PL98616B1 - Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn - Google Patents
Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL98616B1 PL98616B1 PL1975181592A PL18159275A PL98616B1 PL 98616 B1 PL98616 B1 PL 98616B1 PL 1975181592 A PL1975181592 A PL 1975181592A PL 18159275 A PL18159275 A PL 18159275A PL 98616 B1 PL98616 B1 PL 98616B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- methylthio
- dihydrochloride
- imidazolyl
- Prior art date
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- -1 (4-methyl-5-imidazolyl) methylthio Chemical group 0.000 description 28
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- VJAMCQFRFWRULO-UHFFFAOYSA-N thiourea;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(S)=N VJAMCQFRFWRULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 11
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPOIUFVUSUIDOF-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCNC(N)=N HPOIUFVUSUIDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- CYNUYVMHFCEMJY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1-methylsulfanylguanidine Chemical compound CC1=C(N=CN1)N=C(N(CC)SC)N CYNUYVMHFCEMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(N)=N CALVPZNSFFEPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 4
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- JLXDXEJQYISRAW-UHFFFAOYSA-N thiourea;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(S)=N JLXDXEJQYISRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 2
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000004035 thiopropyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZFVRZJQHCTGN-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]thiourea Chemical compound N1=CNC(CSCCNC(=S)NCCSCC2=C(N=CN2)C)=C1C URZFVRZJQHCTGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDMIOCIQUKUKDQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-methyl-3-[2-(1,2-thiazol-3-ylmethylsulfanyl)ethyl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN=C(NO)NCCSCC=1C=CSN=1 ZDMIOCIQUKUKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXASJXIRGDQLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-methyl-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN=C(NO)NCCSCC=1N=CNC=1C QSXASJXIRGDQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJKVWRALWFTHL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-[4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]-2-methylguanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN=C(NO)NCCCCC1=CN=CN1 BSJKVWRALWFTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVATYHGNPFXHAC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,3-bis[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]guanidine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.N1=CNC(C)=C1CSCCN=C(NOC)NCCSCC=1N=CNC=1C SVATYHGNPFXHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFAQPYEXLHCRS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]thiourea Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=NC=CS1 IBFAQPYEXLHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAXLPYZTXJUDU-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethylthiourea Chemical compound CC=1N=CNC=1CSCCNC(N)=S XSAXLPYZTXJUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQIMOFKYEKUAED-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(ethylamino)-6-(propan-2-ylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]sulfanyl]ethanol Chemical compound CCNC1=NC(NC(C)C)=NC(SCCO)=N1 NQIMOFKYEKUAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine Chemical compound CCNC(N)=N KEWLVUBYGUZFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYNIPUFKBBALX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC1=NC=CC=C1Cl XTYNIPUFKBBALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHZBCMMPJYMSEL-UHFFFAOYSA-N C[I][Ti] Chemical compound C[I][Ti] DHZBCMMPJYMSEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N acetyl iodide Chemical compound CC(I)=O LEKJTGQWLAUGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009141 biological interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N butylthiourea Chemical compound CCCCNC(N)=S GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IDJMDIVMAOGVJW-UHFFFAOYSA-N guanidine;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC(N)=N IDJMDIVMAOGVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002541 isothioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WRBSCMVFAPTVHW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(3-bromopyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethyl]-n'-methylcarbamimidothioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC(SC)=NCCSCC1=NC=CC=C1Br WRBSCMVFAPTVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVVIGQKJZLJDB-UHFFFAOYSA-N o-butylhydroxylamine Chemical compound CCCCON WCVVIGQKJZLJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRAARDGLAWZXML-UHFFFAOYSA-N o-propylhydroxylamine Chemical compound CCCON PRAARDGLAWZXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójpodstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym B oznacza pierscien imidazolowy, pi¬ rydynowy lub tiazolowy, podstawiony dowolnie nizsza grupa alkilowa lub atomem chloru, Z ozna¬ cza atom siarki lub grupe metylenowa, n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub grupe B Z (CH2)n w któ¬ rej wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami ale, dla wygody, w opisie bedzie mo¬ wa jedynie o zwiazkach podstawowych.Dzialanie wielu substancji o dzialaniu biologicz¬ nym polega na wzajemnym oddzialywaniu tych substancji i pewnych, specyficznych srodków zna¬ nych pod nazwa receptorów. Histamina, która na¬ lezy do tego rodzaju substancji wykazuje szereg róznego rodzaju oddzialywan biologicznych. Re¬ ceptory posrednicza w takim dzialaniu histaminy które ulega zahamowaniu pod wplywem leków zwanych potocznie antyhistominami, których ty¬ powym przykladem jest mepyramina, a do któ¬ rych naleza takze leki o nazwach angielskich di- phenhydramine i chlorpheniramine i nosza nazwe receptorów histaminy HT (Ash, Schild, Brit. J.Pharmac. Chemotlier., 27, 427 (1966).Receptory biorace udzial w oddzialywaniu hi¬ staminy nie ulegajacym hamowaniu przez anty- histaminy lecz hamowanym przez zwiazek opisa¬ ny przez Black'a i wspólpracowników. (Nature, 236 385 (1972)), nazwany burimamidem zostaly okre¬ slone przez tych autorów jako receptory histaminy H2. Tak wiec, receptory histaminy H2 zdefiniowac mozna jako receptory histaminy, które nie ule¬ gaja zablokowaniu przez mepyramine, lecz sa blo- io kowane - przez burimamid. Zwiazki blokujace re¬ ceptory histaminy H2 nazywane sa antagonistami receptorów histaminy H2.Blokada receptorów histaminy H2 znajduje za¬ stosowanie w hamowaniu takiego biologicznego io dzialania histamin które nie ulega zahamowaniu pod wplywem antyhistamin. Stosuje sie je zatem jako inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne oraz srodki wywiera¬ jace wplyw na uklad krazenia, np. jako zwiazki hamujace wplyw histaminy na cisnienie krwi. W leczeniu takich stanów jak stany zapalne oraz przy hamowaniu wplywu histaminy na cisnienie krwi stosuje sie mieszanine antagonistów histaminy Hx oraz antagonistów histaminy H2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa receptorami histaminy H2.W opisie, wyrazenie nizsza grupa alkilowa ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla.M Wzór 1 przedstawia tylko jedna z kilku mozli- 98 61698 616 3 wych struktur, a wynalazek obejmuje równiez po¬ zostale formy tautomeryczne.W korzystnej grupie zwiazków, X oznacza atom tlenu, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa. W dalszej korzystnej grupie, R2 oznacza grupe B CH^CH^n. W obu grupach, w szczególnie korzystnym przypadku n jest rów¬ ne 2, korzystne sa równiez zwiazki w których Z oznacza atom siarki; wynika stad, ze zwiazki w których R2 oznacza B—CH2S(CH2)2 posiadaja .szczególnie wazne wlasciwosci.Korzystna serie stanowia zwiazki o wzorze 1 w których R3 oznacza atom wodoru.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza np.: . N-hydroksy-N'-metylo- N" -2-((4-metylo- 5 -imi- dazolilo)metylotio) - etylo guanidyna, N-hydroksy- -N',. N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N-metoksy-N'-metylo-N"-2-(4- -metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N -metoksy - N', N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo (metylotio)-etylo guanidyna, N-amino-N'-metylo- -N,,-2-i(l(4-metylo-5-imidazolilo(metylotio)-etylo .gua¬ nidyna, N-amino-N^N"-bis-2-<(4-metylo-5-imidazo- lilo(metylotio)-etylo guanidyna i N-hydroksy-N'- -metylo-N"-2- f na.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania trój- . podstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 w którym B, Z, n i R2 maja znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 1, a A oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja znaczenie podane przy okre¬ slaniu zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histami¬ ny H2 tj. hamuja ten rodzaj biologicznego dzia¬ lania histaminy który nie ulega zahamowaniu przez antyhistaminy, takie jak mepyramina, lecz sa hamowane przez burimamid. Stwierdzono np., ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja pobudzane przez histamine wydzie¬ lanie kwasu zoladkowego z perfundowanych przez swiatlo