PL117515B1 - Process for preparing novel,substituted aminothiazoles - Google Patents
Process for preparing novel,substituted aminothiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- PL117515B1 PL117515B1 PL1979216030A PL21603079A PL117515B1 PL 117515 B1 PL117515 B1 PL 117515B1 PL 1979216030 A PL1979216030 A PL 1979216030A PL 21603079 A PL21603079 A PL 21603079A PL 117515 B1 PL117515 B1 PL 117515B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- phenyl
- bromine
- Prior art date
Links
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCCC1=CC=CC=C1 OFVGPHQYOCKLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N fanetizole Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 WEEYMMXMBFJUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- -1 2-(p-methoxyphenethylamino)-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N hydron;2-phenylethanamine;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CC=C1 SKHIBNDAFWIOPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940048346 phenethylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethylthiourea Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)CCNC(=S)N SYGLPNDHSSTGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 RXDYOLRABMJTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N benzhydrylazanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 CIHWJRSPVJBHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N benzylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CC=C1 UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CO1 ZIPQNVVCEHWMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylmethylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CO1 XSWHIPZJAMCLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical class C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzhydrylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NC(=S)NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WLOXAUTXAOGCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N IOCXBXZBNOYTLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 UXZPFPLPTODLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZBBWWWJHUVYIC-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CS1 WZBBWWWJHUVYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXVFUSRCVKYALB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 HXVFUSRCVKYALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=CSC=1NCCC1=CC=CC=C1 QEWKOYRPGOBKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 NTUXEUGLSZFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.N=1C(C=2C=CC=CC=2)=C(C)SC=1NCCC1=CC=CC=C1 WCXJDDPHWIKWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(SC1)NC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NZSQUFXNSLNJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Br.C1(=CC=CC=C1)CCNC=1SC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QQAQSXLVIVIJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- FAXWKQAPUYLLPC-UHFFFAOYSA-N n,4-diphenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(SC=1)=NC=1C1=CC=CC=C1 FAXWKQAPUYLLPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CS1 NZYMHENLAOOTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B15/00—Nails; Staples
- F16B15/0023—Nail plates
- F16B2015/0076—Nail plates with provisions for additional fastening means, e.g. hooks, holes for separate screws or nails, adhesive
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych aminotiazolr uzytecznych jako srod¬ ki przeciwzapalne i jako regulatory reakcji odpor¬ nosciowej ciala. Nowe zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem 1 i moga miec postac dopuszczalnych farmaceutycznie kwasowych soli addycyjnych. We wzorze 1 Ri 0- znacza grupe o wzorze 2, grupe o wzorze —(CH2)S— —X, —CH2—CH8—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzorach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za¬ wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko- ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jedno- podstawiona grupe tienylowa, grupe furyIowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których pod¬ stawnikiem jest grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub floru, a m ozna¬ cza liczbe calkowita 1 lub 2, R« we wzorze 1 ozna- 117 5153 U7515 4 cza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawio- na grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik Lift*t ulhilmwwi • 1-^ atomach wegla, grupe hy- diLA^lo^y ilfcoisjfccpa o 1—3 atomach wegla, atlm chloru, bromuj lub fluoru a R« oznacza alm wodory, grupe alkilowa o 1—3 atomach we- ^fnnflrjr?...'lonjy1n™* !luD jednopodstawiona grupe •zawierajaca' jako podstawnik grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluo¬ ru. Korzystnymi podstawnikami R2 sa grupa feny¬ lowa lub p-fluorofenylowa a korzystnymi podstaw¬ nikami R3 sa atom wodoru lub grupa fenylowa.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CH2)r-X.Najkorzystniejsze sa to zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe fenylowa lub p-metoksyfeny- lowa, R2 oznacza grupe fenylowa lub p-fluorofeny- lowa, R3 oznacza grupe fenylowa, metylowa lub atom wodoru, takie jak 2-fenetyloamino-4-fenylo- tiazol, 2-fenetyloamino-4,5-dwufenylotiazol lub 2- -fenetyloamino-5-metylo-4-fenylotiazol.Dalsza grupa interesujacych zwiazków sa te zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CH2)m—Y, zwlaszcza te, w których m oznacza 1. Korzystnymi grupami Y we wzorze sa grupa tienylowa lub furylowa, zwlaszcza te zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza grupe fenylowa lub p-fluorofenylowa a R3 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub fenylowa.Kolejna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w których Ri oznacza grupe o wzorze 2, przy czym korzystne sa te z nich, w których X oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylo¬ wa a R3 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa.Inna grupa zwiazków o interesujacych wlasciwo¬ sciach sa te, w których Ri we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze —CH2—CH2—NH—X, zwlaszcza te, W których X oznacza grupe fenylowa, R2 oznacza grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru.Preparaty farmaceutyczne zawieraja nowe, pod¬ stawione aminotiazole wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku lub dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne tych zwiazków oraz do¬ puszczalny farmaceutycznie nosnik lub rozcienczal¬ nik. Korzystne sa kompozycje farmaceutyczne za¬ wierajace korzystne zwiazki opisane powyzej, a najkorzystniejsze sa kompozycje zawierajace 2-fe- nyloamino-4-fenylotiazol, 