JPS5946221B2 - 複素環化合物の製法 - Google Patents

複素環化合物の製法

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JPS5946221B2
JPS5946221B2 JP50079233A JP7923375A JPS5946221B2 JP S5946221 B2 JPS5946221 B2 JP S5946221B2 JP 50079233 A JP50079233 A JP 50079233A JP 7923375 A JP7923375 A JP 7923375A JP S5946221 B2 JPS5946221 B2 JP S5946221B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬効を有する複素環化合物、該化合物からなる
医薬組成物およびこれらの製法に関する。
本発明の化合物は付加塩としても存在するが、便宜上、
本明細書においては親化合物について記５載する。多く
の生理学的に活性な物質は、受容体として知られる特定
の部位との相互作用によりその生物学的作用を生ずる。
ヒスタミンはこの様な物質であり、多くの生物学的作用
を有する．メピラミン４を代表とし、その他ジフエンヒ
ドラミンおよびクロロフエニラミンのような通常「抗ヒ
スタミン卸月とよばれる薬剤により抑制されるヒスタミ
ンの生物学的作用にはヒスタミンＨ１一受容体が介在す
る〔ＡｓｈおよびＳｃｈｉｌｄｓＢｒｉＬ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃ．ＣｈｅｍＯ［Ｈｅｒｌ２７巻、４２７頁（１
９６６年）〕ｏしかし、ヒスタミンの他の生物学的作用
は「抗ヒスタミン剤」では抑制されず、ブラツクら〔Ｂ
ｌａｃｋｅｔａｌ．、Ｎａｔｕｒｅｌ２３６巻、３８５
頁（１９７２年）〕番こより報告されているブリムアミ
ドとよばれる化合物により抑制され、この型の作用には
前記ブラツタらがヒスタミンＨ２一受容体として明らか
にした受容体が介在する。
このように、ヒスタミンＨ２一受容体はメピラミンによ
つて遮断されないが、ブリムアミドによつて遮断される
ヒヌタミン受容体として定義することができる。ヒスタ
ミン受容体を遮断する化合物をヒスタミンＨ２一拮抗剤
という。ヒスタミンＨ２一受容体の遮断は［抗ヒスタミ
ン剤」で抑制されないヒスタミンの生物学的作用の抑制
に有用である。
そのため、ヒスタミンＨ２拮抗剤は、例えば、胃酸分泌
抑制剤として、抗炎症剤としておよび心臓而管系に作用
する薬剤、例えばヒスタミンの血圧に対する作用の抑制
剤として有用であり、炎症およびヒスタミンの血圧に対
する作用の抑制のような治療の場合には、ヒスタミンＨ
１一拮抗剤およびＨ２−拮抗剤の併用も有用である。本
発明の化合物はヒスタミンＨ２一拮抗剤である。
該化合物は式： 〔式中、Ｒ，は式： Ｈｅｔ−（ＣＨ２）ＭＳ（ＣＨ２）ｎ− 〔〕（式中、
Ｈｅｔは４または５−イミダゾールあるいは２−チアゾ
ールで、所望により、低級アルキルで置換されていても
よい；ｍは１または２およびｎは２または３、゛ただし
、ｍおよびｎの合計は３または４を意味する）で示され
る基；Ｂ２は低級アルキルまたは式〔〕で示される基（
式中、Ｈｅ［，ｍおよびｎは前記と同じである）；Ｘは
酸素またはＮＨ：およびＲ３は水素または低級アルキル
を意味する〕で示される。
本明細書において［低級アルキル」なる語は炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。
式〔１〕で示す構造はいくつかの表現のうちの一つのみ
を示すものであり、他の互変異性体も本発明範囲のもの
である。
好ましい化合物はＸが酸素、Ｒ３が水素およびＲ２が低
級アルキルのものである。
さらに好ましくはＲ２とＲ１が同じものである。これら
の両方の基のうち、ｍが１およびｎが２のものは特ｌこ
好ましい。従つて、Ｒ１および／またはＲ２がＨｅｔ一
ＣＨ２Ｓ−（ＣＨ２）２−の化合物は本発明の重要な部
分である。一連の有用な化合物はＲ３が水素のものであ
る。
これらの化合物の例は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル
−Ｎ″−〔２−（（４一メチル一５−イミダゾリル）メ
チルチオ）エチル〕グアニジン、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′
，Ｎ〃−ビス〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリル
