Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójpodstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym B oznacza pierscien imidazolowy, pi¬ rydynowy lub tiazolowy, podstawiony dowolnie nizsza grupa alkilowa lub atomem chloru, Z ozna¬ cza atom siarki lub grupe metylenowa, n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub grupe B Z (CH2)n w któ¬ rej wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami ale, dla wygody, w opisie bedzie mo¬ wa jedynie o zwiazkach podstawowych.Dzialanie wielu substancji o dzialaniu biologicz¬ nym polega na wzajemnym oddzialywaniu tych substancji i pewnych, specyficznych srodków zna¬ nych pod nazwa receptorów. Histamina, która na¬ lezy do tego rodzaju substancji wykazuje szereg róznego rodzaju oddzialywan biologicznych. Re¬ ceptory posrednicza w takim dzialaniu histaminy które ulega zahamowaniu pod wplywem leków zwanych potocznie antyhistominami, których ty¬ powym przykladem jest mepyramina, a do któ¬ rych naleza takze leki o nazwach angielskich di- phenhydramine i chlorpheniramine i nosza nazwe receptorów histaminy HT (Ash, Schild, Brit. J.Pharmac. Chemotlier., 27, 427 (1966).Receptory biorace udzial w oddzialywaniu hi¬ staminy nie ulegajacym hamowaniu przez anty- histaminy lecz hamowanym przez zwiazek opisa¬ ny przez Black'a i wspólpracowników. (Nature, 236 385 (1972)), nazwany burimamidem zostaly okre¬ slone przez tych autorów jako receptory histaminy H2. Tak wiec, receptory histaminy H2 zdefiniowac mozna jako receptory histaminy, które nie ule¬ gaja zablokowaniu przez mepyramine, lecz sa blo- io kowane - przez burimamid. Zwiazki blokujace re¬ ceptory histaminy H2 nazywane sa antagonistami receptorów histaminy H2.Blokada receptorów histaminy H2 znajduje za¬ stosowanie w hamowaniu takiego biologicznego io dzialania histamin które nie ulega zahamowaniu pod wplywem antyhistamin. Stosuje sie je zatem jako inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne oraz srodki wywiera¬ jace wplyw na uklad krazenia, np. jako zwiazki hamujace wplyw histaminy na cisnienie krwi. W leczeniu takich stanów jak stany zapalne oraz przy hamowaniu wplywu histaminy na cisnienie krwi stosuje sie mieszanine antagonistów histaminy Hx oraz antagonistów histaminy H2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa receptorami histaminy H2.W opisie, wyrazenie nizsza grupa alkilowa ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla.M Wzór 1 przedstawia tylko jedna z kilku mozli- 98 61698 616 3 wych struktur, a wynalazek obejmuje równiez po¬ zostale formy tautomeryczne.W korzystnej grupie zwiazków, X oznacza atom tlenu, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa. W dalszej korzystnej grupie, R2 oznacza grupe B CH^CH^n. W obu grupach, w szczególnie korzystnym przypadku n jest rów¬ ne 2, korzystne sa równiez zwiazki w których Z oznacza atom siarki; wynika stad, ze zwiazki w których R2 oznacza B—CH2S(CH2)2 posiadaja .szczególnie wazne wlasciwosci.Korzystna serie stanowia zwiazki o wzorze 1 w których R3 oznacza atom wodoru.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza np.: . N-hydroksy-N'-metylo- N" -2-((4-metylo- 5 -imi- dazolilo)metylotio) - etylo guanidyna, N-hydroksy- -N',. N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N-metoksy-N'-metylo-N"-2-(4- -metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N -metoksy - N', N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo (metylotio)-etylo guanidyna, N-amino-N'-metylo- -N,,-2-i(l(4-metylo-5-imidazolilo(metylotio)-etylo .gua¬ nidyna, N-amino-N^N"-bis-2-<(4-metylo-5-imidazo- lilo(metylotio)-etylo guanidyna i N-hydroksy-N'- -metylo-N"-2- f na.