2-fenyloamino-4-(p-fluo- rofenylo)-tiazol lub 2-(p-metoksyfenetyloamino)-4- -(p-fluorófenylo)-tiazol albo dopuszczalne farma¬ ceutycznie kwasowe sole addycyjne tych zwiazków.Sposób leczenia pierwotnie postepujacego goscca stawowego w organizmie zywiciela polega na po¬ dawaniu skutecznej przeciwgosccowo ilosci nowego aminótiazolu otrzymanego sposobem wedlug wyna¬ lazku, zwlaszcza takiego jako korzystne zwiazki opisane poprzednio, a najkorzystniej 2-fenetyloami- no-4-fenylotiazolu, 2-(p-metoksyfenetyloamino)-4- - -fluorofenylo)-tiazolu albo ich dopuszczalnych far¬ maceutycznie kwasowych soli addycyjnych.Nowe aminotiazole wytwarza sie sposobem we¬ dlug wynalazku z odpowiednio podstawionego N- -arylotiomocznika o wzorze RiNHC(S)NH2, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki te otrzymuje sie latwo ze znanych i dostepnych amin_ o wzorze RaNH2. Na przyklad, jezeli grupa Ri o- znacza grupe o wzorze —(CH2)2—X, to stosuje sie- niepodstawione lub odpowiednio podstawione ben- zyloaminy i fenetyloaminy. Odpowiednie analogi tenylowe lub furylowe tych amin stosuje sie do wytwarzania zwiazków, w których Ri oznacza gru¬ pe o wzorze (CH2)m—Y. Jezeli Ri oznacza grupe o wzorze 2, to odpowiednimi zwiazkami wyjsciowymi sa niepodstawione lub podstawione dwufenylome- tyloaminy, natomiast jezeli Ri oznacza grupe o wzo¬ rze —CH2—CH2—NH—X, to stosuje sie niepodsta¬ wione lub podstawione n-fenetylenodwuaminy. W omawianych wzorach X, Y i m maja wyzej podane znaczenie. Wyjsciowa amine przeksztalca sie naj¬ pierw w chlorowodorek lub w inna sól chlorow- cowodordwa, poddajac ja reakcji z chlorowodorem lub innym chlorowcowodorem, zwykle przez prze¬ puszczanie pecherzyków gazu przez roztwór aminy w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zazwy¬ czaj w eterze, takim jak eter dwuetylowy, w tem¬ peraturze od —10°C do 10°C. Chlorowcowodorowa sól aminy poddaje sie nastepnie reakcji z tiocyja- nianem amonowym lub z tiocyjanianem metalu al¬ kalicznego, takiego jak tiocyjanian potasu, w obo- jetym rozpuszczalniku organicznym, zwykle w roz¬ puszczalniku organicznym takim jak bromobenzen,. chlorobenzen, ksylen/ lub podobny, w celu utworze¬ nia potrzebnego N-aryloalkilotiomocznika. Reakcje^ prowadzi sie korzystnie w atmosferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azotu, w temperaturze 110—250°C, korzystnie 150—200°C, na przyklad w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w bromobenzenie. Reakcja na ogól zostaje zakonczo¬ na w ciagu od okolo 30 minut do okolo 6 godzin w zaleznosci od uzytej temperatury, zwykle w cia¬ gu 1—3 godzin przy temperaturze 150—200°C. Przy^ wytwarzaniu N-aryloalkilomoczników opisanym powyzej sposobem mozna na ogól stwierdzic, ze- tworzy sie troche bis-aryloalkilopodstawionego tio¬ mocznika, który mozna jednak latwo oddzielic od produktu jednopodstawionego, na przyklad na dro¬ dze rekrystalizacji.Stwierdzono jednak, ze reakcja podstawionych lub niepodstawionych chlorowcowodorków dwufe- nylornetyloaminy i tiocyjanianu amonu daje glów¬ nie dwupodstawiony tiomocznik, chociaz w reakcji moga tworzyc sie równiez mniejsze ilosci zwiazków jednopodstawionych, i po oddzieleniu moga byc- uzyte jako zwiazek wyjsciowy do wytwarzania no¬ wych aminotiazoli. Stwierdzono jednak takze, ze- dwupodstawione tiomoczniki moga byc równiez uzyte jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania aminotiazoli sposobem wedlug wynalazku, ponie¬ waz dwupodstawiony tiomocznik ulega rozkladowi- in situ i tworzy zwiazek jednopodstawiony.Odpowiedni N-aryloalkilotiomocznik przeksztalca sie w aminotiazol w reakcji z odpowiednio podsta¬ wionym zwiazkiem a-chlorowco-karbonylowym o- wzorze R2COCH(Z)R3, w którym Rt i R3 maja wy- 10 15 10 25 30 15 40 46 501175 5 :zej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu.Na przyklad, jezeli R2 oznacza grupe fenylowa a R3 oznacza atom wodoru, to mozna stosowac a-bro- moacetofenon, natomiast jezeli R2 i R3 oznaczaja • grupy fenylowe, to odpowiednim reagentem jest halogenek dezylu ItCeHsCOCHCOjHs)—], na przy¬ klad 2-chloro-2-fenyloacetofenon. W celu wprowa¬ dzenia odpowiednich podstawników R2 i R3 do pierscienia tiazolu mozna latwo dobrac inne odpo- 10 -wiednie zwiazki a-chlorowco-karbonylowe. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, zwykle w n-alkanolu o 1—6 atomach we¬ gla, korzystnie w absolutnym etanolu. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze 50—175°C, korzystnie 1B temperature wrzenia rozpuszczalnika pod chlodni¬ ca zwrotna. Reakcje prowadzi sie korzystnie w atmosferze obojetnej, na przyklad w atmosferze azotu lub innego gazu obojetnego.Reakcja jest na ogól praktycznie zakonczona po * uplywie 1—15 godzin, w zaleznosci od zastosowa¬ nej temperatury, na przyklad, jezeli stosuje sie temperature wrzenia etanolu pod chlodnica zwrot¬ na, to reakcja jest zakonczona w ciagu 1—4 go¬ dzin. Produkt mozna otrzymac w postaci chlorow- 'cowodorku, z którego konwencjonalnymi metodami mozna otrzymac nastepnie zwiazek w postaci za¬ sadowej, na przyklad kontaktujac sól z nadmiarem takiej zasady jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego, a nastepnie poddajac ekstrakcji od¬ powiednim rozpuszczalnikiem organicznym, na przyklad takim eterem jak eter etylowy, wytwo- Tzony w postaci zasadowej aminotiazol.Dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole ad- ^ dycyjne nowych aminotiazoli otrzymuje sie rów¬ niez sposobem wedlug wynalazku przez kontakto¬ wanie zasady z odpowiednim kwasem mineralnym lub organicznym dowolnie w roztworze wodnym lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym. ^ Sól w postaci stalej mozna nastepnie otrzymac przez wytracenie lub odparowanie rozpuszczalnika.Dopuszczalnymi farmaceutycznie solami zwiazków o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku sa miedzy innymi ale nie jedynie chloro- tf wodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, fosforan, octan, mleczan, maleinian, fumaran, szczawian, cytrynian, winian, "bursztynian, glukonian, metanosulfonian i podobne.Nowe aminotiazole otrzymane sposobem wedlug 50 wynalazku i ich dopuszczalne farmaceutycznie kwasowe sole addycyjne sa uzyteczne jako sklad* niki srodków przeciwzapalnych i regulujacych Teakeje odpornosciowe zwierzat cieplokrwistych.Polaczenie aktywnosci przeciwzapalnej i zdolnosci 55 regulowania odpornosci jest szczególnie cenne przy leczeniu przypadków pierwotnie postepujacego goscca stawowego i innych chorób zwiazanych z brakiem odpornosci i polaczonych ze stanami za¬ palnymi. M Tak wiec, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku lagodza ból i obrzek zwiazane z takimi stanami, dzialajac jednoczesnie regulujaco na reak¬ cje odpornosciowe leczonego, dzieki czemu, przez ^utrzymywanie wlasciwej odpornosci, lagodza za- •• * burzenia reakcji odpornosciowych bedace podlozem choroby. Sposób leczenia pierwotnie postepujacego goscca stawowego polega na podawaniu zwierze¬ tom cieplokrwistym skutecznej przeciwgosccowo ilosci aminotiazolu otrzymanego sposobem wedlug wynalazku lub dopuszczalnej farmaceutycznie kwasowej soli addycyjnej tego zwiazku.Zgodnie z tym co powiedziano, zwiazki otrzyma¬ ne sposobem wedlug wynalazku podaje sie pa¬ cjentowi w razie potrzeby zastosowania leczenia konwencjonalnymi drogami, takimi jak podawanie doustne lub pozajelitowe, w dawkach zawartych w zakresie 0,10—50 mg/kg wagi ciala pacjenta dziennie, przy czym odpowiednia jest dawka w za¬ kresie 0,15—15 mg/kg wagi ciala dziennie. Jednak optymalna dawke dla indywidualnego pacjenta po¬ winno sie okreslic na podstawie osobistej reakcji pacjenta na leczenie, przy czym poczatkowo poda¬ je sie mniejsze dawki a nastepnie stopniowo zwiek¬ sza sie je w celu okreslenia dawki najodpowied¬ niejszej. Dawka ta zmienia sie w zaleznosci od stosowanego zwiazku i od indywdiualnosci leczo¬ nego pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych zwia¬ zek lub jego addycyjna sól kwasowa dopuszczalna do stosowania w farmacji w polaczeniu z dopusz¬ czalnym farmaceutycznie nosnikiem lub rozcien¬ czalnikiem. Odpowiednimi dopuszczalnymi farma¬ ceutycznie nosnikami sa obojetne stale wypelnia¬ cze lub rozcienczalniki i jalowe roztwory wodne lub organiczne. Substancja czynna wystepuje w takiej kompozycji w ilosciach wystarczajacych dla uzyskania pozadanej dawki zawartej w omówio¬ nym wyzej zakresie.Tak wiec, do podawania doustnego zwiazki laczy sie z odpowiednim stalym lub cieklym nosnikiem lub rozcienczalnikiem w celu otrzymania kapsulek, tabletek, proszków, syropów, roztworów, zawiesin i podobnych preparatów. W razie potrzeby prepa¬ raty farmaceutyczne moga zawierac dodatkowe skladniki, takie jak srodki zapachowe, slodzace, rozczynniki i podobne. Do podawania pozajelito¬ wego zwiazki mozna laczyc z jalowymi srodowi¬ skami wodnymi lub organicznymi w celu otrzyma¬ nia roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Na przyklad, mozna stosowac roztwory amino¬ tiazoli w oleju sezamowym lub w oleju z orzesz¬ ków ziemnych, wodne roztwory glikolu propyleno- wego i podobne, jak równiez wodne roztwory roz¬ puszczalnych w wodzie, dopuszczalnych farmaceu¬ tycznie kwasowych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1. Roztwory do wstrzykiwania przygotowa¬ ne w omówiony sposób moga byc nastepnie poda¬ wane dozylnie, miedzyotrzewnowo, podskórnie lub dozylnie, przy czym korzystne jest podawanie do¬ zylne i miedzyotrzewnowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna równiez sto¬ sowac miejscowo do leczenia zapalen w postaci preparatów do uzytku zewnetrznego, takich jak masci, kremy, pasty i podobne, które stosuje sie zgodnie z konwencjonalna praktyka farmaceuty¬ czna.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem1 117 515 8 wedlug wynalazku jako srodków przeciwzapalnych mozna okreslic w testach farmakologicznych, na przyklad w standardowym tescie obrzeku lap szczura wywolanego carageenina, stosujac zwykle postepowanie opisane przez C. A. Wintera i in. w Proceedings of the Society of Experimental Bio- logy in Medicine, tom 111, str. 544 (1962). W tescie tym aktywnosc przeciwzapalna okresla sie jako procent hamowania tworzenia sie obrzeku tylnych lap u szczurów albinosów plci meskiej, zwykle o wadze 150—190 g, wywolanego podpodeszwowym wstrzyknieciem carrageeniny. Carrageenine wstrzy¬ kuje sie w postaci l*/o zawiesiny wodnej w godzi¬ ne po doustnym podaniu leku, który zwykle sto¬ suje sie w postaci roztworu lub zawiesiny wodnej.Tworzenie sie obrzeku ocenia sie w 3 godziny po wstrzyknieciu carrageeniny, porównujac poczatko¬ wa objetosc tylnej lapy, do której wstrzyknieto ten srodek, z objetoscia po uplywie 3 godzin. Wzrost objetosci po 3 godzinach od chwili wstrzykniecia carrageeniny jest reakcja indywidualna. Zwiazki uwaza sie za aktywne jezeli stwierdzi sie, ze reak¬ cja zwierzat traktowanych lekiem (po 6 szczurów w grupie) 1 zwierzat w grupie kontrolnej, czyli zwierzat, które otrzymuja samo vehiculum, jest w znacznym stopniu rózna w porównaniu z wyni¬ kami uzyskiwanymi przy uzyciu standardowych zwiazków, typu kwasu acetylosalicylowego w dawce 100 mg/kg lub fenylobutazonu w dawce 33 mg/kg, które podaje sie droga doustna.Aktywnosc w zakresie regulowania odpornosci zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna okreslic w takich testach farmakologicz¬ nych jak stymulowanie in vitro rozrostu limfocy¬ tów komórek grasicy u szczurów hodowanych w obecnosci Concanavalin A (Con A), przy uzyciu ogólnego postepowania majacego na celu oszaco¬ wanie wyników wedlug V. J. Merluzzi i in., Jour¬ nal of Clinical and Experimental Immunology, tom. 22, str. 486 (1975).W opracowaniu tym dla ocenianych zwiazków ustalono cztery rózne poziomy próby aktywnosci stymulowania limfocytów (LSA), czyli tych rów¬ nych samej Con A, tych, które przewyzszaja ak¬ tywnoscia Con A, ale maja mniejsza aktywnosc niz levamisole, standardowy zwiazek wybrany w tym obszarze, tych, które maja aktywnosc równa levamisole i tych, które maja aktywnosc wyzsza niz levamisole. Zwiazki uwazane sa za aktywne z punktu widzenia tej oceny o ile maja dzialanie lepsze od levamisole.Zdolnosc aminotiazoli opisanych w przykladach II, III, IV, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII,. XX i XXI do regulowania odpor¬ nosci oceniano, okreslajac ich zdolnosc do stymu¬ lowania in vitro rozmnazania sie komórek limfo¬ cytów grasicy myszy hodowanych w obecnosci Concanavalin A (Con. A), stosujac sposób postepo¬ wania V. I. Merluzziego i in. opisany w zasadzie w Journal of Clinical and Experimental Immuno¬ logy, tom 22, str. 486 (1975). Komórki pochodzily od myszy 05781/6 plci meskiej w wieku 6—8 ty¬ godni nabytych od Jackson Laboratories of. Bar Harbor, Maine a Con A uzyskano z Sigma Che¬ micals of.St. Louis, Missouri. Kazda kulture Ko¬ mórkowa (zawierajaca 0,10 ml podstawowego roz¬ tworu komórek mysiej grasicy, 0,05 ml roztworu podstawowego Con A i 0,05 ml roztworu leku) w * czterech porcjach o takim samym skladzie pod¬ dano pomiarowi rozmnazania sie komórek po 48 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C, przez wibrowanie kazdej kultury z 3H-tymidyna (0,01 ml o okreslonej aktywnosci 1,9 C/mM, uzyskanej z 10 firmy Schwarz-Mann Inc. z Orangeburg, N. Y.), a nastepnie przez okreslenie stopnia wlaczenia SH-^tymidyny do komórkowego kwasu dezoksyry¬ bonukleinowego (DNA) za pomoca pomiaru radio¬ aktywnosci plynu licznikiem acyntylacyjnym. 