）メチルチオ）エチル〕グアニジン、Ｎ−メトキシ−Ｎ
′一メチル一Ｎ″−〔２−（（４−メチル−５−イミダ
ゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン、Ｎメトキシ
−Ｎ′，Ｎｔ−ビス〔２−（（４−メチルＣ−５−イミ
ダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン、Ｎ−アミ
ノ−Ｎ′−メチル−Ｎ′Ｌ〔２一（（４−メチル−５−
イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジン、Ｎ−
アミノ−Ｎ′，Ｎ〃−ビス〔２−（（４−メチル−５−
イミダゾリル）メチニルチオ）エチル〕グアニジンおよ
びＮ−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔２−（（２
−チアゾリノレ）メチルチオ）エチル〕グアニジンであ
る。
式〔１〕の化合物の製造に用いることのできる一つの方
法は、式：〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じである
〕で示されるチオウレアから開始する。
この化合物を式ＡＹ（Ａは低級アルキル、Ｙはハロゲン
を意味する）で示されるハロゲン化低級アルキル、例え
ばヨウ化メチル、または式ＨＹ（Ｙはハロゲンを意味す
る）で示されるハロゲン酸の存在丁に式ＡＯＨ（Ａは低
級アルキルを意味する）で示される低級アルカノール、
例えばメタノール性塩化水素と反応させて式：〔式中、
Ａ，Ｙ，ＲｌおよびＲ２は前記と同じ、酸付加塩として
示してある〕で示されるイソチオウレアを得る。
このイソチオウレアを式Ｒ３ＸＮＨ２（Ｒ３およびＸは
前記と同じである）で示される化合物で処理して式〔１
〕の化合物を得る。この後の方の反応は重炭酸カリウム
のような塩基の存在下に行なうことが好ましい。ＸがＮ
Ｈの式〔１〕の化合物の製造に用いることのできる別法
は式〔〕のイソチオウレアを式：Ｒ３Ｒ４Ｎ−ＮＨ２（
Ｒ３は前記と同じ、Ｒ４は［−ブトキシカルボニルのよ
うな保護基を意味する）で示される化合物と反応させる
ことからなる。この反応は重炭酸カリウムのような塩基
の存在トに行なうことが好ましい。ついで、例えば塩酸
で保護基を除去して式〔１〕の化合物を得る。Ｒ２が水
素または低級アルキルの式〔〕のチオウレアは本発明者
らの英国特許明細書第１３３８１６９号に開示されてい
る。
Ｒ２が式〔〕で示される基である式〔〕のチオウレアは
本発明者らの特開昭５０−３２１７４号（昭和５０年３
月２８日公開）｛こ開示されており、これらの種々の製
法もそこに開示されている。例えば、式ＲｌＮＨ２（Ｒ
１は前記と同じである）で示されるアミンから開始して
、二硫化炭素およびヨウ化メチルまたは硫酸メチルのよ
うなハロゲン化低級アルキルまたは硫酸低級アルキルと
反応させて式：〔式中、Ａは低級アルキルを意味する〕 で示される対応するジチオカルバミン酸エステル（もち
ろん、通常は酸付加塩として存在する）を得、ついてこ
の化合物をアルカリ性条件Ｆ（例えば、エタノールのよ
うな溶媒中、ナトリウムエトキシドの存在ト）式Ｒ２Ｎ
Ｈ２（Ｒ２は前記と同じである）で示されるアミンと反
応させて式〔〕の化合物を得る。
Ｒ１およびＲ２が同一の場合は、二酸化炭素を過剰（２
モル以上）の式ＲｌＮＨ２で示されるアミンと反応させ
ることにより式〕の中間体を単離することなく所望の化
合物が得られる。この反応はエタノールのような溶媒中
で都合よく行なわれる。式〔１〕の化合物はヒスタミン
Ｈ２一受容体を遮断する。
すなわち、該化合物はメピラミンのような「抗ヒスタミ
ン卸月に抑制されないが、ブリムアミドにより抑制され
るヒスタミンの生物学的作用を抑制する。例えば、本発
明の化合物は０．５〜２５６マイクロモル／Ｋｇの静脈
内投与ｚこより、ウレタン麻酔したラツトのルーメン一
潅流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌を抑制する
ことが判明した。この方法については前記のアツシユお
よびスキルド（ＡｓｈおよびＳｃｈｉｌｄ）の報文中に
記載されている。また、該加合物のヒスタミンＨ２一拮
抗剤としての活性は、前記アツシユおよびスキルドがヒ
スタミンＨ１一受容体が介在しないと報告しているヒス
レミンの他の作用を抑制することにより示される。例え
ば、該化合物は分離したテンジクネズミの心房および分
離したラツト子宮におけるヒスタミンの作用を抑制する
