PL98616B1 - Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn - Google Patents

Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn Download PDF

Info

Publication number
PL98616B1
PL98616B1 PL1975181592A PL18159275A PL98616B1 PL 98616 B1 PL98616 B1 PL 98616B1 PL 1975181592 A PL1975181592 A PL 1975181592A PL 18159275 A PL18159275 A PL 18159275A PL 98616 B1 PL98616 B1 PL 98616B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
ethyl
methylthio
dihydrochloride
imidazolyl
Prior art date
Application number
PL1975181592A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL98616B1 publication Critical patent/PL98616B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26Radicals substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia trójpodstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym B oznacza pierscien imidazolowy, pi¬ rydynowy lub tiazolowy, podstawiony dowolnie nizsza grupa alkilowa lub atomem chloru, Z ozna¬ cza atom siarki lub grupe metylenowa, n ozna¬ cza liczbe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, niz¬ sza grupe alkilowa lub grupe B Z (CH2)n w któ¬ rej wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe al¬ kilowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami ale, dla wygody, w opisie bedzie mo¬ wa jedynie o zwiazkach podstawowych.Dzialanie wielu substancji o dzialaniu biologicz¬ nym polega na wzajemnym oddzialywaniu tych substancji i pewnych, specyficznych srodków zna¬ nych pod nazwa receptorów. Histamina, która na¬ lezy do tego rodzaju substancji wykazuje szereg róznego rodzaju oddzialywan biologicznych. Re¬ ceptory posrednicza w takim dzialaniu histaminy które ulega zahamowaniu pod wplywem leków zwanych potocznie antyhistominami, których ty¬ powym przykladem jest mepyramina, a do któ¬ rych naleza takze leki o nazwach angielskich di- phenhydramine i chlorpheniramine i nosza nazwe receptorów histaminy HT (Ash, Schild, Brit. J.Pharmac. Chemotlier., 27, 427 (1966).Receptory biorace udzial w oddzialywaniu hi¬ staminy nie ulegajacym hamowaniu przez anty- histaminy lecz hamowanym przez zwiazek opisa¬ ny przez Black'a i wspólpracowników. (Nature, 236 385 (1972)), nazwany burimamidem zostaly okre¬ slone przez tych autorów jako receptory histaminy H2. Tak wiec, receptory histaminy H2 zdefiniowac mozna jako receptory histaminy, które nie ule¬ gaja zablokowaniu przez mepyramine, lecz sa blo- io kowane - przez burimamid. Zwiazki blokujace re¬ ceptory histaminy H2 nazywane sa antagonistami receptorów histaminy H2.Blokada receptorów histaminy H2 znajduje za¬ stosowanie w hamowaniu takiego biologicznego io dzialania histamin które nie ulega zahamowaniu pod wplywem antyhistamin. Stosuje sie je zatem jako inhibitory wydzielania kwasów zoladkowych, jako srodki przeciwzapalne oraz srodki wywiera¬ jace wplyw na uklad krazenia, np. jako zwiazki hamujace wplyw histaminy na cisnienie krwi. W leczeniu takich stanów jak stany zapalne oraz przy hamowaniu wplywu histaminy na cisnienie krwi stosuje sie mieszanine antagonistów histaminy Hx oraz antagonistów histaminy H2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa receptorami histaminy H2.W opisie, wyrazenie nizsza grupa alkilowa ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla.M Wzór 1 przedstawia tylko jedna z kilku mozli- 98 61698 616 3 wych struktur, a wynalazek obejmuje równiez po¬ zostale formy tautomeryczne.W korzystnej grupie zwiazków, X oznacza atom tlenu, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza niz¬ sza grupe alkilowa. W dalszej korzystnej grupie, R2 oznacza grupe B CH^CH^n. W obu grupach, w szczególnie korzystnym przypadku n jest rów¬ ne 2, korzystne sa równiez zwiazki w których Z oznacza atom siarki; wynika stad, ze zwiazki w których R2 oznacza B—CH2S(CH2)2 posiadaja .szczególnie wazne wlasciwosci.Korzystna serie stanowia zwiazki o