15 Uzyskane w ten sposób wyniki wyrazane sa czte¬ rokrotnie jako srednie pomiary liczby impulsów na minute (cpm) 3H-tymidyny wlaczanej przy pewnym poziomie dawki leku o maksymalnej ak¬ tywnosci wyznaczonej poczwórnymi hodowlami 20 tlenkowymi. Te poczwórne okreslenia stosuje sie przy osmiu róznych stezeniach leków zawartych w* zakresie 0,02—50 pg/ml. Najwyzsza wartosc cpm jaka uzyskano zostaje zastosowana w ukladzie re¬ jestracji. Na tej podstawie ustala sie cztery rózne M poziomy aktywnosci dla próby stymulacji limfo¬ cytów (LSA), które wyznacza sie w opisany wyzej sposób, czyli poziomy odpowiadajace samej Con A (6000 + 3000 cpm) zostaly oznaczone wartoscia uje¬ mna lub znakiem zero, te wyzsze (10000 + 700 cpm od aktywnosci Con A ale o aktywnosci nizszej od leyamisole oznaczono jako „+", natomiast te rów¬ ne aktywnoscia levamizólesole (22 000 + 900 cpm) oznaczono jako „++", a te, które posiadaly aktyw¬ nosc (27 000 + 1000 cpm) wieksza niz levamisole o- znaczono jako „+++". Aktywnosc LSA dla zwiaz¬ ków opisanych w powyzszych przykladach byla w kazdym przypadku +++.Aktywnosc przeciwzapalna aminotiazoli otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku okreslano w standardowym tescie wywolanego carrageenina obrzeku lap szczura, zgodnie z postepowaniem za¬ sadniczo opisanym przez C. A. Wintera i in. w Proceedings of the Society for Experimental Bio- 4i logy of Medicins, tom 111, str. 544 (1962). Zwiazki podawano doustnie w postaci opisanych poprzed¬ nio chlorowcowodórków w dawce 33 mg/kg.Uzyskane w ten sposób wyniki zestawione sa w ponizszej tablicy 1 w postaci procentu hamowa- 80 nia powstawania obrzeku na skutek podawania kazdego z badanych zwiazków w porównaniu z próba kontrolna, nie zawierajaca leku, czyli roz¬ tworem wodnym bez dodatku zadnego zwiazku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace w przyklady.Przyklad I. W 3500 ml eteru etylowego roz¬ puszcza sie fenetyloamine (479 g 3,96 mola, East¬ man Scientillation Grade) i roztwór ochladza sie; do temperatury 0°C. Przez mieszany roztwór prze- •9 puszcza sie w ciagu 10 minut pecherzyki gazowe¬ go, suchego chlorowodorku i otrzymane osady od¬ sacza sie. Przesacz ochladza sie nastepnie i przez, roztwór przepuszcza sie w ciagu 10 minut peche¬ rzyki chlorowodoru i odsacza sie otrzymane osady^ « Postepowanie to powtarza sie do czasu az zakwa-117 515 10 szanie przesaczu suchym chlorowodorem przestanie powodowac wytracanie sie osadu. Polaczone osady suszy sie na powietrzu a nastepnie pieciotlenkiem Tablica 1 Ri benzyl | 4-fluoro- benzyl 1 2~tenyl 1 2-fenetyl 1 2-fenetyl 4-metoksy- fenetyl R2 fenyl fenyl 4-fluoro- fenyl fenyl fenyl 4-fIuoro- fenyl Ra wodór wodór wodór wodór fenyl wodór HZ HC1 HBr HBr HBr HBr HBr % hamo-l wania obrzeku (33 mg/ /kg —do¬ ustnie) 33 | 41 49 47 1 48 | 29 10 11 fosforu w atmosferze o obnizonym cisnieniu i o- trzymuje sie 514 g (82%) chlorowodorku fenetylo¬ aminy o temperaturze topnienia 216—218°C.Chlorowodorek fenetyloaminy (257 g, 1,63 mola) i tiocyjanian amonu (123,6 g, 1,63 mola) ogrzewa sie do temperatury 160QC w 340 ml bromobenzenu w atmosferze azotu. Po ogrzewaniu w ciagu 90 mi¬ nut mieszanine chlodzi sie do temperatury poko¬ jowej a nastepnie do temperatury 5°C. Postepowa¬ nie to powtarza sie z dalsza porcja 257 g chloro¬ wodorku fenetyloaminy. Polaczone osady uzyskane w opisanej reakcji miesza sie z 1,5 1 wody i saczy.Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzy¬ muje sie 261,5 g (45B/o) N-fenetylotiomocznika o temperaturze topnienia 132—134°C.Przyklad II. W 1500 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu N-fenetylotiomocznik (225 g, 1,25 mola) i a-bromoacetofenon (250 g, 1,25 mola, Aldrich Chem. Co.).Po obnizeniu objetosci roztworu o 10°/o miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie do temperatury poko- 49 jowej a nastepnie do temperatury 0°C w lazni lo¬ dowej. Osady odsacza sie, ponownie rozpuszcza w 2500 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Objetosc roztworu obniza sie do 2000 ml i mieszanine reak¬ cyjna chlodzi sie do temperatury 0°C. Postepowa¬ nie to powtarza sie i po drugie] rekrystalizacji od¬ sacza sie osady i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 365 g (81f/o) bromowodorku 2-fenetyloamino-4-fenylotiazolu- O temperaturze topnienia 169—172°C.Analiza dla Ci7HiflN2S • HBr: obliczono: C 56,50 H 4,74 N 7,68 znaleziono: C 57,36 H 5,04 N 7,83.Przyklad III. W 833 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu N- -fenetylotiomocznik (140 g, 0,779 mola) i bromek dezylu (225 g, 0,82 mola, Eastman Chem. Co.), przy czym w czasie trwania reakcji dodaje sie dalsze 300 ml absolutnego etanolu. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie dó temperatury 10°C, osady odsacza sie, rekrystalizuje z absolutnego etanolu £ suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 281,0 g (83«/o) bromowodorku 2-fenetyloamino-4,5-dwufe- nylotiazolu o temperaturze topnienia 171—174°C.Analiza dla Ci8H18tNaS • HBr: obliczono: C 63,14 H 4,84 N 6,40 znaleziono: C 62,62 H 4,82 N 6,48.Przyklad IV. W 10 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu N-fenetylotio¬ mocznik (2,0 g, 0,011 mola) i a-bromopropiofenon (2,34 g, 0,011 mola, Aldrich Chem. Co.). Etanol usuwa sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem^ dodaje sie nadmiar octanu etylu i osady odsacza sie i suszy pieciotlenkiem fosforu. Po rekrystaliza¬ cji z absolutnego etanolu otrzymuje sie 2,86 g (70%) bromowodorku 5-metylo-2-fenetyloamino-4- -fenylotiazolu o temperaturze topnienia 172—175°C Analiza dla CigH^aS • HBr: obliczono: C 57,59 H 5,10 N 7,46 znaleziono: C 57,67 H 5,11 N 7,39.Przyklad V. Postepujac zgodnie ze sposoba¬ mi opisanymi w przykladach I i II otrzymuje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzo¬ rze 3 (tablica 2).Tablica 2 Sól 1 HBr | HQ 1 HBr | HBr | HBr | HBr | HBr HC1 X fenyl fenyl p-bromofenyl p-bromofenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfcnyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl R. p-metoksyfenyl p-fluorofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl p-fjucrofenyl R. wodór wodór wodór metyl wodór metyl fenyl wodót Temperatura topnienia *C 135—139 163—165 171—174 150—151,5 169—171 149—150,5 201—205 156—158117 515 11 12 Tablica 3 Sól HBr HBr HBr HBr 7/8 HBr HBr HBr 7/8 HBr HBr HQ HBr HBr X fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl p-fluorofenyl p-fluorofenyl p-fluorofenyl p-chlorofenyl p-chlorofenyl R2 fenyl < p-metoksyfenyl p-chlorofenyl fenyl 235-dwumeto- ksyfenyl p-metoksyfenyl tienyl fenyl fenyl p-fluorofenyl fenyl fenyl R3 fenyl wodór wodór metyl wodór wodór wodór wodór fenyl wodór wodór metyl Temperatura topnienia °C 250—252 155—157 211—212 157—160 159—161 155—159 100 84—85 225—227 154—158 176—180 148—151 10 15 SO 25 szanine reakcyjna chlodzi sie i odsaczone osady przemywa sie trzykrotnie woda. Po rekrystalizacji z chloroformu i wysuszeniu pieciotlenku fosforu otrzymuje sie 5,0 g (33°/o) N-tenylotiomocznika o temperaturze topnienia 99—101°C.Analiza dla C6H8N2S2: obliczono: C 41,83 H 4,68 N 16,26 znaleziono: C 41,56 H 4,58 N 16,07.Przyklad X. W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 minut w atmosferze azotu N-tenylotio- mocznik (2,0 g, 0,0116 mola) i a-bromoacetofenon (2,3 g, 0,0116 mola, Aldrich Chem. Co.). Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i usuwa etanol pod obnizo¬ nym cisnieniem. Po rozpuszczeniu pozostalosci w goracym alkoholu izopropylowym i rozcienczeniu eterem dwuetylowym tworzy sie olej. Eter etylo¬ wy dekantuje sie a olej rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i chlodzi. Otrzymane osady saczy i suszy piecietlenkiem fosforu, uzyskujac 3,20 g (78%) ibromowodorku 2-tenyloamino-4-tenylotiazo- lu o temperaturze topnienia 115—118°C.Analiza dla Ci4H12N2S2 • HBr: obliczono: C 47,58 H 3,71 N 7,93 znaleziono: C 47,75 H 3,74 N 7,90.Przyklad XI. W 11 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 90 minut N-tenylo- iblica 3 R2 enyl < -metoksyfenyl -chlorofenyl enyl 35-dwumeto- syfenyl -metoksyfenyl ienyl snyl snyl -fluorofenyl enyl enyl R3 fenyl wodór wodór metyl wodór wodór wodór wodór fenyl wodór wodór metyl Temperatura topnienia °C 250—252 155—157 211—212 157—160 159—161 155—159 100 84—85 225—227 154—158 176—180 148—151 Przyklad VI. W 130 ml bromobenzenu ogrze¬ wa sie do temperatury 155°C w ciagu 20 minut chlorowodorek benzyloaminy (90 g, 0,6 mola, Pfaltz and Bauer Co.) i tiocyjanian amonu (50 g, 0,66 mola) w celu otrzymania zólto-bialej zawiesiny. Po ochlodzeniu przemywa sie wytracone osady trzy¬ krotnie alkoholem izopropylowym. Po rekrystaliza¬ cji z alkoholu izopropylowego i wysuszeniu piecio¬ tlenkiem fosforu otrzymuje sie 38,26 g (38%) N- -benzylotiomocznika o temperaturze topnienia 160 —163°C.Przyklad VII. W 15 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosferze azotu N-benzylotio- mocznik (2,0 g, 0,012 mola) i a-chloro-p-fluoroace- tofenon (2,07 g, 0,012 mola, Aldrich Chem. Co.).Po ochlodzeniu przesaczone osady przemywa sie eterem etylowym i suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 23,47 g (91%) chlorowodorku 2-benzylo- amino-4-(p-fluorofenylo)-tiazolu o temperaturze to¬ pnienia 192—195°C.Analiza dla Ci6Hi3N2SF • HC1: obliczono: C 59,90 H 4,40 N 8,73 znaleziono: C 59,64 H 4,38 N 8,62.Przyklad VIII. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach VI i VII otrzymuje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzorze 4 (tablica 3).Przyklad IX. W 400 ml eteru dwuetylowego rozpuszcza sie 2-tenyloamine (30 g, 0,265 mola, Fairfield Chemical Co.) i chlodzi sie do tempera¬ tury 0°C w lazni wodnej. Przez roztwór przepusz¬ cza sie w ciagu 5 minut pecherzyki suchego chlo¬ rowodoru. Otrzymane osady saczy sie i suszy pie¬ ciotlenkiem fosforu i uzyskuje sie 26,7 g (61%) chlorowodorku 2-tenyloaminy o temperaturze top¬ nienia 186—190°C.W 20 ml bromobenzenu ogrzewa sie do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna /ycelagu 90 mi¬ nut chlorowodorek 2-tenylpaminy (13;35r g, 0,089 mola) i tiocyjanian amonu (7,4 g, 0,089 mola). Mie- tiomocznik (0,80 g, 0,0046 mola) i a-chloro«p-fluo- roacetofenon (0,80 g, 0,0046 mola, Aldrich Chem.Co.). Po ochlodzeniu etanol usuwa sie pod obni¬ zonym cisnieniem a osady rozciera sie z etanolem, saczy i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlen¬ kiem fosforu, otrzymujac 0,848 g (56%) chlorowo¬ dorku 2-tenyloamino-4-(p-fluorofenylo)-tiazolu o temperaturze topnienia 184—197°C, Analiza dla ChHuNzSzF • HC1: obliczono: C 51,45 H 3,70 N 8,57 znaleziono: C 51,41 H 3,63 N 8,39.Przyklad XII. Postepujac ^zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach ^ i XI otrzymuje 10 15 SO 25 iblica enyl -meto -chlor enyl 35-dw syfenj -meto ienyl aiyl snyl -fluor117 13 sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiazków o wzorze 5 (tablica 4).Tablica 4 Sól HBr 1 HBr tia R2 p-meto- ksyfenyl fenyl tienyl R3 wodór metyl wodór Temperatura top¬ nienia °C 154—158 179,5—181,5 | 137—142 Przyklad XIII. W 1300 ml eteru etylowego rozpuszcza sie furfuryloamine (25,0 g, 0,257 mola, Pfaltz and Bauer Co.) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C w lazni ^lodowej. Przez roztwór przepuszcza sie pecherzyki suchego chlorowodoru do czasu az zakonczy sie dalsze wytracanie osadu.Osady odsacza si£ i suszy pod obnizonym cisnie¬ niem pieciotlenkiefti fosforu, otrzymujac 33,46 g (97%) chlorowodorku furfuryloaminy o tempera¬ turze topnienia 147—149°C.Chlorowodorek furfuryloaminy (33,46 g, 0,250 mola) i tiocyjanian amonu (38,14 g, 0,501 mola) w 71 ml bromobenzenu ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut a nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej. Mieszanine reakcyjna miesza sie z roztworem zawierajacym 125 ml wo¬ dy i 100 ml octanu etylu i pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine te rozcien¬ cza sie dodatkiem 500 ml octanu etylu i 350 ml wody i oddziela sie warstwe wodna. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie woda i suszy siarczanem sodu. Po przesaczeniu warstwe organiczna odpa¬ rowuje sie do sucha i bromobenzen usuwa sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymane osady mie¬ le sie tluczkiem w mozdzierzu i drobne czastki miesza sie; w eterze etylowym w celu usuniecia resztek bromobenzenu. Osady odsacza sie, przemy¬ wa eterem etylowym i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu otrzymujac 12,06 g (30°/o) N-furfurylotiomocznika o temperaturze topnienia 80—91°C.Analiza dla C8H8N20S: obliczono: C 46,14 H 5,16 N 17,93 znaleziono: C 46,91 H 4,90 N 17,57.