。本発明の化合物はまた、胃酸の基礎分泌およびペンタ
ガストリンもしくは食物の刺激による分泌を抑制する。
さらに、本発明の化合物は、ラツト（こおける足の水腫
テストのような通常のテストにおいて抗炎症作用を示す
。
このテストでは刺激剤により水腫が誘発され、式〔１〕
の化合物を皮下注射することによりラツトの足のむくみ
が減少する。麻酔したネコにおける血圧測定のような通
常のテスト（こおいても、本発明の化合物がヒスタミン
の血管拡張作用を抑制することが示される。該化合物の
活性濃度は麻酔したラツト（こおける胃酸分泌の５０％
抑制を生ずる有効量（式〔１〕の化合物の多くは１〜１
０マイクロモル／Ｋｇである）および分離したテンジク
ネズミの心房におけるヒスタミン誘発頻博の５０％抑制
を生ずる用量により示される。治療用には、通常、本発
明の薬効を有する化合物の塩基形もしくは医薬上許容さ
れる酸付加塩の少なくとも１種を泌須活性成分としてこ
れに？薬担体を合してなる医薬組成物を投与する。これ
らの付加塩Ｉこは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩およびマレイン酸塩が包含され、常法により
対応する式〔１〕の塩基から都合よく製造される。例え
ば、該塩基を低級アルカノール中で酸で処理して、また
、イオン交換樹脂を用いて直接該塩基もしくは別の付加
塩から所望の塩を得る。医薬担体および式〔１〕の化合
物もしくはその医薬上許容される酸付加塩からなる医薬
組成物および式〔１〕の化合物もしくはその医薬上許容
される酸付加塩を投与するヒスタミンＨ２一受容体の遮
断方法も本発明の目的である。用いる医薬担体は固体で
も液体でもよく、固本担体の例としては乳糖、白陶土、
シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げ
られる。液体担体の例としてはシロツプ、落花生油、オ
リーブ油、水などが挙げられる。種々の薬剤形とするこ
とができ、固体担体を用いる場合、錠剤、硬ゼラチンカ
プセル入り粉末もしくは顆粒、またはトローチもしくは
ロゼンジとすることができる。
固体担体の量は種々変えることができるが、好ましくは
約２５η〜約１９である。液体担体を用いる場合、シロ
ツプ、乳糖、軟ゼラチンカプセル、アンプル入りのよう
な滅菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液とする
ことができる。該医薬組成物は、所望の薬剤に済した成
分の混合、顆粒化、打錠または溶解のような通常の方法
ｌこより製造される。
該組成物（こはヒスタミンＨ２一受容体を遮断するに有
効な量の活性成分を配合する。
投与経路は経口でも非経口でもよい。好ましくは、各投
与申位が該活性成分を約５０〜２５０Ｔ１１９含有する
ようにする。
該活性成分は１日１〜６回投与することが好ましく、１
日の投与量は、好ましくは、約１５０〜約１５００ηで
ある。
有利には、該組成物を所望の投与方法に適した投与形、
例えば、錠削、カプセル、注射液あるいは局所用にクリ
ームもしくは軟骨とする。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
が、これらに限定されるものではない。
実施例 １Ｎ−ヒドロキシ−Ｎしメチル−Ｎ７−〔２−
（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチ
ル〕グアニジン・ジ塩酸塩（１） Ｎ−メチル−Ｎ乙〔
２−（（４−メチノＬ／−５−イミダゾリル）メチルチ
オ）エチル〕チオウレア７３．２９のメタノール６００
ｍ１溶液に乾燥塩化水素ガスを通気し、この混合液を５
時間還流する。
濃縮し、イソプロピルアルコールと共に再蒸発させて結
晶を得、イソプロピルアルコール−エーテルから再結晶
させてＮ，Ｓ−ジメチル−Ｎ′一〔２−（（４−メチル
−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕イソチオウ
レア・ジ塩酸塩９６．２９を得る。
融点１９１〜１９２℃（イソプロピルアルコール−エー
テル）、元素分析９）実測値：Ｃ，３６．３；Ｈ，６．
４；Ｎ，ｌ６．７；Ｓ，ｌ９．ｌ；Ｃｌ，２ｌ．ｌ；Ｃ
ｌＯＨｌ８Ｎ４Ｓ２・２ＨＣ１として理論値：Ｃ，３６
．３；Ｈ，６．ｌＮ，ｌ６．９；Ｓ，ｌ９．４：Ｃｌ，
２ｌ．４（Ｉｉ）このイソチオウレア・ジ塩酸塩３．３
ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩２ｊ１ｆ！、重炭酸カリ
ウム１０９および無水ジメチルホルムアミド５０ｍ１の
