアミン（２５９、０．１８４モ
ル、アルドリツチ・ケミカル社）をジエチルエーテルに
溶解し、０゜Ｃに冷却し、乾燥塩化水素を沈殿が生じな
くなるまで溶液に通気した。

淵取した固体を五酸化燐上で乾燥し、３１．２ｆ！（収
率９８％）のＮ−フエニルエチレンジアミン塩酸塩を得
た。Ｎ−フエニルエチレンジアミン塩酸塩（３１．２９
、０．１４９モル）とチオシアン酸アンモニウム（１１
．３９、０．１４９モル）を３１ｄのブロムベンゼン中
で窒素下に２時間加熱還流した。

冷却後、得られた固体を戸取し、ブロムベンゼンを済液
から真空下に除去した。得られた固体を２５０ｗＬ１の
水中で攪拌し、ろ過し、熱イソプロピルアルコールに溶
解した。冷却後、固体を淵取し、五酸化燐上で乾燥して
融点１３７−１４０℃のＮ−（２′アニリノエチル）−
チオ尿素２．８９（収率８％）を得た。例１７ ６ｄの無水エタノール中でＮ−（２′−アニリノエチル
）−チオ尿素（０．９０９）、０，００４６モル）およ
びα−プロムアセトフエノン（０．９２９、０．００４
６モル、アルドリツチ・ケミカル社）を窒素下に２時間
加熱還流した。

反応混合物を冷却後、溶媒を真空除去した。得られた油
状物を熱イソプロピルアルコールに溶解し、ろ過し、冷
却した。これらの固体を戸取し、五酸化燐上で乾燥して
融点１６１−１６５取Ｃの２−（２′−アニリノエチル
アミノ）−４−フエニルーチアゾール１．２５９（収率
７３．５％）を得た。例１８ 例１６と１７の方法に従つて、下記化合物のハロゲン酸
塩を製造した。

例１９ 例２，３，４，７，８，９，１１，１２，１４，１５，
１７および１８に記載されたアミノチアゾールの免疫調
節活性は．Ｊ．Ｍｅｒｌｕｚｚｉ等のＪＯｕｒｎａｌＯ
ｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｔａｌＩｍ
ｍｕｎＯｌＯｇｙ，ＶＯｌ．２？、Ｐ４８６（１９７５
）に記載された方法を使用することによつてコンカナバ
リンＡ（ＣＯｎＡ）の存在下に培養されたねずみの胸腺
細胞のリンパ球増殖をインピトロで刺激する能力を測定
することによつて評価された。

これらの細胞は６−８周令の雄のＣ５７Ｂｌ／６マウス
から得られ、ジヤクソン・ラボラトリーズ（メイン州バ
一・ハーバ一）から購入され、ＣＯｎＡはミス一り州セ
ントルイスのシグマ・ケミカルから得られる。各細胞培
養（０．１０ｍ１の胸腺細胞ストツク液；０．０５ｍ１
０）ＣＯｎＡストツク液および０．０５ｍ１の薬物溶液
からなる）を４つずつ行ない、３７℃における４８時間
のインキユベーシヨン後、各培養物を３Ｈ−チミジン（
特異的活性１．９Ｃ／ＭＡのもの０．０１ｄ、ニユーヨ
ーク州オレンジパークのシユワルツーマン社（Ｓｃｈｗ
ａｒｚＭａｎｎＩｎｃ．）から得られた）で標識し、３
Ｈ−チミジンの細胞性デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）への
とり込みを液体シンチレーシヨンカウンタ一を使用した
放射能測定により決定することにより胸腺細胞の増殖を
測定した。このようにして得られた結果は、最大活性が
得られた薬物レベルにおいて上記４つの細胞培養物によ
つてとり込まれた３Ｈ−チミジンの一分間当りの平均カ
ウント（Ｃｐｍ）として表わされる。

これらの４重の測定を０．０２〜５０μ９／ｍｌの範囲
での８つの異なる薬物濃度で行なつた。得られたものの
うち最高のＣｐｍ値を点数とした。このようにして、４
つの異なる活性レベルをこのリンパ球刺微検定法（ＬＳ
Ａ）において確立し、これらを下記のように定義した：
ＣＯｎＡ単独に等しいレベル（６，０００±３００ｃｐ
ｍ）はネガ゛チブな値であつて点数ゼロであり：ＣＯｎ
Ａよりすぐれる（１０，０００±７００ｃｐｍ）がレバ
ミソールより劣る活性は点数＋であり：レバミソールに
等しい（２２，０００±９００ｃｐｍ）ものは点数＋＋
であり；レバミソールより大なる活性（２７，０００土
１，０００ｃｐｍ）は点数＋＋＋とした。上記各例に述
べた化合物のＬＳＡ活性は各場合について＋＋＋であつ
た。例２０ この発明のアミノチアゾールの抗炎症活性はＣ．Ａ．Ｗ
ｉｎｔｅｒ等のＰｒＯｃｅｅｄｉｎｇｓＯｆｔｈｅＳＯ
ｃｉｅｔｙｆＯｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉＯｌＯ
ｇｙａｎｄＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｏｌ．１１，ｐ５４４（
１９６２）に記載された方法に従つて標準的なカラゲニ
ンにより誘導されたラツト足肢浮腫試験によつて測定し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、−
   （ＣＨ＿２）＿２−Ｘ、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ−
   Ｘおよび−（ＣＨ＿２）ｍＹからなる群より選択され；
   Ｘはフェニルのよびモノ置換フェニル（該置換基は炭素
   数１〜３のアルコキシおよびブロムからなる群から選択
   される）からなる群より選択され；Ｙはチエニルおよび
   フリルからなる群より選択され；ｍは１または２の整数
   であり、Ｒ＿２はフェニル、チエニルおよびモノ置換フ
   ェニル（該置換基は炭素数１〜３のアルコキシおよびフ
   ルオルからなる群よる選択される）からなる群より選択
   され；Ｒ＿３は水素および炭素数１〜３のアルキルから
   なる群より選択される〕の化合物およびその医薬として
   適当な酸付加塩。 ２ Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿２−Ｘである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｘがフェニルであり、Ｒ＿２はフェニルであり、Ｒ
   ＿３は水素またはメチルである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４ Ｒ＿３が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ５ Ｘがｐ−メトキシフェニルであり、Ｒ＿２がｐ−フ
   ルオルフェニルであり、Ｒ＿３が水素である特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ６ Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｙである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ７ Ｙがチエニルであり、ｍは１であり、Ｒ＿２はフェ
   ニルまたはｐ−フルオルフェニルであり、Ｒ＿３は水素
   である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ８ Ｙがフリルであり、ｍが１であり、Ｒ＿２がフェニ
   ルであり、Ｒ＿３は水素またはメチルである特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 ９ Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、Ｘはフェニルであり、Ｒ＿２はフェニルであり、Ｒ＿
   ３は水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｒ＿１は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨ−Ｘであり
   、Ｘはコエニルであり、Ｒ＿２はフェニルであり、Ｒ＿
   ３は水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。