¦. Przyklad XIV. W 11 ml absolutnego etano¬ lu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3 go¬ dzin N-furfurylotiomocznik (0,82 g, 0,005 mola) i a-bromopropiofenon (1,07 g, 0,005 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu do temperatury poko¬ jowej usuwa sie rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac lepki brazowy olej, który rozciera sie z piecioma 35 ml porcjami wrzacego pod chlodnica zwrotna octanu etylu. Objetosc oc¬ tanu etylu obniza sie do okolo 25 ml i chlodzi sie do temperatury pokojowej. Wytracone osady saczy sie, przemywa octanem etylu i suszy pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu, o- trzymujac 0,585 g (33°/t) bromowodorku 2-furfury- 515 14 loamino-5-metylo-4-fenylotiazolu o temperaturze topnienia 150—153°C.Analiza dla C15H14N2OS • HBr: obliczono: C 51,29 H 4,30 N 7,97 5 znaleziono: C 51,97 H 4,17 N 8,42.Przyklad XV. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach XIII i XIV otrzy¬ muje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiaz¬ ków o wzorze 6 (tablica 5) 10 Tablica 5 Sól 1 HBr HBr R2 R3 l fenyl : wodór fenyl fenyl Temperatura topnienia °C 123—126 j 192—194 10 Przyklad XVI. W 660 ml eteru etylowego rozpuszcza sie dwufenylometyloamine (25,0 g, 0,136 mola, Matheson, Coleman and Bell Co.) i roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C. Przez roztwór M przepuszcza sie w ciagu 10 minut pecherzyki su¬ chego, gazowego chlorowodoru. W tym czasie do mieszaniny dodaje sie 300 ml eteru etylowego.Osad odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem 30 fosforu, otrzymujac 28,3 g (956/*) chlorowodorku dwufenylometyloaminy o temperaturze topnienia 303—310°C (z rozkladem).W 37 ml bromobenzenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w cia- 35 gu 3,5 godziny chlorowodorek dwufenylometylo¬ aminy (28,3 g, 0,129 mola) i tiocyjanianu amonu (9,81 g, 0,129 mola) a nastepnie chlodzi sie roztwór do temperatury pokojowej. Osad saczy sie i roz¬ ciera dwukrotnie z 200 ml wody. Osady rozpusz- 40 cza sie w 850 ml etanolu, saczy sie i odparowuje do objetosci okolo 350 ml. Po ochlodzeniu osady odsacza sie, przemywa etanolem i suszy sie pod obnizonym cisnieniem pieciotlenkiem fosforu o- trzymujac 14,72 g (56^/a) N,N'-bis-(dwufenylomety- 45 lo)-tiomocznika o temperaturze topnienia 216— —217,5°C.Analiza dla C^H^^S: obliczono: C 79,37 H 5,92 N 6,86 znaleziono: C 79,84 H 6,05 N 6,93. 50 Przyklad XVII. W 11 ml absolutnego eta¬ nolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 3 godzin N,N'-bis-(dwufenylometylo)-tiomocznils (1,21 g, 0,005 mola) i chlorek dezylu (1*21 g, 0,005 55 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu miesza-r nine reakcyjna odparowuje sie; do sucha a otrzy¬ many olej- miesza sie z okolo 40 ml eteru etylo* wegó. psady saczy sie, przemywa sie eterem ety- towym_Lsuszy._sie.-pod obnizonym cisnieniem pie^ 6? ciotlenkiem fosforu, otrzymujac 1,01 g (75,/t) chlo¬ rowodorku ^S-dwufenylo^-dwufenylometyloami- notiazolu o temperaturze topnienia 195—198°C.Analiza dla- CjsHijNaS • liCl: obliczono: • C *t3#l E 5,09 N 6,16 « znaleziono: 117 515 16 Przyklad XVIII. Postepujac zgodnie ze spo¬ sobami opisanymi w przykladach XVI i XVII otrzymuje sie bromowodorek 4-fenylo-2-dwufeny- lometyloaminotiazol o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad XIX. W eterze etylowym rozpusz¬ cza sie N-fenyloetylenodwuamine (25 g, 0,184 mo¬ la, Aldrich Chem. Co.), roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i przepuszcza sie przezen peche¬ rzyki suchego, gazowego chlorowodoru do czasu az przestanie powstawac osad. Odsaczone osady suszy sie pieciotlenkiem fosforu otrzymujac 31,2 g (98%) chlorowodorku N-fenylenodwuaminy.W 31 ml bromobenzenu ogrzewa sie do tempe¬ ratury wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosfe¬ rze azotu w ciagu 2 godzin chlorowodorek N-fe- nyloetylenodwuaminy (31,2 g, 0,149 mola) i tiocy- janian amonu (11,3 g, 0,149 mola). Po ochlodzeniu odsacza sie otrzymane osady i usuwa sie bromo- benzen z przesaczu pod obnizonym cisnieniem.Otrzymane osady miesza sie w 250 ml wody, saczy sie i rozpuszcza w goracym alkoholu izopropylo- wym. Po ochlodzeniu osadu saczy sie i suszy pie¬ ciotlenkiem fosforu, otrzymujac 2,8 g (8%) N-(2'- -anilinoetylo)-tiomocznik o temperaturze topnienia 137—140°C.Analiza dla C9Hi3N8S: obliczono: C 55,35 H 6,71 N 21,52 znaleziono: C 55,64 H 6,75 N 21,03.Przyklad XX. W 6 ml absolutnego etanolu ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 6 go¬ dzin N-(2'-anilinoetylo)-tiomocznik (0,90 g, 0,0046 mola) i a-bromoacetofenon (0,92 g, 0,0046 mola, Aldrich Chem. Co.). Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnik usuwa sie pod obnizo¬ nym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym, saczy sie i chlodzi. Osady saczy sie i suszy pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 1,25 g (73,51%) 2n(2'-anilinoety- loamino)-4-fenylotiazol o temperaturze topnienia 161—165°C.Analiza dla Ci7Hi7N8S • HBr: obliczono: C 54,24 H 4,82 N 11,16 znaleziono: C 54,51 H 4,59 N 11,02.Przyklad XXI. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bami opisanymi w przykladach XIX i XX otrzy¬ muje sie chlorowcowodorki nastepujacych zwiaz¬ ków o wzorze 7 (tablica 6).Tablica 6 Sól | HO HBr R* fenyl fenyl R3 fenyl metyl Temperatura topnienia °C 139—143 | 133—136 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CHa)a—X, —CH,—CHa—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodsta- wiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstaw¬ nik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 5 hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jadnopodstawiona grupe tienylo- wa, grupe furylowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których podstawnikiem jest grupa 10 alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu lub fluoru, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, R2 we wzorze 1 oznacza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 15 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru a Rj oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca ja- 20 ko podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, znamienny tym, ze podstawiony N-aryloalkilotiomocznik o wzorze RiNHC(S)NH2, w którym Ri ma wyzej podane 25 znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa- -chlorowcokarbonylowym o wzorze R2COCH(Z)R,, w którym R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w dopusz- 30 czalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 atomach wegla, w temperaturze 50—175°C . $5 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-fenetyloamino-4-fe- nylotiazolu N-fenetylotiomocznik poddaje sie reak- 40 cji z alfa-bromoacetofenonem. 