混合液を８５水Ｃで４時間激しく撹拌する。冷却し、無
機物質を戸去し、戸液を濃縮して１Ｎ塩酸４０ｄおよび
エタノール１０ｄに溶解する。濃縮し、油状の残渣をイ
ソプロピルアルコールでトリチユレートして固形物を得
、水性イソプロピルアルコールから再結晶して表記の化
合物０．８５ｇを得る。融点２１８〜２１９℃、元素分
析（７）実測値：Ｃ，３４．Ｏ；Ｈ，６．ｌ；Ｎ，２２
．Ｏ；Ｃｌ，２ｌ．９：Ｓ，ｌＯ．Ｏ：Ｃ，Ｈｌ７Ｎ５
ＯＳ・２ＨＣ１として理論値：Ｃ，３４．２；Ｈ，６．
ｌ；Ｎ，２２．２；Ｃｌ，２２．４；Ｓ，ｌＯ．ｌ実施
例 ２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′，Ｎｔ−ビス〔２−（（４−メチ
ノｌ？−５−イミダゾリル）メチルチオ）工チッりグア
ニジン・ トリ塩酸塩（１） ４−メチル−５−（（２
−アミノエチル）チオメチル）イミダゾール３４．０ｆ
！および二硫化炭素７．６９のエタノール２５０ｄ溶液
を６時間加熱還流する。
濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフイ一に
付し、イソプロピルアルコール一酢酸エチルついでイソ
プロピルアルコール−エタノールで溶出して精製し、Ｎ
，Ｎ乙ビス〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリル）
メチルチオ）エチル〕チオウレア１８９を得る。融点１
３３〜１３５℃、元素分析（４）実測値：Ｃ，４７．Ｏ
：Ｈ，６．ｌ：Ｎ，２２．Ｏ：Ｃｌ５Ｈ２４Ｎ６Ｓ３と
して理論値：Ｃ，４６．８；Ｈ，６．３：Ｎ，２ｌ．９
（１１）前記実施例１と同様にして、Ｎ，ＮＬビス〔２
−（（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エ
チル〕チオウレア７、７９をメタノール性塩化水素と反
応させてＳ−メチル−Ｎ，Ｎ′−ビス〔２−（（４−メ
チル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕イソチ
オウレア・トリ塩酸塩９．０９を得る。
融点２１２〜２１５℃（イソプロピルアルコール）、元
素分析１実測値：Ｃ，３７．６；Ｈ，５．７；Ｎ，ｌ６
．３；Ｓ，ｌ８．６；Ｃｌ，２Ｏ．５；Ｃｌ６Ｈ２６Ｎ
６Ｓ３３ＨＣｌとして理論値；Ｃ，３７．８；Ｈ，５．
８；Ｎ，ｌ６．５；Ｓ，ｌ８．９；Ｃｌ，２Ｏ．９（｛
１０このイソチオウレア・トリ塩酸塩１５．２９、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩７．０９、重炭酸カリウム１６．
０９および無水ジメチルホルムアミド１５０ｍ１を９０
℃で３時間激しく撹拌する。冷却後、ろ過し、戸液を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムからクロロホルム−メタ
ノール性アンモニアで溶出して精製する。過剰のエタノ
ール性塩化水素で処理した後、残渣をイソプロピルアル
コールに溶解し、結晶させて表記の化合物２．１ｇを得
る。融点２２４〜２２５℃、元素分析（７）実測値：Ｃ
，３６．３；Ｈ，５．６；Ｎ，ｌ９．７；Ｃｌｌ，２ｌ
．３；Ｓ，ｌ２．７；Ｃｌ５Ｈ２５Ｎ７ＯＳ２・３ＨＣ
１として理論値：Ｃ，３６．６；Ｈ，５．７；Ｎ，ｌ９
．９；Ｃｌ，２ｌ．６：Ｓ，ｌ３．Ｏ実施例 ３ Ｎ−メトキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ〃一〔２−（（４ーメ
チノｌ／−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グ
アニジン・ジ塩酸塩前記実施例１（１）のイソチオウレ
ア・ジ塩酸塩６．６９、メトキシアミン塩酸塩５．０１
１重炭酸カリウム８．０ｇおよび水６０ｄを混合して２
４時間還流する。
冷却後、過剰の塩化ナトリウムを加え、この溶液をクロ
ロホルム１００ｍ１で５回抽出する。クロロホルム抽出
液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムからクロロホルム
ニメタノール性アンモニアで溶出して精製する。過剰の
エタノール性塩化水素で処理した後、残渣をアセトニト
リルでトリチユレートして表記の化合物２．５ｇを得る
。融点１８２〜１８５℃、元素分析Ｃ）実測値：Ｃ，３
５．８；Ｈ，６．３；Ｎ，２ｌ．２；Ｃｌ，２ｌ．３；
Ｓ，９．５：ＣｌＯＨｌ，Ｎ５ＯＳ・２ＨＣ１として理
論値：Ｃ，３６．４；Ｈ，６．４：Ｎ，２ｌ．２；Ｃｌ