zoladków szczurów poddanych znieczule¬ niu za pomoca uretanu w dawkach dozylnych od 0,5 do 256 mikromoli na kilogram. Ten proces opisano we wspomnianej wyzej pracy Ash'a i Schild'a. Aktywnosc tych zwiazków jako antago¬ nistów receptorów histaminy H2 przejawia sie takze w ich dzialaniu hamujacym innego rodzaju dzialanie histaminy, które — zgodnie z wymienio¬ na praca Ash'a i SchikTa — nie jest uwarunko¬ wane posrednictwem receptorów histaminy Hj.Np. hamuja one dzialanie histaminy na wyizolo¬ wany przedsionek swinki morskiej oraz na wyizo¬ lowana macice szczura.Zwiazki wytwarzane sposoberh wedlug wynalaz¬ ku hamuja podstawowe wydzielanie kwasów zo¬ ladkowych jak równiez wydzielanie pobudzone przez pentagastryne lub przez pokarm.Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwzapalna w konwencjonalnych testach. Np. podskórne wstrzykiwanie dawek zwiazku o wzorze 1 zmniej*- 4 sza wywolany podraznieniem obrzek lapy szczu¬ ra. Dzialanie tych zwiazków, polegajace na ha¬ mowaniu wywolanego przez histamine rozszerza¬ nia naczyn krwionosnych mozna wykazac w zwy- kly sposób przez pomiar cisnienia krwi u podda¬ nego znieczuleniu kota. Poziom aktywnosci zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono jako efektywna dawke powodujaca hamowanie w 50°/o wydzielanie kwasów zoladko¬ wych u poddanego znieczuleniu szczura (która dla wielu zwiazków o wzorze 1 wynosi od 1 do 10 mikromoli na" kilogram), oraz dawke powodujaca hamowanie w 50% wzmozona przez histamine ta- chycardia wyizolowanego przedsionka swinki mor¬ skiej.Do celów terapeutycznych aktywne pod wzgle¬ dem farmakologicznym zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku beda podawane w po¬ staci preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik czynny co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej z dopuszczalnym pod wzgle¬ dem farmaceutycznym kwasem i w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Sole addycyjne obej¬ muja sole z chlorowodorem, bromowodorem, jodo- wodorem oraz z kwasem siarkowym i maleino- wym. Mozna je otrzymac z odpowiednich zasad o wzorze 1 za pomoca zwyklych metod, np. przez reakcje zasady z kwasem w nizszym alkanolu lub stosujac zywice jonowymienna do otrzymywania zadanej soli wprost z zasady lub z innej soli ad¬ dycyjnej.Przedmiotem wynalazku sa takze preparaty far¬ maceutyczne zawierajace nosnik farmaceutyczny i zwiazek o wzorze 1 lub dopuszczalna pod wzgle¬ dem farmaceutycznym sól addycyjna tego zwiaz¬ ku z kwasem oraz sposoby blokowania recepto¬ rów histaminy H2 polegajace na podawaniu zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem. Zastosowany nosnik farmaceutyczny mo¬ ze byc cialem stalym lub ciecza. Typowe nosniki stale to: laktoza, glinka kaolinowa (terra alba), sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearyno¬ wy i podobne. Jako przyklady nosników cieklych wymienic mozna: syrop, olej arachidowy, oliwe, wode i podobne.Omawianym preparatom nadac mozna rózno¬ rodne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosnika stalego — preparat moze byc tabletkowa¬ ny, zawarty w twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki a takze moze miec for¬ me róznorodnych pastylek, jak np. pastylka do ssania. Ilosc nosnika stalego moze sie zmieniac w szerokich granicach, ale najkorzystniejsza ilosc wynosi od okolo 25 mg do okolo 1 g. Jezeli sto¬ suje sie nosnik ciekly to preparat moze miec for¬ me syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatyno¬ wych, jalowych plynów do injekcji w ampulkach lub wodnej badz niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie stosujac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, gra¬ nulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie skladni- 40 45 50 55 6098 616 ków odpowiednio do rodzaju pozadanego prepara¬ tu.Kazdy preparat powinien zawierac skladnik ak¬ tywny w ilosci wystarczajacej do skutecznego blo¬ kowania receptorów histaminy H2. Preparat mo¬ zna podawac doustnie lub pozajelitowo. Kazda dawka jednostkowa powinna, w korzystnym przy¬ padku, zawierac skladnik czynny w ilosci od oko¬ lo 50 mg do okolo 250 mg. Skladnik czynny po¬ winien byc podawany, w korzystnym przypadku, jeden do szesciu razy dziennie. Korzystna dawka dzienna wynosi od okolo 150 mg do okolo 1500 mg.W korzystnej formie preparatu dawka jednost¬ kowa powinna byc dostosowana do sposobu poda¬ wania preparatu, np. jako pastylka, kapsulka, roz¬ twór do injekcji badz krem lub masc do stoso¬ wania miejscowego.