wzorze 1 w których R3 oznacza atom wodoru.Do zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza np.: . N-hydroksy-N'-metylo- N" -2-((4-metylo- 5 -imi- dazolilo)metylotio) - etylo guanidyna, N-hydroksy- -N',. N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N-metoksy-N'-metylo-N"-2-(4- -metylo-5-imidazolilo(metylotio) etylo guanidyna, N -metoksy - N', N" - bis-2-((4-metylo-5-imidazolilo (metylotio)-etylo guanidyna, N-amino-N'-metylo- -N,,-2-i(l(4-metylo-5-imidazolilo(metylotio)-etylo .gua¬ nidyna, N-amino-N^N"-bis-2-<(4-metylo-5-imidazo- lilo(metylotio)-etylo guanidyna i N-hydroksy-N'- -metylo-N"-2- f na.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania trój- . podstawionych guanidyn o ogólnym wzorze 1 w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 w którym B, Z, n i R2 maja znaczenie podane dla zwiazku o wzorze 1, a A oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja znaczenie podane przy okre¬ slaniu zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histami¬ ny H2 tj. hamuja ten rodzaj biologicznego dzia¬ lania histaminy który nie ulega zahamowaniu przez antyhistaminy, takie jak mepyramina, lecz sa hamowane przez burimamid. Stwierdzono np., ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku hamuja pobudzane przez histamine wydzie¬ lanie kwasu zoladkowego z perfundowanych przez swiatlo zoladków szczurów poddanych znieczule¬ niu za pomoca uretanu w dawkach dozylnych od 0,5 do 256 mikromoli na kilogram. Ten proces opisano we wspomnianej wyzej pracy Ash'a i Schild'a. Aktywnosc tych zwiazków jako antago¬ nistów receptorów histaminy H2 przejawia sie takze w ich dzialaniu hamujacym innego rodzaju dzialanie histaminy, które — zgodnie z wymienio¬ na praca Ash'a i SchikTa — nie jest uwarunko¬ wane posrednictwem receptorów histaminy Hj.Np. hamuja one dzialanie histaminy na wyizolo¬ wany przedsionek swinki morskiej oraz na wyizo¬ lowana macice szczura.Zwiazki wytwarzane sposoberh wedlug wynalaz¬ ku hamuja podstawowe wydzielanie kwasów zo¬ ladkowych jak równiez wydzielanie pobudzone przez pentagastryne lub przez pokarm.Ponadto, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwzapalna w konwencjonalnych testach. Np. podskórne wstrzykiwanie dawek zwiazku o wzorze 1 zmniej*- 4 sza wywolany podraznieniem obrzek lapy szczu¬ ra. Dzialanie tych zwiazków, polegajace na ha¬ mowaniu wywolanego przez histamine rozszerza¬ nia naczyn krwionosnych mozna wykazac w zwy- kly sposób przez pomiar cisnienia krwi u podda¬ nego znieczuleniu kota. Poziom aktywnosci zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawiono jako efektywna dawke powodujaca hamowanie w 50°/o wydzielanie kwasów zoladko¬ wych u poddanego znieczuleniu szczura (która dla wielu zwiazków o wzorze 1 wynosi od 1 do 10 mikromoli na" kilogram), oraz dawke powodujaca hamowanie w 50% wzmozona przez histamine ta- chycardia wyizolowanego przedsionka swinki mor¬ skiej.Do celów terapeutycznych aktywne pod wzgle¬ dem farmakologicznym zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku beda podawane w po¬ staci preparatów farmaceutycznych zawierajacych jako skladnik czynny co najmniej jeden z tego rodzaju zwiazków w postaci zwiazku wolnego lub jego soli addycyjnej z dopuszczalnym pod wzgle¬ dem farmaceutycznym kwasem i w polaczeniu z nosnikiem farmaceutycznym. Sole addycyjne obej¬ muja sole z chlorowodorem, bromowodorem, jodo- wodorem oraz z kwasem siarkowym i maleino- wym. Mozna je otrzymac z odpowiednich zasad o wzorze 1 za pomoca zwyklych metod, np. przez reakcje zasady z kwasem w nizszym alkanolu lub stosujac zywice jonowymienna do otrzymywania zadanej soli wprost z zasady lub z innej soli ad¬ dycyjnej.Przedmiotem wynalazku sa takze preparaty far¬ maceutyczne zawierajace nosnik farmaceutyczny i zwiazek o wzorze 1 lub dopuszczalna pod wzgle¬ dem farmaceutycznym sól addycyjna tego