，２ｌ．５；Ｓ，９．７実施例 ４ Ｎ−メトキシ−Ｎ′，Ｎ″−ビス〔２−（（４−メチノ
レ一５−イミダゾリル）メチルチオ）エチル〕グアニジ
ン・トリ塩酸塩前記実施例２，（４）のイソチオウレア
・トリ塩酸塩５．１９、メトキシアミン塩酸塩２．５９
、重炭酸カリウム５．０ｇおよび水３０ａを混合し、２
４時間還流する。
生成物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよびｎ−ブタノール間
で分配し、ついでｎ−ブタノール溶液を１Ｎ塩酸で抽出
し、抽出液を濃縮してイソプロピルアルコールに溶解す
る。無機物質を戸去し、沢液から表記化合物０．６ｇを
得る。Ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル（Ｄ２Ｏ）：δ２．３８
（単ピーク），６Ｈ，イミダゾール−ＣＨ３；δ２．８
５（三重ピーク，Ｊ＝７Ｈ２），４Ｈ，Ｓ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２；δ３．５３（三重ピーク，Ｊ＝７Ｈ２），４Ｈ，
Ｎ一ＣＨ２−ＣＨ２；δ３．８３（単ピーク）、３Ｈ，
０−ＣＨ３：δ３．９７（単ピーク）、４Ｈ、イミダゾ
ールー 二ＣＨ２−Ｓ；８．８７（単ピーク）、２Ｈ１
イミダゾール−Ｈ実施例 ５ Ｎ−アミノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″一〔２−（（４ーメチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ）エチ黍ル〕グアジ
ニン・ジ塩酸塩前記実施例１（ｊ）のイソチオウレア・
ジ塩酸塩８．８９、ヒドラジン硫酸塩４．１ｇ、重炭酸
カリウム１２．５９および無水ジメチルホルムアミド１
００ｍ１の混合液を９０℃で３時間撹拌する。
冷Ｊ却し、無機物質を戸去し、戸液を過剰のエタノール
性塩化水素で処理する。ついで残渣をイソプロピルアル
コールでトリチユレートして固形物を得、水性イソプロ
ピルアルコールから再結晶させて表記の化合物１．９４
９を得る。融点２３４〜２３５．：，℃、元素分析（％
）実測値：Ｃ，３４．Ｏ；Ｈ，６．４；Ｎ，２６．２；
Ｃｌ，２２．２；Ｓ，ｌＯ．Ｏ；Ｃ，Ｈｌ８Ｎ６Ｓ・２
ＨＣ１として理論値：Ｃ，３４．３；Ｈ，６．４；Ｎ，
２６．７；Ｃｌ，２２．５；Ｓ，ｌＯ．２４実施例 ６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ′−メチル−Ｎ″一〔２−（２−チ
アゾリルメチルチオ）エチル〕グアニジン・ジ塩酸塩（
：） ヨウ化メチル５ｍ１をＮ−メチル−Ｎ′−〔２一
（２−チアゾリルメチルチオ）エチル〕チオウレア４．
７９のメタノール５０ｒｆ１１溶液に加え、この混合液
を１０分間還流する。
この混合液を濃縮し、イオン交換樹脂１ＲＡ−４０１（
Ｃｌつ、ついで過剰のエタノール性塩化水素で処理する
。この溶液を濃縮してＮ，Ｓ−ジメチル−Ｎ′〔２−（
２−チアゾリルメチルチオ）エチル〕イソチオウレア・
塩酸塩５．６９を得る。（４）イソチオウレア・ジ塩酸
塩０．４６９、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．３５ｆ！
、重炭酸力１ｒウム１．５ｆ！．および無水ジメチルホ
ルムアミド１０ａの混合液を９０℃で４時間撹拌する。
この混合液をクロロホルムおよび水間で分配し、クロロ
ホルム層からの残渣を過剰のエタノール性塩化水素で処
理する。濃縮後、残渣をイソプロピルアルコールでトリ
チユレートして表記の化合物０．１０ｇを得る。融点１
７１〜１７４化Ｃ，ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル（２Ｈ６ジ
メチルスルホキシド）：δ２．７８（二重ピーク、Ｊ＝
５Ｈ２），３Ｈ，ＮＨ−ＮＨ３；δ３．１２（勿重ピー
ク），２Ｈ，Ｓ一ＣＨ２−ＣＨ２；δ３．４９（多重ピ
ーク），２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２：δ４．３６（単ピ
ーク），２Ｈ１チアゾール−ＣＨ２−Ｓ；δ ７．９０
（多重ピーク）、２Ｈ，チアゾール−２Ｈ；δ７．９８
（多重ピーク），２Ｈ，−ＮＨ−ＣＮＯＨ−ＮＨ；δ９
．２４（プロード単ピーク），１Ｈ，｛）一Ｈ実施例
７ ″▼卜ν〜 成分を篩に通し、混合し、 に充填する。
実施例 ８ ― １７ 硬ゼラチンカプセル 乳糖 １００Ｔｎ９ 成分を篩に通し、混合し、硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じ；Ａは低級ア
    ルキルを意味する〕で示されるイソチオウレアまたはそ
    の酸付加塩を式：Ｒ＿３Ｘ−ＮＨ＿２ 〔式中、Ｒ＿３およびＸは後記と同じである〕で示され
    る化合物と反応させることを特徴とする式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は式： Ｈｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＳ（ＣＨ＿２）ｎ＾−（式中、
    Ｈｅｔは４または５−イミダゾールあるいは２−チアゾ
    ールで、低級アルキルで置換されていてもよい；ｍは１
    または２およびｎは２または３、ただし、ｍおよびｎの
    合計は３または４を意味する）で示される基；Ｒ＿２は
    低級アルキル基またはＨｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＳ（ＣＨ
    ＿２）ｎ＾−で示される基（Ｈｅｔ、ｍおよびｎは前記
    と同じ）；Ｘは酸素またはＮＨ；Ｒ＿３は水素または低
    級アルキルを意味する〕で示される複素環化合物または
    その付加塩の製法。 ２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じである〕で示
    されるチオウレアを式ＡＹ（Ａは低級アルキル；Ｙはハ
    ロゲンを意味する）で示される化合物、または式ＨＹ（
    Ｙは前記と同じである）で示される酸の存在下に式ＡＯ
    Ｈ（Ａは前記と同じである）で示される化合物と反応さ
    せて式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は後記と同じ；Ａは前記と
    同じである〕で示されるイソチオウレアまたはその酸付
    加塩を得、これを式：Ｒ＿３Ｘ−ＮＨ＿２ 〔式中、Ｒ＿３およびＸは後記と同じである〕で示され
    る化合物と反応させることを特徴とする式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は式： Ｈｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍ￥Ｓ￥（ＣＨ＿２）ｎ−（式中
    、Ｈｅｔは４または５−イミダゾールあるいは２−チア
    ゾールで、低級アルキルで置換されていてもよい；ｍは
    １または２およびｎは２または３、ただし、ｍおよびｎ
    の合計は３または４を意味する）で示される基；Ｒ＿２
    は低級アルキルまたはＨｅｔ−（ＣＨ＿２）ｍＳ（ＣＨ
    ＿２）ｎ−で示される基（Ｈｅｔ、ｍおよびｎは前記と
    同じ）；Ｘに酸素またはＮＨ；Ｒ＿３は水素または低級
    アルキルを意味する〕で示される複素環化合物またはそ
    の付加塩の製法。
JP50079233A 1974-06-28 1975-06-24 複素環化合物の製法 Expired JPS5946221B2 (ja)

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ZA (1) ZA753455B (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6156012U (ja) * 1984-09-19 1986-04-15
JPS61228914A (ja) * 1985-04-04 1986-10-13 Sumitomo Heavy Ind Ltd 成形用金型
JPH0347862Y2 (ja) * 1985-12-14 1991-10-14

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5014808U (ja) * 1973-06-06 1975-02-17
JPS55822B2 (ja) * 1973-07-09 1980-01-10
US4133886A (en) * 1974-02-07 1979-01-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
GB1493931A (en) * 1974-02-07 1977-11-30 Smith Kline French Lab Guanidines isothioureas and thioureas
US4197305A (en) * 1974-02-07 1980-04-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds
US4170652A (en) * 1974-03-12 1979-10-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic-methylthioalkyl-guanidines
GB1496787A (en) * 1974-03-12 1978-01-05 Smith Kline French Lab Heteroalkylthioalkyl amidine derivatives
JPS5912767Y2 (ja) * 1974-03-28 1984-04-17 アイワ カブシキガイシヤ 回転機器の作動切換装置
US4093729A (en) * 1974-06-28 1978-06-06 Smith Kline & French Laboratories Limited N-Oxy and N-amino guanidines
US4192879A (en) * 1975-05-21 1980-03-11 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
IL49528A (en) * 1975-05-21 1980-11-30 Smith Kline French Lab Imidazolyl(or thiazolyl)methylthio(or butyl)guanidine or thiourea derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB1564502A (en) * 1975-07-31 1980-04-10 Smith Kline French Lab Guanidines thioureas and 1,1-diamino-2-nitroethylene derivatives
US4165378A (en) 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
NZ186965A (en) 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
GB1602458A (en) * 1977-05-05 1981-11-11 Smith Kline French Lab Bisamidines as histamine h2-antagonists
US4108859A (en) * 1977-06-06 1978-08-22 The Dow Chemical Company Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines
US4233302A (en) 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0006679B1 (en) 1978-05-24 1982-07-21 Imperial Chemical Industries Plc Antisecretory thiadiazole derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CA1140925A (en) * 1978-10-16 1983-02-08 Derrick F. Jones Antisecretory branched chain heterocyclic derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS56124143A (en) * 1980-02-29 1981-09-29 Sanyo Electric Co Ltd Control mechanism of tape recorder
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6156012U (ja) * 1984-09-19 1986-04-15
JPS61228914A (ja) * 1985-04-04 1986-10-13 Sumitomo Heavy Ind Ltd 成形用金型
JPH0347862Y2 (ja) * 1985-12-14 1991-10-14

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AU8230475A (en) 1976-12-23

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