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Dwuchlorowodorek N-hydroksy- -N'-metylo-N"-[2-((4-metylo - 5 - imidazolilo)me- tylotio) etylo] guanidyny. (i) Suchy, gazowy chlorowodór przepuszczano przez roztwór N-metylo-N/-[2-((4-metylo-5-imida- zolilo) metylotio) etylo] tiomocznika (73,2 g) w me¬ tanolu (600 ml) i ogrzewano mieszanine reakcyjna do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 go¬ dzin. Roztwór zageszczono, dodano alkohol izopro¬ pylowy i znów zageszczono otrzymujac krystalicz¬ ny osad, który po krystalizacji z mieszaniny alko¬ hol izopropylowy-eter dal dwuchlorowodorek N, S-dwumetylo- N' -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)me- tylotio) etylo] izotiomocznika (96,2 g), t.t. 191—192° (alkohol izopropylowy-eter).Dla wzoru C10H18N4S2-2HC1 obliczono: C, 36,3; H, 6,1; N, 16,9; S, 19,4; Cl, 21,4°/o; otrzymano: C, 36,3; H, 6,4; N, 16,7; S, 19,1; Cl, 21,1%. (ii) Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomoczni¬ ka (3,3 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,1 g), wodoroweglanu potasowego (10 g) i bezwodnego dwumetyloformamidu (50 ml) mieszano energicz¬ nie w temp. 85°, przez 4 godziny. Po ochlodzeniu roztworu odsaczono czesc nieorganiczna, przesacz zageszczono a pozostalosc rozpuszczono w 1 N kwa¬ sie solnym (40 ml) z dodatkiem etanolu (10 ml).Calosc zageszczono a otrzymany olej wymieszano z izopropanolem otrzymujac osad, który po kry¬ stalizacji z rozcienczonego alkoholu izopropylowe¬ go dal zwiazek tytulowy (0,85 g), t.t. 218—219°.Dla wzoru C9H17N5OS•2HC1 obliczono: C; 34,2; H, 6,1; N, 22,2; Cl, 22,4; S, 10,1%, otrzymano: C, 34,0; H, 6,1; N, 22,0; Cl, 21,9; S, 10,0%.Przyklad II. Trójchlorowodorek N-hydro- ksy-N, N''-bis-[2-((4-metylo-5-irrndazolilo)metylo- tio)etylo] guanidyny. (i) Roztwór 4-metylo-5-(i(2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu (34,0 g) i dwusiarczku wegla (7,6 g) w etanolu (250 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu 6 godzin. Roztwór zagesz¬ czono, a pozostalosc oczyszczano za pomoca chro¬ matografii na kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym (alkohol izopropylowy-octan etylu i alkohol izopropylowy-etanol) otrzymujac N,N'-bis- 6 -[2-1(4-metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik (18 g), t.t. 133—135°.Dla wzoru C15H24NcS3 obliczono: C, 46,8; H, 6,3; N, 21,9%; otrzymano C, 47,0; H, 6,1; N, 22,0%. (ii) W wyniku reakcji N,N'-bis-[2-((4-metylo-5- -imidazolilo)metylotio)etylo] tiomocznika (7,7 g) z metanolowym roztworem chlorowodoru, przepro¬ wadzonej w sposób opisany w przykladzie I, o- trzymano trójchlorowodorek S-metylo-N,N'-bis-[2- io -((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotiomo¬ cznika (9,0 g), t.t. 212—215° (alkohol izopropylo¬ wy).Dla wzoru C16H26N6S3-3HC1 obliczono: C, 37,8; H, 5,8; N, 16,5; S, 18;9; Cl, 20,9%; otrzymano: C, 37,6; H, 5,7; N, 16,3; S, 18,6; Cl, 20,5%). (iii) Trójchlorowodorek izotiomocznika (15,2 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (7,0 g) i wodo¬ roweglan potasowy (16,0 g) w bezwodnym dwu- metyloformamidzie (150 ml) mieszano energicznie w temp. 90° przez 3 godziny. Po ochlodzeniu mie¬ szanine przesaczono, przesacz zageszczono, a po¬ zostalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy roz¬ twór amoniaku). Otrzymana substancje zmiesza- no z nadmiarem etanolowego roztworu chlorowo¬ doru, a produkt krystalizowano z izopropanolu o- trzymujac zwiazek tytulowy (2,1 g), t.t. 224—225°.Dla wzoru C^H^N-TOSa-HCl obliczono: C, 36,6; H, 5,7; N, 19,9; Cl, 21,6; S, 13,0%; otrzymano: C, 36,3; H, 5,6; N, 19,7; Cl, 21,3; S, 12,7%.Przyklad III. Dwuchlorowodorek N-metoksy- -N/-metyio-N,,-[2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomocznika o- pisanego w przykladzie I (i) (6,6 g), chlorowodorku metoksyaminy (5,0 g), wodoroweglanu potasowego (8,0 g) i wody (60 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Mieszanine oziebiono, dodano nadmiar chlorku sodowego i tak 40 otrzymany roztwór ekstrahowano chloroformem (5 X 100 ml).Ekstrakty chloroformowe zageszczano, a pozo¬ stalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy 45 roztwór amoniaku). Otrzymana substancje zmie- , szano z nadmiarem etanolowego roztworu chloro¬ wodoru, a produkt wymieszano z acetonitrylem otrzymujac zwiazek tytulowy (2,5 g), t.t. 182—185°.Dla wzoru C10H19N5OS• 2HC1 obliczono: C, 36,4; 50 H, 6,4: N, 21,2; Cl, 21,5; S, 9,7%; otrzymano: C, ,8; H, 6,3; N, 21,2; Cl, 21,3; S, 9,5%.Przyklad IV. Trójchlorowodorek N-metoksy- -N',N"-bis-[2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] guanidyny. 55 Mieszanine opisanego w przykladzie II (ii) trój- chlorowodorku izotiomocznika (5,1 g), chlorowo¬ dorku metoksyaminy (2,5 g), wodoroweglanu pota¬ sowego (5,0 g) i wody (30 ml) ogrzewano do wrze¬ nia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. 