zwiaz¬ ku z kwasem oraz sposoby blokowania recepto¬ rów histaminy H2 polegajace na podawaniu zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem. Zastosowany nosnik farmaceutyczny mo¬ ze byc cialem stalym lub ciecza. Typowe nosniki stale to: laktoza, glinka kaolinowa (terra alba), sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy, kwas stearyno¬ wy i podobne. Jako przyklady nosników cieklych wymienic mozna: syrop, olej arachidowy, oliwe, wode i podobne.Omawianym preparatom nadac mozna rózno¬ rodne formy. I tak, w przypadku zastosowania nosnika stalego — preparat moze byc tabletkowa¬ ny, zawarty w twardych kapsulkach zelatynowych jako proszek lub pastylki a takze moze miec for¬ me róznorodnych pastylek, jak np. pastylka do ssania. Ilosc nosnika stalego moze sie zmieniac w szerokich granicach, ale najkorzystniejsza ilosc wynosi od okolo 25 mg do okolo 1 g. Jezeli sto¬ suje sie nosnik ciekly to preparat moze miec for¬ me syropu, emulsji, miekkich kapsulek zelatyno¬ wych, jalowych plynów do injekcji w ampulkach lub wodnej badz niewodnej zawiesiny cieklej.Preparaty farmaceutyczne przygotowuje sie stosujac zwykle sposoby, takie jak mieszanie, gra¬ nulowanie, prasowanie lub rozpuszczanie skladni- 40 45 50 55 6098 616 ków odpowiednio do rodzaju pozadanego prepara¬ tu.Kazdy preparat powinien zawierac skladnik ak¬ tywny w ilosci wystarczajacej do skutecznego blo¬ kowania receptorów histaminy H2. Preparat mo¬ zna podawac doustnie lub pozajelitowo. Kazda dawka jednostkowa powinna, w korzystnym przy¬ padku, zawierac skladnik czynny w ilosci od oko¬ lo 50 mg do okolo 250 mg. Skladnik czynny po¬ winien byc podawany, w korzystnym przypadku, jeden do szesciu razy dziennie. Korzystna dawka dzienna wynosi od okolo 150 mg do okolo 1500 mg.W korzystnej formie preparatu dawka jednost¬ kowa powinna byc dostosowana do sposobu poda¬ wania preparatu, np. jako pastylka, kapsulka, roz¬ twór do injekcji badz krem lub masc do stoso¬ wania miejscowego.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Dwuchlorowodorek N-hydroksy- -N'-metylo-N"-[2-((4-metylo - 5 - imidazolilo)me- tylotio) etylo] guanidyny. (i) Suchy, gazowy chlorowodór przepuszczano przez roztwór N-metylo-N/-[2-((4-metylo-5-imida- zolilo) metylotio) etylo] tiomocznika (73,2 g) w me¬ tanolu (600 ml) i ogrzewano mieszanine reakcyjna do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 go¬ dzin. Roztwór zageszczono, dodano alkohol izopro¬ pylowy i znów zageszczono otrzymujac krystalicz¬ ny osad, który po krystalizacji z mieszaniny alko¬ hol izopropylowy-eter dal dwuchlorowodorek N, S-dwumetylo- N' -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)me- tylotio) etylo] izotiomocznika (96,2 g), t.t. 191—192° (alkohol izopropylowy-eter).Dla wzoru C10H18N4S2-2HC1 obliczono: C, 36,3; H, 6,1; N, 16,9; S, 19,4; Cl, 21,4°/o; otrzymano: C, 36,3; H, 6,4; N, 16,7; S, 19,1; Cl, 21,1%. (ii) Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomoczni¬ ka (3,3 g), chlorowodorku hydroksyloaminy (2,1 g), wodoroweglanu potasowego (10 g) i bezwodnego dwumetyloformamidu (50 ml) mieszano energicz¬ nie w temp. 85°, przez 4 godziny. Po ochlodzeniu roztworu odsaczono czesc nieorganiczna, przesacz zageszczono a pozostalosc rozpuszczono w 1 N kwa¬ sie solnym (40 ml) z dodatkiem etanolu (10 ml).Calosc zageszczono a otrzymany olej wymieszano z izopropanolem otrzymujac osad, który po kry¬ stalizacji z rozcienczonego alkoholu izopropylowe¬ go dal zwiazek tytulowy (0,85 g), t.t. 218—219°.Dla wzoru C9H17N5OS•2HC1 obliczono: C; 34,2; H, 6,1; N, 22,2; Cl, 22,4; S, 10,1%, otrzymano: C, 34,0; H, 6,1; N, 22,0; Cl, 21,9; S, 10,0%.Przyklad II. Trójchlorowodorek N-hydro- ksy-N, N''-bis-[2-((4-metylo-5-irrndazolilo)metylo- tio)etylo] guanidyny. (i) Roztwór 4-metylo-5-(i(2-aminoetylo)tiometylo) imidazolu (34,0 g) i dwusiarczku wegla (7,6 g) w etanolu (250 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu 6 godzin. Roztwór zagesz¬ czono, a pozostalosc oczyszczano za pomoca chro¬ matografii na kolumnie wypelnionej zelem krze¬ mionkowym (alkohol izopropylowy-octan etylu i alkohol izopropylowy-etanol) otrzymujac N,N'-bis- 6 -[2-1(4-metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik (18 g), t.t. 133—135°.Dla wzoru C15H24NcS3 obliczono: C, 46,8; H, 6,3; N, 21,9%; otrzymano C, 47,0; H, 6,1; N, 22,0%. (ii) W wyniku reakcji N,N'-bis-[2-((4-metylo-5- -imidazolilo)metylotio)etylo] tiomocznika (7,7 g) z metanolowym roztworem chlorowodoru, przepro¬ wadzonej w sposób opisany w przykladzie I, o- trzymano trójchlorowodorek S-metylo-N,N'-bis-[2- io -((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotiomo¬ cznika (9,0 g), t.t. 212—215° (alkohol izopropylo¬ wy).Dla wzoru C16H26N6S3-3HC1 obliczono: C, 37,8; H, 5,8; N, 16,5; S, 18;9; Cl, 20,9%; otrzymano: C, 37,6; H, 5,7; N, 16,3; S, 18,6; Cl, 20,5%). (iii) Trójchlorowodorek izotiomocznika (15,2 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (7,0 g) i wodo¬ roweglan potasowy (16,0 g) w bezwodnym dwu- metyloformamidzie (150 ml) mieszano energicznie w temp. 90° przez 3 godziny. Po ochlodzeniu mie¬ szanine przesaczono, przesacz zageszczono, a po¬ zostalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy roz¬ twór amoniaku). Otrzymana substancje zmiesza- no z nadmiarem etanolowego roztworu chlorowo¬ doru, a produkt krystalizowano z izopropanolu o- trzymujac zwiazek tytulowy (2,1 g), t.t. 224—225°.Dla wzoru C^H^N-TOSa-HCl obliczono: C, 36,6; H, 5,7; N, 19,9; Cl, 21,6; S, 13,0%; otrzymano: C, 36,3; H, 5,6; N, 19,7; Cl, 21,3; S, 12,7%.Przyklad III. Dwuchlorowodorek N-metoksy- -N/-metyio-N,,-[2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Mieszanine dwuchlorowodorku izotiomocznika o- pisanego w przykladzie I (i) (6,6 g), chlorowodorku metoksyaminy (5,0 g), wodoroweglanu potasowego (8,0 g) i wody (60 ml) ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. Mieszanine oziebiono, dodano nadmiar chlorku sodowego i tak 40 otrzymany roztwór ekstrahowano chloroformem (5 X 100 ml).Ekstrakty chloroformowe zageszczano, a pozo¬ stalosc oczyszczano na kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym (chloroform-metanolowy 45 roztwór amoniaku). Otrzymana substancje zmie- , szano z nadmiarem etanolowego roztworu chloro¬ wodoru, a produkt wymieszano z acetonitrylem otrzymujac zwiazek tytulowy (2,5 g), t.t. 182—185°.Dla wzoru C10H19N5OS• 2HC1 obliczono: C, 36,4; 50 H, 6,4: N, 21,2; Cl, 21,5; S, 9,7%; otrzymano: C, ,8; H, 6,3; N, 21,2; Cl, 21,3; S, 9,5%.Przyklad IV. Trójchlorowodorek N-metoksy- -N',N"-bis-[2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo] guanidyny. 55 Mieszanine opisanego w przykladzie II (ii) trój- chlorowodorku izotiomocznika (5,1 g), chlorowo¬ dorku metoksyaminy (2,5 g), wodoroweglanu pota¬ sowego (5,0 g) i wody (30 ml) ogrzewano do wrze¬ nia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 24 godzin. 60 Produkty reakcji ekstrahowano N roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i n-butanolem powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpusz¬ czalniki. Roztwór n-butanoiowy. ekstrahowano na¬ stepnie N roztworem kwasu solnego, ekstrakty za- 65 geszczono i rozpuszczono w izopropanolu. Po od-98 616 7 saczeniu substancji nieorganicznych otrzymano przesacz z którego wyodrebniono zwiazek tytulo¬ wy (0,6 g). Widmo NMR (D20): 8 2.38 (singlet), 6H, CH3 przy pierscieniu imida- zolowym 8 2.85 (tryplet, J-7Hz), 4H, S—C H^CH^, 8 3.53 (tryplet, J-7Hz), 4H, N—C H2^CH2 8 3.83 (singlet), 3H, O—CH3 8 3.97 (singlet), 4H, —CH2—S przy pierscieniu - imfdazolowym • 8 8.87 (singlet), 2H, H w piersoieniu imidazolo- wym.Przyklad V. Dwuchlorowodorek N-amino- -N'-metylo-N" -C2-((4-metylo-5-imidazolilo) metylo- tio)etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (8,3 