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania trój- . podstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 w którym B, Z, n i R2 maja znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 1, a A oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja znaczenie podane przy okre¬ slaniu zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histami¬ ny H2 tj. hamuja ten rodzaj biologicznego dzia¬ lania histaminy który nie ulega zahamowaniu przez antyhistaminy, takie jak mepyramina, lecz sa hamowane przez burimamid. Stwierdzono np., ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja pobudzane przez histamine wydzie¬ lanie kwasu zoladkowego z perfundowanych przez swiatlo zoladków szczurów poddanych znieczule¬ niu za pomoca uretanu w dawkach dozylnych od 0,5 do 256 mikromoli na kilogram. Ten proces opisano we wspomnianej wyzej pracy Ash'a i Schild'a. Aktywnosc tych zwiazków jako antago¬ nistów receptorów histaminy H2 przejawia sie takze w ich dzialaniu hamujacym innego rodzaju dzialanie histaminy, które — zgodnie z wymienio¬ na praca Ash'a i SchikTa — nie jest uwarunko¬ wane posrednictwem receptorów histaminy Hj.Np. hamuja one dzialanie histaminy na wyizolo¬ wany przedsionek swinki morskiej oraz na wyizo¬ lowana macice szczura.Zwiazki wytwarzane sposoberh wedlug wynalaz¬ ku hamuja podstawowe wydzielanie kwasów zo¬ ladkowych jak równiez wydzielanie pobudzone przez pentagastryne lub przez pokarm.Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwzapalna w konwencjonalnych testach. Np. podskórne wstrzykiwanie dawek zwiazku o wzorze 1 zmniej*- 4 sza wywolany podraznieniem obrzek lapy szczu¬ ra. Dzialanie tych zwiazków, polegajace na ha¬ mowaniu wywolanego przez histamine rozszerza¬ nia naczyn krwionosnych mozna wykazac w zwy- kly sposób przez pomiar cisnienia krwi u podda¬ nego znieczuleniu kota. Poziom aktywnosci zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono jako efektywna dawke powodujaca hamowanie w 50°/o wydzielanie kwasów zoladko¬ wych u poddanego znieczuleniu szczura (która dla wielu zwiazków o wzorze 1 wynosi od 1 do 10 mikromoli na" kilogram), oraz dawke powodujaca hamowanie w 50% wzmozona przez histamine ta- chycardia wyizolowanego przedsionka swinki mor¬ skiej.Do celów terapeutycznych aktywne pod wzgle¬ dem farmakologicznym zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku beda podawane w po¬ staci preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik czynny co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej z dopuszczalnym pod wzgle¬ dem farmaceutycznym kwasem i w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Sole addycyjne obej¬ muja sole z chlorowodorem, bromowodorem, jodo- wodorem oraz z kwasem siarkowym i maleino- wym. Mozna je otrzymac z odpowiednich zasad o wzorze 1 za pomoca zwyklych metod, np. przez reakcje zasady z kwasem w nizszym alkanolu lub stosujac zywice jonowymienna do otrzymywania zadanej soli wprost z zasady lub z innej soli ad¬ dycyjnej.Przedmiotem wynalazku sa takze preparaty far¬ maceutyczne zawierajace nosnik farmaceutyczny i zwiazek o wzorze 1 lub dopuszczalna pod wzgle¬ dem farmaceutycznym sól addycyjna tego zwiaz¬ ku z kwasem oraz sposoby blokowania recepto¬ rów histaminy H2 polegajace na podawaniu zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem. Zastosowany nosnik farmaceutyczny mo¬ ze byc cialem stalym lub ciecza. Typowe nosniki stale to: laktoza, glinka kaolinowa (terra alba), sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearyno¬ wy i podobne. Jako przyklady nosników cieklych wymienic mozna: syrop, olej arachidowy, oliwe, wode i podobne.Omawianym preparatom nadac mozna rózno¬ rodne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosnika stalego — preparat moze byc tabletkowa¬ ny, zawarty w twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki a takze moze miec for¬ me róznorodnych pastylek, jak np. pastylka do ssania. Ilosc nosnika stalego moze sie zmieniac w szerokich granicach, ale najkorzystniejsza ilosc wynosi od okolo 25 mg do okolo 1 g. Jezeli sto¬ suje sie nosnik ciekly to preparat moze miec for¬ me syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatyno¬ wych, jalowych plynów do injekcji w ampulkach lub wodnej badz niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie stosujac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, gra¬ nulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie skladni- 40 45 50 55 6098 616 ków odpowiednio do rodzaju pozadanego prepara¬ tu.Kazdy preparat powinien zawierac skladnik ak¬ tywny w ilosci wystarczajacej do skutecznego blo¬ kowania receptorów histaminy H2. Preparat mo¬ zna podawac doustnie lub pozajelitowo. Kazda dawka jednostkowa powinna, w korzystnym przy¬ padku, zawierac skladnik czynny w ilosci od oko¬ lo 50 mg do okolo 250 mg. Skladnik czynny po¬ winien byc podawany, w korzystnym przypadku, jeden do szesciu razy dziennie. Korzystna dawka dzienna wynosi od okolo 150 mg do okolo 1500 mg.W korzystnej formie preparatu dawka jednost¬ kowa powinna byc dostosowana do sposobu poda¬ wania preparatu, np. jako pastylka, kapsulka, roz¬ twór do injekcji badz krem lub masc do stoso¬ wania miejscowego.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Dwuchlorowodorek N-hydroksy- -N'-metylo-N"-[2-((4-metylo - 5 - imidazolilo)me- tylotio) etylo] guanidyny. (i) Suchy, gazowy chlorowodór przepuszczano przez roztwór N-metylo-N/-[2-((4-metylo-5-imida- zolilo) metylotio) etylo] tiomocznika (73,2 g) w me¬ tanolu (600 ml) i ogrzewano mieszanine reakcyjna do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 go¬ dzin. Roztwór zageszczono, dodano alkohol izopro¬ pylowy i znów zageszczono otrzymujac krystalicz¬ ny osad, który po krystalizacji z mieszaniny alko¬ hol izopropylowy-eter dal dwuchlorowodorek N, S-dwumetylo- N' -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)me- tylotio) etylo] izotiomocznika (96,2 g), t.t. 191—192° (alkohol izopropylowy-eter).Dla wzoru C10H18N4S2-2HC1 obliczono: C, 36,3; H, 6,1; N, 16,9; S, 19,4; Cl, 21,4°/o; otrzymano: C, 36,3; H, 6,4; N, 16,7; S, 19,1; Cl, 21,1%. (ii) Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomoczni¬ ka (3,3 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,1 g), wodoroweglanu potasowego (10 g) i bezwodnego dwumetyloformamidu (50 ml) mieszano energicz¬ nie w temp. 85°, przez 4 godziny. Po ochlodzeniu roztworu odsaczono czesc nieorganiczna, przesacz zageszczono a pozostalosc rozpuszczono w 1 N kwa¬ sie solnym (40 ml) z dodatkiem etanolu (10 ml).Calosc zageszczono a otrzymany olej wymieszano z izopropanolem otrzymujac osad, który po kry¬ stalizacji z rozcienczonego alkoholu izopropylowe¬ go dal zwiazek tytulowy (0,85 g), t.t. 218—219°.Dla wzoru C9H17N5OS•2HC1 obliczono: C; 34,2; H, 6,1; N, 22,2; Cl, 22,4; S, 10,1%, otrzymano: C, 34,0; H, 6,1; N, 22,0; Cl, 21,9; S, 10,0%.Przyklad II. Trójchlorowodorek N-hydro- ksy-N, N''-bis-[2-((4-metylo-5-irrndazolilo)metylo- tio)etylo] guanidyny. (i) Roztwór 4-metylo-5-(i(2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu (34,0 g) i dwusiarczku wegla (7,6 g) w etanolu (250 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu 6 godzin. Roztwór zagesz¬ czono, a pozostalosc oczyszczano za pomoca chro¬ matografii na kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym (alkohol izopropylowy-octan etylu i alkohol izopropylowy-etanol) otrzymujac N,N'-bis- 6 -[2-1(4-metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik (18 g), t.t. 133—135°.Dla wzoru C15H24NcS3 obliczono: C, 46,8; H, 6,3; N, 21,9%; otrzymano C, 47,0; H, 6,1; N, 22,0%. (ii) W wyniku reakcji N,N'-bis-[2-((4-metylo-5- -imidazolilo)metylotio)etylo] tiomocznika (7,7 g) z metanolowym roztworem chlorowodoru, przepro¬ wadzonej w sposób opisany w przykladzie I, o- trzymano trójchlorowodorek S-metylo-N,N'-bis-[2- io -((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotiomo¬ cznika (9,0 g), t.t. 212—215° (alkohol izopropylo¬ wy).Dla wzoru C16H26N6S3-3HC1 obliczono: C, 37,8; H, 5,8; N, 16,5; S, 18;9; Cl, 20,9%; otrzymano: C, 37,6; H, 5,7; N, 16,3; S, 18,6; Cl, 20,5%). (iii) Trójchlorowodorek izotiomocznika (15,2 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (7,0 g) i wodo¬ roweglan potasowy (16,0 g) w bezwodnym dwu- metyloformamidzie (150 ml) mieszano energicznie w temp. 90° przez 3 godziny. Po ochlodzeniu mie¬ szanine przesaczono, przesacz zageszczono, a po¬ zostalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy roz¬ twór amoniaku). Otrzymana substancje zmiesza- no z nadmiarem etanolowego roztworu chlorowo¬ doru, a produkt krystalizowano z izopropanolu o- trzymujac zwiazek tytulowy (2,1 g), t.t. 224—225°.Dla wzoru C^H^N-TOSa-HCl obliczono: C, 36,6; H, 5,7; N, 19,9; Cl, 21,6; S, 13,0%; otrzymano: C, 36,3; H, 5,6; N, 19,7; Cl, 21,3; S, 12,7%.Przyklad III. Dwuchlorowodorek N-metoksy- -N/-metyio-N,,-[2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomocznika o- pisanego w przykladzie I (i) (6,6 g), chlorowodorku metoksyaminy (5,0 g), wodoroweglanu potasowego (8,0 g) i wody (60 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Mieszanine oziebiono, dodano nadmiar chlorku sodowego i tak 40 otrzymany roztwór ekstrahowano chloroformem (5 X 100 ml).Ekstrakty chloroformowe zageszczano, a pozo¬ stalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy 45 roztwór amoniaku). Otrzymana substancje zmie- , szano z nadmiarem etanolowego roztworu chloro¬ wodoru, a produkt wymieszano z acetonitrylem otrzymujac zwiazek tytulowy (2,5 g), t.t. 182—185°.Dla wzoru C10H19N5OS• 2HC1 obliczono: C, 36,4; 50 H, 6,4: N, 21,2; Cl, 21,5; S, 9,7%; otrzymano: C, ,8; H, 6,3; N, 21,2; Cl, 21,3; S, 9,5%.Przyklad IV. Trójchlorowodorek N-metoksy- -N',N"-bis-[2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] guanidyny. 55 Mieszanine opisanego w przykladzie II (ii) trój- chlorowodorku izotiomocznika (5,1 g), chlorowo¬ dorku metoksyaminy (2,5 g), wodoroweglanu pota¬ sowego (5,0 g) i wody (30 ml) ogrzewano do wrze¬ nia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. 60 Produkty reakcji ekstrahowano N roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i n-butanolem powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpusz¬ czalniki. Roztwór n-butanoiowy. ekstrahowano na¬ stepnie N roztworem kwasu solnego, ekstrakty za- 65 geszczono i rozpuszczono w izopropanolu. Po od-98 616 7 saczeniu substancji nieorganicznych otrzymano przesacz z którego wyodrebniono zwiazek tytulo¬ wy (0,6 g). Widmo NMR (D20): 8 2.38 (singlet), 6H, CH3 przy pierscieniu imida- zolowym 8 2.85 (tryplet, J-7Hz), 4H, S—C H^CH^, 8 3.53 (tryplet, J-7Hz), 4H, N—C H2^CH2 8 3.83 (singlet), 3H, O—CH3 8 3.97 (singlet), 4H, —CH2—S przy pierscieniu - imfdazolowym • 8 8.87 (singlet), 2H, H w piersoieniu imidazolo- wym.Przyklad V. Dwuchlorowodorek N-amino- -N'-metylo-N" -C2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (8,3 g), siarczan hydrazyny (4,1 g) i wodoroweglan potasowy (12,5 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (100 ml) w temp. * 90° przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. Surowy produkt wymieszano z izopropano- lem otrzymujac osad, który po krystalizacji z roz¬ cienczonego izopropanolu dal zwiazek tytulowy (1,94 g), t.t. 234^235°.Dla wzoru C9H18N6S • 2HC1 obliczono: C, 34,3; H, 6,4; N, 26,7; Cl, 22,5; S, 10,2*/o; otrzymano: C, 34,0; Hy6,4; N, 26,2; Cl, 22,2; S, 10,0%.Przyklad VI. Trójchlorowodorek N-amino- -N', N" bis [2-{(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio) etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie II (ii) trójchlorowodorek izotiomocznika (5,1 g), siarczan hydrazyny (1,6 g) i wodoroweglan potasowy (7,0 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (60 ml), w temp. 70°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek N-hydro- ksy-N'-metylo-N"-[2 - /2 - tiazolilometylotio] etylo guanidyny. (i) Do roztworu N-metylo-N,-[2-(2-tiazolilomety- lotio]etylo tiomocznika (4,7 g) w metanolu (50 ml) dodano jodek ^paetylu (5 ml) i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 10 minut. Pozostalosc po zageszczeniu -roztworu prze¬ puszczono przez zywice jonowymienna IRA-401 (Cl~), a nastepnie zmieszano z nadmiarem etano¬ lowego roztworu chlorowodoru. Zageszczenie tego roztworu dalo dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo- -N'-(2-(2 - tiazolilometylotio) etylo) izotiomocznika (5,6 g). (ii) Dwuchlorowodorek izotiomocznika (0,46 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (0,35 g) i wodo¬ roweglan potasowy (1,5 