60 Produkty reakcji ekstrahowano N roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i n-butanolem powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpusz¬ czalniki. Roztwór n-butanoiowy. ekstrahowano na¬ stepnie N roztworem kwasu solnego, ekstrakty za- 65 geszczono i rozpuszczono w izopropanolu. Po od-98 616 7 saczeniu substancji nieorganicznych otrzymano przesacz z którego wyodrebniono zwiazek tytulo¬ wy (0,6 g). Widmo NMR (D20): 8 2.38 (singlet), 6H, CH3 przy pierscieniu imida- zolowym 8 2.85 (tryplet, J-7Hz), 4H, S—C H^CH^, 8 3.53 (tryplet, J-7Hz), 4H, N—C H2^CH2 8 3.83 (singlet), 3H, O—CH3 8 3.97 (singlet), 4H, —CH2—S przy pierscieniu - imfdazolowym • 8 8.87 (singlet), 2H, H w piersoieniu imidazolo- wym.Przyklad V. Dwuchlorowodorek N-amino- -N'-metylo-N" -C2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (8,3 g), siarczan hydrazyny (4,1 g) i wodoroweglan potasowy (12,5 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (100 ml) w temp. * 90° przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. Surowy produkt wymieszano z izopropano- lem otrzymujac osad, który po krystalizacji z roz¬ cienczonego izopropanolu dal zwiazek tytulowy (1,94 g), t.t. 234^235°.Dla wzoru C9H18N6S • 2HC1 obliczono: C, 34,3; H, 6,4; N, 26,7; Cl, 22,5; S, 10,2*/o; otrzymano: C, 34,0; Hy6,4; N, 26,2; Cl, 22,2; S, 10,0%.Przyklad VI. Trójchlorowodorek N-amino- -N', N" bis [2-{(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio) etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie II (ii) trójchlorowodorek izotiomocznika (5,1 g), siarczan hydrazyny (1,6 g) i wodoroweglan potasowy (7,0 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (60 ml), w temp. 70°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek N-hydro- ksy-N'-metylo-N"-[2 - /2 - tiazolilometylotio] etylo guanidyny. (i) Do roztworu N-metylo-N,-[2-(2-tiazolilomety- lotio]etylo tiomocznika (4,7 g) w metanolu (50 ml) dodano jodek ^paetylu (5 ml) i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 10 minut. Pozostalosc po zageszczeniu -roztworu prze¬ puszczono przez zywice jonowymienna IRA-401 (Cl~), a nastepnie zmieszano z nadmiarem etano¬ lowego roztworu chlorowodoru. Zageszczenie tego roztworu dalo dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo- -N'-(2-(2 - tiazolilometylotio) etylo) izotiomocznika (5,6 g). (ii) Dwuchlorowodorek izotiomocznika (0,46 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (0,35 g) i wodo¬ roweglan potasowy (1,5 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (10 ml) w temp. 90°, przez 4 godziny. Produkty reakcji ekstrahowano chlo¬ roformem i woda powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpuszczalniki. Do po¬ zostalosci z warstw chloroformowych dodano nad¬ miar etanolowego roztworu chlorowodoru. Pozo¬ stalosc po zageszczeniu wymieszano z izopropano- 8 lem otrzymujac zwiazek tytulowy (0,10 g), t.t. 171— —174°.Widmo NMR (dwumetylosulfotlenek 2H6): 8 2.78 (dublet, J-5Hz), 3H, NH—C H3 8 3.12 (multiplet), 2H, S-CHjj-Ca 8 3.49 (multiplet), 2K( N—C H^—CH2 8 4.36 (singlet), 2H, CH2—S przy pierscieniu tia- zolowym 8 7.90 (multiplet), 2H, 2H w pierscieniu tiazolo- io wym 8 7.98 (multiplet), 2H, —NHj—CNOH—NH— 8 9.24 (szeroki-singlet), 1H, —O—H Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-metylamino - N" - [2-({4-metylo-5-imidazoli- lo)metylotio]etylo guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (6,7 g), siarczan N-metylQ-N-tert- butoksykarbonylohydrazyny (5,7 g) i wodorowe¬ glan potasowy (10,0 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (80 ml), w temp. 90°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszanine przesaczono, przesacz zageszczono, a pozostalosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, z etanolowym roztworem chlorowodoru. Roztwór zageszczono o- trzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad IX. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[3-((4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)propylo]guanidyny.W sposób .opisany w Przykladzie I '(i) z N-me- tylo-N'-[3-<(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio propy- lo]tiomocznika i metanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymano dwuchlorowodorek N,S-dwumety- lo-N'-[3^((4-metylo-5-imidazolilometylotio) propylo] izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykla- dzie I (ii) poddano reakcji z hyroksyloamina otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad X. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[4-(4-imidazolilo)butylo] guanidy¬ ny. 40 W sposób opisany w Przykladzie I (i) z N-me- tylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo tiomocznika i meta¬ nolowego roztwaru chlorowodoru otrzymuje sie N,S-dwumetylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo izotio- mocznik, który poddany reakcji z hyroksyloamina, 45 wedlug sposobu opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ je zwiazek tytulowy.Przyklad XI. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N/-hydroksy-N"-[4-(2-tiazolilo)butylo] guanidyny.N - Metylo-N'-(4-(2-tiazolilo) butylo) tiomocznika 50 przeksztalcono w jodowodorek za pomoca 66tyt kwasu jodowodorowego. Do roztworu tej soli w me¬ tanolu dodano jodek metylu i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 go¬ dzin. Krystalizacja otrzymanego po zageszczeniu 55 oleju dala dwujodowodorek N,S-dwumetylo-N'-(4- -(2-tiazolilo)butylo)izotiomocznika. W sposób opisa¬ ny w Przykladzie I (ii) z tego zwiazku i hydro¬ ksyloaminy otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek N-metylo- 60 -N' hydroksy-N''-[2-((3-chloro-2 pirydolo) metylo- tio)etylo]guanidyny.W sposób opisany w Przykladzie I (i) N-metylo- -N'-[-2-«3-chloro-2-pirydolo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik przeksztalcono w dwuchlorowodorek N,S- 65 -dwumetylo-N'-[2 - ((3-chloro-2-pirydylo) metylotio)98 616 g) dwuohlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- [2-((3-bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo) guanidyny,, h) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^metylo-N"- -[2-(2-(4-metylo-5-imidazolilo)etylotio)etylo]guanidy- ny.Przyklad XVI. Przeprowadzona wedlug spo¬ sobu opisanego w Przykladzie I (i) reakcja dwu- chlorowodorku izotiomocznika z Przykladu I (ii) z n-propioksyamina i z n-butoksyamina dala odpo- io wiednio dwuclilorowodorek N^metylo-N'-n-propio- ksy-N"-[2-i((4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etylo] guanidyny i dwuchlorowodorek N-metylo-N'-n-bu- toks3~ - N" [-2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo]guanidyny.Przyklad XVII. Nastepujace sole izotiomocz- ników. (otrzymane x z odpowiednich tiomoczników w sposób opisany w Przykladzie I (i): a) dwuchlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-mety- lb-5-imidazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek S-metylo-N-n-butylo-N'- -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotio¬ mocznika, c) trójChlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-metylo- -5-imidazolilo)metylotio) etylo] - N' [-2((2-tiazolilo) metylotio)etylo]izotiomocznika, w reakcji z hydroksyloamina i przeprowadzonej wedlug sposobu opisanego^w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-[2-'((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-n-butylo- -N"-[2-«4-metylo-5-.imidazolilo)metylotio)etylo]gua- nidyny, c) trójchlorowpdorek N-hydroksy-N'-[2-((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo]- N" -[2-((2-tiazo- lilo)metylotio)etylo]guanidyny. 9 etylo]izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykladzie I (ii) poddano reakcji z hydroksyloa¬ mina, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-fenoksy-N" [2-(i(4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)etylo]guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reak¬ cja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlo- rowodorku izotiomocznika z fenoksamina dalo zwiazek tytulowy.Przyklad XIV. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-benzyloksy- N" -[2-«4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etyló] guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reakcja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlorowo- dorku izotiomocznika z benzyloksyamina dala zwiazek tytulowy.Przyklad XV. Nastepujace dwuchlorowodorki izotiomoczników (otrzymane z odpowiednich tio¬ moczników w sposób opisany w Przykladzie I (ii): a) dwuchlorowodorek N,,S-dwumetylo-N'-l[2-((3- -izotiazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek N,S-dwuimetylo-N'-[3-(2- oksazolilo)tiopropylo]iizotiomocznika, c) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -izoksazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, * d) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]izotiomocznika, e) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((5- amino-2-tiadiazolilo-l,3,4) metylotio) etylo] izotio¬ mocznika, f) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-{(3- -hydroksy-2-pirydylometylotio)etylo]iizotiomocznika, g) dwuchlorowodorek N,S-dwuLmetylo-N'-[2-((3- -bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo]izotiomocznika, h) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-(2- -(4-metylo-5-imidazolilo) etylotio) etylo] izotiomocz¬ nika, w reakcji z hydroksyloamina, przeprowadzonej