5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fe¬ nylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za- 4 wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, R2 we wzorze 1 oznacza grupe w fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru, a R3 oznacza atom wo- 5S doru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, 60 znamienny tym, ze dwupodstawiony N-aryloalki¬ lotiomocznik o wzorze RiNHO(S)NHRi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa-chlorowcokarbonylowym o wzo¬ rze R2COCH(Z)R3, w którym Ra i R8 maja wyzej fi podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, 117 117 515 18 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny 4ym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 ato¬ mach wegla, w temperaturze 50—175°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. /¦ mór 1 Mzórc VyNH_CHrCHa~X R3 flfcjr 3 K*V-N //"yNH-CH2-X n3 ^ Wzór 4 mar 5 NH-Rt R3 XS' WlórS p^yNH-CH,-^) x3 ^s Wzór 7 PL PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze —(CHa)a—X, —CH,—CHa—NH—X lub grupe o wzorze —(CH2)mY, w których to wzo¬ rach X oznacza grupe fenylowa lub jednopodsta- wiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstaw¬ nik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe 5 hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu albo fluoru, Y oznacza grupe tienylowa, jadnopodstawiona grupe tienylo- wa, grupe furylowa lub jednopodstawiona grupe furylowa, w których podstawnikiem jest grupa 10 alkilowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu lub fluoru, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, R2 we wzorze 1 oznacza grupe fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 15 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, alkoksy¬ lowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru a Rj oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca ja- 20 ko podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, znamienny tym, ze podstawiony N-aryloalkilotiomocznik o wzorze RiNHC(S)NH2, w którym Ri ma wyzej podane 25 znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa- -chlorowcokarbonylowym o wzorze R2COCH(Z)R,, w którym R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie ewentualnie w dopusz- 30 czalna farmaceutycznie kwasowa sól addycyjna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 atomach wegla, w temperaturze 50—175°C . $53.
3.Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-fenetyloamino-4-fe- nylotiazolu N-fenetylotiomocznik poddaje sie reak- 40 cji z alfa-bromoacetofenonem.
5. Sposób wytwarzania nowych podstawionych aminotiazoli o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fe¬ nylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa za- 4 wierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylowa, grupe alko¬ ksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bro¬ mu albo fluoru, R2 we wzorze 1 oznacza grupe w fenylowa, tienylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, grupe hydroksylo¬ wa, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom chloru, bromu lub fluoru, a R3 oznacza atom wo- 5S doru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa lub jednopodstawiona grupe fenylowa zawierajaca jako podstawnik grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, atom bromu, chloru lub fluoru, 60 znamienny tym, ze dwupodstawiony N-aryloalki¬ lotiomocznik o wzorze RiNHO(S)NHRi, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem alfa-chlorowcokarbonylowym o wzo¬ rze R2COCH(Z)R3, w którym Ra i R8 maja wyzej fi podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca, 117 117 515 18 otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w dopuszczalna farmaceutycznie kwasowa sól addy¬ cyjna.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny 4ym, ze reakcje prowadzi sie w n-alkanolu o 1—6 ato¬ mach wegla, w temperaturze 50—175°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako n-alkanol stosuje sie etanol. /¦ mór 1 Mzórc VyNH_CHrCHa~X R3 flfcjr 3 K*V-N //"yNH-CH2-X n3 ^ Wzór 4 mar 5 NH-Rt R3 XS' WlórS p^yNH-CH,-^) x3 ^s Wzór 7 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91183078A | 1978-06-02 | 1978-06-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL216030A1 PL216030A1 (pl) | 1980-03-10 |
| PL117515B1 true PL117515B1 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25430923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1979216030A PL117515B1 (en) | 1978-06-02 | 1979-06-01 | Process for preparing novel,substituted aminothiazoles |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5936988B2 (pl) |
| AR (1) | AR226285A1 (pl) |
| AT (1) | AT373248B (pl) |
| AU (1) | AU511242B2 (pl) |
| BE (1) | BE876732A (pl) |
| CA (1) | CA1117949A (pl) |
| CH (1) | CH639653A5 (pl) |
| CS (1) | CS216927B2 (pl) |
| DD (1) | DD144055A5 (pl) |
| DE (1) | DE2922523C2 (pl) |
| DK (1) | DK150068C (pl) |
| EG (1) | EG14354A (pl) |
| ES (1) | ES481220A1 (pl) |
| FI (1) | FI68820C (pl) |
| FR (1) | FR2427333A1 (pl) |
| GB (1) | GB2022085B (pl) |
| GR (1) | GR73142B (pl) |
| HK (1) | HK66487A (pl) |
| HU (1) | HU180045B (pl) |
| IE (1) | IE48426B1 (pl) |
| IL (1) | IL57450A (pl) |
| IT (1) | IT1121238B (pl) |
| KE (1) | KE3459A (pl) |
| LU (1) | LU81349A1 (pl) |
| MY (1) | MY8500318A (pl) |
| NL (1) | NL178421C (pl) |
| NO (1) | NO150760C (pl) |
| NZ (1) | NZ190623A (pl) |
| PH (1) | PH17020A (pl) |
| PL (1) | PL117515B1 (pl) |
| PT (1) | PT69718A (pl) |
| SE (1) | SE438333B (pl) |
| SG (1) | SG56184G (pl) |
| SU (1) | SU843746A3 (pl) |
| YU (1) | YU40997B (pl) |
| ZA (1) | ZA792729B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001481A1 (en) * | 1980-10-24 | 1982-05-13 | Ronald P Hansen | Dust mitigation system |
| JPS57136579A (en) * | 1981-01-21 | 1982-08-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
| WO1982002384A1 (en) * | 1981-01-08 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57116067A (en) * | 1981-01-12 | 1982-07-19 | Sankyo Kagaku Kk | Novel 8-quinolinesulfonyl derivative, its synthesis and use |
| EP0069154B1 (en) * | 1981-01-13 | 1986-10-15 | Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha | Novel thiazole compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing same |
| WO1982002386A1 (en) * | 1981-01-13 | 1982-07-22 | Sakano Isao | Aminothiazole derivatives,process for their preparation,and medicinal composition containing same |
| JPS57154175A (en) * | 1981-03-16 | 1982-09-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 2-thiazoleamine derivative, its preparation, and drug composition comprising it |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| WO1986003203A1 (en) * | 1984-11-22 | 1986-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylthiazole derivatives |