g), siarczan hydrazyny (4,1 g) i wodoroweglan potasowy (12,5 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (100 ml) w temp. * 90° przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru. Surowy produkt wymieszano z izopropano- lem otrzymujac osad, który po krystalizacji z roz¬ cienczonego izopropanolu dal zwiazek tytulowy (1,94 g), t.t. 234^235°.Dla wzoru C9H18N6S • 2HC1 obliczono: C, 34,3; H, 6,4; N, 26,7; Cl, 22,5; S, 10,2*/o; otrzymano: C, 34,0; Hy6,4; N, 26,2; Cl, 22,2; S, 10,0%.Przyklad VI. Trójchlorowodorek N-amino- -N', N" bis [2-{(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio) etylo] guanidyny.Opisany w Przykladzie II (ii) trójchlorowodorek izotiomocznika (5,1 g), siarczan hydrazyny (1,6 g) i wodoroweglan potasowy (7,0 g) mieszano w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (60 ml), w temp. 70°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszaniny od¬ saczono substancje nieorganiczne, a do przesaczu dodano nadmiar etanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad VII. Dwuchlorowodorek N-hydro- ksy-N'-metylo-N"-[2 - /2 - tiazolilometylotio] etylo guanidyny. (i) Do roztworu N-metylo-N,-[2-(2-tiazolilomety- lotio]etylo tiomocznika (4,7 g) w metanolu (50 ml) dodano jodek ^paetylu (5 ml) i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 10 minut. Pozostalosc po zageszczeniu -roztworu prze¬ puszczono przez zywice jonowymienna IRA-401 (Cl~), a nastepnie zmieszano z nadmiarem etano¬ lowego roztworu chlorowodoru. Zageszczenie tego roztworu dalo dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo- -N'-(2-(2 - tiazolilometylotio) etylo) izotiomocznika (5,6 g). (ii) Dwuchlorowodorek izotiomocznika (0,46 g), chlorowodorek hydroksyloaminy (0,35 g) i wodo¬ roweglan potasowy (1,5 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (10 ml) w temp. 90°, przez 4 godziny. Produkty reakcji ekstrahowano chlo¬ roformem i woda powodujac w ten sposób ich podzial pomiedzy te dwa rozpuszczalniki. Do po¬ zostalosci z warstw chloroformowych dodano nad¬ miar etanolowego roztworu chlorowodoru. Pozo¬ stalosc po zageszczeniu wymieszano z izopropano- 8 lem otrzymujac zwiazek tytulowy (0,10 g), t.t. 171— —174°.Widmo NMR (dwumetylosulfotlenek 2H6): 8 2.78 (dublet, J-5Hz), 3H, NH—C H3 8 3.12 (multiplet), 2H, S-CHjj-Ca 8 3.49 (multiplet), 2K( N—C H^—CH2 8 4.36 (singlet), 2H, CH2—S przy pierscieniu tia- zolowym 8 7.90 (multiplet), 2H, 2H w pierscieniu tiazolo- io wym 8 7.98 (multiplet), 2H, —NHj—CNOH—NH— 8 9.24 (szeroki-singlet), 1H, —O—H Przyklad VIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-metylamino - N" - [2-({4-metylo-5-imidazoli- lo)metylotio]etylo guanidyny.Opisany w Przykladzie I (i) dwuchlorowodorek izotiomocznika (6,7 g), siarczan N-metylQ-N-tert- butoksykarbonylohydrazyny (5,7 g) i wodorowe¬ glan potasowy (10,0 g) mieszano w bezwodnym dwumetyloformamidzie (80 ml), w temp. 90°, przez 3 godziny. Po oziebieniu mieszanine przesaczono, przesacz zageszczono, a pozostalosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, z etanolowym roztworem chlorowodoru. Roztwór zageszczono o- trzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad IX. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[3-((4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)propylo]guanidyny.W sposób .opisany w Przykladzie I '(i) z N-me- tylo-N'-[3-<(4-metylo-5-imidazolilo)metylotio propy- lo]tiomocznika i metanolowego roztworu chlorowo¬ doru otrzymano dwuchlorowodorek N,S-dwumety- lo-N'-[3^((4-metylo-5-imidazolilometylotio) propylo] izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykla- dzie I (ii) poddano reakcji z hyroksyloamina otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad X. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N'-hydroksy-N"-[4-(4-imidazolilo)butylo] guanidy¬ ny. 40 W sposób opisany w Przykladzie I (i) z N-me- tylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo tiomocznika i meta¬ nolowego roztwaru chlorowodoru otrzymuje sie N,S-dwumetylo-N'-4-(4-imidazolilo)butylo izotio- mocznik, który poddany reakcji z hyroksyloamina, 45 wedlug sposobu opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ je zwiazek tytulowy.Przyklad XI. Dwuchlorowodorek N-metylo- -N/-hydroksy-N"-[4-(2-tiazolilo)butylo] guanidyny.N - Metylo-N'-(4-(2-tiazolilo) butylo) tiomocznika 50 przeksztalcono w jodowodorek za pomoca 66tyt kwasu jodowodorowego. Do roztworu tej soli w me¬ tanolu dodano jodek metylu i calosc ogrzewano do wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 go¬ dzin. Krystalizacja otrzymanego po zageszczeniu 55 oleju dala dwujodowodorek N,S-dwumetylo-N'-(4- -(2-tiazolilo)butylo)izotiomocznika. W sposób opisa¬ ny w Przykladzie I (ii) z tego zwiazku i hydro¬ ksyloaminy otrzymano zwiazek tytulowy.Przyklad XII. Dwuchlorowodorek N-metylo- 60 -N' hydroksy-N''-[2-((3-chloro-2 pirydolo) metylo- tio)etylo]guanidyny.W sposób opisany w Przykladzie I (i) N-metylo- -N'-[-2-«3-chloro-2-pirydolo) metylotio) etylo] tio¬ mocznik przeksztalcono w dwuchlorowodorek N,S- 65 -dwumetylo-N'-[2 - ((3-chloro-2-pirydylo) metylotio)98 616 g) dwuohlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- [2-((3-bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo) guanidyny,, h) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^metylo-N"- -[2-(2-(4-metylo-5-imidazolilo)etylotio)etylo]guanidy- ny.Przyklad XVI. Przeprowadzona wedlug spo¬ sobu opisanego w Przykladzie I (i) reakcja dwu- chlorowodorku izotiomocznika z Przykladu I (ii) z n-propioksyamina i z n-butoksyamina dala odpo- io wiednio dwuclilorowodorek N^metylo-N'-n-propio- ksy-N"-[2-i((4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etylo] guanidyny i dwuchlorowodorek N-metylo-N'-n-bu- toks3~ - N" [-2 - ((4 - metylo-5-imidazolilo) metylotio) etylo]guanidyny.Przyklad XVII. Nastepujace sole izotiomocz- ników. (otrzymane x z odpowiednich tiomoczników w sposób opisany w Przykladzie I (i): a) dwuchlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-mety- lb-5-imidazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek S-metylo-N-n-butylo-N'- -[2-((4-metylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] izotio¬ mocznika, c) trójChlorowodorek S-metylo-N-[2-((4-metylo- -5-imidazolilo)metylotio) etylo] - N' [-2((2-tiazolilo) metylotio)etylo]izotiomocznika, w reakcji z hydroksyloamina i przeprowadzonej wedlug sposobu opisanego^w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-[2-'((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo] guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-n-butylo- -N"-[2-«4-metylo-5-.imidazolilo)metylotio)etylo]gua- nidyny, c) trójchlorowpdorek N-hydroksy-N'-[2-((4-me- tylo-5-imidazolilo)metylotio)etylo]- N" -[2-((2-tiazo- lilo)metylotio)etylo]guanidyny. 9 etylo]izotiomocznika, który w sposób opisany w Przykladzie I (ii) poddano reakcji z hydroksyloa¬ mina, otrzymujac zwiazek tytulowy.Przyklad XIII. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-fenoksy-N" [2-(i(4-metylo-5-imidazolilo) mety- lotio)etylo]guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reak¬ cja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlo- rowodorku izotiomocznika z fenoksamina dalo zwiazek tytulowy.Przyklad XIV. Dwuchlorowodorek N-mety- lo-N'-benzyloksy- N" -[2-«4-metylo-5-imidazolilo) metylotio)etyló] guanidyny.Przeprowadzona wedlug Przykladu I (ii) reakcja otrzymanego wedlug Przykladu I (i) dwuchlorowo- dorku izotiomocznika z benzyloksyamina dala zwiazek tytulowy.Przyklad XV. Nastepujace dwuchlorowodorki izotiomoczników (otrzymane z odpowiednich tio¬ moczników w sposób opisany w Przykladzie I (ii): a) dwuchlorowodorek N,,S-dwumetylo-N'-l[2-((3- -izotiazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, b) dwuchlorowodorek N,S-dwuimetylo-N'-[3-(2- oksazolilo)tiopropylo]iizotiomocznika, c) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -izoksazolilo)metylotio)etylo]izotiomocznika, * d) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((3- -triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]izotiomocznika, e) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-((5- amino-2-tiadiazolilo-l,3,4) metylotio) etylo] izotio¬ mocznika, f) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-{(3- -hydroksy-2-pirydylometylotio)etylo]iizotiomocznika, g) dwuchlorowodorek N,S-dwuLmetylo-N'-[2-((3- -bromo-2-pirydylo)metylotio)etylo]izotiomocznika, h) dwuchlorowodorek N,S-dwumetylo-N'-[2-(2- -(4-metylo-5-imidazolilo) etylotio) etylo] izotiomocz¬ nika, w reakcji z hydroksyloamina, przeprowadzonej wedlug sposobu^ opisanego w Przykladzie I (ii) da¬ ly nastepujace produkty: a) dwuchlorowodorek N-hydroksy- N' -metylo- -N"-[2-((3-izotiazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, b) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[3-<2-oksazolilo)tiopropylo]guanidyny, c) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- - [2-(i(3-izoksazolilo)metylotio)etylo]guanidyny, d) dwuchlorowodorek-N-hydroksy-N'-rmetylo-N"- -[2-((3-triazolilo-l,2,4)metylotio)etylo]guanidyny, e) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N^-metylo-N"- -[2-{(5-amino-2-tiadiazolilo-l,3,4)metylotio)etylo]gu- anidyny, f) dwuchlorowodorek N-hydroksy-N'-metylo-N"- -[2-{(3-hydrcfcy-2-pirydylo)metylotio)etylo]guanidy- ny, alkilowa lub atomem chloru, Z oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, n jest równe 2 lub 3, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe o wzorze B Z (CH^n, w której B, n i Z maja wy¬ zej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe NH, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze izotiomocznik o ogólnym wzorze 2, lub jego sól addycyjna z kwasem, w którym B, Z, n i Rj maja wyzej po¬ dane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3X—NH2 w którym R3 i X maja wyzej podane znaczenie. 40 45 50 i98 616 N-XR~ / 3 B-CHZ(CHJNH-C NHR2 WZÓR 1 S-A B-CHZ(CH ) NH-C 2 2n \ NHR2 WZÓR 2 LZG Z-d 3, zam. nr 716-78 n. 105+20 egz.Cena 45 zt PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania trójpodstawionych guani¬ dyn o ogólnym wzorze 1, w którym B oznacza pierscien imidazolowy, pirydynowy lub tiazolowy, dowolnie podstawiony nizsza grupa * PL PL PL PL PL
PL1975181592A 1974-06-28 1975-06-27 Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn PL98616B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB28722/74A GB1497260A (en) 1974-06-28 1974-06-28 Guanidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98616B1 true PL98616B1 (pl) 1978-05-31

Family

ID=10280055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975181592A PL98616B1 (pl) 1974-06-28 1975-06-27 Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4034101A (pl)
JP (1) JPS5946221B2 (pl)
AU (1) AU503858B2 (pl)
BE (1) BE830272A (pl)
CA (1) CA1076579A (pl)
CH (1) CH615669A5 (pl)
DE (1) DE2528639A1 (pl)
DK (1) DK268975A (pl)
ES (1) ES438944A1 (pl)
FR (1) FR2276042A1 (pl)
GB (1) GB1497260A (pl)
IE (1) IE41625B1 (pl)
IL (1) IL47394A (pl)
LU (1) LU72835A1 (pl)
NL (1) NL7506951A (pl)
NO (1) NO143942C (pl)
PH (1) PH14275A (pl)
PL (1) PL98616B1 (pl)
SE (1) SE417961B (pl)
ZA (1) ZA753455B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5014808U (pl) * 1973-06-06 1975-02-17
JPS55822B2 (pl) * 1973-07-09 1980-01-10
GB1493931A (en) * 1974-02-07 1977-11-30 Smith Kline French Lab Guanidines isothioureas and thioureas
US4197305A (en) * 1974-02-07 1980-04-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds
US4137319A (en) * 1974-02-07 1979-01-30 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4170652A (en) * 1974-03-12 1979-10-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
JPS5912767Y2 (ja) * 1974-03-28 1984-04-17 アイワ カブシキガイシヤ 回転機器の作動切換装置
US4093729A (en) * 1974-06-28 1978-06-06 Smith Kline & French Laboratories Limited N-Oxy and N-amino guanidines
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4192879A (en) * 1975-05-21 1980-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
GB1564502A (en) * 1975-07-31 1980-04-10 Smith Kline French Lab Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
GR62452B (en) 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
US4108859A (en) * 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE2963363D1 (en) 1978-05-24 1982-09-09 Ici Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
DE2966646D1 (en) * 1978-10-16 1984-03-15 Ici Plc Antisecretory branched-chain heterocyclic guanidine derivatives, processes for their manufacture, intermediates, and pharmaceutical compositions containing said derivatives
JPS56124143A (en) * 1980-02-29 1981-09-29 Sanyo Electric Co Ltd Control mechanism of tape recorder
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
JPS6156012U (pl) * 1984-09-19 1986-04-15
JPS61228914A (ja) * 1985-04-04 1986-10-13 Sumitomo Heavy Ind Ltd 成形用金型
JPH0347862Y2 (pl) * 1985-12-14 1991-10-14
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA753455B (en) 1976-04-28
DE2528639A1 (de) 1976-01-15
IL47394A0 (en) 1975-07-28
IE41625L (en) 1975-12-28
ES438944A1 (es) 1977-02-16
CH615669A5 (pl) 1980-02-15
SE417961B (sv) 1981-04-27
US4034101A (en) 1977-07-05
FR2276042A1 (fr) 1976-01-23
NO143942B (no) 1981-02-02
AU503858B2 (en) 1979-09-27
NL7506951A (nl) 1975-12-30
NO752330L (pl) 1975-12-30
SE7507364L (sv) 1975-12-29
DK268975A (da) 1975-12-29
IE41625B1 (en) 1980-02-13
IL47394A (en) 1980-01-31
CA1076579A (en) 1980-04-29
NO143942C (no) 1981-05-13
GB1497260A (en) 1978-01-05
BE830272A (fr) 1975-12-16
PH14275A (en) 1981-04-29
JPS5119766A (pl) 1976-02-17
FR2276042B1 (pl) 1980-04-25
LU72835A1 (pl) 1975-10-08
AU8230475A (en) 1976-12-23
JPS5946221B2 (ja) 1984-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL98616B1 (pl) Sposob wytwarzania trojpodstawionych guanidyn
NL8001361A (nl) Guanidinothiazoolverbindingen, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die de guanidinothiazoolverbindingen bevatten.
US4301165A (en) Pharmacologically active compounds
US3975530A (en) N-cyano-N&#39;-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
US4062967A (en) Bis-guanidino-alkane compounds
US4036971A (en) Amidino compounds
US3968211A (en) Compositions and methods of use of amidines for anti-arrhythmic purposes
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4285952A (en) Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines
US4000296A (en) Imidazole alkylguanidine compounds
US3932427A (en) Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US4137319A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4083988A (en) Pharmacologically active compounds
US4093729A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
PL80492B1 (en) N - (4-(beta-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl) - benzenesulfonyl)-n&#39;-cyclopentyl-urea and process for its manufacture[us3754030a]
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4160030A (en) N-oxy and N-amino guanidines
US4018928A (en) Pyridyl substituted aminoalkyl-thioureas and ureas
US4191769A (en) Isothiourea compounds and pharmacological use
US4151289A (en) Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4129657A (en) Imidazole guanidines and use as inhibitors of histamine activity
US4197305A (en) Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds
US4170652A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines
US4405621A (en) Heterocyclic thioureas, isothioureas, guanidines and nitromethylene-amidines
JPS6153256A (ja) アルカイン誘導体