wedlug sposobu^ opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy- N' -metylo- -N"-[2-((3-izotiazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[3-<2-oksazolilo)tiopropylo]guanidyny, c) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- - [2-(i(3-izoksazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, d) dwuchlorowodorek-N-hydroksy-N'-rmetylo-N"- -[2-((3-triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]guanidyny, e) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^-metylo-N"- -[2-{(5-amino-2-tiadiazolilo-l,3,4)metylotio)etylo]gu- anidyny, f) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[2-{(3-hydrcfcy-2-pirydylo)metylotio)etylo]guanidy- ny, alkilowa lub atomem chloru, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, n jest równe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze B Z (CH^n, w której B, n i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze izotiomocznik o ogólnym wzorze 2, lub jego sól addycyjna z kwasem, w którym B, Z, n i Rj maja wyzej po¬ dane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja wyzej podane znaczenie. 40 45 50 i98 616 N-XR~ / 3 B-CHZ(CHJNH-C NHR2 WZÓR 1 S-A B-CHZ(CH ) NH-C 2 2n \ NHR2 WZÓR 2 LZG Z-d 3, zam. nr 716-78 n. 105+20 egz.Cena 45 zt PL PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania trójpodstawionych guani¬ dyn o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza pierscien imidazolowy, pirydynowy lub tiazolowy, dowolnie podstawiony nizsza grupa * PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB28722/74A GB1497260A (en) | 1974-06-28 | 1974-06-28 | Guanidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL98616B1 true PL98616B1 (pl) | 1978-05-31 |
Family
ID=10280055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975181592A PL98616B1 (pl) | 1974-06-28 | 1975-06-27 | Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4034101A (pl) |
| JP (1) | JPS5946221B2 (pl) |
| AU (1) | AU503858B2 (pl) |
| BE (1) | BE830272A (pl) |
| CA (1) | CA1076579A (pl) |
| CH (1) | CH615669A5 (pl) |
| DE (1) | DE2528639A1 (pl) |
| DK (1) | DK268975A (pl) |
| ES (1) | ES438944A1 (pl) |
| FR (1) | FR2276042A1 (pl) |
| GB (1) | GB1497260A (pl) |
| IE (1) | IE41625B1 (pl) |
| IL (1) | IL47394A (pl) |
| LU (1) | LU72835A1 (pl) |
| NL (1) | NL7506951A (pl) |
| NO (1) | NO143942C (pl) |
| PH (1) | PH14275A (pl) |
| PL (1) | PL98616B1 (pl) |
| SE (1) | SE417961B (pl) |
| ZA (1) | ZA753455B (pl) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5014808U (pl) * | 1973-06-06 | 1975-02-17 | ||
| JPS55822B2 (pl) * | 1973-07-09 | 1980-01-10 | ||
| US4197305A (en) * | 1974-02-07 | 1980-04-08 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds |
| GB1493931A (en) * | 1974-02-07 | 1977-11-30 | Smith Kline French Lab | Guanidines isothioureas and thioureas |
| US4133886A (en) * | 1974-02-07 | 1979-01-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine |
| US4170652A (en) * | 1974-03-12 | 1979-10-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines |
| GB1496787A (en) * | 1974-03-12 | 1978-01-05 | Smith Kline French Lab | Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives |
| JPS5912767Y2 (ja) * | 1974-03-28 | 1984-04-17 | アイワ カブシキガイシヤ | 回転機器の作動切換装置 |
| US4093729A (en) * | 1974-06-28 | 1978-06-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | N-Oxy and N-amino guanidines |
| IL49528A (en) * | 1975-05-21 | 1980-11-30 | Smith Kline French Lab | Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4192879A (en) * | 1975-05-21 | 1980-03-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds |
| GB1564502A (en) * | 1975-07-31 | 1980-04-10 | Smith Kline French Lab | Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives |
| US4165378A (en) | 1977-04-20 | 1979-08-21 | Ici Americas Inc. | Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles |
| IE47044B1 (en) | 1977-04-20 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Guanidine derivatives |
| GB1602458A (en) * | 1977-05-05 | 1981-11-11 | Smith Kline French Lab | Bisamidines as histamine h2-antagonists |
| US4108859A (en) * | 1977-06-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines |
| US4233302A (en) | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0006679B1 (en) | 1978-05-24 | 1982-07-21 | Imperial Chemical Industries Plc | Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1140925A (en) * | 1978-10-16 | 1983-02-08 | Derrick F. Jones | Antisecretory branched chain heterocyclic derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3069889D1 (en) | 1979-01-18 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS56124143A (en) * | 1980-02-29 | 1981-09-29 | Sanyo Electric Co Ltd | Control mechanism of tape recorder |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| JPS6156012U (pl) * | 1984-09-19 | 1986-04-15 | ||