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (10 ml) w temp. 90°, przez 4 godziny. Produkty reakcji ekstrahowano chlo¬ roformem i woda powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpuszczalniki. Do po¬ zostalosci z warstw chloroformowych dodano nad¬ miar etanolowego roztworu chlorowodoru. Pozo¬ stalosc po zageszczeniu wymieszano z izopropano- 8 lem otrzymujac zwiazek tytulowy (0,10 g), t.t. 171— —174°.Widmo NMR (dwumetylosulfotlenek 2H6): 8 2.78 (dublet, J-5Hz), 3H, NH—C H3 8 3.12 (multiplet), 2H, S-CHjj-Ca 8 3.49 (multiplet), 2K( N—C H^—CH2 8 4.36 (singlet), 2H, CH2—S przy pierscieniu tia- zolowym 8 7.90 (multiplet), 2H, 2H w pierscieniu tiazolo- io wym 8 7.98 (multiplet), 2H, —NHj—CNOH—NH— 8 9.24 (szeroki-singlet), 1H, —O—H Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-metylamino - N" - [2-({4-metylo-5-imidazoli- lo)metylotio]etylo guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (6,7 g), siarczan N-metylQ-N-tert- butoksykarbonylohydrazyny (5,7 g) i wodorowe¬ glan potasowy (10,0 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (80 ml), w temp. 90°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszanine przesaczono, przesacz zageszczono, a pozostalosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, z etanolowym roztworem chlorowodoru. Roztwór zageszczono o- trzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad IX. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[3-((4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)propylo]guanidyny.W sposób .opisany w Przykladzie I '(i) z N-me- tylo-N'-[3-<(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio propy- lo]tiomocznika i metanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymano dwuchlorowodorek N,S-dwumety- lo-N'-[3^((4-metylo-5-imidazolilometylotio) propylo] izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykla- dzie I (ii) poddano reakcji z hyroksyloamina otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad X. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[4-(4-imidazolilo)butylo] guanidy¬ ny. 40 W sposób opisany w Przykladzie I (i) z N-me- tylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo tiomocznika i meta¬ nolowego roztwaru chlorowodoru otrzymuje sie N,S-dwumetylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo izotio- mocznik, który poddany reakcji z hyroksyloamina, 45 wedlug sposobu opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ je zwiazek tytulowy.Przyklad XI. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N/-hydroksy-N"-[4-(2-tiazolilo)butylo] guanidyny.N - Metylo-N'-(4-(2-tiazolilo) butylo) tiomocznika 50 przeksztalcono w jodowodorek za pomoca 66tyt kwasu jodowodorowego. Do roztworu tej soli w me¬ tanolu dodano jodek metylu i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 go¬ dzin. Krystalizacja otrzymanego po zageszczeniu 55 oleju dala dwujodowodorek N,S-dwumetylo-N'-(4- -(2-tiazolilo)butylo)izotiomocznika. W sposób opisa¬ ny w Przykladzie I (ii) z tego zwiazku i hydro¬ ksyloaminy otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek N-metylo- 60 -N' hydroksy-N''-[2-((3-chloro-2 pirydolo) metylo- tio)etylo]guanidyny.W sposób opisany w Przykladzie I (i) N-metylo- -N'-[-2-«3-chloro-2-pirydolo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik przeksztalcono w dwuchlorowodorek N,S- 65 -dwumetylo-N'-[2 - ((3-chloro-2-pirydylo) metylotio)98 616 g) dwuohlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- [2-((3-bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo) guanidyny,, h) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^metylo-N"- -[2-(2-(4-metylo-5-imidazolilo)etylotio)etylo]guanidy- ny.Przyklad XVI. Przeprowadzona wedlug spo¬ sobu opisanego w Przykladzie I (i) reakcja dwu- chlorowodorku izotiomocznika z Przykladu I (ii) z n-propioksyamina i z n-butoksyamina dala odpo- io wiednio dwuclilorowodorek N^metylo-N'-n-propio- ksy-N"-[2-i((4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etylo] guanidyny i dwuchlorowodorek N-metylo-N'-n-bu- toks3~ - N" [-2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo]guanidyny.Przyklad XVII. Nastepujace sole izotiomocz- ników. (otrzymane x z odpowiednich tiomoczników w sposób opisany w Przykladzie I (i): a) dwuchlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-mety- lb-5-imidazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek S-metylo-N-n-butylo-N'- -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotio¬ mocznika, c) trójChlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-metylo- -5-imidazolilo)metylotio) etylo] - N' [-2((2-tiazolilo) metylotio)etylo]izotiomocznika, w reakcji z hydroksyloamina i przeprowadzonej wedlug sposobu opisanego^w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-[2-'((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-n-butylo- -N"-[2-«4-metylo-5-.imidazolilo)metylotio)etylo]gua- nidyny, c) trójchlorowpdorek N-hydroksy-N'-[2-((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo]- N" -[2-((2-tiazo- lilo)metylotio)etylo]guanidyny. 9 etylo]izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykladzie I (ii) poddano reakcji z hydroksyloa¬ mina, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-fenoksy-N" [2-(i(4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)etylo]guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reak¬ cja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlo- rowodorku izotiomocznika z fenoksamina dalo zwiazek tytulowy.Przyklad XIV. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-benzyloksy- N" -[2-«4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etyló] guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reakcja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlorowo- dorku izotiomocznika z benzyloksyamina dala zwiazek tytulowy.Przyklad XV. Nastepujace dwuchlorowodorki izotiomoczników (otrzymane z odpowiednich tio¬ moczników w sposób opisany w Przykladzie I (ii): a) dwuchlorowodorek N,,S-dwumetylo-N'-l[2-((3- -izotiazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek N,S-dwuimetylo-N'-[3-(2- oksazolilo)tiopropylo]iizotiomocznika, c) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -izoksazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, * d) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]izotiomocznika, e) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((5- amino-2-tiadiazolilo-l,3,4) metylotio) etylo] izotio¬ mocznika, f) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-{(3- -hydroksy-2-pirydylometylotio)etylo]iizotiomocznika, g) dwuchlorowodorek N,S-dwuLmetylo-N'-[2-((3- -bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo]izotiomocznika, h) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-(2- -(4-metylo-5-imidazolilo) etylotio) etylo] izotiomocz¬ nika, w reakcji z hydroksyloamina, przeprowadzonej wedlug sposobu^ opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy- N' -metylo- -N"-[2-((3-izotiazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[3-<2-oksazolilo)tiopropylo]guanidyny, c) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- - [2-(i(3-izoksazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, d) dwuchlorowodorek-N-hydroksy-N'-rmetylo-N"- -[2-((3-triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]guanidyny, e) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^-metylo-N"- -[2-{(5-amino-2-tiadiazolilo-l,3,4)metylotio)etylo]gu- anidyny, f) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[2-{(3-hydrcfcy-2-pirydylo)metylotio)etylo]guanidy- ny, alkilowa lub atomem chloru, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, n jest równe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze B Z (CH^n, w której B, n i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze izotiomocznik o ogólnym wzorze 2, lub jego sól addycyjna z kwasem, w którym B, Z, n i Rj maja wyzej po¬ dane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja wyzej podane znaczenie. 40 45 50 i98 616 N-XR~ / 3 B-CHZ(CHJNH-C NHR2 WZÓR 1 S-A B-CHZ(CH ) NH-C 2 2n \ NHR2 WZÓR 2 LZG Z-d 3, zam. nr 716-78 n. 105+20 egz.Cena 45 zt PL PL PL PL PL