| FR2581063B1 (fr) * | 1985-04-30 | 1987-07-17 | Chauvin Blache Lab | Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS63152368A (ja) * | 1986-06-03 | 1988-06-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩 |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
| JPH0753666B2 (ja) * | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| EP0486543B1 (en) * | 1989-08-10 | 1997-10-22 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Method for producing an electrosuspension of micronised particles |
| ATE194338T1 (de) * | 1991-03-07 | 2000-07-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität |
| FR2692893B1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-09-02 | Sanofi Elf | Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| CA2195847A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
| FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| ES2317889T3 (es) | 2000-03-01 | 2009-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. |
| EP1423113A4 (en) * | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
| WO2003027094A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Substituted 3-pyridyl indoles and indazoles as c17,20 lyase inhibitors |
| KR100836547B1 (ko) | 2002-01-11 | 2008-06-10 | 상꾜 가부시키가이샤 | 아미노 알코올 유도체 또는 포스폰산 유도체 및 이들을함유하는 의약 조성물 |
| EP1555264A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Sireen AG | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. |
| WO2005079788A1 (ja) | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Sankyo Company, Limited | アミノアルコール化合物 |
| US8088806B2 (en) * | 2005-05-09 | 2012-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole compounds and methods of use |
| KR20080091369A (ko) | 2006-01-18 | 2008-10-10 | 암젠 인크 | 단백질 키나제 ｂ （ｐｋｂ） 억제제로서 티아졸 화합물 |
| AU2008276521B2 (en) | 2007-07-17 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic modulators of PKB |
| CA2693473A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| US20130143927A1 (en) * | 2011-06-10 | 2013-06-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| WO2012170931A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
| CN110590785B (zh) * | 2019-09-23 | 2021-02-02 | 武汉大学 | 一种氨基噻唑类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3458526A (en) * | 1966-09-26 | 1969-07-29 | Upjohn Co | Certain 2-amino-4,5-bis(p-methoxyphenyl)thiazoles |
-
1979
- 1979-04-30 DK DK177679A patent/DK150068C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-23 GB GB7917872A patent/GB2022085B/en not_active Expired
- 1979-05-29 CH CH501679A patent/CH639653A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS793728A patent/CS216927B2/cs unknown
- 1979-05-30 EG EG333/79A patent/EG14354A/xx active
- 1979-05-31 PH PH22588A patent/PH17020A/en unknown
- 1979-05-31 AU AU47634/79A patent/AU511242B2/en not_active Ceased
- 1979-05-31 YU YU1288/79A patent/YU40997B/xx unknown
- 1979-05-31 IL IL57450A patent/IL57450A/xx unknown
- 1979-05-31 LU LU81349A patent/LU81349A1/xx unknown
- 1979-05-31 SU SU792773929A patent/SU843746A3/ru active
- 1979-05-31 SE SE7904798A patent/SE438333B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 HU HU79PI679A patent/HU180045B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-31 CA CA000328805A patent/CA1117949A/en not_active Expired
- 1979-06-01 AR AR276782A patent/AR226285A1/es active
- 1979-06-01 DD DD79213371A patent/DD144055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FR FR7914164A patent/FR2427333A1/fr active Granted
- 1979-06-01 ES ES481220A patent/ES481220A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 DE DE2922523A patent/DE2922523C2/de not_active Expired
- 1979-06-01 NZ NZ190623A patent/NZ190623A/en unknown
- 1979-06-01 NL NLAANVRAGE7904337,A patent/NL178421C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 FI FI791754A patent/FI68820C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 ZA ZA792729A patent/ZA792729B/xx unknown
- 1979-06-01 BE BE0/195534A patent/BE876732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 JP JP54068781A patent/JPS5936988B2/ja not_active Expired
- 1979-06-01 AT AT0401679A patent/AT373248B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-01 IT IT23228/79A patent/IT1121238B/it active
- 1979-06-01 NO NO791831A patent/NO150760C/no unknown
- 1979-06-01 PL PL1979216030A patent/PL117515B1/pl unknown
- 1979-06-01 PT PT69718A patent/PT69718A/pt unknown
- 1979-06-01 GR GR59240A patent/GR73142B/el unknown
- 1979-08-08 IE IE1069/79A patent/IE48426B1/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG561/84A patent/SG56184G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3459A patent/KE3459A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY318/85A patent/MY8500318A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK664/87A patent/HK66487A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL117515B1 (en) | Process for preparing novel,substituted aminothiazoles | |
| US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
| CA1121816A (en) | Cyanocarboxamidines and quinazoline process | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| PL98616B1 (pl) | Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn | |
| US4330542A (en) | N(Sulfonyl)anilines for treating angina pectoris | |
| HU182461B (en) | Process for producing new h-2 down-receptore antagonistic thiazole derivatives | |
| US4307106A (en) | Aminothiazoles | |
| Lee Webb et al. | Diphenyl cyancarbonimidate and dichlorodiphenoxymethane as synthons for the construction of heterocyclic systems of medicinal interest | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| CS203054B2 (en) | Method of preparing imidazolyl compounds | |
| DE68917333T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Antiulkusmittel. | |
| US4728655A (en) | Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| GB1571148A (en) | Substituted ophenylenediamine derivatives processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US2719846A (en) | 4[n-(beta-diethylaminoethyl) anilino]-pyrimidine and acid addition salts thereof | |
| EP0189307A2 (en) | Antihistamine-H2 alkyne thiadiazole derivatives | |
| PL148408B1 (en) | Method of obtaining novel benzamides | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US3931244A (en) | Thioureas | |
| KR820000848B1 (ko) | 아미노 티아졸류의 제조방법 | |
| US3881019A (en) | O-Mercapto-benzamides as hypoglycemia agents | |
| EP0150073A1 (en) | 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2-receptor antagonist activity | |
| US6686476B2 (en) | Substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents | |
| KR810000355B1 (ko) | 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법 | |
| IE851557L (en) | 1,2,5-thiazoles, h2-antagonists |