| JPS61228914A (ja) * | 1985-04-04 | 1986-10-13 | Sumitomo Heavy Ind Ltd | 成形用金型 |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| GB1338169A (en) * | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
-
1974
- 1974-06-28 GB GB28722/74A patent/GB1497260A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-05-28 ZA ZA00753455A patent/ZA753455B/xx unknown
- 1975-05-30 IL IL47394A patent/IL47394A/xx unknown
- 1975-06-09 IE IE1299/75A patent/IE41625B1/en unknown
- 1975-06-11 NL NL7506951A patent/NL7506951A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-11 US US05/585,898 patent/US4034101A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-06-12 CA CA229,222A patent/CA1076579A/en not_active Expired
- 1975-06-13 DK DK268975A patent/DK268975A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-16 BE BE157354A patent/BE830272A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-20 PH PH17301A patent/PH14275A/en unknown
- 1975-06-20 AU AU82304/75A patent/AU503858B2/en not_active Ceased
- 1975-06-24 FR FR7519669A patent/FR2276042A1/fr active Granted
- 1975-06-24 JP JP50079233A patent/JPS5946221B2/ja not_active Expired
- 1975-06-26 SE SE7507364A patent/SE417961B/xx unknown
- 1975-06-26 DE DE19752528639 patent/DE2528639A1/de not_active Withdrawn
- 1975-06-26 LU LU72835A patent/LU72835A1/xx unknown
- 1975-06-27 ES ES438944A patent/ES438944A1/es not_active Expired
- 1975-06-27 CH CH838175A patent/CH615669A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-27 PL PL1975181592A patent/PL98616B1/pl unknown
- 1975-06-27 NO NO752330A patent/NO143942C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE417961B (sv) | 1981-04-27 |
| FR2276042A1 (fr) | 1976-01-23 |
| IE41625L (en) | 1975-12-28 |
| DK268975A (da) | 1975-12-29 |
| NL7506951A (nl) | 1975-12-30 |
| GB1497260A (en) | 1978-01-05 |
| IL47394A (en) | 1980-01-31 |
| SE7507364L (sv) | 1975-12-29 |
| NO752330L (pl) | 1975-12-30 |
| LU72835A1 (pl) | 1975-10-08 |
| FR2276042B1 (pl) | 1980-04-25 |
| CA1076579A (en) | 1980-04-29 |
| NO143942C (no) | 1981-05-13 |
| AU503858B2 (en) | 1979-09-27 |
| PH14275A (en) | 1981-04-29 |
| JPS5119766A (pl) | 1976-02-17 |
| CH615669A5 (pl) | 1980-02-15 |
| NO143942B (no) | 1981-02-02 |
| BE830272A (fr) | 1975-12-16 |
| ES438944A1 (es) | 1977-02-16 |
| IL47394A0 (en) | 1975-07-28 |
| AU8230475A (en) | 1976-12-23 |
| ZA753455B (en) | 1976-04-28 |
| DE2528639A1 (de) | 1976-01-15 |
| US4034101A (en) | 1977-07-05 |
| JPS5946221B2 (ja) | 1984-11-10 |
| IE41625B1 (en) | 1980-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL98616B1 (pl) | Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn | |
| NL8001361A (nl) | Guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die de guanidinothiazoolverbindingen bevatten. | |
| US4301165A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| US3975530A (en) | N-cyano-N'-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors | |
| US4062967A (en) | Bis-guanidino-alkane compounds | |
| US4036971A (en) | Amidino compounds | |
| US3968211A (en) | Compositions and methods of use of amidines for anti-arrhythmic purposes | |
| US4118496A (en) | Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines | |
| US4372963A (en) | Oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl and thiadiazolyl alkyl bisamidines | |
| US4000296A (en) | Imidazole alkylguanidine compounds | |
| US4060621A (en) | Pyridyl alkylguanidine compounds | |
| US3932427A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
| US4137319A (en) | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine | |
| US4093729A (en) | N-Oxy and N-amino guanidines | |
| US4072748A (en) | Certain guanidine compounds, and their use as inhibitors of histamine activity | |
| PL80492B1 (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture[us3754030a] | |
| NO772669L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser | |
| US4160030A (en) | N-oxy and N-amino guanidines | |
| US4018928A (en) | Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas | |
| US4191769A (en) | Isothiourea compounds and pharmacological use | |
| US4151289A (en) | Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups | |
| US4129657A (en) | Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity | |
| SK9842001A3 (en) | ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
| US4197305A (en) | Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds | |
| US4170652A (en) | Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines |